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ES2278197T3 - Derivados de 7,8,9,10-tetrahidro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahidro-pirido y 2,3-dihidro-2h-pirrolo(1,2-b)-quinazolinona. - Google Patents

Derivados de 7,8,9,10-tetrahidro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahidro-pirido y 2,3-dihidro-2h-pirrolo(1,2-b)-quinazolinona. Download PDF

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Publication number
ES2278197T3
ES2278197T3 ES03762653T ES03762653T ES2278197T3 ES 2278197 T3 ES2278197 T3 ES 2278197T3 ES 03762653 T ES03762653 T ES 03762653T ES 03762653 T ES03762653 T ES 03762653T ES 2278197 T3 ES2278197 T3 ES 2278197T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
quinazolin
ethyl
tetrahydro
urea
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES03762653T
Other languages
English (en)
Inventor
Hamed Aissaoui
Martine Clozel
Walter Fischli
Ralf Koberstein
Thierry Sifferlen
Thomas Weller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2278197T3 publication Critical patent/ES2278197T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Compuestos de la **fórmula**, en donde: X es O ó S; n es el número entero 1, 2, ó 3; m es el número entero 0, 1, 2, 3; R1, R2, R3, R4 independientemente representan ciano, nitro, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, R8CO-, N R9R10CO-, R9R10N-, R8OOC-, R8SO2NH-

Description

Derivados de 7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahidro-pirido y 2,3-dihidro-2H-pirrolo[2,1-b]-quinazolinona.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahidro-pirido y 2,3-dihidro-2H-pirrolo[2,1-b]-quinazolinona de la fórmula general I y su uso como productos farmacéuticos. La invención se refiere también a los aspectos relacionados incluyendo los procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula general I y especialmente a su uso como antagonistas del receptor orexina.
Las orexinas (hipocretinas) comprenden dos neuropéptidos producidos en el hipotálamo: la orexina A (OX-A) (un péptido de 33 aminoácidos) y la orexina B (OX-B) (un péptido de 28 aminoácidos) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Se encontró que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas sugiriendo un rol fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de realimentación central que afecta el comportamiento alimentario (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Por otra parte, también se propuso que las orexinas regulan los estados del sueño e insomnio abriendo potencialmente nuevos procedimientos terapéuticos para pacientes narcolépticos (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Se han clonado y caracterizado dos receptores de orexina en mamíferos.
Los mismos pertenecen a la superfamilia de la proteína G acoplada al receptor (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585): el receptor de orexina-1 (OX1) es selectivo para OX-A y el receptor de orexina-2 (OX_{2}) es capaz de enlazar la OX-A así como OX-B.
Los receptores de orexina se encuentran en el mamífero huésped y pueden ser responsables de muchas funciones biológicas tales como patologías incluyendo, pero no limitadas a, depresión; ansiedad; adicciones; trastorno obsesivo compulsivo; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis ansiosa; trastorno distímico; trastorno de comportamiento; trastorno del humor; disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastorno del sexo; esquizofrenia; maníaco-depresión; delirio; demencia; atraso mental severo y disquinesias tales como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette; trastornos alimenticios tales como anorexia, bulimia, caquexia y obesidad; diabetes; trastornos del apetito/gusto; vomito/náusea; asma; cáncer; mal de Parkinson; enfermedad/síndrome de Cushing; adenoma de basófilo; prolactinoma; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; enfermedad inflamatoria del intestino; disquinesia gástrica; úlcera gástrica; síndrome de Froehlich; enfermedad de adrenohipofisis; enfermedad de hipófisis; hormona pituitaria del crecimiento; hipofunción de adrenohipofisis; hiperfunción de adrenohipofesis; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicogénica; hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámica-adrenal; hiperprolactinemia idiopática; deficiencia de hormona del crecimiento causada por trastornos hipotalámicos; deficiencia idiopática del crecimiento; enanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos circadianos y biológicos perturbados; perturbaciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas; enfermedades del corazón y pulmón; insuficiencia cardiaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho; infarto al miocardio; apoplejía isquémica o hemorrágica; hemorragia subaracnoide; úlceras; alergias; hipertrofia prostatica benigna; disfunción renal crónica; enfermedad renal; tolerancia de glucosa deteriorada; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad aumentada o exagerada al dolor tal como hiperalgesia, causalgia, y alodinia; dolor agudo; dolor por quemadura; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome de dolor regional complejo I y II; dolor artrítico; dolor por lesión deportiva; dolor relacionado a infecciones, por ejemplo, VIH, dolor post-quimioterapia; dolor post-apoplejía; dolor post-operativo; neuralgia; condiciones asociadas con dolor visceral tal como síndrome de intestino irritable, migraña y angina; incontinencia urinaria de la vejiga, por ejemplo, incontinencia imperiosa; tolerancia a narcóticos o síndrome de abstinencia; trastornos del sueño; apnea del sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; síndrome de desacomodación horaria; y trastornos neurodegenerativos incluyendo entidades nosológicas tales como complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofía; epilepsia por degeneración pálido-ponto-nigral; trastornos de ataque y otras enfermedades relacionadas a
orexina.
La presente invención proporciona derivados de 7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahidro-pirido y 2,3-dihidro-2H-pirrolo[2,1-b]-quinazolinona los cuales son antagonistas no péptido de receptores de orexina humana. En particular, estos compuestos son de uso potencial en el tratamiento de obesidad y/o trastornos del sueño.
Las Solicitudes de Patente Internacional WO099/09024, WO099/58533, WO00/47577, WO00/47580, revelan derivados de fenil urea y la WO00/47576, revelan derivados de quinolinil cinamida como antagonistas de orexina.
Adicionalmente, se ha publicado la WO 0196302 en donde se revelan los derivados de piperidina como antagonistas de OX_{1} y OX_{2} y se ha publicado la WO 0185693 en donde se revelan los derivados de N-aciltetra-hidroisoquinolina como antagonistas de OX_{2} selectivos. Además, la WO 0244172 describe derivados de morfolina como antagonistas de receptores de orexina.
Los nuevos compuestos de la presente invención pertenecen a una clase completamente diferente de compuestos de bajo peso molecular cuando se comparan con todos los antagonistas del receptor de orexina de la técnica previa hasta ahora publicados.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 7,8,9,10-tetrahidro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahidro-pirido y 2,3-dihidro-2H-pirrolo[2,1-b]-quinazolinona de la fórmula general (I).
1
Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
X es O ó S;
n es el número entero 1, 2, ó 3;
m es el número entero 0, 1, 2, 3;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} independientemente representan ciano, nitro, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilo-alquiloxi inferior, R^{8}CO-, NR^{9}R^{10}CO-, R^{9}R^{10}N-, R^{8}OOC-, R^{8}SO_{2}NH-, R^{11}-CO-NH- o R^{2} y R^{3} conjuntamente o R^{1} y R^{2} conjuntamente o R^{3} y R^{4} conjuntamente pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno los cuales se separan por al menos un átomo de carbono;
R^{5} representa arilo, aralquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior;
R^{6} representa hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}CONH_{2}, o -(CH_{2})_{m}-CONH-alquilo inferior, o -(CH_{2})_{m}-CON-(alquilo infe-
rior)_{2}, o -(CH_{2})_{m}-N-(alquilo inferior)_{2};
R^{7} representa arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior;
R^{8} representa alquilo inferior, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior;
R^{9} y R^{10} representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior;
R^{11} representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, R^{9}R^{10}N- ó R^{8}O-.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden estar presentes en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisomericos, mezcla de racematos diastereoisomericos, o formas meso y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente descripción el término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1-5 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de C_{1}-C_{8} de cadena recta y ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isobutilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, terc-butilo y n-pentilo.
El término "alquenilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada con 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente alilo y vinilo.
El término "alcoxi inferior", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo-O- en la cual el término "alquilo" tiene el significado previamente dado, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, preferiblemente metoxi y etoxi.
Los grupos alqueniloxi inferior son preferiblemente viniloxi y aliloxi.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclohexilo o cicloalquilo sustituido por alquilo inferior el cual preferiblemente se puede sustituir con alquilo inferior tal como metil-ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, metil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo el cual opcionalmente porta uno o más sustituyente, preferiblemente uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, alcoxicarbonilo y similares, tal como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-terc-butoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Se prefieren carboxifenilo, alcoxi inferior-fenilo, hidroxifenilo y particularmente fenilo.
El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se definió previamente, en el cual un átomo de hidrógeno se ha remplazado por un grupo arilo como se definió previamente. Se prefieren bencilo y bencilo sustituido en el anillo de fenilo con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, preferiblemente flúor. Particularmente se prefiere bencilo.
Para el término "heterociclilo" y "heterociclilo-alquilo inferior", el grupo heterociclilo es preferiblemente un anillo monocíclico o biciclico de 5 a 10 miembros, el cual puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene por ejemplo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, oxazolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, cinolinilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, isobenzofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo. El grupo heterociclilo puede tener hasta 5, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen halógeno, alquilo inferior, amino, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi- y alquiloxi inferior-carbonilos.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente cloro y flúor y particularmente flúor.
El término "carboxi", solo o en combinación, 5 significa un grupo -COOH.
Los compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula general I, en donde n es el número entero 1 ó 2, m es el número entero 0, 1 ó 2, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado dado en la fórmula I anterior y X representa oxígeno.
Los ejemplos de los compuestos preferidos son:
1-(9-Oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Naftalen-1-il-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(6-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(6-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-naftalen-1-il-l(1-fenil-etil)-urea;
1-(7-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(7-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(7-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(7-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(6-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-naftalen-1-il-l(1-fenil-etil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(7-cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-naftalen-1-il-l(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(8-cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(6,7-difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(6,7-Difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(6,7-Difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(6,7-Difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-butil-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-urea;
1-Butil-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
l-Bencil-3-bifenil-2-il-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-urea;
l-Bencil-3-(2-etoxi-fenil)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-urea;
1-Bencil-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(11-Oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Naftalen-1-il-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(2,3-difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]-quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-3-(2-etoxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(3-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(3-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]-quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(3-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(3-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-2-fenil)-urea;
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-3-naftalen-1-il-1-(1-fenil-etil)-urea;
Los compuestos especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula general I, en donde n es el número entero 1 ó 2, m es el número entero 0, R^{5} representa metilo, R^{6} representa fenilo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{7} tienen el significado dado en la fórmula I anterior y X representa oxígeno.
Ejemplos de los compuestos especialmente preferidos son:
3-Bifenil-2-il-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(6-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(6-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(7-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(6-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(8-cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(6,7-Difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(6,7-Difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(11-Oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(3-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]-quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(3-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]-quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-3-(2-etoxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(5-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(5-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-urea;
1-(5-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(9-Oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(9-Oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(9-oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-1-(9-oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-urea.
Los ejemplos de sales fisiológicamente utilizables o farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) son sales con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles tales como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico; o con ácidos orgánicos tales como ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. Los compuestos de la fórmula (I) con grupos ácido libres también pueden formar sales con bases fisiológicamente compatibles. Ejemplos de tales sales son sales de metal álcali, metal alcalinotérreo, amonio y alquilamonio tal como de Na, K, Ca o tetraalquilamonio. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden estar presentes en la forma de un zwitterion.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisomericos o mezclas de racematos diastereoisomericos y las formas meso.
Los compuestos preferidos descritos anteriormente tienen valores de CI_{50} por debajo de 500 nM; los compuestos especialmente preferidos tienen valores de CI_{50} por debajo de 100 nM los cuales se han determinado con el método LPFIF (Lector de Placas de Formación de Imagen Fluorimétrico) descrito en el comienzo de la sección experimen-
tal.
Los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente utilizables se pueden usar para el tratamiento de enfermedades o trastornos donde se requiere un agonista de un receptor de orexina humana tal como obesidad, diabetes, prolactinoma, trastornos cardiovasculares, cáncer, dolor, narcolepsia, trastornos del sueño similares a insomnio, apnea del sueño, parasomnia, depresión, ansiedad, adicciones, esquizofrenia, trastornos neurodegenerativos y demencia.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente utilizables son particularmente útiles para el tratamiento de la obesidad y trastornos del sueño.
Los compuestos de la fórmula I también se pueden usar en combinación con una o más sustancias terapéuticamente útiles, por ejemplo con otros antagonistas del receptor de orexina, con agentes de disminución de lípidos, con agentes anorexigénicos, con agentes de inducción de sueño, con antidepresivos o con otros fármacos benéficos para la prevención o el tratamiento de obesidad o trastornos del sueño.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente utilizables se pueden usar como medicamento (por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma entérica u oral (por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasalmente (por ejemplo, en la forma de nebulizadores nasales) o rectalmente (por ejemplo, en la forma de supositorios). Sin embargo, la administración también se puede efectuar parenteralmente, tal como intramuscularmente o intravenosamente (por ejemplo, en la forma de soluciones de inyec-
ción).
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente utilizables se pueden procesar con adyuvantes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas revestidas, grageas, y cápsulas de gelatina dura. Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, como tales adyuvantes para tabletas, grageas, y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semi-sólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-sólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes encubridores o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención se preparan de acuerdo con la secuencia de reacciones general resumida en los esquemas de reacción posteriores, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} son como se definieron en la fórmula (I) anterior. Según sea el caso, cualquier compuesto obtenido con uno o más átomos de carbono ópticamente activos se puede reducir en enantiómeros o diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros, racematos diastereoméricos y las formas meso de una manera conocida de por sí.
Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de una manera conocida de por sí.
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar a partir de los derivados de ácido 2-amino benzoico correspondientes con la lactama deseada por el tratamiento con POCl_{3} (Karimov A. et al Chemistry of Natural Compounds 1982, 18, 4, 466-472; Bhardwaj V. et al Indian Journal Of Heterocyclic Chemistry 1999, 8, 173-176). La bromación de radical subsiguiente (Kamal A. et al J. Org. Chem. 2001, 66, 997-1001) seguida por la sustitución con la amina primaria correspondiente produce el intermediario de amina secundaria el cual luego se convierte al compuesto urea o tiourea deseado por la reacción con isotiocianato o isocianato sintetizado o comercialmente disponible (Esquema de reacción 1) (March J. Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms and Structure 1992, página 418, 4a edición, John Wiley & Sons).
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Esquema de Reacción 1
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2 
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or = o
Los derivados de ácido 2-aminobenzoico, en donde R^{1} y R^{4} son hidrógeno y los cuales no están comercialmente disponibles, se pueden preparar a partir de derivados de ácido benzoico usando procedimientos normales (Giencke A. et al Liebigs Ann. Chem. 1990, 569-579; Follope M. P. et al Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 291-295) como se describe en el esquema de reacción 2.
Esquema de Reacción 2
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
RT = TA
Además, los derivados de ácido 2-aminobenzoico también se pueden preparar a partir de derivados de anilina por la reacción con hidrato de cloral en la presencia de clorhidrato de hidroxilamina seguido por el tratamiento acídico produciendo la isatina intermediaria. Este se convirtió al derivado de ácido antranílico correspondiente por la reacción con peróxido de hidrógeno bajo condiciones básicas (Esquema de reacción 3) (Neal Bramson H. et al J. Med. Chem. 2001, 44, 4339-4358; Deady L.W. et al J.Med.Chem. 1997, 40, 2040-2046; Rowley M. et al J.Med.Chem. 1993, 36, 3386-3396; Hughes P. et al J.Heterocyclic Chem. 1990, 27, 2151-2163).
\newpage
Esquema de Reacción 3
4
Isatin derivatives = Derivados de isatina
Sección experimental I. Biología Determinación de las actividades antagonísticas del receptor de OX_{1} y OX_{2}
La actividad antagonística del receptor de OX_{1} y OX_{2} de los compuestos de la fórmula (I) se determinó de conformidad con el siguiente método experimental.
Método Experimental Mediciones de calcio intracelular
Células de ovario de hámster chino (OHC) que expresan el receptor de orexina-1 humana o el receptor de orexina-2 humana se hicieron crecer en medio de cultivo (Ham F-12 con L-Glutamina) que contiene 300 \mug/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y 10% de suero bovino fetal inactivado (SBF).
Las células se sembraron a 80.000 células/cavidad en placas estériles negras de fondo transparente de 96 cavidades (Costar), las cuales se han pre-revestido con 1% de gelatina en Solución Salina Balanceada de Hank (SSBH). Todos los reactivos fueron de Gibco BRL.
Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37°C en 5% CO_{2}.
Se preparó la orexina-A humana como un agonista como solución madre 1 mM en metanol: agua (1:1), diluida en SSBH que contiene 0,1% de albúmina de suero bovino (ASB) y HEPES 2 mM para el uso en el ensayo a una concentración final de 10 nM.
Los antagonistas se prepararon como solución madre 10 mM en DMSO, luego se diluyeron en placas de 96 cavidades, primero en DMSO, luego en SSBH que contiene 0,1% de albúmina de suero bovino (ASB) y HEPES 2 mM.
En el día del ensayo, se añadieron a cada cavidad 100 \mul de medio de carga (SSBH que contiene 1% SBF, HEPES 2 mM, probenecida 5 mM (Sigma)) y 3 \muM del indicador de calcio fluorescente fluo-3 AM (solución madre 1mM en DMSO con 10% ácido plurónico) (Molecular Probes).
Las placas de 96 cavidades se incubaron por 60 minutos a 37°C en 5% CO_{2}. La solución de carga luego se aspiró y las células se lavaron 3 veces con 200 \mul de SSBH que contiene probenecida 2,5 mM, 0,1% de BSA, HEPES 2 mM. Se dejaron 100 \mul de este mismo amortiguador en cada cavidad.
Dentro del Lector de Placa de Formación de Imagen Fluorescente (LPFIF, Molecular Devices), se agregaron los antagonistas a la placa en un volumen de 50 \mul, se incubaron por 20 minutos y finalmente se agregaron 100 \mul del agonista.
TABLA 1
5
Example = Ejemplo
La fluorescencia se midió para cada cavidad a intervalos de 1 segundo, y se comparó la altura de cada pico de fluorescencia con la altura del pico de fluorescencia inducido por la orexina-A 10 nM con amortiguador en lugar de antagonista. Para cada antagonista, se determinó el valor de CI_{50} (la concentración del compuesto necesaria para inhibir el 50% de la respuesta agonística). Los valores de CI_{50} de los compuestos seleccionados se dan en la Tabla 1.
II. Química
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención.
Todas las temperaturas se dan en °C.
Todas las sales de clorhidrato se prepararon disolviendo la base libre en diclorometano y tratándola con un exceso de HCl etéreo (2M).
A. Abreviaturas
AIBN
2,2’-azobisisobutyronitrilo
ASB
Albúmina de suero bovino
OHC
Ovario de hámster chino
DMF
Dimetilformamida
eq
equivalente
ER
Electrorrocío
EtOH
Etanol
CI
Cromatografía instantánea
SBF
Suero bovino fetal
LPFIF
Lector de placa de formación de imagen fluorescente
SSBH
Solución salina balanceada de Hank
HEPES
Ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-etansulfónico
m
multiplete (RMN)
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
EM
Espectroscopia de masa
NBS
N-bromosuccinimida
RMN
Resonancia magnética nuclear
CL
Cromatografía líquida
q
cuartete (RMN)
R_{t}
tiempo de retención
ta
temperatura ambiente
s
singlete (RMN)
t
triplete (RMN)
TEA
Trietilamina
THF
tetrahidrofurano
B. Derivados de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona Procedimiento general
A una mezcla de un derivado de ácido 2-aminobenzoico (1 g), 2-pirrolidona (1,5 eq), se agregó cuidadosamente POCl_{3} (2,5 mL). La mezcla resultante se agitó a 100°C por 1 hora bajo nitrógeno. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se hizo básica con NaHCO_{3} saturado, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 mL). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se concentraron para producir un aceite viscoso crudo de color marrón amarillento.
La CI (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) produjo el compuesto del título en forma sólida.
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1) 2,3-Dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,97 g, 71%).
CL-EM (MeCN/H_{2}O: 1/1): R_{t} = 2,92 min. m/z = 187 (M + 1).
^{1}H-RMN (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,2 (2H, m), 3,2 (2H, m), 4,2 (2H, m), 7,4 (1H, t), 7,7 (1H, m), 8,3 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
2) 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) produjo el compuesto del título como un sólido de color marrón (0,92 g, 70%).
CL-EM (MeCN/H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,21 min. m/z = 205 (M + 1).
^{1}H-RMN (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,3 (2H, q), 3,25 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (2H, m), 8,1 (1H, d).
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3) 6-Fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) produjo el compuesto del título como cristales amarillos (0,79 g, 60%).
CL-EM (MeCN/H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,16 min. m/z = 206 (M + 2).
^{1}H-RMN (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,15 (1H, m), 7,4 (1H, dd), 8,3 (1H, t).
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4) 7-Fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) produjo el compuesto del título como cristales amarillos (0,97 g, 74%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,1 min. m/z = 206 (M + 2).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,95 (1H, dd).
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5) 6,7-Difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) produjo el compuesto del título como cristales anaranjados (0,86 g, 67%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,39 min. m/z = 224 (M + 2).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,3 (2H, t), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, m), 8,00 (1H, m).
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6) 6-Cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) produjo el compuesto del título como cristales amarillos (1,11 g, 86%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,55 min. m/z = 222 (M + 2).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, d), 7,6 (1H, s), 8,2 (1H, d).
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7) 7-Cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (1,14 g, 89%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,52 min. m/z = 222 (M + 2).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,6 (2H, q), 8,3 (1H, s).
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8) 8-Cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (0,97 g, 75%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,30 min. m/z = 222 (M + 2).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,4 (1H, m), 7,6 (2H, m).
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9) 8-Trifluorometil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
Una mezcla de ácido 2-amino-6-trifluorometil-benzoico (0,97 g), 2-metoxipirrolina (0,703 g, 1,5 eq.) en tolueno seco (12 mL) se agitó a reflujo por 3 horas. La solución naranja luego se evaporó a sequedad para producir un sólido naranja crudo.
La CI (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 9/1) produjo el compuesto del título como un polvo amarillo (0,89 g, 74%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,90 min. m/z = 255 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,3 (2H, q), 3,2 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,75 (1H, t), 7,85 (2H, d).
C. Derivados de 3-Bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona Procedimiento general
Una mezcla de un derivado de 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq), NBS (1 eq), AIBN (0,085 eq) en CHCl_{3} seco (20 mL/g) se agitó a reflujo por 20 horas bajo nitrógeno. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró bajo presión reducida, el sólido crudo resultante se purificó por CI (AcOEt/heptano: 7/3) para producir el compuesto del título.
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1) 3-Bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como cristales de color marrón (40%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,49 min. m/z = 266 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,55-2,8 (2H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,7 (1H, m), 8,3 (1H, d).
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2) 3-Bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido naranja (35%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,77 min. m/z = 285 (M +2).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,6-2,85 (2H, m), 4,2-4,45 (2H, m), 5,35 (1H, d), 7,5 (2H, m), 8,1 (1H, d).
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3) 3-Bromo-6-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido naranja (52%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,70 min. m/z = 284 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,55-2,8 (2H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,2 (1H, m), 7,5 (1H, m), 8,3 (1H, m).
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4) 3-Bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido rojizo (53%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,65 min. m/z = 284 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,6-2,85 (2H, m), 4,2-4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,95 (1H, m).
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5) 3-Bromo-6,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido rojo (69%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,01 min. m/z = 302 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,55-2,8 (2H, m), 4,05-4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, m), 8,1 (1H, m).
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6) 3-Bromo-6-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido rojizo (42%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,16 min. m/z = 300 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,6-2,85 (2H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, dd), 7,7 (1H, s), 8,3 (1H, d).
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7) 3-Bromo-7-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido rosado (49%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,12 min. m/z = 300 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,55-2,85 (2H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,7 (2H, s), 8,3 (1H, s).
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8) 3-Bromo-8-cloro-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un polvo violeta (38%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,56 min. m/z = 300 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,55-2,85 (2H, m), 4,1-4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,5 (1H, dd), 7,8 (2H, m).
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9) 3-Bromo-8-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido rojo (36%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,47 min. m/z = 334 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,55-2,85 (2H, m), 4,2-4,5 (2H, m), 5,3 (1H, d), 7,8 (1H, t), 7,9 (2H, m).
C. Derivados de 3-(1-Fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona Procedimiento general
Una mezcla de un derivado de 3-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (0,56 g, 2,11 mmol), (D,L)-\alpha-metilbencilamina (1 eq), TEA (1,5 eq) en EtOH seco (10 mL), se agitó a reflujo por 20 horas bajo nitrógeno. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se combinó con CH_{2}Cl_{2}/agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4} anhidro), se filtraron y se concentraron para producir un residuo verde oscuro como mezcla de diastereoisómeros.
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1) 3-(1-Fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido verde oscuro (69%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,00 min. m/z = 306 (M + 1).
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2) 6-Fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite oscuro (56%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,18 min. m/z = 324 (M + 1).
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3) 7-Fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite marrón oscuro (62%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,06 min. m/z = 324 (M + 1).
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4) 6,7-Difluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite verde oscuro (42%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,31 min. m/z = 342 (M + 1).
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5) 6-Cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite verde oscuro (50%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,40 min. m/z = 340 (M + 1).
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6) 7-Cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite marrón oscuro (54%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,34 min. m/z = 340 (M + 1).
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7) 8-Cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite marrón oscuro (71%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,21 min. m/z = 340 (M + 1).
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8) 3-((S)-1-Fenil-etilamino)-8-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona Reacción con la (S)-\alpha-metilbencilamina
La CI (AcOEt) produjo el compuesto del título como un aceite marrón oscuro (68%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,63 min. m/z = 374 (M + 1).
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9) 5-Fluoro-3-((S)-1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona Reacción con la (S)-\alpha-metilbencilamina.
La CI (AcOEt) produjo el compuesto del título como un aceite verde oscuro (58%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,36 min. m/z = 324 (M + 1).
D. Derivados de 6,7,8,9-Tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona Procedimiento general
A una suspensión de derivado de ácido 2-aminobenzoico (1 eq) en CHCl_{3} seco (20 mL/g), se agregó lentamente POCl_{3} (1,3 eq) acompañado por agitación por 15 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Luego se agregó \delta-valerolactama (1,1 eq) en forma de porciones durante un período de 10 minutos, la mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo nitrógeno por 3 horas. Se agregó HCl acuoso al 5% a la mezcla de reacción, la fase acuosa se separó (esta operación se repitió tres veces). Los extractos acuosos combinados se clarificaron agregando carbón activo y filtrando a través de celita. La solución amarilla pálida resultante se hizo básica con amoníaco acuoso concentrado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro), se concentraron bajo presión reducida para producir un sólido el cual se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
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1) 6,7,8,9-Tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Cristales color naranja claro (41%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 2,83 min. m/z = 201 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,00 (4H, m), 3,1 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,5 (1H, t), 7,6-7,8 (2H, m), 8,3 (1H, d).
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2) 3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Cristales amarillos (44%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,34 min. m/z = 219 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,00 (4H, m), 3,0 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,1 (1H, m), 7,2 (1H, d), 8,3 (1H, t).
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3) 2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Sólido amarillo (56%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,39 min. m/z = 219 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,00 (4H, m), 3,0 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,4 (1H, m), 7,6 (1H, m), 7,9 (1H, dd).
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4) 2,3-Difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Cristales amarillos (45%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} =3,82 min. m/z = 237 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,00 (4H, m), 2,95 (2H, t), 4,1 (2H, t), 7,35 (1H, q), 8,0 (1H, t).
E. Derivados de 6-Bromo-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Estos compuestos se han preparado como se describe para los derivados de 3-bromo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona derivatives.
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1) 6-Bromo-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Cristales color amarillo pálido (55%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,86 min. m/z = 280 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,1-2,6 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,4 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,7 (2H, m), 8,3 (1H, d).
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2) 6-Bromo-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Cristales color amarillo pálido (65%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,21 min. m/z = 298 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,1-2,6 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,4 (1H, s), 7,2-7,5 (2H, m), 8,3 (1H, d).
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3) 6-Bromo-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Sólido blanco (69%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,20 min. m/z = 298 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,1-2,6 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,35 (1H, s), 7,5 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,9 (1H, dd).
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4) 6-Bromo-2,3-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Sólido blanco (55%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,49 min. m/z = 316 (M + 1).
^{1}H-NMR (300 MHz; CDCl_{3}) \delta 2,1-2,6 (4H, m), 3,95 (1H, m), 4,4 (1H, m), 5,35 (1H, s), 7,45 (1H, t), 8,05 (1H, t).
F. Derivados de 6-(1-Fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Estos compuestos se han preparado como se describe para los derivados de 3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (mezcla de diastereoisómeros).
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1) 6-(1-Fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Sólido amarillo pálido (72%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 2,98 y 3,19 min. m/z = 320 (M + 1).
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2) 3-Fluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Sólido amarillo (40%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,18 min. m/z = 338 (M + 1).
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3) 2-Fluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Sólido amarillo (26%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,14 min. m/z = 338 (M + 1).
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4) 2,3-Difluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona
Sólido amarillo (40%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,15 min. m/z = 356 (M + 1).
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Ejemplo 1 1-(9-Oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
A una solución de 3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (50 mg, 0,163 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 mL), se agregó 2-n-propilfenil isocianato (26,3 mg, 0,163 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 20 horas. La mezcla de reacción luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por CI (AcOEt/heptano: 7/3) para producir el compuesto del título como una espuma blanca (45%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 3,00 min. m/z = 467 (M + 1).
Ejemplo 2 3-Bifenil-2-il-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 2-bifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma blanca (63%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,89 y 5,49 min. m/z = 500 (M).
Ejemplo 3 3-(2-Etoxi-fenil)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 2-etoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma blanca (55%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,60 y 5,23 min. m/z = 468 (M).
Ejemplo 4 3-(2-Etil-fenil)-1-(6-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-etilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma blanca (62%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,76 y 5,33 min. m/z = 470 (M).
Ejemplo 5 3-Bifenil-2-il-1-(6-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-bifenilisocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma blanca (82%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,01 y 5,61 min. m/z = 518 (M).
Ejemplo 6 1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un polvo beige (61%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,06 y 5,61 min. m/z = 484 (M).
Ejemplo 7 1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-trifluorometoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido blanco (72%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,92 y 5,61 min. m/z = 526 (M).
Ejemplo 8 1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-isopropilfenil isocianato (1 eq).
FC (AcOEt/ heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma blanca (70%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,98 y 5,48 min. m/z = 484 (M).
Ejemplo 9 1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-naftalen-1-il-1(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 1-naftil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite marrón (77%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,72 y 5,28 min. m/z = 492 (M).
Ejemplo 10 1-(7-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-propil-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 7-fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite anaranjado (75%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,99 y 5,53 min. m/z = 484 (M).
Ejemplo 11 1-(7-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 7-fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-trifluorometoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite marrón (83%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,85 y 5,52 min. m/z = 526 (M +1).
Ejemplo 12 3-Bifenil-2-il-1-(7-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 7-fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-bifenilisocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite marrón amarillo (70%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,02 y 5,59 min. m/z = 518 (M).
Ejemplo 13 3-(2-Etil-fenil)-1-(7-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 7-fluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-etilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (70%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,77 y 5,32 min. m/z = 470 (M).
Ejemplo 14 3-Bifenil-2-il-1-(6,7-difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6,7-difluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-bifenilisocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma de color gris pálido (56%)
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,27 y 5,84 min. m/z = 536 (M).
Ejemplo 15 1-(6,7-Difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6,7-difluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-trifluorometoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma marrón (61%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,07 y 5,74 min. m/z = 544 (M).
Ejemplo 16 1-(6,7-Difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6,7-difluoro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma marrón (67%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,22 y 5,74 min. m/z = 502 (M).
Ejemplo 17 1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 7-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-etilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige pálido (66%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,09 y 5,73 min. m/z = 487 (M).
Ejemplo 18 1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-naftalen-1-il-1(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 7-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 1-naftil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido beige (47%). CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,99 y 5,61 min. m/z = 509 (M).
Ejemplo 19 1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 7-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-isopropilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido gris (87%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,30 y 5,81 min. m/z = 501 (M).
Ejemplo 20 1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 7-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
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La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma blanca. (58%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,34 y 5,92 min. m/z = 501(M).
Ejemplo 21 1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 7-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-trifluorometoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma marrón pálido (74%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,18 y 5,92 min. m/z = 542 (M).
Ejemplo 22 3-Bifenil-2-il-1-(7-cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 7-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-bifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma blanca (72%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,36 y 5,99 min. m/z = 535 (M).
Ejemplo 23 3-Bifenil-2-il-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-bifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (22%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,99 y 5,80 min. m/z = 515 (M + 1).
Ejemplo 24 1-(11-Oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (53%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,18 y 5,86 min. m/z = 481 (M + 1).
Ejemplo 25 3-(2-Etil-fenil)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-etilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un aceite amarillo (72%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,87 y 5,54 min. m/z = 467 (M + 1).
Ejemplo 26 3-(2-Etoxi-fenil)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-etoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido beige (41%). CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,81 y 5,67 min. m/z = 483 (M + 1).
Ejemplo 27 3-Naftalen-1-il-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 1-naftil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido beige (28%). CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,87 y 5,51 min. m/z = 489 (M + 1).
Ejemplo 28 1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 2,3-difluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (80%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 6,13 min. m/z = 517 (M + 1).
Ejemplo 29 3-Bifenil-2-il-1-(2,3-difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-feniletil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 2,3-difluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-bifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (48%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,57and 6,22 min. m/z = 551 (M + 1).
Ejemplo 30 1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 2,3-difluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-etilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (97%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,35 y 5,92 min. m/z = 503 (M + 1).
Ejemplo 31 1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-3-(2-etoxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 2,3-difluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-etoxifenil isocianato (1 eq).
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La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (60%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,22 y 6,07 min. m/z = 519 (M + 1).
Ejemplo 32 3-Bifenil-2-il-1-(3-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-feniletil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 3-fluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-bifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (42%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,38 y 6,10 min. m/z = 533 (M + 1).
Ejemplo 33 1-(3-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 3-fluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (98%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,29 y 5,96 min. m/z = 499 (M + 1).
Ejemplo 34 3-(2-Etoxi-fenil)-1-(3-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-feniletil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 3-fluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-etoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma (88%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,03 y 5,93 min. m/z = 501 (M + 1).
Ejemplo 35 3-(2-Etil-fenil)-1-(3-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-feniletil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 3-fluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-etilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma (47%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,07 y 5,74 min. m/z = 485 (M + 1).
Ejemplo 36 3-Bifenil-2-il-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-feniletil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 2-fluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-bifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un polvo amarillo (43%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,38 y 6,07 min. m/z = 533 (M + 1).
Ejemplo 37 1-(2-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 2-fluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un polvo anaranjado-marrón (53%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,29 y 5,94 min. m/z = 499 (M + 1).
Ejemplo 38 3-(2-Etoxi-fenil)-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-feniletil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 2-fluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-etoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un polvo amarillo (44%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,03 y 5,86 min. m/z = 501 (M + 1).
Ejemplo 39 3-(2-Etil-fenil)-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-feniletil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 2-fluoro-6-(1-fenil-etilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[2,1-b]quinazolin-11-ona (1 eq) y 2-etilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un polvo amarillo (54%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,07 y 5,72 min. m/z = 485 (M + 1).
Ejemplo 40 1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 8-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-trifluorometoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma blanca (74%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,97 y 5,74 min. m/z = 542 (M).
Ejemplo 41 3-Bifenil-2-il-1-(8-cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 8-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-bifenilisocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma amarilla (70%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,16 y 5,80 min. m/z = 535 (M).
Ejemplo 42 1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 8-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-isopropilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (70%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,11 y 5,67 min. m/z = 501 (M).
Ejemplo 43 1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-naftalen-1-il-1(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 8-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 1-naftil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (57%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 4,83 y 5,46 min. m/z = 509 (M).
Ejemplo 44 1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 8-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (64%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} = 5,11 y 5,74 min. m/z = 501(M).
Ejemplo 45 1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea (mezcla de diastereoisómeros)
En analogía al ejemplo 1 usando 8-cloro-3-(1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-etilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige pálido (83%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} =4,86 y 5,53 min. m/z = 486 (M).
Ejemplo 46 1-(5-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea
En analogía al ejemplo 1 usando 5-fluoro-3-((S)1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige pálido (57%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} =5,27 y 5,74 min. m/z = 485 (M + 1).
Ejemplo 47 3-Bifenil-2-il-1-(5-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-urea
En analogía al ejemplo 1 usando 5-fluoro-3-((S)1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-bifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma verde (73%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} =5,39 y 5,94 min. m/z = 519 (M + 1).
\newpage
Ejemplo 48 1-(5-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea
En analogía al ejemplo 1 usando 5-fluoro-3-((S)1-fenil-etilamino)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-trifluorometoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como un sólido verde pálido (62%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} =5,13 y 5,72 min. m/z = 527 (M + 1).
Ejemplo 49 1-(9-Oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea
En analogía al ejemplo 1 usando 3-((S)-1-Fenil-etilamino)-8-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-trifluorometoxifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (68%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} =5,39 y 6,14 min. m/z = 577 (M + 1).
Ejemplo 50 1-(9-Oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea
En analogía al ejemplo 1 usando 3-((S)-1-Fenil-etilamino)-8-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-n-propilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (54%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} =5,54 y 6,13 min. m/z = 535 (M + 1).
Ejemplo 51 3-(2-Etil-fenil)-1-(9-oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-urea
En analogía al ejemplo 1 usando 3-((S)-1-Fenil-etilamino)-8-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-ona (1 eq) y 2-etilfenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (62%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} =5,34 y 5,96 min. m/z = 521 (M + 1).
Ejemplo 52 3-Bifenil-1-(9-oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-urea
En analogía al ejemplo 1 usando 3-((S)-1-Fenil-etilamino)-8-trifluorometil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,1-b]quinazolin-9-one (1 eq) y 2-bifenil isocianato (1 eq).
La CI (AcOEt/heptano: 7/3) produjo el compuesto del título como una espuma beige (72%).
CL-EM (MeCN/ H_{2}O: 1/1): R_{t} =5,64 y 6,22 min. m/z = 569 (M + 1).

Claims (8)

1. Compuestos de la fórmula general (I)
6
Fórmula (I)
en donde:
X es O ó S;
n es el número entero 1, 2, ó 3;
m es el número entero 0, 1, 2, 3;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} independientemente representan ciano, nitro, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi, cicloalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, R^{8}CO-, N R^{9}R^{10}CO-, R^{9}R^{10}N-, R^{8}OOC-, R^{8}SO_{2}NH-, R^{11}-CO-NH- o R^{2} y R^{3} conjuntamente o R^{1} y R^{2} conjuntamente o R^{3} y R^{4} conjuntamente pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno los cuales se separan por al menos un átomo de carbono;
R^{5} representa arilo, aralquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior;
R^{6} representa hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo, -(CH_{2})_{m}-OH, -(CH_{2})_{m}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}H, -(CH_{2})_{m}-CO_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{m}CONH_{2}, -(CH_{2})_{m}-CONH-alquilo inferior, o -(CH_{2})_{m}-CON-(alquilo inferior)_{2}, o -(CH_{2})_{m}-N-(alquilo inferior)_{2};
R^{7} representa arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior;
R^{8} representa alquilo inferior, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior;
R^{9} y R^{10} representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior;
R^{11} representa alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, R^{9}R^{10}N- ó R^{8}O-;
y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisómericos, mezclas de racematos diastereoisómericos o formas meso y sales farmaceuticamente aceptables de éstos;
en la cual
el término alquenilo inferior, solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono;
el término alquenilo inferior, solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada con 2 a 5 átomos de carbono;
el término alcoxi inferior, solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo inferior-O- en que el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono;
2. Los compuestos de la fórmula general I, según la reivindicación 1, en donde n es el número entero 1 ó 2, m es el número entero 0, 1 ó 2, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado dado en la fórmula I anterior y X representa oxígeno.
3. Los compuestos de la fórmula general I, según la reivindicación 1, en donde n es el número entero 1 ó 2, m es el número entero 0, R^{5} representa metilo,R^{6} representa fenilo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} tienen el significado dado en la fórmula I anterior y X representa oxígeno.
4. Un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, elegido del grupo que consiste de:
1-(9-Oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(6-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Naftalen-1-il-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(6-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(6-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(6-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-naftalen-1-il-l(1-fenil-etil)-urea;
1-(7-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(7-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(7-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(7-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(6-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-naftalen-1-il-l(1-fenil-etil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(7-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(7-cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(8-cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-isopropil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(8-Cloro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-naftalen-1-il-l(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(6,7-difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(6,7-Difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(6,7-Difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(6,7-Difluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-butil-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-urea;
1-Butil-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
l-Bencil-3-bifenil-2-il-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-urea;
l-Bencil-3-(2-etoxi-fenil)-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-urea;
1-Bencil-1-(9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(11-Oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Naftalen-1-il-1-(11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(2,3-difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]-quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-3-(2-etil-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2,3-Difluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-3-(2-etoxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(3-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(3-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]-quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(3-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(3-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-2-fenil)-urea;
3-(2-Etoxi-fenil)-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(2-fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(2-Fluoro-11-oxo-6,8,9,11-tetrahidro-7H-pirido[2,1-b]quinazolin-6-il)-3-naftalen-1-il-1-(1-fenil-etil)-urea;
1-(5-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-Bifenil-2-il-1-(5-fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-urea;
1-(5-Fluoro-9-oxo-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(9-Oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-(9-Oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-3-(2-n-propil-fenil)-urea;
3-(2-Etil-fenil)-1-(9-oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-urea;
3-Bifenil-1-(9-oxo-8-trifluorometil-1,2,3,9-tetrahidro-pirrolo[2,1-b]quinazolin-3-il)-1-((S)-1-fenil-etil)-urea.
5. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos los cuales se asocian con el rol de orexina, especialmente trastornos tales como obesidad y trastornos del sueño, caracterizadas porque contienen uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos, y adyuvantes y materiales portadores usuales.
6. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso como medicamentos para el tratamiento de trastornos los cuales se asocian con un rol de orexina, especialmente obesidad, trastornos del sueño, trastornos cardiovasculares, cáncer, dolor, depresión, esquizofrenia o trastornos neurodegenerativos.
7. Un proceso para la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos asociados con el rol de orexina, especialmente obesidad, trastornos del sueño, trastornos cardiovasculares, cáncer, dolor, depresión, esquizofrenia o trastornos neurodegenerativos, que contienen uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como ingredientes activos, el proceso se caracteriza porque comprende mezclar un ingrediente activo o más ingredientes activos con excipientes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables de una manera conocida de por sí.
8. Uso de uno o más compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos que comprenden otros antagonistas del receptor de orexina, agentes de disminución de lípidos, agentes anorexigénicos, agentes de inducción de sueño, antidepresivos u otros fármacos benéficos para la prevención o tratamiento de trastornos dados en alguna de las reivindicaciones 6 a 7.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096780A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinoxalinone-3- one derivatives as orexin receptor antagonists
US7678150B2 (en) * 2004-06-15 2010-03-16 Tornier Sas Total shoulder prosthesis of an inverted type
CA2657623A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
ATE458740T1 (de) * 2006-08-28 2010-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,4,5,6,7,8-hexahydro-1,2,5-triaza-azulen- derivate als orexinrezeptor-antagonisten
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
BRPI0720522A2 (pt) 2006-12-22 2014-01-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composto derivado de 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a] pirazina e uso deste ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
WO2008143856A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Merck & Co., Inc. Oxo bridged diazepan orexin receptor antagonists
EP2152690B1 (en) 2007-05-23 2012-01-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
JP2010528007A (ja) 2007-05-23 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピルピロリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
EP2161266A1 (en) 2008-08-22 2010-03-10 EVOTEC Neurosciences GmbH Benzofuran derivatives as orexin receptor antagonists
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011050200A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
PT2491038T (pt) * 2009-10-23 2016-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Octahidropirrolo[3,4-c]pirrolos disubstituídos como modeladores de recetores de orexina
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
WO2011138265A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists
WO2011138266A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indolizine and imidazopyridine derivatives as orexin receptor antagonists
JP5728099B2 (ja) 2011-02-25 2015-06-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病剤として有用な新規環状アザベンゾイミダゾール誘導体
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
RU2606635C2 (ru) * 2011-07-13 2017-01-10 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое соединение, проявляющее ингибиторную активность в отношении parp
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
SG11201404738QA (en) 2012-02-07 2014-10-30 Eolas Therapeutics Inc Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016025669A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
WO2017139603A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Astrazeneca Ab Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators
KR102559922B1 (ko) 2016-03-10 2023-07-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오렉신-2 수용체 길항제를 사용한 우울증의 치료 방법
WO2017194548A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
JP7498108B2 (ja) 2017-08-03 2024-06-11 ガレクティン・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 医学的障害の予防および治療のための化合物およびその使用
US12071434B2 (en) 2018-12-12 2024-08-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2025224168A1 (en) 2024-04-24 2025-10-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Aryl sulfone and sulfanone derivatives as orexin receptor modulators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
HU191192B (en) * 1982-11-16 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing new azepino /1,2-a/ pyrimidine derivatives of bronchodilating activity and acid additional salts thereof and pharmaceiutical compositions containing them
US4678499A (en) * 1985-03-11 1987-07-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US5753664A (en) * 1995-03-16 1998-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
AU5375498A (en) * 1996-12-09 1998-07-03 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
DE69906960T2 (de) 1998-05-08 2004-01-29 Smithkline Beecham Plc Phenylurea und phenylthio urea derivate
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
ES2231158T3 (es) * 1999-02-12 2005-05-16 Smithkline Beecham Plc Derivados y fenil urea y fenil tiourea.
ES2226785T3 (es) 1999-02-12 2005-04-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea como antagonistas de los receptores de orexina.
DE19906975B4 (de) * 1999-02-19 2004-04-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Arzneiform zur Behandlung von Alzheimer'scher Demenz
ATE300303T1 (de) * 2000-03-06 2005-08-15 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
EP1288202A4 (en) * 2000-05-11 2003-07-02 Banyu Pharma Co Ltd N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
US6677354B2 (en) 2000-06-16 2004-01-13 Smithkline Beecham P.L.C. Piperdines for use as orexin receptor antagonists
JP4246490B2 (ja) 2000-11-28 2009-04-02 スミスクライン ビーチャム ピー エル シー オレキシン受容体のアンタゴニストとしてのモルホリン誘導体
GB0121214D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
WO2003032989A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US6676976B2 (en) * 2002-03-21 2004-01-13 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the production of vasicine

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