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JP2001515075A - Ｈｆｇａｎ７２アンタゴニストとしてのフェニルウレアおよびフェニルチオウレア誘導体 - Google Patents

Ｈｆｇａｎ７２アンタゴニストとしてのフェニルウレアおよびフェニルチオウレア誘導体

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JP2001515075A
JP2001515075A JP2000509705A JP2000509705A JP2001515075A JP 2001515075 A JP2001515075 A JP 2001515075A JP 2000509705 A JP2000509705 A JP 2000509705A JP 2000509705 A JP2000509705 A JP 2000509705A JP 2001515075 A JP2001515075 A JP 2001515075A
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alkyl
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ジョージ・チャン
アマンダ・ジョーンズ
アンソニー・ジュレウィッツ
ロデリック・アラン・ポーター
キャサリン・ウィドーソン
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中：ＸおよびＹは、独立して、ＣＨまたは窒素である。ただし、ＸおよびＹが共にＣＨであることはない；Ｚは、酸素または硫黄であり；Ｒ1は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニルまたは（Ｃ1-6）アルコキシであり、その中のいずれも置換されてもよく、あるいはハロゲン、Ｒ7ＣＯ−またはＮＲ8Ｒ9ＣＯ−であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシまたは（Ｃ1-6）アルキルチオであり、その中のいずれも置換されてもよく、あるいは水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキルオキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｒ7ＣＯ−、Ｒ7ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ7ＣＯＮ（Ｒ10）−、ＮＲ8Ｒ9−、ＮＲ8Ｒ9ＣＯ−、−ＣＯＯＲ8またはヘテロシクリルであり；ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１個は水素以外であるか；または、隣接する一対のＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていもよい炭素環式または複素環式環を形成し；Ｒ7は、（Ｃ1-6）アルキルまたはアリールであり；Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1-6）アルキルであり；Ｒ10は、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり；またｎは、０、１、２、３または４である］で示されるフェニルウレアおよびフェニルチオウレア誘導体またはその医薬上許容される塩。本発明は、ヒトＨＦＧＡＮ７２レセプターの非−ペプチドアンタゴニストであるフェニルウレアおよびフェニルチオウレア誘導体を提供する。特に、かかる化合物は、２型糖尿病患者（非インスリン依存性）および／または睡眠障害と診断された肥満症を含む肥満の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はフェニルウレアおよびフェニルチオウレア誘導体およびその医薬とし
ての使用に関する。 多くの医学的に重要な生物学的プロセスにおいて、Ｇ−タンパク質および／ま
たは第２メッセンジャー（例えばｃＡＭＰ）を含むシグナル伝達経路に関係する
タンパク質が媒介することは、よく確立されている（Lefkowitz、 Nature、 1991、 351:353-354）。これらのタンパク質のとして、例えば、ＧＰＣレセプター、例
えば、アドレナリン作動薬およびドーパミンについてのレセプター（Kobilka，B
. K.ら、Proc. Natl Acad. Sci.、 USA、 1987、 84:46-50; Kobilka， B. K.ら、Sci
ence、 1987、 238:650-656; Bunzow， J. R. ら、 Nature、 1988、 336:783-787） 、Ｇ−タンパク質その物、エフェクタータンパク質（例えば、ホスホリパーゼＣ
、アデニルシクラーゼ、ホスホジエステラーゼ）、アクチュエータータンパク質
（例えば、プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＣ）（Simon， M. I
.ら、Science、 1991、 252:802-808）が含まれる。
【０００２】 Ｇ−タンパク質結合レセプターの膜タンパク質遺伝子スーパーファミリーは、
７つの推定される膜貫通ドメインを有することで特徴付けられる。ドメインは、
細胞外または細胞質ループによって結合される膜貫通ａ−ヘリックスを表わすも
のと考えられている。Ｇ−タンパク質と結合したレセプターには、ホルモン、ウ
イルス、成長因子、神経−レセプターなどの、広範囲に及ぶ生物学的に活性なレ
セプターを包含する。 Ｇ−タンパク質結合レセプターは、約２０から３０個のアミノ酸のこれらの７
つの保存された疎水性鎖を含むこと、６個の拡散している親水性ループを連結す
ることで特徴付けられる。結合レセプターのＧ−タンパク質ファミリーには、精
神病および神経学的疾患の治療に用いられる神経弛緩薬に結合するドーパミンレ
セプターが含まれる。このファミリーの他の例には、これに限定されるものでは
ないが、カルシトニン、アドレナリン作動薬、エンドセリン、ｃＡＭＰ、アデノ
シン、ムスカリン作用薬、アセチルコリン、セロトニン、ヒスタミン、トロンビ
ン、キニン、卵胞刺激ホルモン、オプシン、内皮細胞分化遺伝子−１、ロドプシ
ン、オドラント、サイトメガロウイルスレセプターが含まれる。 ポリペプチドおよびヒト７−膜貫通Ｇ−タンパク質結合神経ペプチドレセプタ
ー、ＨＦＧＡＮ７２をコードするポリヌクレオチドが同定され、１９９７年４月
３０日に出願されたＵＳＳＮ０８／８４６、７０４および０８／８４６、７０５
、また、ＷＯ９６／３４８７７に開示されている。 ポリペプチドおよびＨＦＧＡＮ７２レセプターのリガンドであるポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドは１９９７年７月２日に出願されたＵＳＳＮ０８
／９３９０９３、１９９７年３月１９日に出願されたＵＳＳＮ０８／８２０５１
９および１９９６年１２月１７日に出願されたＵＳＳＮ０８／０３３６０４に開
示されている。
【０００３】 ＨＦＧＡＮ７２レセプターは、哺乳類宿主中に見られ、それゆえ、多くの病状
、例えばこれに限定するものではないが、鬱病、不安、強迫障害、神経症性情動
障害／情動障害；神経症性鬱病／鬱病障害；神経症性不安；胸腺分泌障害；行動
障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；生殖障害；精神分
裂病；躁鬱病；狂躁；痴呆；過度の精神遅滞および運動障害、例えばハンチント
ン舞踏病およびジル・ド・ラ・トゥレット病；生物リズムおよび概日リズム障害
；食欲不振、貧食症、カヘキシーおよび肥満のような食障害；糖尿病；喘息；癌
；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノー
マ；高プロラクチン血症；下垂体機能不全症；下垂体腫瘍／アデノーマ；視床下
部疾患；フレーリッヒ症候群；腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／アデノ
ーマ；下垂体性成長ホルモン；腎下垂体機能不全；腎下垂体機能亢進；視床下部
性機能不全症；カルマン症候群（無臭覚症、臭覚減退）；機能的または心因性的
無月経；下垂体機能不全症；視床下部甲状腺機能不全症；視床下部−副腎機能不
全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏性視床下部障害；特発性成長
ホルモン欠乏疾患；矮小発育症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リ
ズム障害；および例えば神経病障害としての疾患に伴う睡眠障害、神経障害痛お
よび不穏下肢症候群、心臓および肺疾患、鬱病または精神分裂病および麻薬常用
癖などの精神病；急性および鬱血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉症；骨粗
鬆症；狭心症；心筋梗塞；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎
臓病；ブドウ糖耐性障害；偏頭痛；痛覚過敏症；痛み；強化および誇張された痛
みへの過敏症、例えば痛覚過敏症、灼熱病および異痛症；激痛；日焼けによる痛
み；異型の顔面痛；神経障害痛；背中の痛み；複合局所痛症候群ＩおよびＩＩ；
関節痛；運動による傷の痛み；感染に関係する痛み、例えば、ＨＩＶ、小児麻痺
後遺症およびヘルペス後遺症の神経痛；幻覚肢痛；労働による痛み；癌に伴う痛
み；化学治療の後遺症の痛み；卒中後の痛み；手術後の痛み；神経痛；および麻
薬中毒または麻薬中毒の禁断症状への耐性；睡眠障害；睡眠無呼吸；睡眠発作；
不眠症；睡眠不足；ジェット機疲れ；および疾病分類学存在物、例えば脱抑制−
痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮複合体を含むその他の神経変性障害；淡蒼球
−橋−黒質−変性、癲癇、発作障害を含む多くの生物学的機能に関与するであろ
う。
【０００４】 実験では、ＨＦＧＡＮ７２レセプターのためのＬｉｇ７２Ａ（Ｌｉｇ７２Ａの
詳細は以下に開示する）の中枢投与が、４時間の間に自由に食物を与えるラット
において、食物摂取を促進することがわかった。この増加は、ビヒクルを与えた
対照ラットに比べ、約４倍以上であった。これらの結果は、Ｌｉｇ７２Ａが食欲
の内因性調節剤であることを示す。それゆえ、そのレセプターのアンタゴニスト
は、肥満症および糖尿病の治療において有用でありうる（Ｃｅｌｌ、１９９８、
９２、５７３−５８５参照）。 西洋社会において、肥満症が有意に発生している。ＷＨＯの発表によると、３
９の研究の対象の平均３５％が標準体重を越えており、さらに２２％が臨床的肥
満である。アメリカでの健康管理費用の５．７％は肥満に起因するものであると
予測されている。２型糖尿病患者の約８５％が肥満であり、食事制限および運動
はすべての糖尿病に有効である。欧米諸国において診断された糖尿病発生率は、
典型的には、５％であり、診断されなかった糖尿病発生率と同値であると評価さ
れる。両疾患ともに発症率は増加していることが、両疾患に効果が無く、心血管
への影響等の有毒な危険性があるかもれない近代治療の欠点を証明している。糖
尿病のスルホニルウレアまたはインスリンを用いる治療は低血糖症を惹起しうる
一方で、メトホルミンは胃腸副作用を引き起こす。２型糖尿病の無投薬治療で該
疾患の長期にわたる合併症の減少が認められた。インスリン増感剤は多くの糖尿
病治療に有用であるが、抗−肥満効果を有しない。 ＨＦＧＡＮ７２レセプターのアゴニストであるＬＩＧ７２Ａの中枢投与は、正
常な睡眠時間の開始時に投与した場合の逆説睡眠および徐波睡眠２中における減
少を考慮しても、覚醒時において大きく用量依存的増大を生じさせることが、ラ
ット睡眠／ＥＥＧ研究によっても明らかにされた。
【０００５】 本発明は、ヒトＨＦＧＡＮ７２レセプターの非ペプチドアンタゴニストである
フェニルウレアおよびフェニルチオウレア誘導体を提供する。とりわけ、かかる
化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者および／または睡眠障害にて
観察される肥満を含む肥満の治療において使用可能である化合物である。 フェニルウレア誘導体のいくつかは、文献にて公知であり、すなわち； ＷＯ９３／１８０２８は、化合物Ｎ−１−イソキノリニル−Ｎ’−（１−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−イル）ウレアを開示し； ＤＥ２９２８４８５は、化合物Ｎ−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−Ｎ’−４−キノリニルウレア、およびＮ−（３−クロロ−４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（５−ニトロ−４−キノリニル）ウレアを開示
し； ＤＥ２８０１１８７は、化合物Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
Ｎ’−（７−クロロ−４−キノリニル）ウレアを開示し；および、 ＵＳ３４０６１７６は、化合物Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（７−
クロロ−４−キノリニル）ウレア、およびＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−
（７−クロロ−４−キノリニル）ウレアを開示する。 かかる文献のいずれもＨＦＧＡＮ７２レセプターアンタゴニストとしてのフェ
ニルウレア誘導体の使用を示唆していない。
【０００６】 本発明によれば、式（Ｉ）：
【化５】 ［式中： ＸおよびＹは、独立して、ＣＨまたは窒素である；ただし、ＸおよびＹが共に
ＣＨであることはない； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ1は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニルまたは（Ｃ1-6）アルコキシ
であり、その中のいずれも置換されてもよく、あるいはハロゲン、Ｒ7ＣＯ−ま たはＮＲ8Ｒ9ＣＯ−であり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6） アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシまたは（Ｃ1-6）アルキルチオであり、その中
のいずれも置換されてもよく、あるいは水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ
ールオキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキルオキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキル、
Ｒ7ＣＯ−、Ｒ7ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ7ＣＯＮ（Ｒ10）−、ＮＲ8Ｒ9−、ＮＲ8Ｒ9ＣＯ
−、−ＣＯＯＲ8またはヘテロシクリルであり；ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およ びＲ6の少なくとも１個は水素以外であるか； または、隣接する一対のＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合する炭 素原子と一緒になって、置換されていもよい炭素環式または複素環式環を形成し
； Ｒ7は、（Ｃ1-6）アルキルまたはアリールであり； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、アリールまたはアリ ール（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒ10は、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり；また ｎは、０、１、２、３または４である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩； ただし、かかる化合物は、 ａ）Ｎ−１−イソキノリニル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）ウレア； ｂ）Ｎ−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−４−キノリ
ニルウレア； ｃ）Ｎ−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（５−ニト
ロ−４−キノリニル）ウレア； ｄ）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ’−（７−クロロ−４−キ
ノリニル）ウレア； ｅ）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（７−クロロ−４−キノリニル）ウ
レア；または ｆ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（７−クロロ−４−キノリニル）ウレ
ア以外である。
【０００７】 式（Ｉ）において、Ｘは好ましくはＣＨ、Ｙは好ましくは窒素、Ｚは好ましく
は酸素である。 式（Ｉ）の化合物中にハロゲン原子が存在する場合、かかるハロゲンはフッ素
、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。 ｎは、好ましくは０または１である。 Ｙが窒素であり、ｎが１である場合、Ｒ1基は６−または８−位、とりわけ６ −位にあることが好ましい。 Ｒ1は好ましくは、ハロゲン、例えばフッ素であるか、（Ｃ1-6）アルコキシ例
えばメトキシである。Ｒ1はフッ素であることが最も好ましい。 Ｒ1ないしＲ6のうちいずれか一つが（Ｃ2-6）アルキル基を単独でまたはより 大きな基、例えばアルコシキまたはアルキルチオを形成する部分として含む場合
、そのアルキル基は直鎖または分岐鎖であり、それが好ましくは１ないし４個の
炭素原子を含み、最も好ましくはメチルまたはエチルである。 Ｒ1ないしＲ6のうちいずれか一つが（Ｃ2-6）アルケニル基を、単独でまたは より大きな基を形成する部分として含む場合、アルケニル基は直鎖または分岐鎖
であり、それが好ましくは２ないし４個の炭素原子を含み、最も好ましくはアリ
ルである。 （Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシおよび（Ｃ1 -6 ）アルキルチオ基の適当な任意の置換基は、ハロゲン、例えばフッ素、（Ｃ1- 4 ）アルコキシ、例えばメトキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびその（Ｃ1-6）
アルキルエステル、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノおよび シアノから選択される一つ以上の置換基を包含する。
【０００８】 本明細書において、「アリール」なる用語を用いる場合、単独であってもより
大きい基の一部を形成していても、フェニルおよびナフチル、より好ましくはフ
ェニルのような置換されてもよいアリール基を包含する。かかるアリール基は５
個まで、さらに好ましくは１、２または３個の任意の置換基を包含してもよい。
アリール基の適当な置換基の例は、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル例えばメチル 、（Ｃ1-4）ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、（Ｃ1-4）アルコキシ、
例えばメトキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えばメトキシメチ
ル、ヒドロキシ、カルボキシおよびその（Ｃ1-6）アルキルエステル、アミノ、 ニトロ、アリールスルホニル、例えばｐ−トルエンスルホニル、およびＣ1-4ア ルキルスルホニル、例えばメタンスルホニルを包含する。
【０００９】 Ｒ2ないしＲ6のいずれか一方がヘテロシクリルである場合、かかる基は、飽和
または不飽和のいずれであってもよく、例えば酸素、窒素および硫黄から選択さ
れる１、２または３個のヘテロ原子を含有する５−ないし１０−員単環式または
二環式環；例えばピロリジン、オキサゾール、モルホリン、ピリミジン、または
フタルイミドが好ましい。１または２個の窒素原子を含む環が、特に好ましい。
ヘテロシクリル基は５個まで、より好ましくは１、２または３個の任意の置換基
を含有してもよい。ヘテロシクリル基の適当な置換基の例は、ハロゲン、（Ｃ1- 4 ）アルキル、例えばメチル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、例えばトリフルオロメチ
ル、（Ｃ1-4）アルコキシ、例えばメトキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）ア ルキル、例えばメトキシメチル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、ア
リールスルホニル、例えばｐ−トルエンスルホニルおよび（Ｃ1-4）アルキルス ルホニル、例えばメタンスルホニルを包含する。
【００１０】 隣接する一対のＲ2ないしＲ6がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、炭
素環式または複素環式環を形成する場合、それは好ましくは、芳香族または非−
芳香族であってもよい５−ないし７−員環である。複素環は、好ましくは、酸素
、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み；例えば
、オキサゾール、イミダゾール、チオフェン、ピラン、ジオクサン、ピロールま
たはピロリジンである。１個の窒素原子および１個の酸素原子を含む環が好まし
い。窒素がＲ4の位置に直接結合することが、極めて好ましい。炭素環式および 複素環式環は、隣接する一対のＲ2ないしＲ6がそれらが結合する炭素原子と一緒
になって、炭素または窒素上で、１またはそれ以上の置換基、例えば３個までの
置換基で置換されてもよい。炭素環式または複素環式環の適当な置換基の例は、
＝Ｏ、（Ｃ1-4）アルキル、例えばメチル、アリール（Ｃ1-4）アルキル、例えば
ベンジルまたは３−フェニルプロピル、アリール例えばフェニル、（Ｃ1-4）ア ルコキシ、（Ｃ1-4）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えばメトキシメチル、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アルキル、例えばヒドロキシエチル、ＲaＣＯ2 −、ＲaＣＯ2（Ｃ1-4）アルキル、例えばカルボエトキシプロピル、シアノ、シ アノ（Ｃ1-4）アルキル、例えば３−シアノプロピル、ＲaＲbＮおよびＲaＲbＮ （Ｃ1-4）アルキル（ここで、ＲaおよびＲbは独立して、水素および（Ｃ1-4）ア
ルキルから選択される）を包含する。 好ましい一群の化合物は、Ｒ2またはＲ6が、独立して、水素、ハロゲン、メト
キシのような（Ｃ1-6）アルコキシ、メチルチオのような（Ｃ1-6）アルキルチオ
またはＮＲ8Ｒ9（ここで、Ｒ8およびＲ9は、好ましくはジメチルアミノのような
（Ｃ1-6）アルキルである）であり、Ｒ2ないしＲ6のうち少なくとも１個が水素 以外の基であるか；または隣接する一対のＲ2ないしＲ6がそれらが結合する炭素
原子と一緒になって、６−または７−員の非−芳香族複素環式環または５−また
は６−員の芳香族複素環式環のような置換されてもよい５−ないし７−員の複素
環式環を形成してもよい化合物である。 さらに好ましい一群の化合物は、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が水素である化合物であ る。 さらに好ましい一群の化合物は、Ｒ2、Ｒ4およびR6が水素である化合物である
。 さらに好ましい一群の化合物は、Ｒ3およびＲ4、またはＲ3およびＲ5が水素以
外の基である化合物である。
【００１１】 本発明で言及する一群の化合物は式（Ｉａ）：
【化６】 ［式中、 ＸおよびＹは、独立して、ＣＨまたはニトロゲンである。ただし、ＸおよびＹ
が共にＣＨであることはない； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ1は、ハロゲンまたは（Ｃ1-6）アルコキシであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ1-6）ア ルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、アリールオキシ、ＣＦ3Ｏ、（Ｃ1-6）アルキル チオ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、モノアリールアミ ノ、モノ−（Ｃ1-6）アルキルアリールアミノ、Ｒ7ＣＯ−、Ｒ7ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ 7 ＣＯＮ（Ｒ10）−、ＮＲ8Ｒ9ＣＯ−またはヘテロシクリルであるか； またはＲ3およびＲ4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されて
もよい炭素環式または複素環式環を形成し； Ｒ7は、（Ｃ1-6）アルキルまたはアリールであり； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、アリールまたは（Ｃ1 -6 ）アルキルアリールであり； Ｒ10は、水素または（Ｃ1-6）アルキル；および ｎは、０、１、２または３である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１２】 本発明で言及するもう一つ別の群の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化７】 （Ｉｂ） ［式中、 ＸおよびＹは、独立して、ＣＨまたは窒素である；ただし、ＸおよびＹが共に
ＣＨであることはない； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ1は、ハロゲンまたは（Ｃ1-6）アルコキシであり； Ｒ3およびＲ4は、独立して、ハロゲンまたは（Ｃ1-3）アルコキシであるか、 またはそれが結合する炭素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環式環を
形成し；また、 ｎは、０、１、２または３である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明についての特定の化合物は、実施例で示した化合物およびその医薬上許
容される塩を包含する。
【００１３】 医薬に用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬上許容されなければならな
い。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば無機塩、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸；および有機塩、例えばコハク酸、
マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成された酸付加塩を
包含する。別の塩、例えば蓚酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の単離に用いられ
、本発明の範囲に含まれる。さらに、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の溶
媒和物および水和物が含まれる。 本発明は、鏡像異性体およびその混合物、例えばラセミ化合物を含む式（Ｉ）
の化合物の立体異性体および幾何学異性体を含むすべての異性体の形態に及んで
いる。異なった異性体は、慣用的な方法によって一の異性体を他の異性体と分離
または分割することができ、または所定の異性体を、慣用的な合成方法または立
体特異的または非対称的合成によって調製することもできる。
【００１４】 本発明のさらなる態様に従って、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製法であっ
て、式（ＩＩ）：
【化８】 で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
【化９】 で示される化合物をカップリングさせ、ここに、ＡおよびＢは、カップリングし
て−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮＨ−部分を形成する適当な官能基であり
；Ｘ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）で定義した通りであり；またＲ1’ないしＲ6’は
、式（Ｉ）で定義したＲ1ないしＲ6であるか、またはそれに変換できる基であり
；その後、所望によりおよび必要に応じて、いずれか適当な順序にてＲ1’ない しＲ6’が、各々、Ｒ1ないしＲ6以外の基である場合、そのＲ1’ないしＲ6’を Ｒ1ないしＲ6に変換し、および／またはその医薬上許容される塩を形成すること
からなる方法を提供する。 適当な基ＡおよびＢの例は： （ｉ） Ａが−ＣＯＮ3であり、Ｂが−ＮＨ2であり、 （ｉｉ） Ａが−ＮＨ2であり、Ｂが−ＮＨ2であり、 （ｉｉｉ） Ａが−ＣＯ2Ｈであり、Ｂが−ＮＨ2であり、 （ｉｖ） Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、Ｂが−ＮＨ2であり、 （ｖ） Ａが−ＮＨ2であり、Ｂが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、 （ｖｉ） Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、Ｂが−ＮＨ2であり、 （ｖｉｉ） Ａが−ＮＨ2であり、Ｂが−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、 （ｖｉｉｉ） Ａが−ＮＨＣＯＬであり、Ｂが−ＮＨ2であり、 （ｉｘ） Ａが−ＮＨ2であり、Ｂが−ＮＨＣＯＬであり、 （ｘ） Ａがハロゲンであり、Ｂが−ＮＨＣＯＮＨ2である。
【００１５】 ここに、Ｌは脱離基、例えば塩素または臭素、イミダゾールまたはフェノキシ
または例えばハロゲン（例えば塩素）で置換されてもよいフェニルチオである。 ＡおよびＢが共にＮＨ2である場合、反応は通常、カルボニルジイミダゾール のようなウレアカップリング剤の存在下で行われる。 Ａが−ＣＯ2Ｈであり、Ｂが−ＮＨ2である場合、反応は通常、アジ化ジフェニ
ルホスホリルのような薬剤の存在下、およびトリエチルアミンのような塩基の存
在下で行われる。 Ａが−ＮＨ2、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、Ｂが−ＮＨ2である場
合、またはＡが−ＮＨ2であり、Ｂが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓである場 合、反応は、適当には、外界温度または高温、好ましくは外界温度中、例えばジ
メチルホルムアミドまたはジクロロメタンおよび／またはトルエンのような不活
性な溶媒中で行われる。 Ａが−ＣＯＮ3または−ＣＯ2Ｈであり、Ｂが−ＮＨ2である場合、反応は、適 当には、高温中、例えばトルエンまたはジメチルホルムアミドのような不活性な
溶媒中で行われる。 Ａが−ＮＨＣＯＬであり、Ｂが−ＮＨ2である場合、またはＡが−ＮＨ2であり
、Ｂが−ＮＨＣＯＬである場合、反応は、適当には、所望により塩基、例えばト
リエニルアミンの存在下、外界温度中のジクロロメタンなどの不活性溶媒または
外界温度または高温の中のジメチルホルムアミド中で行われる。 Ａがハロゲンであり、Ｂが−ＮＨＣＯＮＨ2である場合、反応は適当には、所 望により塩基の存在下、高温のトルエンなどの、不活性溶媒中で行われる。
【００１６】 各々、Ｒ1ないしＲ6に変換できるＲ1’ないしＲ6’の基をもつ化合物の適当な
例は、隣接する一対のＲ2’ないしＲ6’がそれらが結合する炭素原子と一緒にな
って、、窒素が置換されていない縮合ピロール環である化合物を包含し、塩基、
例えば水素化ナトリウムで処理し、親電子物質、例えばヨウ化メチル、塩化ベン
ジルまたは塩化ベンゼンスルホニルと反応させて、ピロール窒素上に対応する置
換基を得る。 Ａが−ＮＨ2である式（ＩＩ）の化合物は、公知の化合物または公知の化合物 と同様に調製できる。 Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩ）の化合物は： （ｉ）Ａがアミノである式（ＩＩ）の化合物を、過剰な塩基または不活性溶媒の
存在下、ホスゲンまたはホスゲン等価物させ、 （ｉｉ）Ａがアシルアジド（すなわち、−ＣＯＮ3）である式（ＩＩ）の化合物 を、ニトレンを介して、慣用的な条件（ref. L.S. Trifonovら, Helv. Chim. Ac
ta, 1987, 70, 262）を用いる熱転位反応によって反応させ、 （ｉｉｉ）Ａが−ＣＨＮＨ2である式（ＩＩ）の化合物を、ニトレン中間体を介 して、慣用的な条件を用いて反応させることで製造することができる。 Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｓである式（ＩＩ）の化合物は、公知の化合物または公知の化
合物と同様に調製できる。 Ａが−ＮＨＣＯＬである式（ＩＩ）の化合物は、不活性溶媒中で、低温度、必
要に応じて、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、Ａが−ＮＨ2である式 （ＩＩ）の化合物とホスゲンまたはホスゲン等価物との反応によって調製しても
よい。 Ａがハロゲンである式（ＩＩ）の化合物は、公知の化合物または公知の化合物
と同様に調製できる。 Ｂが−ＮＨ2である式（ＩＩＩ）の化合物は、公知の化合物または公知の化合 物と同様に調製できる。 Ｂが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩＩ）の化合物は、： （ｉ）Ｂがアミノである式（ＩＩＩ）の化合物を、過剰な塩基または不活性溶媒
の存在下、ホスゲンまたはホスゲン等価物させ、 （ｉｉ）Ｂがアシルアジド（すなわち、−ＣＯＮ3）である式（ＩＩＩ）の化合 物を、ニトレンを介して、慣用的な条件（ref. L.S. Trifonovら, Helv. Chim.
Acta, 1987, 70, 262）を用いる熱転位反応によって反応させ、 （ｉｉｉ）Ｂが−ＣＨＮＨ2である式（ＩＩＩ）の化合物を、ニトレン中間体を 介して、慣用的な条件を用いて反応させることで製造することができる。 Ｂが−Ｎ＝Ｃ＝Ｓである式（ＩＩＩ）の化合物は、公知の化合物または公知の
化合物と同様に調製できる。 Ｂが−ＮＨＣＯＬである式（ＩＩＩ）の化合物は、不活性溶媒中で、低温度、
必要に応じて、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、Ｂが−ＮＨ2である 式（ＩＩＩ）の化合物とホスゲンまたはホスゲン等価物との反応によって調製し
てもよい。ホスゲン等価物の例は、トリホスゲン、カルボニルジイミダソール、
フェニルクロロホルメートおよびフェニルクロロチオホルメートを包含する。 Ｂが−ＮＨＣＯＮＨ2である式（ＩＩＩ）の化合物は、慣用的な条件下でイソ シアネートとの反応によってＢが−ＮＨ2であるその対応する前駆物質から調製 することができる。
【００１７】 式（Ｉ）の化合物は、単独または少なくとも２個、例えば５ないし１０００個
の化合物、さらに好ましくは１０ないし１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合
物ライブラリーとして調製してもよい。式（Ｉ）の化合物のライブラリーは、コ
ンビナトリアルスプリットアンドミックス法、または液相および固体相化学を用
いる多並発合成等の当業者に公知の方法で調製してもよい。 従って、本発明のさらなる様態において、少なくとも２個の式（Ｉ）の化合物
またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の新規な中間体もまた本発明の一部である。
【００１８】 本発明のさらなる特徴によると、式（ＩＩ）：
【化１０】 ［式中、Ａは−ＣＯＮ3、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、 −ＮＨＣＯＬまたはハロゲンであり、Ｌは脱離基、ＸおよびＹは、式（Ｉ）で定
義された通りであり、ｎは、１、２、３または４であり、Ｒ1’は、式（Ｉ）で 定義されたようなＲ1であるか、またはそれに変換できる基である］ で示される化合物を提供する。 医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって、慣用的に
調製することができる。
【００１９】 上記したように、ＸおよびＹが共にＣＨであり、ａ）−ｆ）の条件のない化合
物を含む式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒトＨＦＧＡＮ７
２レセプターのアンタゴニストが特に必要とされる疾患または障害、食障害、例
えば肥満症および糖尿病；プロラクチノーマ；プロラクチン低血症、成長ホルモ
ン欠乏性視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏疾患；クッシング症候群／病；
視床下部−副腎機能不全萎縮；睡眠障害；睡眠無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠
不足；ジェット機疲れ；および神経学的障害としてのかかる疾患に伴う睡眠障害
；神経障害痛、不穏下肢症候群、心臓および肺疾患、鬱病または精神分裂病およ
び麻薬常習癖などの精神病；性的機能不全：性障害；性的障害；貧食症；および
下垂体機能不全症などの治療に有用である。 ＸおよびＹが共にＣＨであり、ａ）−ｆ）の条件のない化合物を含む式（Ｉ）
の化合物およびその医薬上許容される塩は、２型糖尿病および睡眠障害に伴う肥
満を含む肥満症の治療に特に有用である。 本発明にしたがって、治療できる他の疾患および障害は、生物リズムおよび概
日リズム障害；腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／アデノーマ；腎下垂体
機能不全；機能的または心因性的無月経；腎下垂体機能亢進；偏頭痛；痛覚過敏
症；痛み；強化および誇張された痛みへの過敏症、例えば痛覚過敏症、灼熱病お
よび異痛症；激痛；日焼けによる痛み；異型の顔面痛；神経障害痛；背中の痛み
；複合局所痛症候群ＩおよびＩＩ；関節痛；運動による傷の痛み；感染に関係す
る痛み、例えば、ＨＩＶ、小児麻痺後遺症およびヘルペス後遺症の痛み；幻覚肢
痛；労働による痛み；癌に伴う痛み；化学治療後の痛み；卒中後の痛み；手術後
の痛み；神経痛；および麻薬中毒または麻薬中毒の禁断症状への耐性を包含する
。 本発明はまた、ヒトＨＦＧＡＮ７２レセプターのアンタゴニストが必要とされる
疾患または障害の治療または予防法であって、Ｘ及びＹが共にＣＨでないという
条件がなく、ａ）−ｆ）の条件のない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩の有効量を、その治療または予防を必要とする対象に投与することを含む
方法も提供する。
【００２０】 本発明はまた、ＸおよびＹが共にＣＨではなく、ａ）−ｆ）の条件のない、ヒ
トＨＦＧＡＮ７２レセプターのアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の
治療または予防における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる塩を提供する。 本発明はまた、ＸおよびＹが共にＣＨではなく、ａ）−ｆ）の条件のない、ヒ
トＨＦＧＡＮ７２レセプターのアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の
治療または予防に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその
医薬上許容される塩の使用を提供する。 薬剤として使用する場合、本発明の化合物は、医薬組成物として投与され。本
発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容
される担体を含む医薬組成物を提供する。 ＸおよびＹが共にＣＨであり、ａ）−ｆ）の条件のない化合物を含む式（Ｉ）
の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、慣用的な方法、例えば経口、非
経口、口内、舌下、経鼻、経直腸または経皮的投与により投与することができ、
従って、医薬組成物が適合している。 ＸおよびＹが共にＣＨであり、ａ）−ｆ）の条件のない化合物を含む、経口投
与された場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩
は、液体または固体、例えばシロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルお
よびロゼンジとして処方されてもよい。 液体処方は、一般に、化合物または生理学上許容される塩の、適当な液体担体
、例えば液体溶媒、例えば水、エタノールまたはグリセリン、または非−水性溶
媒、例えばポリエチレングリコールまたは油中の、懸濁液または溶液からなる。
該処方は、懸濁化剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有していてもよ
い。 錠剤形組成物は、固形処方の調製に通常使用される適当な医薬担体を用いて調
製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラ
クトース、シュクロースおよびセルロースを包含する。 カプセル形の組成物は、通常のカプセル化方法で製造することができる。例え
ば、活性成分を含むペレットを標準的な担体を用いて製造し、ついで、硬ゼラチ
ンカプセルに入れる；別法として、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油とい
ったような適当な医薬担体を用いて分散液または懸濁液を製造し、ついでかかる
分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに入れることできる。 典型的な非経口用組成物は、化合物または生理学上許容される塩の滅菌水性担
体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニ
ルピロリドン、レシチン、落花生油、ゴマ油中の溶液または懸濁液を有してなる
。別法として、かかる溶液を凍結乾燥し、ついで投与の直前に適当な溶媒で復元
することもできる。 経鼻投与用組成物は、都合よくは、エアロゾル、ドロップ、ゲルおよび散剤と
して処方される。エアロゾル処方は、典型的には、活性成分の生理学上許容され
る水性または非水性溶媒中溶液または微細懸濁液を有してなり、通常、密封容器
に滅菌形態にて１回または複数回用量にて入れられ、その容器を噴霧装置で用い
るためのカートリッジまたは詰め替え用とすることができる。別法として、密封
容器は、１回用量を含む経鼻吸入器のような１回使用の分配器であってもよく、
あるいは、容器の中身がなくなると使い捨てる計量バルブの付いたエアロゾル分
配器であってもよい。投与形態がエアロゾル分配器に含まれる場合、その分配器
は圧縮空気のような圧縮気体である噴射剤またはフルオロクロロ炭化水素または
フルオロ炭化水素のような有機噴射剤を含むであろう。エアロゾル投与形はまた
ポンプ噴射の形態であってもよい。 口内、舌下投与に適当な組成物は、活性成分を糖およびアカシア、トラガカン
トまたはゼラチンおよびグリセリンのような担体を用いて処方した錠剤、ロゼン
ジおよびパステルを包含する。 経直腸投与用組成物は、ココアバターのような慣用的な坐剤基剤を含んだ坐剤
の形状であることが都合がよい。 経皮投与に適する組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。 かかる組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのように単位用量形態であるこ
とが好ましい。
【００２１】 上記した疾患または障害の治療または予防に用いられる、ＸおよびＹが共にＣ
Ｈであり、ａ）−ｆ）の条件のない化合物を含む、式（Ｉ）の化合物またはそれ
らの医薬上許容される塩の用量は、通常の方法において、特定の障害または治療
されるべき疾患で、対象の体重およびその他の類似した要因によって様々である
。しかし、概して、適当な単位投与量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当
には０．０５ないし２０．０ｍｇ、例えば０．２ないし５ｍｇであり；かかる単
位投与量は１日１回以上、例えば１日２ないし３回で１日の総投与量が約０．０
１ないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲内になるようにし；またかかる治療は数週間ま
たは数ヶ月におよぶこともある。生理学上許容される塩の場合、上記の数値は、
ＸおよびＹが共にＣＨであり、ａ）−ｆ）の条件のない化合物を含む式（Ｉ）の
親化合物として算出される。 ＸおよびＹが共にＣＨであり、ａ）−ｆ）の条件のない化合物を含む式（Ｉ）
の化合物が上記した用量の範囲で投与される場合、毒物学的作用は示されること
も、予想されることもない。
【００２２】 上記したヒトＨＦＧＡＮ７２レセプターリガンド７２Ａは、アミノ酸配列： Gln Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 1 5 10 15 Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr 20 25 30 Leu-NH2 上記のＨＦＧＡＮ７２レセプターリガンドは、ＨＦＧＡＮ７２レセプターのリ
ガンドの活性化を阻害する化合物（アンタゴニスト）についてスクリーニングす
る方法で用いることができる。 一般に、そのようなスクリーニング操作は、ＨＦＧＡＮ７２レセプターをその
表面に発現する適当な細胞を用意することを含む。そのような細胞には、哺乳類
酵母、ショウジョウバエ、イー．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）からの細胞が含まれる。
特に、ＨＦＧＡＮ７２レセプターをコードするポリヌクレオチドを用いて細胞を
トランスフェクトし、それによりレセプターを発現させる。ついで、発現された
レセプターを試験化合物およびＨＦＧＡＮ７２レセプターリガンドと接触させ、
機能的応答の阻害を観察する。
【００２３】 そのようなスクリーニング方法の一つに、ＨＦＧＡＮ７２レセプターを発現す
るようにトランスフェクトされたメラニン細胞の使用を含むものがある。かかる
スクリーニング法はＷＯ９２／０１８１０に記載されている。 もう一つ別のかかるスクリーニング法は、ＨＦＧＡＮ７２レセプターをコード
するＲＮＡをアフリカツメガエルの卵母細胞に導入して、一時的にかかるレセプ
ターを発現することも包含する。次いで、レセプター卵母細胞をレセプターリガ
ンドおよびスクリーニングする化合物と接触させ、つづいて、リガンドによるレ
セプターの活性化を阻害すると見られる化合物をスクリーニングする場合に、シ
グナルの阻害を検出する。 他の方法には、標識されたＨＦＧＡＮ７２レセプターリガンドのその表面にレ
セプターを有する細胞への結合の阻害を測定することによる、レセプターの活性
化を阻害する化合物のスクリーニングが含まれる。そのような方法には、細胞が
その表面にレセプターを発現するようにＨＦＧＡＮ７２レセプターをコードする
ＤＮＡで真核細胞をトランスフェクトすること、および、その細胞または細胞膜
調製物をＨＦＧＡＮ７２レセプターリガンドの標識化体の存在下で化合物と接触
させることを含む。リガンドは、例えば、放射活性などで標識できる。レセプタ
ーと結合した標識化リガンドの量を、例えばレセプターの放射活性を測定するこ
とによって、測定する。レセプターに結合する標識化リガンドの減少によって測
定されるように、化合物がレセプターと結合する場合には、レセプターへの標識
化リガンドの結合が阻害される。
【００２４】 さらに別のスクリーニング方法には、ＨＦＧＡＮ７２レセプターリガンドとＨ
ＦＧＡＮ７２レセプターとの相互作用に影響を及ぼすことによって、細胞内カル
シウムイオンまたは他のイオンの移動を阻害する試験化合物のハイスループット
のスクリーニングのＦＬＩＰＲ装置の使用が含まれる。 本発明の化合物のアンタゴニスト活性を測定するのに、以下のスクリーニング
法にて用いるリガンドは上記したアミノ酸配列を有するＬｉｇ７２Ａである。
【００２５】 本明細書中に引用した特許および特許出願を含め、すべての刊行物は、これら
に限定されるものではないが、個々の刊行物が具体的かつ個別的に、出典明示時
より本明細書の一部とすると明示されているとし、十分に開示されているとして
も、そのすべてを本明細書の一部とする。 下記の実施例は、本発明の薬理学上活性な化合物の調製を説明する。下記の記
載例Ｄ１−Ｄ３３は、本発明における化合物の中間物質の製造を説明する。 実施例において、1ＨＮＭＲは、特記しない場合、ｄ6−ＤＭＳＯにおいて２５
０ＭＨｚで測定したものである。すべての塩酸塩は、特記しない場合、遊離塩基
をメタノール中に溶解／懸濁し、過剰量のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）で処理して
調製する。
【００２６】記載例 Ｄ１ メチルキノリン−４−カルボキシレート 塩化チオニル（４．５ｍｌ）を、アルゴンの存在化で冷却し、４−キノリンカ
ルボン酸の０ないし−５Ｃの内部温度に保ったメタノール（１２０ｍｌ）中攪拌
スラリー（５．３２ｇ）に滴下した。滴下終了後、反応混合物を還流下で１６時
間加熱した。外界温度まで冷却した後、揮発成分を減圧下で除去し、残渣を飽和
した水性ナトリウム重炭酸塩およびジエチルエステルの間に分配した。有機相を
ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色油
の標記化合物（４．８２ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ: 4.05（3H, s), 7.66（1H, m), 7.77（1H, m), 7.91（1H, d
, J 4Hz), 8.18（1H, dd, J 1 + 9Hz), 8.78（1H, dd, J 1 + 9Hz), 9.02（1H,
d, J 4Hz)。 m/z（API+): 188（MH+)。 別法において、標準的化学操作を用いて、４−キノリンカルボン酸、メタノール
および濃Ｈ2ＳＯ4から、標記エステルを４２％の収率で調製することもできる。
【００２７】 Ｄ２ キノリン−４−カルボン酸ヒドラジド エタノール（５０ｍｌ）中Ｄ１（１．３５ｇ）を、ヒドラジン水和物（２．０
ｍｌ、９８％、過剰）と反応させ、アルゴンの存在下で、その混合物を１４時間
還流下で加熱した。反応混合物を外界温度まで冷却し、揮発成分を減圧下で除去
した。ジエチルエーテルで残渣をトリチュレートし、黄色固体の標記化合物（１
．３２ｇ）を得た。1 H NMR : 4.46（2H, bs), 7.33（1H, d, J 4Hz), 7.48（1H, m), 7.63（1H, m), 7.90（1H, d, J 8Hz), 7.99（1H, d, J 8Hz), 8.78（1H, d, J 4Hz), 9.75（1H
, bs）。 m/z（API+): 188（MH+)。
【００２８】 Ｄ３ キノリン−４−カルボニルアジド Ｄ２（１．３４ｇ）の水（５．００ｍｌ）中冷却スラリーを０ないし−５Ｃの
内部温度に維持しながら濃ＨＣｌ（１．４４ｍｌ）で滴下処理した。亜硝酸ナト
リウム（１．０８ｇ）の水（１．４４ｍｌ）中冷却溶液を、同じ内部温度に維持
しながら１５分間にわたって滴下した。溶液を飽和した水性ナトリウム重炭酸塩
で中和させた。濾過によって標記化合物を白色固体として得、それを水で洗浄し
、減圧下、外界温度で乾燥させた（１．００ｇ）。1 H NMR（CDCl3）δ: 7.72（1H, m), 7.82（1H, m), 7.95（1H, d, J 4Hz), 8.19
（1H, d, J 8Hz), 8.91（1H, d, J 8Hz), 9.05（1H, d, J 4Hz)。
【００２９】 Ｄ４ ４−アミノキノリン 方法１ ４−ニトロキノリン−Ｎ−オキシド（０．７００ｇ）および１０％パラジウム
／Ｃ（０．７００ｇ）の混合物を大気圧中で１６時間水素化した。触媒を濾過し
て除去し、メタノールを減圧下で除去した。1ＨＮＭＲが開始物質がなお残って いると示したため、水素化を触媒（０．５００ｇ）でさらにもう一度処理を繰り
返し、前記したように後処理した。得られた残渣を再結晶し（メタノール／トル
エン／ヘキサン）固体として標記アミン（０．３５０ｇ）を得た。1 H NMR : 6.55（1H, d, J 5Hz), 6.77（2H, s), 7.37（1H, m), 7.60（1H, m),
7.74（1H, d, J 8Hz), 8.15（1H, d, J 8Hz), 8.27（1H, d, J 5Hz）。方法2 ａ）キノリン−４−イルカルボン酸tert-ブチルエステル キノリン−４−カルボン酸（１３．０ｇ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（
１６．２ｍｌ）を、トリエチルアミン（１１ｍｌ）を含むtert-ブタノール（１ ８０ｍｌ）中に合した。混合物を２４時間煮沸した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣を水および酢酸エチルの間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した（ｘ４）
。合した有機抽出物を飽和したブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除
去した。残渣をメタノール／酢酸エチル中に溶解し、濾過し、濾液を減圧下で蒸
発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに付して（シリカゲル，酢酸エチル
溶出液）、標記化合物（１６．８ｇ）を得た。1 H NMR δ: 1.54（9H, s), 7.53 - 7.59（1H, m), 7.71 - 7.77（1H, m), 7.92 （1H, d, J 5.2Hz), 7.96（1H, d, J 8.4Hz), 8.37（1H, d, J 8.4Hz), 8.75（1
H, d, J 5.2Hz), 9.82（1H, s）。 ｂ）４−アミノキノリン キノリン−４−イルカルバミン酸tert-ブチルエステル（１６．８ｇ）の５Ｎ ＨＣｌ（２００ｍｌ）中溶液を５時間煮沸した。反応混合物を水酸化ナトリウム
で塩基性にした水で稀釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水相を分離し、減圧下
で蒸発乾固させた。残渣をプロパン−１−オールに溶かし、不溶性物質を濾過し
て分離させ、濾液を蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン／酢酸エチルに溶か
し、濾過して不溶性の無機塩を除去し、減圧下で溶媒を除去して４−アミノキノ
リン（８．７ｇ）を得た。
【００３０】 Ｄ５ ５−ニトロ１−置換−（１Ｈ）−インドールの合成 ５−ニトロインドールおよび炭酸カリウムまたはセシウム（１．５当量）をジ
メチルホルムアミド中で１５分間攪拌した。アルキルハロゲン化物（１．１当量
）を加え、反応混合物を薄層クロマトグラフィーが５−ニトロインドールの消失
を示すまで攪拌した。混合物を水に注ぎ、沈澱産物を濾過して分離した。
【表１】
【００３１】 Ｄ６ ５−アミノ−１−置換−（１Ｈ）−インドールの合成 エタノール（１２０ｍｌ）中の適当な５−ニトロ−１−置換−（１Ｈ）−イン
ドール（１ｇ）および１０％パラジウム／Ｃをギ酸アンモニウム（５当量）で１
度に処理し、混合物を１６時間攪拌した。混合物をセライトパッドを用いて濾過
し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水および酢酸エチルの間に分配し、水およ
び重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去
した後、所望の化合物を得た。
【表２】
【００３２】 Ｄ７ ５−ニトロ−１−置換−（１Ｈ）−インドリンの合成 ５−ニトロインドリンをジメチルホルムアミド（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中で溶解
し、水素化ナトリウム（１．５当量、６０％油中懸濁液）を加え、混合物を１時
間攪拌した。適当なアルキル化剤（２当量）を加え、薄層クロマトグラフィーが
反応の完了を示すまで混合物を攪拌した。混合物を水中に注ぎ、沈澱生成物を濾
過して得た。
【表３】
【００３３】 Ｄ８ ５−アミノ−１−置換−（１Ｈ）−インドリンの合成 適当な５−ニトロ−１−置換−（１Ｈ）−インドリンをメタノール／水中で攪
拌し、亜ジチオン酸ナトリウム（４．５当量）および炭酸水素ナトリウム（４．
５当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下でメタノールを除去した
。水性残渣を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合した有機相を水で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去し、目的の５−アミノ−１−置換−（
１Ｈ）−インドリンを得た。
【表４】
【００３４】 Ｄ９ ２−［（２−ブロモ−５−メトキシフェニルアミノ）メチレン］マロン 酸ジエチルエステル ３−アミノ−４−ブロモアニソール（１．４０ｇ）およびエトキシメチレン−
マロン酸ジエチル（１．４ｍｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混
合物を冷却し、減圧下でエタノールを除去し、ワックス状褐色固体として標記化
合物（２．５５ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ: 1.34（3H, t), 1.39（3H, t), 3.83（3H, s), 4.26（2H, q
), 4.35（2H, q), 6.58（1H, dd, J 2.7 + 8.8 Hz), 6.80（1H, d, J 2.7Hz), 7
.46（1H, d, J 8.8Hz), 8.46（1H, d, J 13Hz), 11.20（1H, d, J 13Hz）。
【００３５】 Ｄ１０ ８−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシキノリン−３−カルボン酸エ チルエステル 塩化ホスホリル（１０ｍｌ）中のＤ９（２．５５ｇ）を１６時間煮沸した。余
剰塩化ホスホリルを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで溶解し、水性炭酸
水素ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で
除去し、残渣をヘキサン／ジエチルでトリチュレートして、ベージュ色固体とし
て標記化合物（２．０５ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）: 1.44（3H, t), 3.99（3H, s), 4.49（2H, q), 6.89（1H, d), 8.04（1H, d), 9.06（1H, s）。
【００３６】 Ｄ１１ ８−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）アミノ−５−メトキシキ ノリン−３−カルボン酸エチルエステル Ｄ１０（２．１ｇ）および４−メトキシベンジルアミン（１．５７ｍｌ）のキ
シレン（４０ｍｌ）中混合物を４時間煮沸した。混合物を室温まで冷却して、濾
過し、残渣をキシレンで洗浄した。合した濾液および洗浄液を重炭酸ナトリウム
およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で溶媒を除去してク
ロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン２０％−５０％）に付し
て、ワックス状黄色固体として標記化合物（２．１３ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ: 1.40（3H, t), 3.81（3H, s), 3.84（3H, s), 4.21（2H, d
), 4.40（2H, q), 6.67（1H, d), 6.87（2H, d), 7.21（2H, d), 7.86（1H, d), 8.64（1H, bs), 9.00（1H, s）。
【００３７】 Ｄ１２ ４−（４−メトキシベンジル）アミノ−５−メトキシキノリン−３− カルボン酸エチルエステル パラジウム／Ｃ（１０％，０．５ｇ）のエタノール（８ｍｌ）中スラリーをエ
タノール（９０ｍｌ）中のＤ１１（２．０ｇ）に加えた。ギ酸アンモニウム（１
．８８ｇ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌し、濾過し、溶媒を減圧下で除去
した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去し、黄色ガム状物質として標
記化合物（１．５０ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ: 1.41（3H, t), 3.81（3H, s), 3.84（3H, s), 4.21（2H, d
), 4.40（2H, q), 6.79（1H, dd), 6.89（2H, d), 7.22（2H, d), 7.48 - 7.59 （2H, m), 8.59（1H, bs), 8.87（1H, s）。
【００３８】 Ｄ１３ ４−（４−メトキシベンジル）アミノ−５−メトキシキノリン−３− カルボン酸 Ｄ１２（１．５０ｇ）を水酸化カリウム（０．３５ｇ）の水性エタノール（５
５ｍｌ， １０：１）中溶液に加え、混合物を１６時間煮沸した。さらに、水酸
化カリウム（０．１ｇ）を加え、さらに６時間の加熱を続けた。エタノールを減
圧下で除去した。残渣を水（７５ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで洗浄した。水相
を５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、炭酸水素ナトリウムを加え、最後に酢酸を加えた。
生成したゲルを濾過して分離し、残渣を真空下でで乾燥させ、褐色固体として標
記化合物（１．４２ｇ）を得た。 m/z（API+): 295（MH+）。
【００３９】 Ｄ１４ ４−（４−メトキシベンジル）アミノ−５−メトキシキノリン Ｄ１３（１．４２ｇ）をジフェニルエーテル（１０ｍｌ）中で１５分間煮沸し
た。その冷却溶液を勢いよく攪拌しながらヘキサンに注ぎ、濾過によって沈澱産
物を収集し、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）: 3.82（3H, s), 3.94（3H, s), 4.41（2H, d), 6.29（1H, d), 6.74（1H, d), 6.91（2H, d), 7.30（2H, d), 7.47（1H, t), 7.57（1H, d), 7
.97（1H, bs), 8.39（1H, d）。
【００４０】 Ｄ１５ ４−アミノ−５−メトキシキノリン Ｄ１４（１．１４ｇ）を冷却（氷浴）し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加
え、ついでアニソール（０．８１ｍｌ）および濃Ｈ2ＳＯ4（１滴）を加えた。混
合物を室温で４時間攪拌し、氷上に注ぎ、炭酸カリウムで中和した。水相をジク
ロロメタン（４×３０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥さ
せ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
に付して、淡褐色固体として標記化合物（０．２５ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）: 3.98（3H, s), 5.95（2H, bs), 6.39（1H, d), 6.71（1H, dd
), 7.43 - 7.56（2H, m), 8.36（1H, d）。
【００４１】 Ｄ１６ ８−ブロモキノリン−４−カルボン酸ヒドラアジド 黄色固体の標記化合物（０．９５ｇ）を、Ｄ２の方法に従って、エタノール（
４０ｍｌ）中の８−ブロモキノリン−４−カルボン酸エチルエスル（１．０４ｇ
、 E. R. Buchman et al.、J. Amer. Chem. Soc.、1946、 68、, 2692）および ヒドラジン水和物（１．２ｍｌ、９８％）から得、混合物を６時間煮沸し、ヒド
ラジン水和物（０．５ｍｌ）を追加し、さらに１６時間の加熱を続けた。 m/z（API+): 267（MH+）。
【００４２】 Ｄ１７ ８−ブロモキノリン−４−カルボン酸アジド 水（８ｍｌ）中のＤ１６（０．９２ｇ）、濃ＨＣｌ（０．７２ｍｌ）および水
（０．８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．５２ｇ）を用いて、Ｄ３の方法に従
って、標記化合物（０．８５ｇ）を得た。1 H NMR : 7.69（1H, t), 8.07（1H, d), 8.29（1H, d), 8.76（1H, d), 9.21（1
H, d）。
【００４３】 Ｄ１８ ２−（２−メトキシフェニルアミノ）メチレンマロン酸ジエチルエス テル ２−アニシジン（１２．３ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（２
１．６ｇ）を用いて、Ｄ９の方法に従って、ワックス状褐色固体として標記化合
物（２９ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）: 1.33（3H, t), 1.37（3H, t), 3.93（3H, s), 4.24（2H, q), 4.33（2H, q), 6.90 - 7.01（2H, m), 7.09（1H, t), 7.24（1H, d), 8.56（1H
, d), 11.08（1H, d）。
【００４４】 Ｄ１９ ４−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル 塩化ホスホリル（１５ｍｌ）中Ｄ１８（１０ｇ）を２時間煮沸した。余剰塩化
ホスホリルを減圧下で除去し、残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）で共沸混合した
。残渣を酢酸エチルに溶かし、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥
させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去し、褐色油として標記化合物（７．９
６ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）: 1.47（3H, t), 4.11（3H, s), 4.49（2H, q), 7.20（1H, d), 7.63（1H, t), 7.97（1H, d), 9.18（1H, s）。
【００４５】 Ｄ２０ ４−（４−メトキシベンジル）アミノ−８−メトキシキノリン−３− カルボン酸エチルエステル Ｄ１９（１１．９７ｇ）およびキシレン（１００ｍｌ）中４−メトキシベンジ
ルアミン（１１．８ｍｌ）を１２時間煮沸し、ジクロロメタンで洗浄して、Ｄ１
１の方法に従ってワックス状黄色固体として標記化合物（１５．０ｇ）を得た。
m/z（API+): 367（MH+）。
【００４６】 Ｄ２１ ４−（４−メトキシベンジル）アミノ−８−メトキシキノリン−３− カルボン酸 Ｄ２０（１４．６８ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウムおよびエタノールの混合物（
２５０ｍｌ、２：３）中で２時間煮沸した。反応混合物を冷却し、酢酸（１５ｍ
ｌ）を加えた。エタノール（１００ｍｌ）を除去し、濾過することで沈澱した標
記化合物を得た。 m/z（API+): 339（MH+）。
【００４７】 Ｄ２２ ４−（４−メトキシベンジル）アミノ−８−メトキシキノリン Ｄ２１（１．０ｇ）およびジフェニルエーテル（５ｍｌ）を用いて、Ｄ１４の
方法に従って、褐色固体として標記化合物（０．７８ｇ）を得た。 m/z（API+): 295（MH+）。
【００４８】 Ｄ２３ ４−アミノ−８−メトキシキノリン Ｄ２２（０．７３ｇ）およびアニソール（０．５２ｍｌ）を用いて、Ｄ１５の
方法に従って、淡褐色の標記化合物（０．４０ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）: 4.06（3H, s), 4.69（2H, bs), 6.63（1H, d), 7.01（1H, d)
, 7.29 - 7.41（2H, m), 8.55（1H, d）。
【００４９】 Ｄ２４ ７−ブロモキノリン−４−カルボン酸ヒドラジド Ｄ２の方法に従って、７−ブロモキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（
０．５０ｇ）およびヒドラジン水和物（０．６ｍｌ）を用いて、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートして、灰白色固体として標記化合物（０．２９５ｇ）得た。
m/z（API+): 266, 268（MH+）。
【００５０】 Ｄ２５ ７−ブロモキノリン−４−カルボン酸アジド 水（５ｍｌ）中Ｄ２４（０．２５４ｇ）、濃ＨＣｌ（０．２０ｍｌ）および水
（１．０ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（０．１４３ｇ）を用いて、Ｄ３の方法に従
って、標記化合物（０．２２９ｇ）を得た。1 H NMR : 7.96（1H, dd), 8.03（1H, d), 8.39（1H, dd), 8.72（1H, d), 9.14 （1H, d）。
【００５１】 Ｄ２６ ６−ブロモキノリン−４−カルボン酸ヒドラジド Ｄ２の方法に従って、６−ブロモキノリン−４−カルボン酸エチルエステル（
０．５０ｇ）およびヒドラジン水和物（０．６ｍｌ）を用いて、ジエチルエーテ
ルでトリチュレートして、灰白色固体として標記化合物（０．４３７ｇ）を得た
。 m/z（API+): 266, 268（MH+）。
【００５２】 Ｄ２７ ６−ブロモキノリン−４−カルボン酸アジド 水（５ｍｌ）中Ｄ２６（０．４０５ｇ）、濃ＨＣｌ（０．３０ｍｌ）および水
（１．０ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（０．２２８ｇ）を用いて、Ｄ３の方法に従
って、クリーム色固体として標記化合物（０．３７５ｇ）を得た。1 H NMR : 7.92 - 8.12（3H, m), 8.99（1H, d), 9.14（1H, d）。
【００５３】 Ｄ２８ ８−アセチル−４−キノリンカルボン酸メチルエステル ８−ブロモ−４−キノリンカルボン酸メチルエステル、Ｄ１６（E. R. Buchma
n ら、 J. Amer. Chem. Soc.、 1946、 68、 2692)（０．７１２ｇ）、（１−エ
トキシビニル）トリブチル錫（１．６０ｇ）および１，４−ジオキサン（５０ｍ
ｌ）中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を１６時間還流
下で加熱した。反応混合物を外界温度まで冷却し、ＨＣｌ（５Ｍ、１ｍｌ）およ
び水（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣をＥｔＯＡｃ中で懸濁し、固体を濾過によって除去した。有機相を飽
和した重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で溶媒を除
去し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル）に付し
て、濃色油の標記化合物（０．５００ｇ）を得た。1 H NMR（CDCl3）: 2.90（3H, s), 4.06（3H, s), 7.70（1H, dd, J 8 + 9Hz), 7
.94（2H, m), 8.90（1H, dd, J 1 + 9Hz), 9.07（1H, d, J 4Hz）。 m/z（API+): 230（MH+）。
【００５４】 Ｄ２９ ８−アセチル−４−キノリンカルボン酸 メタノール（５ｍｌ）中Ｄ２８（０．４９０ｇ）を、アルゴン存在下で２．５
時間、ＮａＯＨ（２Ｍ，３ｍｌ）と一緒に攪拌した。濃ＨＣｌをｐＨ１まで付加
した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエタノールおよびプロパン−１−オー
ルでトリチュレートし、混合物を濾過して無機物を除去し、溶媒を減圧下で除去
し、淡橙色固体として標記化合物（０．３６０ｇ）を得た。1 H NMR : 2.78（3H, s), 7.81（1H, dd, J 8Hz), 7.93（1H, d, J 8Hz), 8.03（
1H, d, J 4Hz), 8.09（1H, d, J 8Hz), 9.14（1H, d, J 4Hz）。
【００５５】 Ｄ３０ ベンズオキサゾール−６−カルボン酸 ４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（２．２００ｇ）およびギ酸（２０ｍｌ
）を４時間１１７℃で加熱した。反応混合物を外界温度まで冷却し、濾過して沈
澱固体を得、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体（０．５８
０ｇ）を、ディーン・アンド・スターク装置を用い、還流下でキシレン（１５０
ｍｌ）中の塩化亜鉛（２．００ｇ）および濃Ｈ2ＳＯ4（２滴）と一緒に、１６時
間加熱した。冷却して、水を加え、濾過によって褐色固体を得、水で洗浄した。
得らえた固体をメタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で濾過して濾液より除去し、
濃褐色固体として標記化合物（０．３４９ｇ）を得た。1 H NMR : 7.90（1H, d, J 8Hz), 8.02（1H, dd, J 1 + 8 Hz), 8.29（1H, d, J
2Hz), 8.94（1H, s）。
【００５６】 Ｄ３１ ベンズオキサゾール−５−カルボン酸 ３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（１．０４９ｇ）を用いて、Ｄ３０の方
法に従って、標記化合物（０．８００ｇ）を調製した。1 H NMR : 7.89（1H, d, J 8Hz), 8.07（1H, dd, J 2 + 8Hz), 8.33（1H, d, J 2
Hz), 8.89（1H, s）。
【００５７】 Ｄ３２ ６−フルオロキノリン−２，４−ジカルボン酸 ５−フルオロイサチン（９．７４ｇ）を３３％水酸化カリウムの熱溶液（８５
ｍｌの水中２９．１ｇ）に加えた。ピルビン酸（９．２５ｇ）を加え、混合物を
室温で１時間攪拌し、１時間煮沸した。混合物を室温まで冷却し濃ＨＣｌで酸性
化した。一晩冷却した後、沈澱物を濾過によって収集し、真空下、５０ーＣで乾 燥させて標記化合物（１４．５ｇ）を得た。1 H NMR : 7.85 - 7.93（1H, m),（1H, dd, J 5.9 + 9.3Hz), 8.59（1H, dd, J 5
.7 + 9.3Hz), 13.90（2H, bs）。 m/z（API+): 236（MH+）。
【００５８】 Ｄ３３ ６−フルオロキノリン−４−カルボン酸 ニトロベンゼン（５０ｍｌ）中の６−フルオロキノリン−２，４−ジカルボン
酸（１４．２ｇ）をディーン−スターク装置に備え付けの反応容器中で３０分間
煮沸した。混合物を室温まで冷却し、沈澱物を６０−８０石油エーテル（５００
ｍｌ）でトリチュレートした。固体が沈澱し、濾過および真空下で乾燥させて、
標記化合物（１０．５０ｇ）を得た。1 H NMR : 7.79（1H, dt, J 2.9 + 9.2Hz), 8.04（1H, d, J 4.4Hz), 8.21（1H,
dd, J 5.7 + 9.3Hz), 8.52（1H, dd, J 2.9 + 11.2Hz), 9.05（1H, d, J 4.4Hz ）。 m/z（API+): 192（MH+）。
【００５９】実施例 １． １−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノリン−４− イルウレアおよび１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノ リン−４−イル）ウレア塩酸塩 方法１ 乾燥トルエン（２０ｍｌ）中Ｄ３（１．００ｇ）をゆっくりと加熱して還流さ
せ、該温度を１時間保った。反応混合物を外界温度まで冷却し、ジクロロメタン
（３０ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチルインドール（ＷＯ９３／１８０２８）
（０．７３ｇ）を加え、混合物をアルゴンの存在下、外界温度で１６時間攪拌し
た。得られた沈澱物を濾過よって得、ジエチルエーテルで洗浄した。ヘキサン中
５０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
て、淡紅色固体として標記化合物（０．５０ｇ）を得た。1 H NMR : 3.78（3H, s), 6.39（1H, d, J 2Hz), 7.21（1H, dd, J 2Hz), 7.31（
1H, d, J 2Hz), 7.40（1H, d, J 9Hz), 7.67（1H, m), 7.78（2H, m), 7.98（1H
, d, J 9Hz), 8.26（2H, m), 8.72（1H, d, J 2Hz), 9.15（1H, s), 9.18（1H,
s）。 m/z（API+): 317（MH+）。 標記化合物の塩酸塩を黄色固体として調製した。 m/z（API+): 317（MH+）。方法２ Ｄ４（０．２１１ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（０．２６０ｇ）をジ
クロロメタン（４ｍｌ）中、アルゴン存在下、外界温度で０．５時間攪拌した。
溶媒を減圧下で除去し、５−アミノ−１−メチルインドール（０．２１４ｇ）お
よびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を加えた。混合物をアルゴン存在下攪拌
しながら０．５時間９０℃で加熱した。冷却混合物を水で滴下処理し、濾過によ
って沈殿固体を得た。ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付して、エタノールから再結晶して標記化合物（０．０６５ｇ）を得た。方法３ ４−キノリンカルボン酸（０．１６８ｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ
）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２１ｍｌ）のジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）中混合物をアルゴン存在下、６３℃で０．５時間加熱した。反応物を
外界温度まで冷却し、１−メチル−５−アミノインドール（０．１３０ｇ）を加
えた。混合物をさらに１６時間加熱して冷却した。得られた溶液をジクロロメタ
ンおよび水の間に分配し、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除
去した。残渣をヘキサン−アセトン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上
クロマトグラフィーに付して、淡紅色固体として標記化合物（０．０１５ｇ）を
得た。
【００６０】 ２． １−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノリン−４− イルウレア Ｄ３（０．２２ｇ）および５−アミノ−１−エチル−（１Ｈ）−インドールＤ
６（Ａ）（０．１８ｇ）を用い、実施例１の方法１に従って、エタノールから再
結晶した後、標記化合物（０．０３ｇ）を調製した。1 H NMR : 1.36（3H, t, J 7Hz), 4.20（2H, q, J 7Hz), 6.41（1H, d, J 3Hz),
7.25（1H, dd), 7.39（1H, d, J 3Hz), 7.46（1H, d, J 9Hz), 7.83（2H, m), 7
.98（1H, t, J 8Hz), 8.07（1H, d, J 8Hz), 8.57（1H, d, J 6Hz), 8.76（1H,
d, J 8Hz), 8.87（1H, d, J 6Hz), 10.13（1H, s), 10.24（1H, bs）。 m/z（API+): 331（MH+）。
【００６１】 ３． １−［１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］− ３−キノリン−４−イルウレア Ｄ３（０．２２ｇ）および５−アミノ−１−（３−フェニルプロピル）−（１
Ｈ）−インドールＤ６（Ｂ）（０．２８ｇ）を用い、実施例１の方法１に従って
、ジエチルエーテルでトリチュレートした後、標記化合物（０．１４ｇ）を調製
した。1 H NMR : 2.08（2H, m), 2.57（2H, t), 4.19（2H, t), 6.41（1H, d), 7.18 - 7.32（6H), 7.38 - 7.42（2H, m), 7.64 - 7.80（3H, m） 7.97（1H, d), 8.23 - 8.28（2H, m), 8.71（1H, d), 9.21（2H, bs）。 m/z（API+): 421（MH+）。
【００６２】 ４． １−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノリン−４ −イルウレア Ｄ４（０．２４５ｇ）および５−アミノ−１−ベンジル−（１Ｈ）−インドー
ルＤ６（Ｃ）（０．３７ｇ）を用い、実施例１の方法２に従って、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ヘキサン酢酸エチル）に付して、ジエチルエーテル
でトリチュレートした後、標記化合物（０．２５ｇ）を調製した。1 H NMR : 5.41（2H, s), 7.11 - 7.42（8H, m), 7.51（1H, d), 7.64 - 7.82（3
H, m), 7.98（1H, d), 8.21 - 8.27（2H, m), 8.71（1H, d), 9.14（1H, bs), 9
.23（1H, bs）。 m/z（API+): 393（MH+）。
【００６３】 ５． １−［１−（３−カルボエトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イ ル］−３−キノリン−４−イルウレア Ｄ３（０．２２ｇ）および４−（５−アミノインドール−１−イル）酪酸エチ
ルエステルＤ６（Ｄ）（０．２７ｇ）を用い、実施例１の方法１に従って、標記
化合物（０．２９ｇ）を調製した。1 H NMR : 1.34（3H, t), 2.12 - 2.24（2H, m), 2.44（2H, t), 4.21（2H, q),
4.37（2H, t), 6.59（1H, d), 7.38（1H, dd), 7.52（1H, d), 7.63（1H, d), 7
.82 - 7.98（3H, m), 8.15（1H, d), 8.42 - 8.46（2H, m), 8.89（1H, d), 9.4
0（2H, bs）。 m/z（API+): 417（MH+）。
【００６４】 ６． １−［１−（３−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３ −キノリン−４−イルウレア塩酸塩 Ｄ３（０．２２ｇ）および４−（５−アミノインドール−１−イル）酪酸ニト
リルＤ６（Ｅ）（０．２７ｇ）を用い、実施例１の方法１に従って、標記化合物
（０．２９ｇ）を調製した。1 H NMR : 2.09（2H, t), 2.47（2H, t), 4.25（2H, t), 6.46（1H, d, J 3Hz),
7.29（1H, dd, J 9 + 2 Hz), 7.40（1H, d), 7.50（1H, d), 7.86 - 7.94（2H,
m), 8.07 - 8.18（2H, m), 8.77（1H, d), 8.97（1H, d), 9.16（1H, d), 10.89
（1H, s), 11.12（1H, s）。 m/z（API+): 370（MH+）。
【００６５】 ７． １−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノリン−４−イルウレア Ｄ３（２．６４ｇ）および５−アミノ−（１Ｈ）−インドール（１．７７ｇ）
も用いて、実施例１の方法１に従って、標記化合物（２．９６ｇ）を調製した。
1H NMR : 6.30（1H, d), 7.05（1H, dd), 7.23 - 7.29（2H, m), 7.55 - 7.69（
3H, m), 7.88（1H, d), 8.13 - 8.18（2H, m), 8.61（1H, d), 9.06（2H, bs),
10.93（1H, bs）。 m/z（API+): 303（MH+）。
【００６６】 ８． １−（１−メチル−１Ｈ−インドリン−５−イル）−３−キノリン−４− イルウレア および１−（１−メチル−１Ｈ−インドリン−５−イル）−３−キ ノリン−４−イルウレア二塩酸塩 Ｄ３（０．２０３ｇ）および５−アミノ−１−メチル−（１Ｈ）−インドリン
Ｄ８（Ａ）（０．１５０ｇ）を用いて、実施例１の方法１に従って、標記遊離塩
基（０．２９０ｇ）を調製した。 遊離塩基 1H NMR : 2.67（3H, s), 2.87（2H, t, J 8 Hz), 3.21（2H, t, J 8Hz
), 6.49（1H, d, J 8Hz), 7.11（1H, dd, J 2 + 8Hz), 7.27（1H, s), 7.65（1H
, t), 7.76（1H, t), 7.97（1H, d), 8.22（2H, m), 8.69（1H, d), 9.11（2H,
bs）。 m/z（API+): 319（MH+）。
【００６７】 ９． １−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３− キノリン−４−イルウレア塩酸塩 Ｄ３（０．０８５ｇ）および６−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン（０．０
７６ｇ）を用いて、実施例１の方法１に従って、標記化合物（０．０８ｇ）を調
製した。1 H NMR : 4.22 - 4.25（4H, m), 6.85（1H, d, J 9Hz), 6.93（1H, dd, J 2 + 9
Hz), 7.20（1H, d, J 2Hz), 7.91（1H, t), 8.07 - 8.17（2H, m), 8.71（1H, d
, J 7Hz), 8.98（1H, d, J 7Hz), 9.07（1H, d, J 9Hz), 10.84(1H, s), 11.01 （1H, s）。 m/z（API+): 322（MH+）。
【００６８】 １０． １−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−キノリン−４−イ ルウレア塩酸塩 Ｄ３（０．０８５ｇ）およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−イル
アミン（０．０７１ｇ）を用いて、実施例１の方法１に従って、標記化合物（０
．１２ｇ）を調製した。1 H NMR : 6.02（2H, s), 6.91（2H, s), 7.29（1H, s), 7.88 - 7.94（1H, m),
8.07 - 8.18（2H, m), 8.70（1H, d, J 7Hz), 8.98（1H, d, J 7Hz), 9.09（1H, d, J 9Hz), 10.96（1H, s), 11.04（1H, s）。 m/z（API+): 308（MH+）。
【００６９】 １１． １−（４−メトキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア Ｄ４（０．０８３ｇ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中溶液を４−メ
トキシフェニルイソシアネート（０．０８５ｇ）で処理した。反応混合物を外界
温度で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下除去し、残渣をヘキサン中５０−１００％
酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（
０．０２３ｇ）を得た。1 H NMR : 3.73（3H, s), 6.93（2H, d, J 9Hz), 7.45（2H, d, J 9Hz), 7.68（1
H, m), 7.78（1H, m), 7.99（1H, d, J 8Hz), 8.20（2H, m), 8.7（1H, d, J 5H
z), 9.15（1H, s), 9.20（1H, s）。 m/z（API+): 294（MH+）。
【００７０】 １２． １−（３−メチルチオフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア塩酸 塩 ３−メチルチオフェニルイソシアネート（０．１６５ｇ）のトルエン（４ｍｌ
）中溶液をＤ４（０．１４４ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中攪拌懸濁液に加
えた。混合物を４８時間攪拌し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、沈澱固体
を濾過によって収集した。固体をジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、メ
タノール中で懸濁し、ついでエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）で処理して、黄色固体と
して標記化合物（０．２２ｇ）を得た。1 H NMR : 2.49（3H, s), 6.98 - 7.01（1H, m), 7.27 - 7.36（2H, m), 7.57（1
H, s), 7.92（1H, t), 8.80 - 8.18（2H, m), 8.71（1H, d), 8.99（1H, d), 9
.06（1H, d), 11.01（2H, bs）。 m/z（API+): 310（MH+）。
【００７１】 １３． １−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア Ｄ４（０．１２４ｇ）および３，４−ジメトキシフェニルイソシアネート（Ra
smussen ら、 J. Med. Chem.、 1972、 21、 1044）（０．１５７ｇ）のジクロ ロメタン（６ｍｌ）中溶液をトルエン（１０ｍｌ）中４−ジメチルアミノピリジ
ン（０．００５ｇ）で処理した。混合物を１６時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去
し、残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１）でトリチュレートした
。得られた黄色固体を濾過して集め、標記化合物（０．０９４ｇ）を得た。1 H NMR : 3.73（3H, s), 3.78（3H, s), 6.90 - 6.99（2H, m), 7.24（1H, d, J 1.67Hz), 7.67（1H, t), 7.77（1H, t), 7.97（1H, d), 8.19 - 8.24（2H, m),
8.71（1H, d, J 5.1Hz), 9.20（2H, s）。 m/z（API+): 324（MH+）。
【００７２】 １４． １−（４−メチルチオフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア塩酸 塩 Ｄ４（０．２０ｇ）および４−メチルチオフェニルイソシアネート（０．２３
ｇ）の４−ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ）を含むトルエン／ジクロロ
メタン（１８ｍｌ，１０：８）中混合物を室温で１６時間攪拌した。沈澱固体を
濾過によって分け、メタノールに懸濁させ、余剰のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）を
加えた。黄色固体として単離された標記化合物（０．３１３ｇ）を濾過によって
分けた。1 H NMR : 2.47（3H, s), 7.30（2H, d), 7.54（2H, d), 7.91（1H, dt), 8.08 - 8.18（2H, m), 8.72（1H, d), 9.01（1H, d), 9.06（1H, d), 10.95（1H, s),
11.04（1H, s）。 m/z（API+): 310（MH+）。
【００７３】 １５． １−（３−エチルフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア Ｄ４（０．０７２ｇ）および３−エチルフェニルイソシアネート（０．０８８
ｇ）の４−ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ）を含むトルエン／ジクロロ
メタン（７ｍｌ， ４：３）中混合物を室温で１６時間攪拌した。沈澱固体を濾
過によって分け、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（０．０
３２ｇ）を得た。1 H NMR : 1.28（3H, t), 2.70（2H, q), 6.98（1H, d), 7.33（1H, t), 7.41（1
H, m), 7.48（1H, m), 7.76（1H, t), 7.86（1H, t), 8.07（1H, d), 8.28 - 8.
33（2H, m), 8.81（1H, d), 9.34（2H, bd）。 m/z（API+): 292（MH+）。
【００７４】 １６． １−（４−エトキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ４−エトキシフェニルイソシアネート（０．０９８ｇ）およびＤ４（０．０７
２ｇ）を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．０９９ｇ）を調製した
。1 H NMR : 1.22（3H, t), 3.90（2H, q), 6.82（2H, d), 7.32（2H, d), 7.57（1
H, t), 7.68（1H, t), 7.88（1H, d), 8.10 - 8.14（2H, m), 8.62（1H, d), 9.
04（1H, s), 9.09（1H, s）。 m/z（API+): 308（MH+）。
【００７５】 １７． １−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−キノリン−４−イ ルウレア および１−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−キノリン −４−イルウレア二塩酸塩 ４−ジメチルアミノフェニルイソシアネート（０．０９７ｇ）およびＤ４（０
．０７２ｇ）を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．０９７ｇ）を調
製した。1 H NMR : 2.78（6H, s), 6.66（2H, d), 7.26（2H, d), 7.61（1H, t), 7.68（1
H, t), 7.90（1H, d), 8.11 - 8.16（2H, m）8.62（1H, d), 8.92（1H, bs), 9.
06（1H, bs）。 m/z（API+): 307（MH+）。 その二塩酸塩を調製した。1 H NMR : 3.06（6H, s), 7.42（2H, bs), 7.61（2H, d), 7.93（1H, t), 8.09 - 8.20（2H, m), 8.74（1H, d), 9.00（1H, d), 9.15（1H, d), 11.18（2H, bs）
。
【００７６】 １８． １−（４−カルボエトキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ４−カルボエトキシフェニルイソシアネート（０．０９６ｇ）およびＤ４（０
．０７２ｇ）を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．０９５ｇ）を調
製した。1 H NMR : 1.33（3H, t), 4.30（2H, q), 7.68（2H, d), 7.71 - 7.84（2H, m),
7.95 - 8.02（3H, m), 8.19 - 8.29（2H, m), 8.75（1H, d), 9.35（1H, s), 9.
70（1H, s）。 m/z（API+): 336（MH+）。
【００７７】 １９． １−（４−ｎ−ブチルフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ４−ｎ−ブチルフェニルイソシアネート（０．０８８ｇ）およびＤ４（０．０
７２ｇ）を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．０２０ｇ）を調製し
た。1 H NMR : 0.90（3H, t), 1.31（2H, m), 1.55（2H, m), 2.50（2H, m), 7.16（2
H, d), 7.42（2H, d), 7.64 - 7.80（2H, m), 7.99（1H, d), 8.20 - 8.27（2H, m), 8.72（1H, d), 9.25（2H, s）。 m/z（API+): 320（MH+）。
【００７８】 ２０． １−（４−エチルフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ４−エチルフェニルイソシアネート（０．０６２ｇ）およびＤ４（０．０７２
ｇ）を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．０１４ｇ）を調製した。
1H NMR : 1.06（3H, t), 2.45（2H, q), 7.07（2H, d), 7.31（2H, d), 7.56（1
H, t), 7.66（1H, t), 7.87（1H, d), 8.08 - 8.13（2H, m), 8.60（1H, d), 9.
11（2H, bd）。 m/z（API+): 292（MH+）。
【００７９】 ２１． １−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−キノリン−４−イル ウレア ４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．１２２ｇ）およびＤ４
（０．０７２ｇ）を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．０２５ｇ）
を調製した。1 H NMR : 7.42（2H, d), 7.71（2H, d), 7.73（1H, t), 7.85（1H, t), 8.06（1
H, d), 8.26 - 8.29（2H, m), 8.81（1H, d), 9.48（2H, bd）。 m/z（API+): 348（MH+）。
【００８０】 ２２． １−（４−クロロフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ４−クロロフェニルイソシアネート（０．０９２ｇ）およびＤ４（０．０７２
ｇ）を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．１０ｇ）を調製した。1 H NMR : 7.47（2H, d), 7.64（2H, d), 7.76（1H, t), 7.86（1H, t), 8.07（1
H, d), 8.26 - 8.30（2H, m), 8.81（1H, d), 9.32（1H, s), 9.51（1H, s）。 m/z（API+): 298, 300（MH+）。
【００８１】 ２３． １−（３−クロロフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ３−クロロフェニルイソシアネート（０．０９２ｇ）およびＤ４（０．０７２
ｇ）を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．０９３ｇ）を調製した。1 H NMR : 6.92（1H, m), 7.12 - 7.24（2H, m), 7.49 - 7.65（3H, m), 7.83（1
H, d), 8.02 - 8.06（2H, m), 8.58（1H, d), 9.15（1H, bs), 9.33（1H, bs） 。 m/z（API+): 298, 300（MH+）。
【００８２】 ２４． １−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−キノリン−４−イルウ レア ３−クロロ−４−メチルフェニルイソシアネート（０．１２９ｇ）およびＤ４
（０．０７２ｇ）実施例１５に従って、標記化合物（０．１３６ｇ）を調製した
。1 H NMR : 2.27（3H, s), 7.14 - 7.31（2H, m), 7.66（1H, t), 7.72 - 7.78（2
H, m), 7.98（1H, d), 8.16 - 8.20（2H, m), 8.72（1H, d), 8.23（1H, s), 9.
35（1H, s）。 m/z（API+): 312, 314（MH+）。
【００８３】 ２５． １−（３−シアノフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ３−シアノフェニルイソシアネート（０．０８６ｇ）およびＤ４（０．０７２
ｇ）を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．０８ｇ）を調製した。1 H NMR : 7.46 - 7.62（2H, m), 7.71 - 7.84（3H, m), 8.01 - 8.09（2H, m), 8.22 - 8.24（2H, d), 8.78（1H, d), 9.40（1H, s), 9.65（1H, s）。 m/z（API+): 289（MH+）。
【００８４】 ２６． １−（３，４−ジクロロフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１１３ｇ）およびＤ４（０．
０７２ｇ）を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．１１２ｇ）を調製
した。1 H NMR : 7.40（1H, dd), 7.61（1H, d), 7.72（1H, t), 7.81（1H, t), 7.99 - 8.05（2H, m), 8.21（2H, m), 8.77（1H, d), 9.35（1H, s), 9.60（1H, s）。
m/z（API+): 332, 334（MH+）。
【００８５】 ２７． １−（３−カルボエトキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア 塩酸塩 ３−カルボエトキシフェニルイソシアネート（０．０９６ｇ）およびＤ４（０
．０７２ｇ） を用いて、実施例１５に従って、標記化合物（０．０２７ｇ）を
調製した。 1 H NMR : 1.35（3H, t), 4.35（2H, q), 7.54（1H, t), 7.69（1H, d), 7.78（1
H, d), 7.94（1H, t), 8.09 - 8.18（2H, m), 8.28（1H, s), 8.73（1H, d), 9.
01 - 9.05（2H, m), 11.02（1H, s), 11.13（1H, s）。 m/z（API+): 336（MH+）。
【００８６】 ２８． １−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−３−キノリン−４−イル ウレア塩酸塩 Ｄ３（０．２０３ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を１時間７５℃まで加温
し、ついで１時間で１００℃まで加温した。反応混合物を室温まで冷却し、３−
ブロモ−４−メトキシアニリン（H. Mitchell ら、 J. Org. Chem.、 1994、 59
、 682）（０．２０２ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に加えた。混合物を一
晩攪拌し、溶媒をデカントした。固体をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁し、余剰
のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。固体を濾過によって収集し、、残渣をエ
タノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
1H NMR : 3.65（3H, s), 6.93（1H, d, J 9Hz), 7.20（1H, dd, J 3 + 9Hz), 7.
54（1H, t, J 7Hz), 7.66（1H, J 8Hz), 7.72（1H, d, J 3Hz), 8.82（1H, d, J 8Hz), 8.12（1H, d, J 5.6Hz), 8.21（1H, d, J 8Hz), 8.59（1H, d, J 5.5Hz)
, 9.54（2H, s）。 m/z（API+): 372, 374（MH+）。
【００８７】 ２９． １−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）−３−キノリン−４−イ ルウレア塩酸塩 ４−トリフルオロメチルチオアニリン（０．１９３ｇ）およびＤ３（０．１９
８ｇ）を用いて、実施例２８に従って、標記化合物（０．１４ｇ）を調製した。
1H NMR : 7.74（4H, s), 7.93（1H, t), 8.08 - 8.19（2H, m), 8.71（1H, d),
9.02（1H, d), 9.07（1H, d), 11.11(1H, bs), 11.39（1H, s）。 m/z（API+): 364（MH+）。
【００８８】 ３０． １−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イ ル）−３−キノリン−４−イルウレア塩酸塩 ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．１６１ｇ
）およびＤ３（０．１９８ｇ）を用いて、実施例２８に従って、標記化合物（０
．１４ｇ）を調製した。1 H NMR : 2.03 - 2.09（2H, m), 2.62（2H, t), 2.92（2H, t), 7.38（1H, d),
7.69（1H, dd), 7.92（1H, t), 8.08 - 8.17（3H, 8.73（1H, d), 9.01（1H, d)
, 9.08（1H, d), 11.08（1H, s), 11.12（1H, s）。 m/z（API+): 332（MH+）。
【００８９】 ３１． １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−キノリン−４−イル ウレア塩酸塩 ３−クロロ−４−メトキシアニリン（０．０８２ｇ）およびＤ３（０．０９５
ｇ）を用いて、メタノールからの再結晶後、実施例２８に従って、標記化合物（
０．１２ｇ）を調製した。1 H NMR（CD3OD）: 3.98（3H, s), 7.17（1H, d), 7.49（1H, dd), 7.82（1H, d)
, 8.03（1H, m), 8.19（2H, m), 8.61(1H, d), 8.93（2H, s）。
【００９０】 ３２． １−（４−Ｎ−モルホリン−４−イルフェニル）−１−キノリン−４− イルウレア二塩酸塩 Ｄ４（０．２３１ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中のカルボニルジイミダ
ソール（０．２５９ｇ）に少しずつ添加し、混合物を２時間室温で攪拌した。溶
媒を減圧下で除去し、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）および４−モルホリノア
ニリン（０．２８５ｇ）を加えた。混合物を１時間１００℃で加熱し、室温まで
冷却し、水中に注いだ。沈澱固体を濾過によって収集し、水、ジエチルエーテル
およびヘキサンで洗浄した。固体をメタノールに懸濁し、余剰のエーテル性ＨＣ
ｌ（１Ｍ）で処理した。混合物を１５分間攪拌し、濾過し、残渣をメタノールで
洗浄し、熱エタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、濾過し、溶媒体積を（７５ｍｌ
）に縮小させた。結晶固体を濾過によって収集し、メタノールで洗浄して標記化
合物（０．１８５ｇ）を得た。1 H NMR（d6-DMSO およびD2O）: 3.39（4H, bs), 3.93（4H, bs), 7.44（2H, d), 7.60（2H, d), 7.92（1H, t), 8.07 - 8.19（2H, m), 8.73（1H, d), 8.97（1H
, d), 9.06（1H, d）。 m/z（API+): 349（MH+）。
【００９１】 ３３． １−（３−アセチルフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア塩酸塩 Ｄ４（０．１００ｇ）および３−アセチルフェニルイソシアネート（０．１１
２ｇ）の４−ジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ）を含むトルエン／ジクロ
ロメタン（１２ｍｌ、１：２）中混合物を室温で１６時間攪拌した。沈澱固体を
濾過によって分け、酢酸エチル中に懸濁し、余剰のエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）を
加えた。沈澱した淡黄色の標記化合物（０．０２７ｇ）を濾過によって分離した
。1 H NMR : 2.60（3H, s), 7.55（1H, t), 7.72 - 7.81（2H, m), 7.93（1H, t),
8.08 - 8.20（3H, m), 8.73（1H, d), 9.01（1H, d), 9.06（1H, d), 11.06（1H
, d), 11.17（1H, s）。 m/z（API+): 306（MH+）。
【００９２】 ３４． １−（４−フェニルアミノフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア 二塩酸塩 ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＤ４（０．１９２ｇ）をジクロロメタン（５ｍ
ｌ）中カルボニルジイミダソール（０．１６９ｇ）の攪拌溶液に少しずつ添加し
た。３０分後、溶媒を減圧下で除去し、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）および
４−アミノジフェニルアミン（０．１９２ｇ）を加えた。混合物を３０分９５℃
で加熱し、室温まで冷却し、水（１５０ｍｌ）に注いだ。得られた黒色油をメタ
ノールでトリチュレートし、灰色固体を得、それをメタノールに懸濁し、余剰の
エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ）を加えて標記化合物（０．２１２ｇ）を得た。1 H NMR : 6.79（1H, t), 7.02 - 7.25（6H, m), 7.46（2H, d), 7.91（1H, t),
8.08 - 8.20（2H, m), 8.75（1H, d), 8.97（1H, d), 9.17（1H, d), 10.96（1H
, d), 11.17（1H, s）。 m/z（API+): 355（MH+）。
【００９３】 ３５． １−［３−（１，３−オキサゾ−５−イル）フェニル］−３−キノリン −４−イルウレア Ｄ４（０．２０ｇ）および３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アニリン
（０．２２２ｇ）を用いて、実施例３４の方法に従って、メタノールから再結晶
して、標記化合物（０．１３５ｇ）を調製した。1 H NMR : 7.39 - 7.46（3H, m), 7.67 - 7.72（2H, m), 7.79（1H, t), 7.96 -
8.02（2H, m), 8.25（2H, m), 8.49（1H, s), 8.48（1H, d), 9.31（1H, bs), 9
.49（1H, bs）。 m/z（API+): 331（MH+）。
【００９４】 ３６． １−［４−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）メチルアミノ ）フェニル］−３−キノリン−４−イルウレア二塩酸塩 Ｄ４（０．１０ｇ）およびＮ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−
２−イル）−１，４−フェニレンジアミン（０．１５８ｇ）を用い、実施例３４
の方法に従って、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１酢酸エチル／
ヘキサン酢酸エチル）に付し、適当なフラクションを合し、溶媒を減圧下で除去
し、標記化合物（０．０５７ｇ）を調製した。1 H NMR : 2.34（6H, s), 2.51（3H, s), 6.73（1H, s), 7.40（2H, d), 7.65（2
H, d), 7.92（1H, t), 8.13（1H, t), 8.24（1H, d), 8.77（1H, d), 9.01（1H, d), 9.28（1H, d), 11.36（1H, s), 11.52（1H, s）。 m/z（API+): 399（MH+）。
【００９５】 ３７． １−（４−ピロリジニルフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア二 塩酸塩 Ｄ４（０．１０ｇ）および４−ピロリジニルアニリン（０．１１２ｇ）を用い
て、実施例３４の方法に従って、標記化合物（０．０７８ｇ）を調製した。1 H NMR : 2.00（4H, m), 3.34（4H, m), 6.88（2H, bs), 7.47（2H, d), 7.90（
1H, t), 8.08 - 8.20（2H, m), 8.74（1H, d), 8.96（1H, d), 9.17（1H, d), 1
0.93（1H, bs), 11.16（1H, s）。 m/z（API+): 333（MH+）。
【００９６】 ３８． １−（３−ジメチルアミノフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ジヒドロクロリド Ｄ４（０．１０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，３−ジアミン（０
．０９５ｇ）を用い、実施例３４の方法に従って、薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル、１：１酢酸エチル／ヘキサン→酢酸エチル）に付した後、標記化合物
（０．０１４ｇ）を調製した。1 H NMR : 2.93（6H, s), 6.86（1H, bd), 7.10（1H, d), 7.26（1H, t), 7.38（
1H, bs), 7.82（1H, t), 7.99 - 8.11（2H, m), 8.65（1H, d), 8.88（1H, d),
9.06（1H, d), 11.11（2H, bs）。 m/z（API+): 307（MH+）。
【００９７】 ３９． １−（４−カルボキサミドフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア 塩酸塩 Ｄ４（０．１０ｇ）および４−アミノベンズアミド（０．０９５ｇ）を用い、実
施例３４の方法に従って、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１酢酸
エチル／ヘキサン酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．０９ｇ）を調製した。
1H NMR : 7.30（1H, bs), 7.64（2H, d), 7.91（4H, d), 8.09 - 8.19（2H, m), 8.73（1H, d), 9.03（1H, d), 9.06（1H, d), 11.08（1H, bs), 11.20（1H, s ）。 m/z（API+): 307（MH+）。
【００９８】 ４０． １−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノフェニル）−３−キノリン−４−イ ルウレア二塩酸塩 Ｄ４（０．０８５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチルベンゼン−１，４−ジアミン（０
．０９７ｇ）を用いて、実施例３４の方法に従って、標記化合物（０．０４ｇ）
を調製した。1 H NMR : 1.05（6H, t), 3.52（4H, ＨＯＤ共鳴で不明瞭とされた), 7.76（4H,
bs), 7.93（1H, t), 8.12（1H, t), 8.20（1H, d), 8.74（1H, d), 9.02（1H, d
), 9.19（1H, d), 11.29（1H, bs), 11.59（1H, bs), 12.36（1H, bs）。 m/z（API+): 335（MH+）。
【００９９】 ４１． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（５−メトキシキノリン− ４−イル）ウレア二塩酸塩 Ｄ１５（０．１４３ｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液をトルエン（４ｍ
ｌ）中の４−ジメチルアミノフェニルイソシアネート（０．１３３ｇ、０．５８
ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１６時間放置し、溶媒を減圧下で除去し
、残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）を含むジクロロメタン溶液（５ｍｌ）か
ら沈殿させた。沈澱化合物（遊離塩基）を濾過によって分け、メタノールに懸濁
した。そのＨＣｌ塩を調製し、標記化合物（０．１５０ｇ）を得た。1 H NMR :（遊離塩基）2.87（6H, s), 3.97（3H, bs), 6.75（2H, d), 7.04（1H, d), 7.30（2H, d), 7.50 - 7.63（2H, m), 8.32（1H, d), 8.59（1H, d), 9.47
（1H, bs), 10.01（1H, s）。 m/z（API+): 295（MH+）。
【０１００】 ４２． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（８−ブロモキノリン−４ −イル）ウレア二塩酸塩 トルエン（１５ｍｌ）中のＤ１７（０．２５ｇ）を２時間７５℃で加熱した。
混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルベン
ゼン−１，４−ジアミン（０．１２２ｇ）を加えた。１６時間攪拌した後、沈澱
固体を濾過によって収集し、標記化合物（遊離塩基）を得た。そのＨＣｌ塩を調
製し、標記化合物を得た。1 H NMR : 3.04（6H, s), 7.59 - 7.71（5H, m), 8.33（1H, d), 8.67（1H, d),
8.85（1H, d), 9.13（1H, d）11.17（1H, s), 11.47（1H, s）。 m/z（API+): 385, 387（MH+）。
【０１０１】 ４３． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（８−メトキシキノリン− ４−イル）ウレア二塩酸塩 Ｄ２３（０．０８７ｇ）および４−ジメチルアミノフェニルイソシアネート（０
．０８９ｇ）を用いて、実施例４１の方法に従って、標記化合物（０．０８０ｇ
）を調製した。1 H NMR : 3.08（6H, s), 4.15（3H, s), 7.56 - 7.68（5H, m), 7.84（1H, t),
8.73 - 8.84（3H, m), 11.21（1H, s), 11.52（1H, bs）。 m/z（API+): 337（MH+）。
【０１０２】 ４４． １−（２−クロロフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ２−クロロフェニルイソシアネート（０．０７７ｇ）およびＤ４（０．０７２ｇ
）を用いて、実施例１５の方法に従って、標記化合物（０．０６５ｇ）を調製し
た。1 H NMR : 7.09（1H, t), 7.34（1H, t), 7.50（1H, d), 7.66（1H, t), 7.77（1
H, t), 7.98（1H, d), 8.16（1H, d), 8.20（1H, d), 8.29（1H, d), 8.72（1H, d), 9.10（1H, s), 9.81（1H, s）。 m/z（API+): 298, 300（MH+）。
【０１０３】 ４５． １−（２−メチルフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ２−メチルフェニルイソシアネート（０．０６７ｇ）およびＤ４（０．０７２ｇ
）を用いて、実施例１５の方法に従って、標記化合物（０．０８６ｇ）を調製し
た。1 H NMR : 2.16（3H, s), 6.92（1H, t), 7.04 - 7.15（2H, m), 7.58（1H, t),
7.68（1H, t), 7.76（1H, d), 7.90（1H, d), 8.13（1H, d), 8.18（1H, d), 8.
54（1H, s), 8.62（1H, d), 9.93（1H, s）。 m/z（API+): 278（MH+）。
【０１０４】 ４６． １−（４−メトキシ２−メチルフェニル）−３−キノリン−４−イルウ レア塩酸塩 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−メトキシ−２−メチルアニリンをカ
ルボニルジイミダゾール（０．２６ｇ）のテロラヒドロフラン（１０ｍｌ）中攪
拌懸濁液に加えた。１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジメチル
ホルムアミド（８ｍｌ）に溶かし、４−アミノキノリン（０．２３ｇ）を加えた
。混合物を３０分間９５℃で加熱し、冷却し、水に注いで、ジクロロメタン（２
×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）
、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢
酸エチル／ヘキサン混合液）に付して塩酸塩に変換した後、標記化合物（０．０
２ｇ）を得た。1 H NMR : 2.33（3H, s), 3.75（3H, s), 6.80（1H, dd, J 2.54 + 11Hz), 6.85 （1H, m), 7.50（1H, d, J 8.7Hz), 7.89 - 7.95（1H, m), 8.08 - 8.18（2H, m
), 8.71（1H, d, J 6.8Hz), 8.97（1H, d, J 6.8Hz), 9.13（1H, d, J 8.7Hz),
9.92（1H, bs), 11.23（1H, bs）。 m/z（API+): 308（MH+）。
【０１０５】 ４７． １−（１−ヒドロキシ−１−エチルフェン−３−イル）−３−キノリン −４−イルウレア塩酸塩 エタノール／水 （１０％，４０ｍｌ）中の実施例３３（０．４６０ｇ）をホ
ウ水素化ナトリウム（０．１２６ｇ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、
ＨＣｌ（５Ｍ）で注意深く酸性化し、炭酸ナトリウムで中和し、溶媒を減圧下で
除去した。残渣を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、実施例４６の方
法に従って、標記化合物のＨＣｌ塩（０．２７ｇ）に変換した。1 H NMR : 1.34（3H, d), 4.72（1H, q), 5.22（1H, bs), 7.01（1H, d), 7.31（
1H, t), 7.42（1H, d), 7.51（1H, s), 7.68（1H, t), 7.78（1H, t), 7.99（1H
, d), 8.23 - 8.26（2H, m), 8.73（1H, d), 9.35（2H, bs）。 m/z（API+): 308（MH+）。
【０１０６】 ４８． １−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）−３−キノリン−４−イ ルウレア塩酸塩 ３−トリフルオロメチルチオフェニルイソシアネート（０．１５２ｇ）およびＤ
４（０．１００ｇ）を用いて、実施例１５（０．１０５ｇ）の方法に従って、標
記化合物を調製した。 1 H NMR : 7.45（1H, d), 7.56（1H, t), 7.71（1H, d), 7.93（1H, t), 8.06 -
8.19（3H, m), 8.73（1H, d), 9.025（1H, d), 9.10（1H, d), 11.13（1H, bs), 11.39（1H, bs）。 m/z（API+): 364（MH+）。
【０１０７】 ４９． １−（３，５−ジクロロフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア塩 酸塩 ３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１８８ｇ）およびＤ４（０．１
４４ｇ）を用いて、実施例１５の方法に従って、標記化合物（０．１３０ｇ）を
調製した。1 H NMR : 7.31（1H, m), 7.60（2H, m), 7.93（1H, t), 8.08 - 8.24（2H, m),
8.70（1H, d), 9.03 - 9.12（2H, m), 11.12（1H, bs), 11.59（1H, bs）。 m/z（API+): 332, 334（MH+）。
【０１０８】 ５０． １−（１−メチルベンズイミダゾール−６−イル）−３−キノリン−４ −イルウレア二塩酸塩 １−メチル−６−ベンズイミダゾールカルボン酸（０．２３０ｇ）、トリエチ
ルアミン（０．１７ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３３ｇ）の
混合物をトルエン（１０ｍｌ）中にて合し、３０分間６５℃で加温した。Ｄ４（
０．１７ｇ）を加え、１６時間６５℃で加熱を続けた。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２０％１００％酢酸エチル／ペ
ンタン）に付し、ＨＣｌ塩に変換後、標記化合物（０．０５０ｇ）を得た。1 H NMR : 4.05（3H, s), 7.57（1H, d, J 2 + 9 Hz), 7.90（2H, m), 8.12（1H, dd, J 7 + 7 Hz), 8.29（2H, m), 8.79（1H, d, J 7 Hz), 9.02（1H, d, J 7 H
z), 9.32（1H, d, J 9 Hz), 9.44（1H, s), 11.47（1H, s), 11.93（1H, s）。 m/z（API+): 317（MH+）。
【０１０９】 ５１． １−（４−メトキシ３−トリフルオロメチルフェニル）−３−キノリン −４−イルウレア塩酸塩 Ｄ３（０．１９８ｇ）および４−メトキシ３−トリフルオロメチルアニリン（
０．１９１ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、標記化合物（０．２１８
ｇ）を調製した。1 H NMR : 3.69（3H, s), 7.12（1H, d), 7.51（1H, dd), 7.70 - 7.54（2H, m), 7.88 - 7.98（2H, m), 8.52（1H, d), 8.80（1H, d), 8.89（1H, d), 10.89（1
H, s), 10.99（1H, d）。 m/z（API+): 362（MH+）。
【０１１０】 ５２． Ｎ−メチル−３−（３−キノリン−４−イルウレイド）ベンズアミド塩 酸塩 Ｄ３（０．１９８ｇ）および３−Ｎ−メチルカルボキシアミドアニリン（０．１
９１ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、標記化合物の塩（０．１６０ｇ
）を調製した。1 H NMR : 2.80（3H, d), 7.45（1H, t), 7.54（1H, d), 7.71（1H, d), 7.91（1
H t), 8.05 - 8.24（3H, m), 8.50（1H, d), 8.76(1H, d), 9.01（1H, d), 9.17
（1H, d), 11.23（1H, s), 11.26（1H, s）。 m/z（API+): 321（MH+）。
【０１１１】 ５３． １−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−３−キノリン−４−イル ウレア二塩酸塩 Ｄ３（０．１５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（０．
１１３ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、標記化合物（０．１２５）を
調製した。1 H NMR : 2.41（6H, s), 3.88（2H, s), 7.46（2H, d), 7.60（2H, d), 7.93（1
H, t), 8.09 - 8.19（2H, m), 8.74（1H, d), 9.00（1H, d), 9.10（1H, d), 11
.11（1H, s), 11.14（1H, s）。 m/z（API+): 321（MH+）。
【０１１２】
【０１１３】 ５４． １−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−キノリン−４−イルウレ ア塩酸塩 Ｄ３（０．１９８ｇ）および４−アミノベンジルアルコール（０．１２４ｇ）を
用いて、実施例２８の方法に従って、標記化合物（０．０９６ｇ）を調製した。
1H NMR : 4.47（2H, s), 7.32（2H, d), 7.54（2H, d), 7.92（1H, t), 8.08 -
8.21（2H, m), 8.73（1H, d), 8.99（1H, d), 9.09（1H, d), 10.96（1H, s), 1
1.08（1H, s）。 m/z（API+): 294（MH+）。
【０１１４】 ５５． １−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−（７−メトキシ） キノリン−４−イルウレア塩酸塩 ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルイソシアネート（０．０８９ｇ）および
４−アミノ−７−メトキシキノリン（Spaeth ら、 Chem. Ber.、 1924、 57、 1
250）（０．０８７ｇ）を用いて、実施例１５の方法に従って、カラムクロマト グラフィー（シリカゲル，２０１００％酢酸エチル／ヘキサン溶出液）に付して
ＨＣｌ塩に変換し、標記化合物（０．０４４ｇ）を調製した。1 H NMR : 3.08（6H, s), 4.00（3H, s), 7.51 - 7.66（6H, m), 8.59（1H, d, J 6.9Hz), 8.87（1H, d, J 6.9Hz), 9.10（1H, d, J 9.3Hz), 11.18（1H, bs), 1
1.30（1H, bs）。 m/z（API+): 337（MH+）。
【０１１５】 ５６． １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−キノリン−４−イ ルウレア塩酸塩 Ｄ３（０．１００ｇ）および３−フルオロ−４−メトキシアニリン（０．０７３
ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、標記化合物（０．０５６ｇ）を調製
した。1 H NMR : 3.83（3H, s), 7.15 - 7.22（2H, m), 7.57（1H, d), 7.90 - 7.96（1
H, m), 8.08 - 8.17（2H, m), 8.69（1H, d), 8.99（2H, d), 10.86（1H, s), 1
0.93（1H, s）。 m/z（API+): 312（MH+）。
【０１１６】 ５７． １−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン −７−イル）−３−キノリン−４−イルウレア塩酸塩 Ｄ３（０．１００ｇ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］
ジオキセピン−７−イルアミン（０．０９４ｇ）を用いて、実施例２８の方法に
従って、標記化合物（０．０８７ｇ）を調製した。1 H NMR : 2.10（2H, m), 4.07 - 4.16（4H, m), 6.97（1H, d), 7.10（1H, dd), 7.27（1H, d), 7.88 - 7.94（1H, m), 8.08 - 8.18（2H, m), 8.71（1H, d), 8
.98（1H, d), 9.10（1H, d), 10.99（1H, s), 11.06（1H, s）。 m/z（API+): 336（MH+）。
【０１１７】 ５８． １−（３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）−３−キノリン−４ −イルウレア二塩酸塩 Ｄ３（０．１９８ｇ）および３−クロロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，
４−ジアミン（０．１７０ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、標記化合
物（０．１９０ｇ）を調製した。1 H NMR : 2.86（6H, s), 7.41 - 7.50（2H, m), 7.77（1H, d), 7.91（1H, t),
8.12（1H, t), 8.21（1H, d), 8.74（1H, d), 9.00（1H, d), 9.22（1H, d), 11
.29（1H, bs), 11.55（1H, bs）。 m/z（API+): 341, 343（MH+）。
【０１１８】 ５９． １−キノリン−４−イル−３−（４−［１，２，４］トリアゾール−１ −イルフェニル）ウレア塩酸塩 Ｄ３（０．０９９ｇ）および４−［１，２，４−トリアゾール−１−イル］アニ
リン（０．０８０ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、標記化合物（０．
１０８ｇ）を調製した。1 H NMR : 7.76（2H, d, J 9Hz), 7.87 - 7.96（3H, m), 8.09 - 8.25（3H, m),
8.77（1H, d, J 7Hz), 9.03（1H, d, J 7Hz), 9.24（1H, d, J 9Hz), 9.29（1H, s), 11.32（1H, s), 11.55（1H, s）。 m/z（API+): 331（MH+）。
【０１１９】 ６０． １−（ベンゾチアゾール−６−イル）−３−キノリン−４−イルウレア 塩酸塩 Ｄ３（０．０９９ｇ）および６−アミノベンゾチアゾール（０．７８ｇ）を用い
て、実施例２８の方法に従って、標記化合物（０．１０ｇ）を調製した。1 H NMR : 7.60（1H, dd), 7.78（1H, t), 7.92（1H, t), 8.04 - 8.09（2H, m), 8.40 - 8.48（2H, m), 8.58（1H, d), 8.86（1H, d), 9.28（1H, s), 10.07（1
H, bs), 10.32（1H, s）。 m/z（API+): 321（MH+）。
【０１２０】 ６１． １−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３−キノリン−４−イルウレ ア塩酸塩 Ｄ３（０．１９８ｇ）および５−アミノベンゾチオフェン硫酸塩（０．１４９ｇ
）を用いて、トリエチルアミン（０．１６５ｍｌ）を５−アミノベンズチオフェ
ン硫酸塩と共に反応混合物に加えることを除いては、実施例２８の方法に従って
、標記化合物（０．１００ｇ）を調製した。1 H NMR : 7.42 - 7.48（2H, m), 7.75 - 7.80（2H, m), 7.89（1H, t), 7.97（1
H, d), 8.03（1H, d), 8.20（1H, d), 8.30 - 8.39（2H, m), 8.82（1H, d), 9.
56（2H, bs）。 m/z（API+): 320（MH+）。
【０１２１】 ６２． １−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル ）−３−キノリン−４−イルウレア二塩酸塩 Ｄ３（０．０８９ｇ）および１−メチル−６−アミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン二塩酸塩（０．０８９ｇ）を用いて、トリエチルアミン（０．０
９ｇ）を１−メチル−６−アミノ−１，２，３，４−テトラキノリン二塩酸塩と
共に反応混合物に加えることを除いては、実施例２８の方法に従って、標記化合
物（０．０９０ｇ）を調製した。1 H NMR : 2.04（2H, m), 2.83（2H, m), 3.03（3H, s), 3.37（2H, m), 7.20（1
H, bs), 7.35（1H, s), 7.43（1H, d), 7.90（1H, s), 8.11（1H, t), 8.20（1H
, d), 8.74（1H, d), 8.98（1H, d), 9.23（1H, d), 11.29（2H, s）。 m/z（API+): 333（MH+）。
【０１２２】 ６３． １−（４−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノフェニル）−３−キノ リン−４−イルウレア二塩酸塩 Ｄ３（０．１９８ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルベンゼン−１，４−
ジアミン塩酸塩（０．２１５ｇ）を用いて、トリエチルアミン（０．１００ｇ）
をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩と共に反応
混合物に加えることを除いては、実施例２８の方法に従って、標記化合物（０．
２９０ｇ）を調製した。1 H NMR :（遊離塩基）1.03（3H, t), 1.07（6H, d), 3.14（2H, q), 3.93（1H,
m), 6.69（2H, d), 7.26（2H, d), 7.62（1H, t), 7.72（1H, t), 7.92（1H, dd
), 8.15 - 8.21（2H, m), 8.65（1H, d), 8.91（1H, s), 9.09（1H, s）。 m/z（API+): 349（MH+）。
【０１２３】 ６４． １−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ ジン−７−イル）−３−キノリン−４−イルウレア二塩酸塩 Ｄ３（０．１５０ｇ）および４−メチル−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−（１
，４）−ベンズオキサジン（０．１２４ｇ）（D. R. Shridhar、 M. Jogibhukta
、 V. S. Krishnan; Org. Prep. Proced. Int. 1982、14、 195）を用いて、実 施例２８の方法に従って、標記化合物（０．１８６ｇ）を調製した。1 H NMR : 2.85（3H, s), 3.24（2H, m), 4.28（2H, m), 6.78（1H, d), 6.95（1
H, dd), 7.05（1H, d), 7.90（1H, t), 8.11（1H, t), 8.18（1H, d), 8.72（1H
, d), 8.95（1H, d), 9.17（1H, d), 10.91（1H, s), 11.14（1H, s）。 m/z（API+): 335（MH+）。
【０１２４】 ６５． １−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７ −イル）−３−キノリン−４−イルウレア塩酸塩 Ｄ３（０．１０ｇ）および２−メチル−７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン（０．０８１ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、標記
化合物（０．０９５ｇ）を調製した。1 H NMR : 2.90（3H, d), 3.03 - 3.39（4H, m), 4.23 - 4.55（2H, m), 7.26（1
H, d), 7.44 - 7.49（2H, m), 7.91（1H, t), 8.12（1H, t), 8.22（1H, d), 8.
74（1H, d), 9.00（1H, d), 9.27（1H, d), 11.35（1H, s), 11.45（1H, s）。 m/z（API+): 333（MH+）。
【０１２５】 ６６． １−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノリ ン−４−イルウレア塩酸塩 Ｄ３（０．３２１ｇ）および５−アミノ−１，２−ジメチルインドール（０．２
７２ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、標記化合物（０．２６２ｇ）を
調製した。1 H NMR : 2.39（3H, s), 3.65（3H, s), 6.18（1H, s), 7.11（1H, dd), 7.33（
1H, d), 7.64 - 7.70（2H, m), 7.77（1H, t), 7.97（1H, d), 8.22 - 8.27（2H
, m), 8.71（1H, d), 9.10（1H, s), 9.18（1H, s）。 m/z（API+): 331（MH+）。
【０１２６】 ６７． １−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−キノリ ン−４−イルウレア二塩酸塩 ａ） Ｄ３（０．５０ｇ）および５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルインドリン（０．５６５ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、５−（３
−キノリン−４−イルウレイド）−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン
酸tertブチルエステル（０．７９ｇ）を調製した。 ｍ／ｚ（API+）： ４０５（MH+）。 ｂ）メタノール（４ｍｌ）中の５−（３−キノリン−４−イルウレイド）−２，
３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸tertブチルエステル（０．１０ｇ）を
ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の１Ｍ ＨＣｌで処理し、１時間攪拌した。ＨＣ
ｌ（２ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を追加し、つづいて２０時間後さらなる
アリコート（２ｍｌ）を加えた。混合物をさらに６時間攪拌し、溶媒を減圧下で
除去した。生成物をメタノール（５０ｍｌ）でトリチュレートし、固体を濾過に
よって収集し、標記化合物（０．０４５ｇ）得た。1 H NMR : 3.23（2H, t), 3.73（2H, t), 7.40（1H, d), 7.53（1H, dd), 7.70（
1H, s), 7.91（1H, t), 8.12（1H, t), 8.19（1H, d), 8.73（1H, d), 9.01（1H
, d), 9.21（1H, d）11.27（1H, s), 11.48（1H, s）。 m/z（API+): 305（MH+）。
【０１２７】 ６８． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（７−ブロモキノリン−４ −イル）ウレア二塩酸塩 Ｄ２５（０．２１７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（
０．１０６ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、標記化合物（０．２６０
ｇ）を調製した。 1 H NMR : 3.08（6H, s), 7.52（2H, bs), 7.62（2H, d), 8.10（1H, dd), 8.39 （1H, d), 8.71（1H, d), 9.00（1H, d), 9.10（1H, d), 11.24（1H, bs), 11.3
0（1H, s）。 m/z（API+): 385, 387（MH+）。
【０１２８】 ６９． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−ブロモキノリン−４ −イル）ウレア二塩酸塩 Ｄ２７（０．２０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ベンゼン−１，４−ジ
アミン（０．９８ｇ）を用いて、実施例２８の方法に従って、標記化合物（０．
１７０ｇ）を調製した。1 H NMR : (2.86, 6H, s), 6.74 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.85 - 7.96 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.72(1H, d), 8.92 (1H, s), 9.17 (1H, s）。 m/z (API+): 385, 387 (MH+）。
【０１２９】 ７０． １−（３−エトキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア塩酸塩 ３−エトキシ安息香酸（０．１１５ｇ）およびＤ４（０．１０ｇ）を用いて、実
施例５０の方法に従って、標記化合物（０．０４０ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 1.35（3H, t, J 7Hz), 4.03（2H, q, J 7Hz), 6.67（1H, dd, J 2 + 8Hz), 7.08（1H, d, J 8Hz), 7.26（2H, m), 7.92（1H, m), 8.13（2H, m), 8.
73（1H, d, J 7Hz), 9.00（1H, d, J 7Hz), 9.12（1H, d, J 8Hz), 11.05（1H,
s), 11.09（1H, s）。 m/z（API+): 308（MH+）。
【０１３０】 ７１． １−（４−エチルチオフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア塩酸 塩 ４−エチルチオ安息香酸（０．１８６ｇ）およびＤ４（０．１４４ｇ）を用いて
、実施例５０の方法に従って、標記化合物（０．１３０ｇ）を調製した。1 H NMR δ： 1.22（3H, t, J 7Hz), 2.95（2H, q, J 7Hz), 7.37（2H, d, J 8Hz
), 7.56（2H, d, J 8Hz), 7.92（1H, m), 8.13（2H, m), 8.72（1H, d, J 7Hz), 9.00（1H, d, J 7Hz), 9.06（1H, d, J 9Hz), 10.99（1H, s), 11.03（1H, s）
。 m/z（API+): 324（MH+）。
【０１３１】 ７２． １−（３−ブロモ−４−ジメチルアミノフェニル）−３−キノリン−４ −イルウレア−二塩酸塩 ３−ブロモ−４−ジメチルアミノ安息香酸（０．２００ｇ）およびＤ４（０．１
３２ｇ）を用いて、実施例５０の方法に従って、標記化合物（０．１４５ｇ）を
調製した。1 NMR δ： 2.83（6H, s), 7.42（1H, d, J 9Hz), 7.53（1H, dd, J 2 + 9Hz),
7.91（2H, m), 8.12（1H, dd, J 7 + 7Hz), 8.23（1H, d, J 8Hz), 8.74（1H, d
, J 7Hz), 9.01（1H, d, J 7Hz), 9.24（1H, d, J 8Hz), 11.30（1H, s), 11.55
（1H, s）。 m/z（API+): 385, 387（MH+）。
【０１３２】 ７３． １−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−キノリン−４−イル ウレア塩酸塩 ４−メトキシ−３−メチル安息香酸（０．２００ｇ）およびＤ４（０．１４４ｇ
）を用いて、実施例５０の方法に従って、標記化合物（０．１３０ｇ）を調製し
た。1 H NMR δ： 2.16（3H, s), 3.78（3H, s), 6.93（1H, d, J 9Hz), 7.32（1H, d
, J 2Hz), 7.39（1H, dd, J 2 + 9Hz), 7.90（1H, m), 8.14（2H, m), 8.73（1H
, d, J 7Hz), 8.97（1H, d, J 7Hz), 9.13（1H, d, J 9Hz), 10.81（1H, s), 11
.09（1H, s）。 m/z（API+): 308（MH+）。
【０１３３】 ７４． １−（４−メトキシ−３−プロプ−２−エニルフェニル）−３−キノリ ン−４−イル塩酸塩 ４−メトキシ３−プロプ−２−エニル安息香酸（０．２５１ｇ）およびＤ４（０
．２１０ｇ）を用いて、実施例５０の方法に従って、標記化合物（０．０９２ｇ
）を調製した1 H NMR δ: 3.33（2H, d, J 6Hz), 3.78（3H, s), 5.08（2H, m), 5.87 - 6.01 （1H, m), 6.99（1H, d, J 1Hz), 7.33（1H, d, J 2Hz), 7.42（1H, dd, J 2 +
9Hz), 7.92（1H, m), 8.12（2H, m), 8.73（1H, d, J 7Hz), 8.97（1H, d, J 7H
z), 9.07（1H, d, J 9Hz), 10.72（1H, s), 11.00（1H, s）。 m/z（API+): 334（MH+）。
【０１３４】 ７５． １−（３−エチル−４−メトキシフェニル）−３−キノリン−４−イル ウレア塩酸塩 ３−エチル−４−メトキシ安息香酸（０．２００ｇ）およびＤ４（０．１９ｇ
）を用いて、実施例５０の方法に従って、標記化合物（０．１６０ｇ）を調製し
た。1 H NMR δ: 1.15（3H, t, J 8Hz), 2.58（2H, q, J 8Hz), 3.79（3H, s), 6.96 （1H, d, J 9Hz), 7.33（1H, d, J 2Hz), 7.40（1H, dd, J 2 + 9Hz), 7.91（1H
, m), 8.14（2H, m), 8.74（1H, d, J 7Hz), 8.97（1H, d, J 7Hz), 9.13（1H,
d, J 9Hz), 10.82（1H, s), 11.08（1H, s）。 m/z（API+): 322（MH+）。
【０１３５】 ７６． １−（３−アセチル−４−メトキシフェニル）−３−キノリン−４−イ ルウレア塩酸塩 ３−アセチル−４−メトキシ安息香酸（０．１５０ｇ）およびＤ４（０．１１ｇ
）を用いて、実施例５０の方法に従って、標記化合物（０．０８０ｇ）を調製し
た。1 H NMR δ: 2.56（3H, s), 3.90（3H, s), 7.22（1H, d, J 9Hz), 7.70（1H, dd
, J 2 + 9Hz), 7.80（1H, d, J 2Hz), 7.90（1H, m), 8.14（2H, m), 8.73（1H, d, J 7Hz), 8.99（1H, d, J 7Hz), 9.13（1H, d, J 9Hz), 11.09（1H, s), 11.
12（1H, s）。
【０１３６】 ７７． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（６−フルオロキノリン− ４−イル）ウレア二塩酸塩 Ｄ３３（０．１９１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−１，４−ベンゼンジア
ミン（０．１３６ｇ）を用いて、実施例５０の方法に従って、標記化合物（０．
０６５ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 3.08（6H, s), 7.48 - 7.65（4H, m), 8.08（1H, m), 8.28（1H, dd
, J 5 + 9Hz), 8.75（1H, d, J 7Hz), 9.02（1H, d, J 7Hz), 9.13（1H, m), 11
.20（2H, s）。 m/z（API+): 325（MH+）。
【０１３７】 ７８． １−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア 塩酸塩 Ｄ４（０．１４ｇ）および３，５−ジメトキシフェニルイソシアネート（０．
１７９ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に合し、１６時間攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残渣をメタノール中で溶解し、余剰のエーテル性ＨＣｌを加え
た。沈澱した標記化合物（０．１７ｇ）を濾過によって収集した。1 H NMR δ: 3.75（6H, s), 6.27（1H, t, J 2.2Hz), 6.79（2H, d, J 2.2Hz), 7
.93（1H, m), 8.08 - 8.18（2H, m), 8.73（1H, d, J 6.8Hz), 8.98（1H, d, J
6.8Hz), 9.07（1H, d, J 8.6Hz), 10.97（1H, s), 11.03（1H, s）。 m/z（API+): 324（MH+）。
【０１３８】 ７９． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（８−アセチルキノリン− ４−イル）ウレア Ｄ２９（０．４２０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−１，４−ベンゼンジ
アミン（０．２７ｇ）を用いて、実施例５０の方法に従って、標記化合物（０．
１３５ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 2.76（3H, s), 3.34（6H, s), 6.74（2H, d, J 9Hz), 7.34（2H, d, J 9Hz), 7.75（2H, m), 8.30（2H, m), 8.76（1H, d, J 9Hz), 9.00（1H, s),
9.24（1H, s）。 m/z（API+): 349（MH+）。
【０１３９】 ８０． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［８−（１−ヒドロキシエ チル）キノリン−４−イル］ウレア 実施例７９（０．０９０ｇ）のエタノール／水（１５ｍｌ／５ｍｌ）中溶液に
ホウ水素化ナトリウム（０．０４０ｇ）を加えた。混合物をアルゴン存在下、外
界温度で１６時間攪拌した。ＨＣｌ（５Ｍ）を氷冷しながら、沸騰しなくなるま
で滴下した。混合物を飽和した水性Ｎａ2ＣＯ3で塩基性化し、溶媒を減圧下で除
去し、残渣を水でトリチュレートした。得られた固体を濾過によって収集し、熱
酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。1 H NMR δ: 1.44（3H, d, J 6 Hz), 2.86（6H, s), 5.33（1H, bm), 5.81（1H,
bm), 6.74（2H, d, J 9Hz), 7.34（2H, d, J 9Hz), 7.64（1H, dd, J 8 + 8Hz), 7.88（1H, d, J 8Hz), 8.14（1H, d, J 8Hz), 8.23（1H, d, J 5Hz), 8.70（1H
, d, J 5Hz), 9.16（1H, s), 9.22（1H, s）。 m/z（API+): 350（MH+）。
【０１４０】 ８１． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（８−カルボキシアミドキ ノリン−４−イル）ウレア 実施例７８（０．１１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）中溶液に１
５℃で水中過酸化水素（０．０４４ｍｌ、２７．８５ｗ／ｖ）およびＫ2ＣＯ3（
０．０７２ｇ）を加えた。反応混合物を１時間１００℃で加熱し、ジメチルスル
ホキシドを減圧下で除去し、水を加えた。得られた固体を濾過によって収集し、
メタノールでトリチュレートし、標記化合物（０．０５０ｇ）を得た。1 H NMR δ: 3.35（6H, s), 6.75（2H, d, J 9Hz), 7.35（2H, d, J 9Hz), 7.78 （1H, dd, J 8 + 8Hz), 7.89（1H, bs), 8.35（1H, d, J 5Hz), 8.41（1H, d, J 8Hz), 8.59（1H, d, J 8Hz), 8.81（1H, d, J 8Hz), 9.04（1H, s), 9.30（1H, s), 10.48（1H, bs）。 m/z（API+): 350（MH+）。
【０１４１】 ８２． １−（２−メチルベンズオキサゾール−６−イル）−３−キノリン−４ −イルウレア塩酸塩 ２−メチル−６−ベンズオキサゾールカルボン酸（０．１５０ｇ）およびＤ４（
０．１４ｇ）を用いて、実施例１の方法３に従って、標記化合物（０．１７０ｇ
）を調製した。1 H NMR（CD3OD）δ: 2.62（3H, s), 7.34（1H, dd, J 2 + 8Hz), 7.65（1H, d,
J 8Hz), 8.00（2H, m), 8.08（1H, d, J 2Hz), 8.16（2H, m), 8.70（2H, bs),
8.76（1H, d, J 7Hz), 9.02（1H, d, J 7Hz）。 m/z（API+): 319（MH+）。
【０１４２】 ８３． １−ベンズオキサゾール−６−イル−３−キノリン−４−イルウレア塩 酸塩 Ｄ３０（０．２００ｇ）およびＤ４（０．１４ｇ）用いて、実施例１の方法３に
従って、標記化合物（０．０６０ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 7.40（1H, dd, J 2 + 9Hz), 7.90（1H, d, J 9Hz), 7.96（1H, m),
8.15（3H, m), 8.73（2H, m), 8.92（1H, d, J 9Hz), 9.03（1H, d, J 7Hz), 10
.67（1H, s), 10.92（1H, s）。
【０１４３】 ８４． ［３−（３−キノリン−４−イルウレイドフェノキシ］酢酸エチルエス テル Ｄ３（０．１３ｇ）および３−アミノフェノキシ酢酸エチルエステル（０．１２
８ｇ）を用い、実施例１の方法３に従って、メタノール／酢酸エチルから再結晶
後、標記化合物（０．０３６ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 1.23（3H, t, J 7.2Hz), 4.19（2H, q, J 7.2Hz), 4.78（2H, s), 6
.60（1H, dd, J 2.1 + 8.1Hz), 7.22 - 7.28（2H, m), 7.68（1H, t, J 7.0Hz), 7.78（1H, t, J 6.9Hz), 7.99（1H, d, J 7.5Hz）。 m/z（API+): 366（MH+）。
【０１４４】 ８５． １−キノリン−３−イル−３−キノリン−４−イルウレア二塩酸塩 ４−キノリンカルボン酸（０．１７３ｇ）および３−アミノキノリン（０．１４
ｇ）を用い、実施例１の方法３に従って、標記化合物（０．０５５ｇ）を調製し
た。1 H NMR δ: 7.64 - 7.74（2H, m), 7.95（1H, m), 8.04 - 8.25（4H, m), 8.72 （1H, d, J 2Hz), 8.80（1H, d, J 7Hz), 9.08（2H, m), 9.20（1H, d, J 9Hz), 11.40（1H, s), 11.78（1H, s）。 m/z（API+): 315（MH+）。
【０１４５】 ８６． １−ベンズオキサゾール−５−イル−３−キノリン−４−イルウレア塩 酸塩 Ｄ３１（０．２００ｇ）およびＤ４（０．１７ｇ）を用い、実施例１の方法３に
従って、標記化合物（０．０３４ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 7.48（1H, dd, J 2 + 9Hz), 7.78（1H, d, J 9Hz), 7.91（1H, m),
8.15（3H, m), 8.75（2H, m), 9.00（1H, d, J 7Hz), 9.14（1H, d, J 9Hz), 11
.48（1H, s), 11.32（1H, s）。 m/z（API+): 304.
【０１４６】 ８７． １−（３−イソプロポキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア 塩酸塩 Ｄ３（０．２２ｇ）および３−イソプロポキシアニリン（０．０７ｇ）を用い、
実施例１の方法３に従って、メタノール／酢酸エチルから再結晶後、標記化合物
（０．０３６ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 1.29（6H, d, J 6.0Hz), 4.54 - 4.64（1H, m), 6.67（1H, dd, J 2
.1 + 8.2Hz), 7.06（1H, d, J 8.3Hz), 7.23 - 7.29（2H, m), 7.92（1H, t, J
7.0Hz), 8.08 - 8.19（2H, m), 8.73（1H, d, J 6.8Hz), 9.00（1H, d, J 6.8Hz
), 9.13（1H, d, J 8.6Hz), 11.06（1H, s), 11.10（1H, s）。 m/z（API+): 322（MH+）。
【０１４７】 ８８． １−（２−メチルベンズオキサゾール−６−イル）−３−（６−フルオ ロキノリン−４−イル）ウレア塩酸塩 ２−メチル−６−アミノベンズオキサゾール（０．１４８ｇ）およびＤ３３（
０．１９１ｇ）を用い、実施例１の方法３に従って、濾過によって単離し、熱メ
タノールでトリチュレートし、塩酸塩に変換して、標記化合物（０．１２５ｇ）
を調製した。1 H NMR δ: 2.61（3H, s), 7.31（1H, dd, J 1.95 + 8.6Hz), 7.64（1H, d, J 8
.5Hz), 8.01 - 8.09（2H, m), 8.23（1H, dd, J 4.0 + 9.3Hz), 8.72（1H, d, J 6.6Hz), 8.91（1H, dd, J 2 + 11Hz), 9.00（1H, d, J 6.7Hz), 10.90（1H, s)
, 10.97（1H, s）。 m/z（API+): 337（MH+）。
【０１４８】 ８９． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（８−フルオロキノリン− ４−イル）ウレア塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（０．１７８ｇ）および８−フル
オロキノリン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）を用いて、トルエン／ジメチルホ
ルムアミド（２：１）を溶媒として用いる実施例１の方法３に従って、カラムク
ロマトグラフィーに付し、塩酸塩に変換し、標記化合物（０．０３６ｇ）を調製
した。1 H NMR δ: 3.13（6H, s), 7.58 - 7.82（6H, m), 8.05（1H, dd, J 4.6 + 8.6H
z), 8.98 - 9.02（2H, m), 9.73（1H, s), 10.37（1H, s）。 m/z（API+): 325（MH+）。
【０１４９】 ９０． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−（７−フルオロキノリン− ４−イル）ウレア塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（０．１７８ｇ）および７−フル
オロキノリン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）を用いて、溶媒としてジメチルホ
ルムアミドの代わりにトルエンを用い、実施例１の方法３に従って、カラムクロ
マトグラフィーに付し、塩酸塩に変換し、標記化合物（０．０３６ｇ）を調製し
た。1 H NMR δ: 3.09（6H, s), 7.59 - 7.67（4H, m), 7.85 - 7.93（1H, m), 7.97 （1H, dd, J 2.5 + 9.2Hz), 8.71（1H, d, J 6.8Hz), 9.00（1H, d, J 6.8Hz),
9.34（1H, m), 11.40（2H, bs）。 m/z（API+): 325（MH+）。
【０１５０】 ９１． １−（３−フェノキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア塩酸 塩 Ｄ４（０．１３５ｇ）および３−フェノキシ安息香酸（０．２０ｇ）を用いて、
反応溶媒としてジメチルホルムアミドの代わりにトルエン／ジメチルホルムアミ
ド（２：１）を用いる実施例１の方法３に従って、薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル（２０％酢酸エチル／ヘキサン））に付して、塩酸塩に変換して、メタ
ノールから再結晶して、標記化合物（０．１０５ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 6.73（1H, dd, J 1.7 + 6.2Hz), 7.06（2H, dd, J 0.7 + 6.3Hz),
7.15 - 7.27（2H, m), 7.35 - 7.46（4H, m), 7.91（1H, t, J 7.0Hz), 8.08 -
8.17（2H, m), 8.68（1H, d, J 6.8Hz), 8.97（1H, d, J 6.8Hz), 9.09（1H, d, J 8.6Hz), 11.09（1H, s), 11.17（1H, s）。 m/z（API+): 356（MH+）。
【０１５１】 ９２． １−キノリン−６−イル−３−キノリン−４−イルウレア Ｄ４（０．２１６ｇ）および６−アミノキノリン（０．２１６ｇ）を用いて、実
施例１の方法２をに従って、メタノールから再結晶後、標記化合物（０．０６ｇ
）を調製した。1 H NMR δ: 7.50（1H, dd, J 4.2 + 8.3Hz), 7.69 - 7.87（3H, m), 8.00 - 8.0
3（2H, m), 8.23 - 8.35（4H, m), 8.76 - 8.80（2H, m), 9.43（1H, s), 9.68 （1H, s）。 m/z（API+): 315（MH+）。
【０１５２】 ９３． １−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア 塩酸塩 Ｄ３（０．１３５ｇ）および３−ベンジルオキシアニリン（０．１３６ｇ）を用
いて、実施例１の方法１に従って、熱メタノールで塩酸塩のトリチュレート後、
標記化合物（０．１３９ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 5.12（2H, s), 6.77（1H, dd, J 2.2 + 8.1Hz), 7.10（1H, d, J 7.
9Hz), 7.25 - 7.51（7H, m), 7.91（1H, m), 8.08 - 8.19（2H, m), 8.73（1H,
d, J 6.8Hz), 9.00（1H, d, J 6.8Hz), 9.12（1H, d, J 8.6Hz), 11.11（2H, s ）。 m/z（API+): 370(MH+）。
【０１５３】 ９４． １−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア ２，５−ジメトキシフェニルイソシアネート（０．０９０ｇ）およびＤ４（０．
０７２ｇ）を用いて、実施例１５の方法に従って、標記化合物（０．０７１ｇ）
を調製した。1 H NMR δ: 3.72（3H, s), 3.88（3H, s), 6.57（1H, dd, J 3.0 + 8.8Hz), 6.9
8（1H, d, J 8.9Hz), 7.66（1H, m), 7.78（1H, m), 7.91（1H, d, J 3.1Hz), 8
.26（1H, d, J 5.2Hz), 8.34（1H, d, J 7.7Hz), 8.72（1H, d, J 5.2Hz), 9.16
（1H, s), 9.79（1H, s）。 m/z（API+): 324（MH+）。
【０１５４】 ９５． １−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−キノリン−４−イル ウレア ３−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート（０．０９２ｇ）およびＤ４
（０．０７２ｇ）を用いて、実施例１５の方法に従って、ペンタン／ジエチルエ
ーテルおよびジクロロメタンでトリチュレートした後、標記化合物（０．０３ｇ
）を調製した。 1 H NMR δ: 3.87（3H, s), 7.13 - 7.16（2H, m), 7.69（1H, t, J 6.9Hz), 7.7
9（1H, t, J 5.8Hz), 7.99（1H, d, J 8.3Hz), 8.21 - 8.28（2H, m), 8.32（1H
, d, J 7.6Hz), 8.74（1H, d, J 5.1Hz), 9.37（1H, s), 9.85（1H, s）。 m/z（API+): 328, 330（MH+）。
【０１５５】 ９６． １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−キノリン−４−イルチオウ レア二塩酸塩 ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中のＤ４（０．１４４ｇ）に水素化ナトリウ
ム（０．０５ｇ、油中６０％）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、４−ジメチ
ルアミノフェニルイソチオシアネート（０．１７８ｇ）を加えた。混合物を３０
分間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相
を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去
した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュレートし、遊離塩基の標記
化合物（０．２２ｇ）を得、それを二塩酸塩（０．２３５ｇ）に変換した。1 H NMR δ: 3.07（6H, s), 7.42（2H, bs), 7.77（2H, d, J 8.1Hz), 7.93（1H, t, J 7.5Hz), 8.14（1H, t, J 7.0Hz), 8.26（1H, d, J 8.4Hz), 9.02（3H, m)
, 11.95（1H, bs), 12.44（1H, s）。 m/z（API+): 323（MH+）。
【０１５６】 ９７． １−（１−メチル−（１Ｈ）−インドール−５−イル）−３−（６−メ トキシ）キノリン−４−イルウレア ４−アミノ−６−メトキシキノリン（０．３０３ｇ）および５−アミノ−１−メ
チル−（１Ｈ）−インドールｅ（０．２５５ｇ）を用いて、実施例１の方法２に
従って、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン→酢酸エチル）に付
し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合物（０．２２１ｇ）を調製
した。1 H NMR δ: 3.96（3H, s), 4.17（3H, s), 6.57（1H, d, J 2.9Hz), 7.40（1H,
dd, J 1.9 + 8.8Hz), 7.49（1H, d, J 3.0Hz), 7.57 - 7.64（2H, m), 7.72（1H
, d, J 2.4Hz), 7.98（1H, d, J 1.7Hz), 8.08（1H, d, J 9.2Hz), 8.38（1H, d
, J 5.1Hz), 8.75（1H, d, J 5.1Hz), 9.17（1H, bs), 9.26（1H, bs）。 m/z（API+): 347（MH+）。
【０１５７】 ９８． １−（３−メトキシフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア Ｄ４（０．０７２ｇ）および３−メトキシフェニルイソシアネート（０．０７５
ｇ）を用い、実施例１２の方法に従って、標記化合物（０．０７１ｇ）を調製し
た。1 H NMR δ: 3.77（3H, s), 6.62（1H, dd, J 1.8Hz + 8.2Hz), 6.97（1H, d), 7
.18 - 7.24（2H, m), 7.63 - 7.68（1H, m), 7.73 - 7.78（1H, m), 7.98（1H,
d), 8.17 - 8.24（2H, m), 8.74（1H, d), 9.23（1H, s), 9.31（1H, s）。 m/z（API+): 294（MH+）。
【０１５８】 ９９． １−［４−（５−クロロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソイ ンドール−２−イル）−３−メチルフェニル］−３−キノリン−４−イルウレア 塩酸塩 Ｄ４（０．１０ｇ）およびＮ−（４−アミノ−２−メチルフェニル−４−クロロ
フタルイミド（０．１９９ｇ）を用いて、実施例１の方法２に従って、カラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン→酢酸エチル）に付して塩を形成し、
メタノールから再結晶した後、標記化合物（０．０３７ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 2.15（3H, s), 7.37（1H, d, J 8.4Hz), 7.54 - 7.60（2H, m), 7.9
1 - 8.03（3H, m), 8.08 - 8.19（3H, m), 8.75（1H, d, J 6.8Hz), 9.01 - 9.0
8（2H, m), 11.06（2H, bs）。 m/z（API+): 457, 459（MH+）。
【０１５９】 １００． １−（３−ニトロフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア 実施例１２の方法に従って、Ｄ４（０．６４ｇ）および３−ニトロフェニルイソ
シアネート（０．７２９ｇ）を用い、エタノールでトリチュレートした後、標記
化合物（０．０７１ｇ）を調製した。1 H NMR δ: 7.59 - 7.85（4H, m), 7.89（1H, dd, J 1.4 + 8.1Hz), 8.20 - 8.2
4（2H, m), 8.65（1H, m), 8.76（1H, d, J 5.1Hz), 9.37（1H, s), 9.79（1H,
s）。 m/z（API+): 309（MH+）。
【０１６０】 １０１． １−（３−アミノフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア １−（３−ニトロフェニル）−３−キノリン−４−イルウレア（０．７７５ｇ）
を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇのペースト）を含むエタノール（１５０ｍｌ）中
に懸濁し、室温で水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、振盪させた。３時間後、混合
物を濾過し（セライトパッド）、残渣をエタノールで洗浄した。合した濾液およ
び洗浄液を減圧下で、蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンでトリ
チュレートして、標記化合物（０．５４ｇ）を得た。1 H NMR δ: 5.13（2H, s), 6.26（1H, d, J 7.8Hz), 6.65（1H, d, J 7.8Hz), 6
.83（1H, s), 6.95（1H, t, J 7.9Hz), 7.67（1H, t, J 7.0Hz), 7.77（1H, t,
J 6.9Hz), 7.97（1H, d, J 8.0Hz), 8.19 - 8.25（2H, m), 8.71（1H, d, J 5.2
Hz), 9.09（1H, bs), 9.16（1H, bs）。 m/z（API+): 279（MH+）。
【０１６１】 １０２． Ｎ−［３−（３−キノリン−４−イルウレイド）フェニル］メタンス ルホンアミド 塩化メタンスルホニル（２７ｕｌ）をトリエチルアミン（４８ｕｌ）を含むジ
クロロメタン（２５ｍｌ）中の１−（３−アミノフェニル）−３−キノリン−４
−イルウレア（０．０８ｇ）に加え、１６時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過
によって分離し、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥さ
せて、標記化合物（０．０８１ｇ）を得た。1 H NMR δ: 3.03（3H, s), 6.93 - 6.98（1H, m), 7.33 - 7.35（2H, m), 7.52 （1H, s), 7.95（1H, m), 8.04 - 8.14（2H, m), 8.66（1H, d), 8.75（1H, d), 8.99（1H, d), 9.86（1H, s), 10.35（1H, s), 10.55（1H, s）。 m/z（API+): 357（MH+）。
【０１６２】ＨＦＧＡＮ７２レセプターアンタゴニスト活性の測定法 ＸおよびＹが共にＣＨであり、ａ）−ｆ）の条件でない化合物を含む、式（Ｉ
）の化合物のＨＦＧＡＮ７２レセプターアンタゴニスト活性を下記の実験方法に
より測定する。
【０１６３】実験方法 ヒトＨＦＧＡＮ７２レセプターを発現するＨＥＫ２９３細胞を２ｍＭのＬ−グ
ルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８サルフェート（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）お
よび１０％熱不活性化ウシ胎児（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）血清を含む細胞培地（Ｅ
ａｒｌ’ｓ塩を有するＭＥＭ培地）で培養した。ＳＩＧＭＡ社より入手したポリ
−Ｌ−リジン（１０μｇ／ウェル）で予めコートした、ＣＯＳＴＡＲより入手し
た９６−ウェルの黒色透明底の滅菌プレートに２００００細胞／１００μｌ／ウ
ェルで細胞を蒔いた。その種を蒔いたプレートを３７℃５％ＣＯ2で一晩インキ ュベートした。 アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製した。Ｅ
Ｃ50値（最大応答の５０％を生じさせるのに必要な濃度）をプロベネシッド（１
４５ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭＫＣｌ、１．５ｍＭＣａＣ
ｌ2 、１．２ｍＭＭｇＣｌ2および２．５ｍＭプロベネシッドを含む１０ｍＭＨＥ ＰＥＳ；ｐＨ７．４）を含有するチロイド緩衝剤中、１１ｘ半対数ユニット希釈
（half log unit dilutions)（バイオメック２０００、ベックマン）を用いて測
定した。１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するチロイド緩衝液中、１
１ｘ半対数ユニット希釈を用いて３．０ｎＭヒトＬｉｇ７２Ａに対するアンタゴ
ニストＩＣ50値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な濃度）を測定し
た。
【０１６４】 分析当日、プロベネシッド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（テキサス蛍
光研究室）を含む５０μｌの細胞培地を各々のウェルに加え（Ｑｕａｄｒａ、Ｔ
ｏｍｔｅｃ）、各々２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６−ウェルプ
レートを５％ＣＯ2中、３７℃で９０分間インキュベートした。ついで、色素を 含むローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシッドおよび０．１％ゼラチン
（Ｄｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ）を含む、４ｘ１５０μｌチロイド緩衝液
で洗浄した。各ウェルにある緩衝液値の容積は１２５μｌであった。アンタゴニ
ストまたは緩衝液（２５μｌ）を加え（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを静かに
振盪し、５％ＣＯ2中３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレ ートを蛍光造形プレート読み取り機（ＦＬＩＰＲ、分子装置）装置に移し、３７
℃の加湿大気中で保存した。薬剤添加の前に、細胞プレートの単一イメージを撮
影し（シグナルテスト）、色素ローディングコンシステンシーを評価した。実験
には、１秒間隔で６０イメージを撮影し、続いて５秒間隔で２４イメージを撮影
しするプロトコルを用いた。２０秒（連続的ナ読み取りの間）後、アゴニストを
加えた（ＦＬＩＰＲによる）。各ウェルから、全アッセイ期間中の蛍光のピーク
を測定し、両端を含む１から１９の読み取り値の平均をこのピーク値より減数す
る。蛍光ピークの増加を化合物の濃度に対してプロットし、４つの変数のロジス
ティック適合（Bowen およびJerman、 1995、 TiPS、 16、 413-417）を用いて 曲線を適合させて、濃度作用値を得た。アンタゴニストＫｂ値を式： Ｋｂ＝ＩＣ50／（１＋（［３／ＥＣ50］） を用いて計算した。 ここに、ＥＣ50は該アッセイで決定したヒトＬｉｇ７２Ａの効能であり（ｎＭ
の単位）、ＩＣ50はモル単位で示す。 式（Ｉ）の化合物の活性の一例として、実施例１、１４、１７および３１の化
合物は、各々、該アッセイにおいてｐＫｂ＞７を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 5/12 5/12 7/06 7/06 15/08 15/08 25/04 25/04 25/06 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/24 25/24 25/30 25/30 25/36 25/36 Ｃ０７Ｄ 215/42 Ｃ０７Ｄ 215/42 215/48 215/48 215/50 215/50 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アマンダ・ジョーンズ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム (72)発明者 アンソニー・ジュレウィッツ アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番、スミスクライン・ビー チャム (72)発明者 ロデリック・アラン・ポーター イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム (72)発明者 キャサリン・ウィドーソン アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、スウェードラン ド・ロード709番、スミスクライン・ビー チャム Ｆターム(参考） 4C031 LA01 4C063 AA01 BB09 CC14 CC15 CC26 CC29 CC41 CC52 CC54 CC62 CC81 CC94 DD03 DD06 DD14 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC39 BC42 BC60 BC70 BC73 BC84 GA06 GA12 NA14 ZA70 ZC35 【要約の続き】 るフェニルウレアおよびフェニルチオウレア誘導体を提 供する。特に、かかる化合物は、２型糖尿病患者（非イ ンスリン依存性）および／または睡眠障害と診断された 肥満症を含む肥満の治療に有効である。

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： ＸおよびＹは、独立して、ＣＨまたは窒素である；ただし、ＸおよびＹが共に
    ＣＨであることはない； Ｚは、酸素または硫黄であり； Ｒ1は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニルまたは（Ｃ1-6）アルコキシ
    であり、その中のいずれも置換されてもよく、あるいはハロゲン、Ｒ7ＣＯ−ま たはＮＲ8Ｒ9ＣＯ−であり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6） アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシまたは（Ｃ1-6）アルキルチオであり、その中
    のいずれも置換されてもよく、あるいは水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ
    ールオキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキルオキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキル、
    Ｒ7ＣＯ−、Ｒ7ＳＯ2ＮＨ−、Ｒ7ＣＯＮ（Ｒ10）−、ＮＲ8Ｒ9−、ＮＲ8Ｒ9ＣＯ
    −、−ＣＯＯＲ8またはヘテロシクリルであり；ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およ びＲ6の少なくとも１個は水素以外であるか； または、隣接する一対のＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がそれらの結合する炭 素原子と一緒になって、置換されていもよい炭素環式または複素環式環を形成し
    ； Ｒ7は、（Ｃ1-6）アルキルまたはアリールであり； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、（Ｃ1-6）アルキル、アリールまたはアリ ール（Ｃ1-6）アルキルであり； Ｒ10は、水素または（Ｃ1-6）アルキルであり；また ｎは、０、１、２、３または４である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩； ただし、かかる化合物は、 ａ）Ｎ−１−イソキノリニル−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イ
    ル）ウレア； ｂ）Ｎ−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−４−キノリ
    ニルウレア； ｃ）Ｎ−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（５−ニト
    ロ−４−キノリニル）ウレア； ｄ）Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ’−（７−クロロ−４−キ
    ノリニル）ウレア； ｅ）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（７−クロロ−４−キノリニル）ウ
    レア；または ｆ）Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（７−クロロ−４−キノリニル）ウレ
    ア である化合物を除く。
  2. 【請求項２】 ＸがＣＨであり、Ｙが窒素である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｚが酸素である請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｎが０または１である、前記請求項のいずれか一つに記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2ないしＲ6が、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6） アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキルチオまたはＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ2ないしＲ6のう ち少なくとも１個が水素以外の基であるか；または隣接する一対のＲ2ないしＲ6 がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されてもよい５−ないし７−
    員の複素環式環を形成する、前記請求項のいずれか一つに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2、Ｒ5およびＲ6が水素である、前記請求項のいずれか 一つに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2、Ｒ4およびＲ6が水素である、請求項１ないし５のい ずれか一つに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式（ＩＩ）： 【化２】 で示される化合物と式（ＩＩＩ）： 【化３】 で示される化合物をカップリングさせ、 ここに、ＡおよびＢは、カップリングして−ＮＨＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＳＮ
    Ｈ−部分を形成する適当な官能基であり；Ｘ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）で定義し
    た通りであり；またＲ1’ないしＲ6’は、式（Ｉ）で定義したＲ1ないしＲ6であ
    るか、またはそれに変換できる基であり；その後、所望によりおよび必要に応じ
    て、適当な順序にて、Ｒ1’ないしＲ6’がＲ1ないしＲ6以外の基である場合、そ
    れらを、各々、Ｒ1ないしＲ6に変換し、および／またはその医薬上許容される塩
    を形成することからなる、前記請求項のいずれか一つに定義した式（Ｉ）の化合
    物またはその塩の調製方法。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし７記載のいずれか一つで定義した式（Ｉ）
    の少なくとも２個の化合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラ
    リー。
  10. 【請求項１０】 式（ＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ａは−ＣＯＮ3、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、 −ＮＨＣＯＬまたはハロゲンであり、Ｌは脱離基、ＸおよびＹは、式（Ｉ）で定
    義された通りであり、ｎは、１、２、３または４であり、Ｒ1’は、式（Ｉ）で 定義されたようなＲ1であるか、またはそれに変換できる基である］ で示される化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし７記載のいずれか一つで定義した式
    （Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含
    む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ＸおよびＹが共にＣＨではなく、ａ）−ｆ）以外で
    あるという条件なしで、請求項１ないし７のいずれかで定義された式（Ｉ）の化
    合物またはその医薬上許容される塩の有効量を、ヒトＨＦＧＡＮ７２レセプター
    のアンタゴニストを、必要とする対象への投与を含む、ヒトＨＦＧＡＮ７２レセ
    プターのアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防方法。
  13. 【請求項１３】 ＸおよびＹが共にＣＨではなく、ａ）−ｆ）以外であると
    いう条件なしで、ヒトＨＦＧＡＮ７２レセプターのアンタゴニストが必要とされ
    る疾患または障害の治療または予防における使用のための請求項１ないし７で定
    義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 ＸおよびＹが共にＣＨではなく、ａ）−ｆ）以外である
    という条件なしで、ヒトＨＦＧＡＮ７２レセプターのアンタゴニストが必要とさ
    れる疾患または障害の治療または予防に用いるための医薬の製造における請求項
    １ないし７で定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
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