JP2001512033A - 付着分子を有する担体 - Google Patents
付着分子を有する担体Info
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Abstract
(57)【要約】
静電又は制御電場の堆積によって、上に堆積される少なくとも一つの化合物の組成物を有する担体を提供し、化合物が担体に付着する。また、担体の表面に、上記組成物を含む第一のチャージを有する粒子を引きつける電磁力を作り出し、チャージ粒子と表面を接触させることによって、表面を上記組成物でコーティングする方法が提供される。更に、静電又は制御式電場堆積によって堆積され及び担体に付着された空間的に分解されたプローブを含むプローブ・アレイが提供される。これらの方法、担体及びアレイは、核酸増幅の方法のため、及び化学プロセスを実施する装置を構成する基礎を提供する。
Description
【０００１】 この出願は、35U.S.C.§119（e）（1）のもと、1997年7月29日に出願した仮特
許出願60/054,071号の利益を主張する。
許出願60/054,071号の利益を主張する。
【０００２】 本発明は、担体（solid support）に試薬を付着する改良された方法及び担体 に付着された試薬で実施される分析に関する。
【０００３】 分析の分野（例えば診断分析 （diagnostic assay）、及び他の化学的プロセ ス）で、担体に分子、特に（しかしこれに限らずに）高分子を付着することが、
頻繁に必要とされる。付着された分子は、多くの場合所望のターゲットの捕獲コ
ンジットとして作用する。例えば、免疫診断（immunodiagnostic）で、タンパク
質、タンパク質誘導体又はタンパク質類似物は、固体母体（matrice）に一般に 付着される。他の例で、核酸、核酸誘導体又は核酸類似物は、核酸-ベースの分 析を支援するために固体母体に多くの場合付着される。これらの固体の母体は、
膜、マイクロウェル板、マイクロ粒子等の粒子を含む。
頻繁に必要とされる。付着された分子は、多くの場合所望のターゲットの捕獲コ
ンジットとして作用する。例えば、免疫診断（immunodiagnostic）で、タンパク
質、タンパク質誘導体又はタンパク質類似物は、固体母体（matrice）に一般に 付着される。他の例で、核酸、核酸誘導体又は核酸類似物は、核酸-ベースの分 析を支援するために固体母体に多くの場合付着される。これらの固体の母体は、
膜、マイクロウェル板、マイクロ粒子等の粒子を含む。
【０００４】 付着物を形成する技術は、かなり開発されている。例えば、分子は受動的吸着
によって又は共有結合性結合を通して付着される。幾つかの場合では、第一の化
学物質は担体に付着され、そしてこの第一の化学物質は次に第二の化合物（comp
ound）を結合するために使用され、当該第二の化学物質は、中間の第一の化合物
を通して担体に付着される。アビジン（又はストレプトアビジン）-ビオチン結 合系（avidin （or streptavidin）-biotin binding system）は、担体に、この
種類の媒介結合を提供するために広く使用されている。例えば、アビジン-ビオ チン系では、第二の化合物と共有結合するビオチン及び担体に付着するアビジン
を使用し、第二の化合物が、ビオチンの強い結合を通してアビジンに付着するよ
うになる。
によって又は共有結合性結合を通して付着される。幾つかの場合では、第一の化
学物質は担体に付着され、そしてこの第一の化学物質は次に第二の化合物（comp
ound）を結合するために使用され、当該第二の化学物質は、中間の第一の化合物
を通して担体に付着される。アビジン（又はストレプトアビジン）-ビオチン結 合系（avidin （or streptavidin）-biotin binding system）は、担体に、この
種類の媒介結合を提供するために広く使用されている。例えば、アビジン-ビオ チン系では、第二の化合物と共有結合するビオチン及び担体に付着するアビジン
を使用し、第二の化合物が、ビオチンの強い結合を通してアビジンに付着するよ
うになる。
【０００５】 しかし、担体に付着する材料の量を増し、材料が担体に加えられる信頼性及び
再現性を増加させる方法が、当該技術で必要である。
再現性を増加させる方法が、当該技術で必要である。
【０００６】 発明の概要 一実施形態で、本発明は、静電又は制御式電場堆積によって上に堆積された、
少なくとも一つの化合物の構成を有する担体であって、化合物が付着される担体
を提供するものである。他の実施形態で、本発明は、担体の表面に第一のチャー
ジを有する粒子を引きつけ、チャージ粒子と表面を接触させるために、電磁力を
作り出すことよって担体を調製する方法を提供するものであり、当該担体は化合
物を含み、その化合物で表面がコーティングされている。
少なくとも一つの化合物の構成を有する担体であって、化合物が付着される担体
を提供するものである。他の実施形態で、本発明は、担体の表面に第一のチャー
ジを有する粒子を引きつけ、チャージ粒子と表面を接触させるために、電磁力を
作り出すことよって担体を調製する方法を提供するものであり、当該担体は化合
物を含み、その化合物で表面がコーティングされている。
【０００７】 第3の実施形態で、本発明は、静電又は制御式電場堆積によって担体の上に堆 積及び付着された、空間的に分解されたプローブを含むプローブ・アレイを提供
する。
する。
【０００８】 他の実施形態で、本発明は、核酸増幅反応を支援する一以上の試薬（プライマ
を含み得る）、又は、堆積したプライマが前記担体に付着している少なくとも一
つのプライマの、どちらか一方又は両方が堆積される核酸増幅のための担体を提
供する。
を含み得る）、又は、堆積したプライマが前記担体に付着している少なくとも一
つのプライマの、どちらか一方又は両方が堆積される核酸増幅のための担体を提
供する。
【０００９】 本発明は更に、増幅のための一以上のプライマを提供することであって、少な
くとも一つのプライマが担体に付着していること、プライマによって指定された
ようにアンプリコン核酸（amplicon nucleic acid) が増幅されることができる ターゲット核酸を予め含むサンプル材料と、担体を接触させること、サンプルが
ターゲット核酸を含む場合、アンプリコン核酸一次構造を増幅すること、を含む
核酸増幅の方法核酸増幅の方法を提供する。
くとも一つのプライマが担体に付着していること、プライマによって指定された
ようにアンプリコン核酸（amplicon nucleic acid) が増幅されることができる ターゲット核酸を予め含むサンプル材料と、担体を接触させること、サンプルが
ターゲット核酸を含む場合、アンプリコン核酸一次構造を増幅すること、を含む
核酸増幅の方法核酸増幅の方法を提供する。
【００１０】 更なる実施形態で、本発明は化学的プロセスを実施する装置及び関連した方法
を提供する。
を提供する。
【００１１】 定義 本出願の用途において、以下の用語は、以下に明らかにする意味を有する。特
に、請求項を判断する目的で、用語定義は、本明細書において提供された他の文
書に基づく反対の意味のいかなる主張をも支配する。
に、請求項を判断する目的で、用語定義は、本明細書において提供された他の文
書に基づく反対の意味のいかなる主張をも支配する。
【００１２】 ・付着 「付着した」、「付着物」、「付着している」及び関連する語は、担体の表面
への化合物の十分な強さの結合又は吸着を意味し、プロセスの目的を次第に損な
うことがないように、化合物が担体に結合されるままであるか、少なくとも、化
合物の十分な量が結合されたままであるという前提で、液固位相化学プロセスが
表面で実施されることができるようになっている。例えば、化学的プロセスは、
表面結合された化合物が接触する液体に抽出されないことが前提とされるだろう
。接触液体への抽出が有害な程度は個々のプロセスに依存するが、例えば、表面
結合された化合物が、プロセスの後の液相ステップ中に存在しないことが好まし
いからである。同様に、化学的プロセスは、表面-関連の検出信号を発生させる 役目を行うために利用できるように、残っている表面-結合された化合物の十分 な量を有することが前提であろう。好ましい実施形態で、少なくとも約10%の化 合物が、化学的プロセスの後表面に結合されたままである。より好ましくは。少
なくとも約20%は結合されたままである。なお一層好ましくは、少なくとも約50%
は結合されたままである。まだなお一層好ましくは、少なくとも約80%は結合さ れたままである。更に一層好ましくは、少なくとも約95%は結合されたままであ る。特に好ましい実施形態では、表面-結合された化合物の約99%の超えた分は、
化学的プロセスの後、結合されたままである。
への化合物の十分な強さの結合又は吸着を意味し、プロセスの目的を次第に損な
うことがないように、化合物が担体に結合されるままであるか、少なくとも、化
合物の十分な量が結合されたままであるという前提で、液固位相化学プロセスが
表面で実施されることができるようになっている。例えば、化学的プロセスは、
表面結合された化合物が接触する液体に抽出されないことが前提とされるだろう
。接触液体への抽出が有害な程度は個々のプロセスに依存するが、例えば、表面
結合された化合物が、プロセスの後の液相ステップ中に存在しないことが好まし
いからである。同様に、化学的プロセスは、表面-関連の検出信号を発生させる 役目を行うために利用できるように、残っている表面-結合された化合物の十分 な量を有することが前提であろう。好ましい実施形態で、少なくとも約10%の化 合物が、化学的プロセスの後表面に結合されたままである。より好ましくは。少
なくとも約20%は結合されたままである。なお一層好ましくは、少なくとも約50%
は結合されたままである。まだなお一層好ましくは、少なくとも約80%は結合さ れたままである。更に一層好ましくは、少なくとも約95%は結合されたままであ る。特に好ましい実施形態では、表面-結合された化合物の約99%の超えた分は、
化学的プロセスの後、結合されたままである。
【００１３】 ・ドライ堆積 液体ビヒクルで材料を作用させることなく堆積された場合、材料は、「ドライ
堆積」されたという。
堆積」されたという。
【００１４】 ・共有的に付着された化合物の名称 化合物が共有結合によって担体に付着されるところで、この結合は、最初に堆
積された化合物を必然的に意味し、最終的に担体に付着されたものは、厳密な化
学的センスでは同じではない。しかし、この出願の目的において、特に、重要な
化合物の特性が担体-付着形式で維持されるところで、担体に共有的に付着して 形成された誘導体及び堆積化合物は十分に同じである。
積された化合物を必然的に意味し、最終的に担体に付着されたものは、厳密な化
学的センスでは同じではない。しかし、この出願の目的において、特に、重要な
化合物の特性が担体-付着形式で維持されるところで、担体に共有的に付着して 形成された誘導体及び堆積化合物は十分に同じである。
【００１５】 ・核酸 本発明において使用される核酸序列は、好ましくはデオキシリボ核酸序列であ
る。しかし、それらはまた、リボ核酸序列又は核酸類似物であってもよく、核酸
の水素結合及び塩基対合特性を維持するように意図された化合物ではあるが、天
然の核酸と、核酸に対する感受性で異なることを意味している。
る。しかし、それらはまた、リボ核酸序列又は核酸類似物であってもよく、核酸
の水素結合及び塩基対合特性を維持するように意図された化合物ではあるが、天
然の核酸と、核酸に対する感受性で異なることを意味している。
【００１６】 ・プライマ 核酸増幅反応での序列-特定のプローブとして役に立つ比較的短い信号鎖核酸 である。「プライマ」は、最も厳格な意識で、ターゲット核酸の鎖にアニールし
て、ポリメラーゼの活性によって広がるスターティングプライマ・ポリマーとし
て役立つ点、或るいは適切な核酸にアニールするときに、リガーゼ触媒作用され
た連結反応に従うような他のいくらかのやり方でのプローブとして作用すること
ができる点で、核酸ポリメラーゼ・プライマであるだろう。
て、ポリメラーゼの活性によって広がるスターティングプライマ・ポリマーとし
て役立つ点、或るいは適切な核酸にアニールするときに、リガーゼ触媒作用され
た連結反応に従うような他のいくらかのやり方でのプローブとして作用すること
ができる点で、核酸ポリメラーゼ・プライマであるだろう。
【００１７】 ・プローブ プローブは、少なくとも化学的プロセスの一部分の媒介となるために使用され
る担体に付着されるいかなる化合物でもありえる。
る担体に付着されるいかなる化合物でもありえる。
【００１８】 ・実質的に、遅れる 第二の液体内の溶解からの「実質的に、遅れる」とは、（サンプルが指定の時
間の前に所定のウェル又は他の反応容器に加えられる限り）時間-敏感分析が、 サンプルが加えられた時間よりはむしろ第一の液体がウェルに加えられた時間に
基づいて実施されることができるように、十分に遅れることを意味する。
間の前に所定のウェル又は他の反応容器に加えられる限り）時間-敏感分析が、 サンプルが加えられた時間よりはむしろ第一の液体がウェルに加えられた時間に
基づいて実施されることができるように、十分に遅れることを意味する。
【００１９】 発明の詳細な説明 本発明の利点は、始めに、静電又は「制御式電場」の堆積によって担体に付着
される化合物を堆積させることによって達成される。これらの技術によって、材
料の再現可能な及び制御された堆積ができるようになる、また、付着分子をつく
るために熟成するプロセスを促進することができるようになる。
される化合物を堆積させることによって達成される。これらの技術によって、材
料の再現可能な及び制御された堆積ができるようになる、また、付着分子をつく
るために熟成するプロセスを促進することができるようになる。
【００２０】 静電及び制御式電場の堆積技術は、基板の上に薬剤を堆積させるために使用さ
れてきた。薬剤用の乾燥粉末空気清浄器をつくることにおいて、基板に比較的緩
く結合する後堆積材料を有することは望ましい。しかし、確かな予防措置が保証
されない場合、静電及び制御式電場の堆積によって堆積された化合物は、時間が
経つとますますきつく基板に結合される傾向がある。1996年6月10日に出願の米 国出願第08/661213号は、空気清浄器に関する電位の問題について言及している （この出願は、本明細書に完全に援用されている）。しかし、本目的によると、
観察されるきつい結合が、担体への化合物の付着の形成を容易にするので、この
結合効果は確実である。
れてきた。薬剤用の乾燥粉末空気清浄器をつくることにおいて、基板に比較的緩
く結合する後堆積材料を有することは望ましい。しかし、確かな予防措置が保証
されない場合、静電及び制御式電場の堆積によって堆積された化合物は、時間が
経つとますますきつく基板に結合される傾向がある。1996年6月10日に出願の米 国出願第08/661213号は、空気清浄器に関する電位の問題について言及している （この出願は、本明細書に完全に援用されている）。しかし、本目的によると、
観察されるきつい結合が、担体への化合物の付着の形成を容易にするので、この
結合効果は確実である。
【００２１】 下の解説は、（a）担体に一以上の化学物質を付着する目的のため、又は（b）
開放可能（releasable）な試薬の層の堆積の目的（例えば、化学的プロセスを支
援することができるもの）のために成される堆積を説明する。本開示の主要な焦
点は、付着された化合物を有する担体にあり、そのような担体は分析又は他の化
学的プロセスで使用されることができ、例えば、単に適切な液体を加えることに
よって使用の準備ができているプロセス支援試薬の調整した量を担体の上に更に
堆積させることは便利である。これと同時に、整理番号No. SAR 1 2522、名称「
化学プロセスのための堆積薬剤」、ローウィ他による、化学的プロセスを支持す
る試薬の試薬のセットアップ・プールの調整量を堆積させる方法を説明した出願
が係属出願されている。この同時に出願された出願は、本明細書に全体として援
用されている。
開放可能（releasable）な試薬の層の堆積の目的（例えば、化学的プロセスを支
援することができるもの）のために成される堆積を説明する。本開示の主要な焦
点は、付着された化合物を有する担体にあり、そのような担体は分析又は他の化
学的プロセスで使用されることができ、例えば、単に適切な液体を加えることに
よって使用の準備ができているプロセス支援試薬の調整した量を担体の上に更に
堆積させることは便利である。これと同時に、整理番号No. SAR 1 2522、名称「
化学プロセスのための堆積薬剤」、ローウィ他による、化学的プロセスを支持す
る試薬の試薬のセットアップ・プールの調整量を堆積させる方法を説明した出願
が係属出願されている。この同時に出願された出願は、本明細書に全体として援
用されている。
【００２２】 A.付着された化合物を有する製造担体 1.静電及び制御式電場の堆積 静電堆積法で、静電荷が基板の上で蓄積されることができるように、基板は十
分に電気的に絶縁される。チャージを蓄積する一つの手段は、光電効果を利用す
ることである。この方法では、基板の表面からのストリップ・チャージ（典型的
に電子）に有効な基板が電磁放射に曝される。他の方法は、トライボチャージン
グ（tribocharging）及びプラズマ処理を含む。より好ましい方法では、イオン ・エミッタが、チャージをつくることが意図される表面に向けられるて動作され
る。制御可能且つ静電的に、粉体等のチャージ材料を堆積させるイオン・プリン
ト等の方法が、米国出願第08/471889号（1995年6月6日出願）第08/659501号（19
96年6月6日出願）及び第08/733525号（1996年10月18日出願）に記載されており 、本明細書に全体で援用されている。
分に電気的に絶縁される。チャージを蓄積する一つの手段は、光電効果を利用す
ることである。この方法では、基板の表面からのストリップ・チャージ（典型的
に電子）に有効な基板が電磁放射に曝される。他の方法は、トライボチャージン
グ（tribocharging）及びプラズマ処理を含む。より好ましい方法では、イオン ・エミッタが、チャージをつくることが意図される表面に向けられるて動作され
る。制御可能且つ静電的に、粉体等のチャージ材料を堆積させるイオン・プリン
ト等の方法が、米国出願第08/471889号（1995年6月6日出願）第08/659501号（19
96年6月6日出願）及び第08/733525号（1996年10月18日出願）に記載されており 、本明細書に全体で援用されている。
【００２３】 堆積材料のチャージ粒子の平均のチャージ量対質量割合が既知である場合、効
果的に堆積される粒子の質量は、基板の上で前に蓄積されるチャージ量から、比
較的正確に予測されることができることに注意しなければならない。特に、基板
の所定のタイプに対しては、較正データベースが編集されることができる。作用
する粒子の所定の平均のチャージ量対質量割合では、堆積する質量に対する蓄積
された電荷の関係は通常リニアである。生産プロトコルで、例えば速度計及び修
正された水晶モニタを使用することによって、粒子の平均のチャージ量対質量割
合がモニタされることができ、それは米国出願第08/661211号及び第08/661210号
（両方共に1996年6月10日に出願）において説明されており、その内容は全体で 本明細書に援用されている。実例となるチャージ量対質量モニタは、振動式周波
数を確立するために電圧を水晶等の結晶に作用させること、チャージ粒子に曝さ
れるときに振動式周波数の変化をモニタすること、これらの変化をモニタに衝突
する粒子の質量に関連させることによって動作される。他のチャージ量対質量モ
ニタは、C.B. Schein及びJ. Cranchによる、J. Applied Phys. 46：5140、1975 年に記載のケージ吹出し方法を使用する。1以上のチャージ量対質量モニタを使 用して、フィードバックループが堆積装置の電気的制御に取り入れられることが
できる一つの好ましい実施形態で、チャージ量対質量モニタが、ソース（下で説
明するソース装置の例）での粒子のチャージ量対質量のサンプルをとるために配
置され、電荷モニタ（例えばチャージ粒子の堆積によってつくられる電流を測定
する装置）は、堆積のサイトに隣接して配置される。これらの二つのサイトで生
じたサンプリング値は、堆積装置の操作に診断データを提供する。
果的に堆積される粒子の質量は、基板の上で前に蓄積されるチャージ量から、比
較的正確に予測されることができることに注意しなければならない。特に、基板
の所定のタイプに対しては、較正データベースが編集されることができる。作用
する粒子の所定の平均のチャージ量対質量割合では、堆積する質量に対する蓄積
された電荷の関係は通常リニアである。生産プロトコルで、例えば速度計及び修
正された水晶モニタを使用することによって、粒子の平均のチャージ量対質量割
合がモニタされることができ、それは米国出願第08/661211号及び第08/661210号
（両方共に1996年6月10日に出願）において説明されており、その内容は全体で 本明細書に援用されている。実例となるチャージ量対質量モニタは、振動式周波
数を確立するために電圧を水晶等の結晶に作用させること、チャージ粒子に曝さ
れるときに振動式周波数の変化をモニタすること、これらの変化をモニタに衝突
する粒子の質量に関連させることによって動作される。他のチャージ量対質量モ
ニタは、C.B. Schein及びJ. Cranchによる、J. Applied Phys. 46：5140、1975 年に記載のケージ吹出し方法を使用する。1以上のチャージ量対質量モニタを使 用して、フィードバックループが堆積装置の電気的制御に取り入れられることが
できる一つの好ましい実施形態で、チャージ量対質量モニタが、ソース（下で説
明するソース装置の例）での粒子のチャージ量対質量のサンプルをとるために配
置され、電荷モニタ（例えばチャージ粒子の堆積によってつくられる電流を測定
する装置）は、堆積のサイトに隣接して配置される。これらの二つのサイトで生
じたサンプリング値は、堆積装置の操作に診断データを提供する。
【００２４】 多数の追加の方法が、担体の上に堆積した材料の量をモニタするために使用さ
れることができる。例えば、光学的方法は、広い又は狭いバンド幅のレーザ又は
非平行光を使用する、反射率、透過率又は蛍光測定を含むことができる。方向性
を持った電磁エネルギの他のソースも使用されることができる（例えば、X線吸 収又は蛍光又はマイクロ波吸収も使用されることができる）。同調回路が、堆積
する材料がマイクロ波エネルギ源といったエネルギ源と共鳴をつくるエンドポイ
ントをモニタするために使用されることができる。音響の吸収も使用されること
ができ、そこで、好ましくは、音源は超音波ソースである。通常の他の測定方法
は、プロフィルメータ（profilameter）を使用することができる。それはレーザ
装置であり、堆積する材料を有する表面によってそらされた光線の量を測定する
もので、堆積する材料の深さを測定するものである。更なる電気的方法は、担体
と関連する伝導性の材料と（例えば担体に取り入れられる伝導性の材料又は隣接
して配置される担体を有する伝導性の材料）、他の導体との間のキャパシタンス
を測定することを含むことができる。堆積する材料は二つの導体の間に位置する
。
れることができる。例えば、光学的方法は、広い又は狭いバンド幅のレーザ又は
非平行光を使用する、反射率、透過率又は蛍光測定を含むことができる。方向性
を持った電磁エネルギの他のソースも使用されることができる（例えば、X線吸 収又は蛍光又はマイクロ波吸収も使用されることができる）。同調回路が、堆積
する材料がマイクロ波エネルギ源といったエネルギ源と共鳴をつくるエンドポイ
ントをモニタするために使用されることができる。音響の吸収も使用されること
ができ、そこで、好ましくは、音源は超音波ソースである。通常の他の測定方法
は、プロフィルメータ（profilameter）を使用することができる。それはレーザ
装置であり、堆積する材料を有する表面によってそらされた光線の量を測定する
もので、堆積する材料の深さを測定するものである。更なる電気的方法は、担体
と関連する伝導性の材料と（例えば担体に取り入れられる伝導性の材料又は隣接
して配置される担体を有する伝導性の材料）、他の導体との間のキャパシタンス
を測定することを含むことができる。堆積する材料は二つの導体の間に位置する
。
【００２５】 様々な追加のファクタがモニタ又は制御されることができ、チャージされた堆
積材料ソースによって発生されたチャージ量対質量割合の再現性を増加する。例
えば、局部的な環境の湿度、及び堆積しようとする材料の結合溶剤含有量、及び
、トライボチャージング・プロセスで生じられる研摩速度は、重要であろう。
積材料ソースによって発生されたチャージ量対質量割合の再現性を増加する。例
えば、局部的な環境の湿度、及び堆積しようとする材料の結合溶剤含有量、及び
、トライボチャージング・プロセスで生じられる研摩速度は、重要であろう。
【００２６】 チャージされた堆積材料を表面に引きつける他の方法は「制御式電場の堆積」
と呼ばれており、直接に又は間接的に、チャージされた材料が堆積される表面で
の、引力のある電場の形成という結果になる、電位を電極に加えること通常含む
。例えば、基板は、堆積表面の下に配置される電気的な導体を有することができ
、導体に作用する電位は、表面での引力場の形成となる。基板の表面及び導体の
間の分離が十分に小さいところでは、外部の電位が導体にもはや加えられない場
合、堆積材料の電荷は導体で電荷の再配分という結果になり、静電的な「映像」
力が堆積材料及び導体の間で形成され、それによって、表面への堆積材料の付着
の安定性が促進される。
と呼ばれており、直接に又は間接的に、チャージされた材料が堆積される表面で
の、引力のある電場の形成という結果になる、電位を電極に加えること通常含む
。例えば、基板は、堆積表面の下に配置される電気的な導体を有することができ
、導体に作用する電位は、表面での引力場の形成となる。基板の表面及び導体の
間の分離が十分に小さいところでは、外部の電位が導体にもはや加えられない場
合、堆積材料の電荷は導体で電荷の再配分という結果になり、静電的な「映像」
力が堆積材料及び導体の間で形成され、それによって、表面への堆積材料の付着
の安定性が促進される。
【００２７】 場-発生手段の更なる例は、「浮動電極」の使用を含む。浮動電極は、隣接の バイアス電極を横切って加えられる電圧によって例えば発生される、浮動電極で
の電荷の再配分の結果、局所化された場を生じる電極である。例えば、図1で示 すように、浮動電極装置10は、裏付け電極20、非導電層30、遮蔽電極60及び浮動
電極70を有することができる。実例となる浮動電極で、裏付け電極及び遮蔽電極
を横切って加えられるバイアス電位（二つの電極は、バイアス電極として作用す
る）は、浮動電極でのチャージ粒子吸引場をつくり、浮動電極での電荷の再配分
を引き起こす。浮動電極の更なる説明及び制御式電場の堆積用場の発生装置の他
の形は、1996年6月10日に出願の米国特許出願第08/661210号に記載されており、
その文書は、本明細書に全体で援用されている。浮動電極装置の利点は、浮動電
極で発生された場の結果、効果的に付着するチャージ粒子の量がバイアス電位の
サイズに依存するということである（更なる直接的場の発生装置では、堆積は、
原則的に、電位が加えられる限り続くことができる）。制御式電場堆積のための
電場発生装置は、（a）電場を発生させるために電極を組み込んだ装置上に堆積 材料を直接に加えるか、（b）堆積材料が加えられる基板とともに動作する静電 チャック（即ち電場適用構造）とともに使用されるように、設計されることがで
きる。前の場合（a）で、電極をつくるために使用されるメタライゼーション・ プロセスが、大量生産技術で可能なことが一般に望ましい。例えば、精巧にパタ
ーン化された電極が求められるリソグラフィック技術によって、又は、基板に金
属層を付着又は溶解することによって、メタライゼーションはつくられることが
できる。設計（b）で、静電チャックは、一般的にチャックに基板を静電付着す ることに有効である。基板の付着は、基板上にチャージをつくるいかなるプロセ
スの適用にも依存しないが、その代わりに、静電チャックによって発生された電
場に応じて、基板でのチャージが再配布される結果になると信じられている。第
3のオプションでは、基板は、電極を提供する装置と、可逆的に連結させるよう に設計され、基板及び連結する装置が電場-発生装置を提供するようになってい る。このように、製造原価の源でありえる電極構造は、化学的プロセスを実施す
る試薬が堆積する消耗品から別個のままである。上で挙げられる文書に加えて、
電極構造及び静電チャックの更なる情報は、1996年4月9日に出願の米国出願第08
/630012号に記載されており、その文書は、全体で本明細書に援用されている。
の電荷の再配分の結果、局所化された場を生じる電極である。例えば、図1で示 すように、浮動電極装置10は、裏付け電極20、非導電層30、遮蔽電極60及び浮動
電極70を有することができる。実例となる浮動電極で、裏付け電極及び遮蔽電極
を横切って加えられるバイアス電位（二つの電極は、バイアス電極として作用す
る）は、浮動電極でのチャージ粒子吸引場をつくり、浮動電極での電荷の再配分
を引き起こす。浮動電極の更なる説明及び制御式電場の堆積用場の発生装置の他
の形は、1996年6月10日に出願の米国特許出願第08/661210号に記載されており、
その文書は、本明細書に全体で援用されている。浮動電極装置の利点は、浮動電
極で発生された場の結果、効果的に付着するチャージ粒子の量がバイアス電位の
サイズに依存するということである（更なる直接的場の発生装置では、堆積は、
原則的に、電位が加えられる限り続くことができる）。制御式電場堆積のための
電場発生装置は、（a）電場を発生させるために電極を組み込んだ装置上に堆積 材料を直接に加えるか、（b）堆積材料が加えられる基板とともに動作する静電 チャック（即ち電場適用構造）とともに使用されるように、設計されることがで
きる。前の場合（a）で、電極をつくるために使用されるメタライゼーション・ プロセスが、大量生産技術で可能なことが一般に望ましい。例えば、精巧にパタ
ーン化された電極が求められるリソグラフィック技術によって、又は、基板に金
属層を付着又は溶解することによって、メタライゼーションはつくられることが
できる。設計（b）で、静電チャックは、一般的にチャックに基板を静電付着す ることに有効である。基板の付着は、基板上にチャージをつくるいかなるプロセ
スの適用にも依存しないが、その代わりに、静電チャックによって発生された電
場に応じて、基板でのチャージが再配布される結果になると信じられている。第
3のオプションでは、基板は、電極を提供する装置と、可逆的に連結させるよう に設計され、基板及び連結する装置が電場-発生装置を提供するようになってい る。このように、製造原価の源でありえる電極構造は、化学的プロセスを実施す
る試薬が堆積する消耗品から別個のままである。上で挙げられる文書に加えて、
電極構造及び静電チャックの更なる情報は、1996年4月9日に出願の米国出願第08
/630012号に記載されており、その文書は、全体で本明細書に援用されている。
【００２８】 基板に加えられる粒子のチャージは、例えば、プラズマ処理、放射処理（適度
に高いエネルギ電磁放射での処理を含むこと）又はイオン衝撃によって発生させ
られることができる。しかし、より好ましくは、チャージは、トライボチャージ
ングによって発生させられ、異なる摩擦電気の定数を有する二つの材料が互いに
摩擦し互いにチャージを伝達する。トライボチャージングは、列挙されたチャー
ジ発生方法よりも好ましい。それは、粒子が曝される反応促進エネルギが最小量
であり、故に、トライボチャージング方法では、化合物の低下を引き起こす余地
が少ないからである。トライボチャージングに使用されることができる材料の実
施例は、ポリテトラフルオロエチレン（「TEFLON」）及び塩素化プロピレン、塩
化ビニル、塩素化エーテル、4-クロロスチレン、4-クロル-4-メトキシスチレン 、スルホン、エピクロロヒドリン、スチレン、エチレン、炭酸エステル、エチレ
ン酢酸ビニル、メタクリル酸メチル、酢酸ビニル、ビニルブチラール、2-ビニル
・ピリジン・スチレン、ナイロン及びエチレンオキシド及びクロロトリフルオロ
エチレン（chloro trifluorethylene）のポリマーを含む。例えば、「ポリマー のトライボエレクトリフィケーション」、K.C.フリッシュ及びA. パトシス、ポ リマーの電気的特性（技術文献、ウェストポート、CT）を参照のこと。それら論
説は、本明細書に全体として援用されている。例えば、ポリテトラフルオロエチ
レン、ポリエチレン、及び他の負にチャージされた材料は、物体上に一般に正の
チャージをつくる。ナイロン及び他の正にチャージされた材料は、物体の上で一
般に負のチャージをつくる。チャージ粒子を分配するトライボチャージング及び
装置は、米国出願第08/659501号（1996年6月6日に出願）及び第08/661211号（19
96年6月10日に出願）に説明されている。特に、米国出願第08/661211号にはアコ
ースティックディスペンサが説明されており、それは、振動式エネルギ及びゲー
ティング電界を使用する基板上に堆積するチャージ粒子を分配するものであり、
その内容は、本明細書に全体で援用されている。
に高いエネルギ電磁放射での処理を含むこと）又はイオン衝撃によって発生させ
られることができる。しかし、より好ましくは、チャージは、トライボチャージ
ングによって発生させられ、異なる摩擦電気の定数を有する二つの材料が互いに
摩擦し互いにチャージを伝達する。トライボチャージングは、列挙されたチャー
ジ発生方法よりも好ましい。それは、粒子が曝される反応促進エネルギが最小量
であり、故に、トライボチャージング方法では、化合物の低下を引き起こす余地
が少ないからである。トライボチャージングに使用されることができる材料の実
施例は、ポリテトラフルオロエチレン（「TEFLON」）及び塩素化プロピレン、塩
化ビニル、塩素化エーテル、4-クロロスチレン、4-クロル-4-メトキシスチレン 、スルホン、エピクロロヒドリン、スチレン、エチレン、炭酸エステル、エチレ
ン酢酸ビニル、メタクリル酸メチル、酢酸ビニル、ビニルブチラール、2-ビニル
・ピリジン・スチレン、ナイロン及びエチレンオキシド及びクロロトリフルオロ
エチレン（chloro trifluorethylene）のポリマーを含む。例えば、「ポリマー のトライボエレクトリフィケーション」、K.C.フリッシュ及びA. パトシス、ポ リマーの電気的特性（技術文献、ウェストポート、CT）を参照のこと。それら論
説は、本明細書に全体として援用されている。例えば、ポリテトラフルオロエチ
レン、ポリエチレン、及び他の負にチャージされた材料は、物体上に一般に正の
チャージをつくる。ナイロン及び他の正にチャージされた材料は、物体の上で一
般に負のチャージをつくる。チャージ粒子を分配するトライボチャージング及び
装置は、米国出願第08/659501号（1996年6月6日に出願）及び第08/661211号（19
96年6月10日に出願）に説明されている。特に、米国出願第08/661211号にはアコ
ースティックディスペンサが説明されており、それは、振動式エネルギ及びゲー
ティング電界を使用する基板上に堆積するチャージ粒子を分配するものであり、
その内容は、本明細書に全体で援用されている。
【００２９】 幾つかの実施形態で、チャージ粒子は、懸濁固体を有する液体材料又は液体材
料の粒子がチャージされる湿ったトナーからつくられるだろう。液体粒子のチャ
ージングは、例えば、粒子が形成されるときに発生するトライボチャージング、
固体粒子群と粒子との間の界面電位差を利用すること、又は表面処理（例えば界
面活性剤）を使用して電位差を修正することによるであろう。（L.B. Scheinに よる、エレクトロホトグラフィー及びディベロップメントフィジックス、ラプラ
シアン・プレス、1996、227ページ参照）。多くの場合、化学物質の安定性及び 溶解性の問題を避けることは、ドライ堆積物材料に有利である。しかし一方、液
相堆積は、特に注意深い手順、例えば、液相への露光の時間の制限、及び適切な
キャリア溶剤の選択が、必要なところで多くの場合実際的である。
料の粒子がチャージされる湿ったトナーからつくられるだろう。液体粒子のチャ
ージングは、例えば、粒子が形成されるときに発生するトライボチャージング、
固体粒子群と粒子との間の界面電位差を利用すること、又は表面処理（例えば界
面活性剤）を使用して電位差を修正することによるであろう。（L.B. Scheinに よる、エレクトロホトグラフィー及びディベロップメントフィジックス、ラプラ
シアン・プレス、1996、227ページ参照）。多くの場合、化学物質の安定性及び 溶解性の問題を避けることは、ドライ堆積物材料に有利である。しかし一方、液
相堆積は、特に注意深い手順、例えば、液相への露光の時間の制限、及び適切な
キャリア溶剤の選択が、必要なところで多くの場合実際的である。
【００３０】 2.パターン化された堆積及び過剰粒子の除去 静電又は制御式電場堆積法は、基板上に材料のパターンを加えるために使用さ
れることができる。例えば、堆積材料A及び堆積材料Bのパターンが図2に示すよ うに、基板100上に形成されるであろう。本発明の幾つかの実施形態で、堆積パ ターンは、例えば平方インチにつき300、600ドット（dpi）あるいはそれ以上と いった非常に密でありえる。好ましい実施形態で、堆積の間隔は少なくとも約5 ミクロンで、堆積の幅は少なくとも約10ミクロンである。
れることができる。例えば、堆積材料A及び堆積材料Bのパターンが図2に示すよ うに、基板100上に形成されるであろう。本発明の幾つかの実施形態で、堆積パ ターンは、例えば平方インチにつき300、600ドット（dpi）あるいはそれ以上と いった非常に密でありえる。好ましい実施形態で、堆積の間隔は少なくとも約5 ミクロンで、堆積の幅は少なくとも約10ミクロンである。
【００３１】 堆積プロセスの後、非粘着性の粒子を除去するために望ましい幾つかの実施形
態がある。この除去プロセスでは、堆積材料の二つの別個のパターンが基板に加
えられる実施形態で特に重要である。それは材料Aの残りが、材料Bの後続の堆積
が予想される位置でおそらく見つけられる可能性があるからである。そのような
非付着性の「バックグラウンド」粒子を除去する方法は、すすぎ（例えば十分に
非伝導性及び非可溶性溶剤での穏やかなすすぎ）、吹分け（例えば不活性ガスで
の穏やかな吹分け）、振り混ぜ、又は電子的ブラシの適用を含む。電子回路ブラ
シは、粒子に力を加える電場を加えるために調整及び配置され又はされることが
できるいかなる装置でもよく、電場及び結果の力が非付着性チャージ粒子を置換
するように、機械的又は電気的に操作されることができる。
態がある。この除去プロセスでは、堆積材料の二つの別個のパターンが基板に加
えられる実施形態で特に重要である。それは材料Aの残りが、材料Bの後続の堆積
が予想される位置でおそらく見つけられる可能性があるからである。そのような
非付着性の「バックグラウンド」粒子を除去する方法は、すすぎ（例えば十分に
非伝導性及び非可溶性溶剤での穏やかなすすぎ）、吹分け（例えば不活性ガスで
の穏やかな吹分け）、振り混ぜ、又は電子的ブラシの適用を含む。電子回路ブラ
シは、粒子に力を加える電場を加えるために調整及び配置され又はされることが
できるいかなる装置でもよく、電場及び結果の力が非付着性チャージ粒子を置換
するように、機械的又は電気的に操作されることができる。
【００３２】 再び図2に戻り、基板100が、イオン・プリントによって「A」サイトで負電荷 を有すると仮定する。正にチャージされたA材料の粒子が加えられた後、付着し ない粒子は除去される。イオン・プリントが、Bサイトを調節するために次に加 えられることができ、B材料の適切なチャージ粒子を加える。更に以下に検討す るように、追加の層が、基板に加えられることができる。これは不活性の物質（
基板が置かれる使用に不活性の）を含むことができるが、多くの場合これらの追
加の層は、パターン化された堆積の必要性なしで加えられることができ、又は、
堆積量の正確に調整する必要性を低減しつつ加えられることができる。このよう
に、これらの層は、静電又は制御式電場堆積以外の方法によっても、多くの場合
加えられることができる。例えば、A材料が堆積した後、基板は、絶縁層を形成 するために材料層でコーティングされ、その後、絶縁材料表面は、B材料を受け 取るためにイオン・プリントによって調節される。
基板が置かれる使用に不活性の）を含むことができるが、多くの場合これらの追
加の層は、パターン化された堆積の必要性なしで加えられることができ、又は、
堆積量の正確に調整する必要性を低減しつつ加えられることができる。このよう
に、これらの層は、静電又は制御式電場堆積以外の方法によっても、多くの場合
加えられることができる。例えば、A材料が堆積した後、基板は、絶縁層を形成 するために材料層でコーティングされ、その後、絶縁材料表面は、B材料を受け 取るためにイオン・プリントによって調節される。
【００３３】 3.堆積分子から付着分子をつくる 典型的に、分子は担体を有する分子の溶液をインキュベーションして担体に付
着され、質量作用によって、担体への受動的吸着又は担体の部分への共有結合性
付着がもたらされる。本発明では、材料の相当な量が、担体上にコーティングさ
れ、電位反応位置に隣接する材料の量を増加させ、担体に材料を付着するプロセ
スの効率を増加させる。付着プロセスは物理的力を含むであろう、当該物理的力
の合計が、そのような付着の前提である期待された化学プロセスを支援するのに
十分に材料（一般に化合物）を結合する場合、いかなる物理的力をも含むことが
できる。これらの物理的力は、磁気力、電気的な力、重力、イオン結合、疎水効
果、吸引力（例えばヴァンデルヴァールス相互作用）及び共有結合性結合を含む
。
着され、質量作用によって、担体への受動的吸着又は担体の部分への共有結合性
付着がもたらされる。本発明では、材料の相当な量が、担体上にコーティングさ
れ、電位反応位置に隣接する材料の量を増加させ、担体に材料を付着するプロセ
スの効率を増加させる。付着プロセスは物理的力を含むであろう、当該物理的力
の合計が、そのような付着の前提である期待された化学プロセスを支援するのに
十分に材料（一般に化合物）を結合する場合、いかなる物理的力をも含むことが
できる。これらの物理的力は、磁気力、電気的な力、重力、イオン結合、疎水効
果、吸引力（例えばヴァンデルヴァールス相互作用）及び共有結合性結合を含む
。
【００３４】 材料が担体の上で堆積すると、堆積した化合物と担体との間で結合は、付着に
なるであろう。そしてそれはその用語を本明細書で定義したように、いかなる更
なる処理ステップも積極的に加えることもない。しかし、幾つかの例で、更なる
処理は、望ましいであろう。堆積化合物と基板との間で付着物を増加させる方法
は、以下のことを含むことができる。 （i）担体と前記堆積された化合物との間の結合の強さを増加させるのに十分な 時間コーティングされた担体を保存するプロセス、 （ii）前記化合物と前記担体との間の共有結合性付着を形成するために、反応す
る担体又は堆積化合物内の反応性の部分（例えばフリーラジカル）を発生するプ
ロセス、 （iii）反応性の部分を担体に取り入れられるように提供し、前記化合物を前記 反応性部分と反応を起こさせ、表面に共有的に化合物を結合するプロセス、 （iv）担体と化合物との間の結合の強さを増加させるのに十分な時間、チャージ
粒子を表面担体に引きつける電場を維持するプロセス、 （v）前記堆積された化合物の部分を可溶性にするのに十分であるが、好ましく は、堆積された化合物を担体から溶出するのに十分な液体を加えることなく、コ
ーティングされた表面を液体でウエッティングするプロセス、又は、 （vi）コーティングされた表面を加熱するプロセス。
なるであろう。そしてそれはその用語を本明細書で定義したように、いかなる更
なる処理ステップも積極的に加えることもない。しかし、幾つかの例で、更なる
処理は、望ましいであろう。堆積化合物と基板との間で付着物を増加させる方法
は、以下のことを含むことができる。 （i）担体と前記堆積された化合物との間の結合の強さを増加させるのに十分な 時間コーティングされた担体を保存するプロセス、 （ii）前記化合物と前記担体との間の共有結合性付着を形成するために、反応す
る担体又は堆積化合物内の反応性の部分（例えばフリーラジカル）を発生するプ
ロセス、 （iii）反応性の部分を担体に取り入れられるように提供し、前記化合物を前記 反応性部分と反応を起こさせ、表面に共有的に化合物を結合するプロセス、 （iv）担体と化合物との間の結合の強さを増加させるのに十分な時間、チャージ
粒子を表面担体に引きつける電場を維持するプロセス、 （v）前記堆積された化合物の部分を可溶性にするのに十分であるが、好ましく は、堆積された化合物を担体から溶出するのに十分な液体を加えることなく、コ
ーティングされた表面を液体でウエッティングするプロセス、又は、 （vi）コーティングされた表面を加熱するプロセス。
【００３５】 上記した項目（ii）は、化合物と担体との間で架橋を引き起こす反応性の部分
をつくる方法である。この架橋を達成する大部分の共通の手段のうちの一つは、
フリーラジカルを発生させるために、コーティングされた担体を、電離放射線（
例えば光又はより高いエネルギ放射に曝すこと）である。このタイプの付着は、
核酸を担体（例えばナイロン・フィルタ）に結合させるために利用されてい（Au
subel他、分子生物学の短いプロトコル（Short Protocols in Molecular Biolog
y）、第二版、John Wiley & Sonsによる、1992年、2-29〜2-30頁）。関連する方
法において、電離放射線に曝されるときに、化合物のうちの少なくとも一つは反
応性の部分を発生させる。試薬、例えばホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド
及び他の架橋試薬（例えば、Means及びFeeneyによる、タンパク質の化学的改質 、Holden-day、1971、及びRockfordILのPierce Chemicalによってつくられたカ タログに記載されている）への曝露はまた、クロスリンクを発生させるためにも
使用されることができる。項目（iii）に従って反応性の基板は、例えば光化学 的に反応性の化合物を取り入れる基板を含む。
をつくる方法である。この架橋を達成する大部分の共通の手段のうちの一つは、
フリーラジカルを発生させるために、コーティングされた担体を、電離放射線（
例えば光又はより高いエネルギ放射に曝すこと）である。このタイプの付着は、
核酸を担体（例えばナイロン・フィルタ）に結合させるために利用されてい（Au
subel他、分子生物学の短いプロトコル（Short Protocols in Molecular Biolog
y）、第二版、John Wiley & Sonsによる、1992年、2-29〜2-30頁）。関連する方
法において、電離放射線に曝されるときに、化合物のうちの少なくとも一つは反
応性の部分を発生させる。試薬、例えばホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド
及び他の架橋試薬（例えば、Means及びFeeneyによる、タンパク質の化学的改質 、Holden-day、1971、及びRockfordILのPierce Chemicalによってつくられたカ タログに記載されている）への曝露はまた、クロスリンクを発生させるためにも
使用されることができる。項目（iii）に従って反応性の基板は、例えば光化学 的に反応性の化合物を取り入れる基板を含む。
【００３６】 上で言及したように、堆積する材料は、やがてよりきつく担体に結び付けられ
る。電磁引力が担体に堆積するチャージ粒子を引きつけるための位置で残ったと
ころは吸引プロセスが加速し、それによって、担体間の接触及び堆積材料での化
合物が増加すると信じられている。そのような増加させられた接触で、付着結合
の形成の速度は増加する。引力は、比較的高い電界又は小さい力（例えば映像力
）でありえる。
る。電磁引力が担体に堆積するチャージ粒子を引きつけるための位置で残ったと
ころは吸引プロセスが加速し、それによって、担体間の接触及び堆積材料での化
合物が増加すると信じられている。そのような増加させられた接触で、付着結合
の形成の速度は増加する。引力は、比較的高い電界又は小さい力（例えば映像力
）でありえる。
【００３７】 項目（v）のウエッティング・プロセスは、付着プロセスが望まれているとこ ろでは化合物の比較的大きい量が表面に隣接することができるようにし、また、
コーティングされた化合物と表面構造との間の、相互作用を促進するための溶液
プロセスの幾つかの利益を得る。
コーティングされた化合物と表面構造との間の、相互作用を促進するための溶液
プロセスの幾つかの利益を得る。
【００３８】 4.洗浄 担体は、担体が付着することができるよりも少ない量に堆積化合物の量が制御
されるところでつくられることができる。この場合、次に、化学的プロセスで担
体を使用する前に、過剰堆積化合物が担体から洗い落とされることを確実にする
ために作用する必要性はないだろう。代替えとして、非付着性化合物が化学的プ
ロセスの効率を妨げる機会を有する前に、化学的プロセス（そのために担体が使
用される）とともに使用されるプロトコルはいかなる非付着性化合物も洗い流す
ためにも効果的でありえる。しかし、幾つかの場合には、化学的プロセスで担体
を使用する前に、弱く付着された化合物を溶出することは望ましい。そのような
洗浄に適切な条件は、担体の及び化合物の特性に依存して変えられる。洗浄条件
は、最小、担体が化学的プロセス中に接する最小の一つの液体の洗浄を含むこと
ができる。かなりきつく付着された化合物のみが担体の上で保持されることを確
実にするために、化合物を抽出に、化学的プロセス中に担体が露出されるいかな
る条件よりも効果的な条件が選択されることができる。しかし、これらの条件は
、付着された化合物も、化学的プロセスのために必要とされる特性を保持して又
は回復することができるようでなければならない。例えば、タンパク質が担体に
付着される場合、そのような洗浄は、非イオン性界面活性剤（例えばNP-40（ St
. Louis, MのSigma Chemical社）のアルキルフェノキシ-ポリエチレンオキシド ）等の界面活性剤を含む水溶洗浄を含むことができる。多くのタンパク質及び分
析は、界面活性剤によって引き起こされた変性が可逆的であると決定される場合
、使用される界面活性剤は、単に変性界面活性剤でなければならない。（幾つか
の場合には、化学的プロセスにとってタンパク質が、その本来の形態を保持する
ことは重要でないという点に注意）。
されるところでつくられることができる。この場合、次に、化学的プロセスで担
体を使用する前に、過剰堆積化合物が担体から洗い落とされることを確実にする
ために作用する必要性はないだろう。代替えとして、非付着性化合物が化学的プ
ロセスの効率を妨げる機会を有する前に、化学的プロセス（そのために担体が使
用される）とともに使用されるプロトコルはいかなる非付着性化合物も洗い流す
ためにも効果的でありえる。しかし、幾つかの場合には、化学的プロセスで担体
を使用する前に、弱く付着された化合物を溶出することは望ましい。そのような
洗浄に適切な条件は、担体の及び化合物の特性に依存して変えられる。洗浄条件
は、最小、担体が化学的プロセス中に接する最小の一つの液体の洗浄を含むこと
ができる。かなりきつく付着された化合物のみが担体の上で保持されることを確
実にするために、化合物を抽出に、化学的プロセス中に担体が露出されるいかな
る条件よりも効果的な条件が選択されることができる。しかし、これらの条件は
、付着された化合物も、化学的プロセスのために必要とされる特性を保持して又
は回復することができるようでなければならない。例えば、タンパク質が担体に
付着される場合、そのような洗浄は、非イオン性界面活性剤（例えばNP-40（ St
. Louis, MのSigma Chemical社）のアルキルフェノキシ-ポリエチレンオキシド ）等の界面活性剤を含む水溶洗浄を含むことができる。多くのタンパク質及び分
析は、界面活性剤によって引き起こされた変性が可逆的であると決定される場合
、使用される界面活性剤は、単に変性界面活性剤でなければならない。（幾つか
の場合には、化学的プロセスにとってタンパク質が、その本来の形態を保持する
ことは重要でないという点に注意）。
【００３９】 5.担体容器及びウェル・トレー 担体は、ガラス、磁器、シリコン、プラスチック等の堅い固体であることがで
きる。担体は、また、プラスチックであるか又はその他の点では合成の材料（例
えばナイロン）のような柔軟な材料、天然高分子（例えばセルロース又は絹）又
はその誘導体（例えばニトロセルロース）でできている材料であることができる
。一定の実施形態で、担体は、例えば焼結ガラス、布生地を含むインタメッシュ
繊維等の堅いか又は柔軟でありえる多孔質材料である。幾つかの実施形態で、担
体はビーズ又はペレットであり、それは多孔質性であろう。担体が多孔質材料で
ある実施形態で、堆積間の担体の材料は溶解される。
きる。担体は、また、プラスチックであるか又はその他の点では合成の材料（例
えばナイロン）のような柔軟な材料、天然高分子（例えばセルロース又は絹）又
はその誘導体（例えばニトロセルロース）でできている材料であることができる
。一定の実施形態で、担体は、例えば焼結ガラス、布生地を含むインタメッシュ
繊維等の堅いか又は柔軟でありえる多孔質材料である。幾つかの実施形態で、担
体はビーズ又はペレットであり、それは多孔質性であろう。担体が多孔質材料で
ある実施形態で、堆積間の担体の材料は溶解される。
【００４０】 このように、基板は堆積がなされたところで基板は多孔質性であるが、しかし
、間の位置では非多孔質性である。基板は、このように基板を通して流体が流れ
ることができる画成されたチャネルを有している。試薬が堆積し、化合物が付着
する基板は、化学的プロセスが実施される容器状の部分を形成する。特に基板は
、ウェルのトレーでありえる。例えば、プラスチックのプロセスを形作ることに
よって形成されて又は様々な材料でエッチング又はレーザ・ボーリング技術によ
ってつくられる（1996年4月9日に出願の米国出願第08/630018号に記載されてお りその文書は、完全に本明細書に援用されている）。そのような容器は、制御式
電場の堆積で使用される電極を形成することができる関連した伝導性の層を有す
ることができ（そこでは、伝導性の層が、電位を提供する電気的なリードと連結
可能である）、又は、チャージ粒子の維持を促進するための映像力を支える伝導
性の層を寄与する。例えば、図3A及び3Bは、ウェル202及びウェル212をそれぞれ
含む基板201及び211を示す。各々、堆積物204及び214はウェル202及び212で堆積
する。図3Bで、堆積物214はウェル212の底で見つけられるくぼみ（番号をつけら
れてない）で見つけられる。ウェル202及び212の下には、各々、伝導性の層203 及び213があり、伝導性の層は、チャージ粒子を維持する映像力を支えることが できる。説明図で、ハッチングで差異が示されるように、堆積物214は二つの層 からなる。
、間の位置では非多孔質性である。基板は、このように基板を通して流体が流れ
ることができる画成されたチャネルを有している。試薬が堆積し、化合物が付着
する基板は、化学的プロセスが実施される容器状の部分を形成する。特に基板は
、ウェルのトレーでありえる。例えば、プラスチックのプロセスを形作ることに
よって形成されて又は様々な材料でエッチング又はレーザ・ボーリング技術によ
ってつくられる（1996年4月9日に出願の米国出願第08/630018号に記載されてお りその文書は、完全に本明細書に援用されている）。そのような容器は、制御式
電場の堆積で使用される電極を形成することができる関連した伝導性の層を有す
ることができ（そこでは、伝導性の層が、電位を提供する電気的なリードと連結
可能である）、又は、チャージ粒子の維持を促進するための映像力を支える伝導
性の層を寄与する。例えば、図3A及び3Bは、ウェル202及びウェル212をそれぞれ
含む基板201及び211を示す。各々、堆積物204及び214はウェル202及び212で堆積
する。図3Bで、堆積物214はウェル212の底で見つけられるくぼみ（番号をつけら
れてない）で見つけられる。ウェル202及び212の下には、各々、伝導性の層203 及び213があり、伝導性の層は、チャージ粒子を維持する映像力を支えることが できる。説明図で、ハッチングで差異が示されるように、堆積物214は二つの層 からなる。
【００４１】 本発明の一実施形態で、担体試薬又は付着された化合物は、ペレット又は他の
キャリアの形で化学的プロセスが生じる部位に加えられる。例えば、ペレットが
多数の容器の各々に加えられ、液体及びサンプル材料が反応プロセスを開始する
ために加えられる。この場合、試薬が置かれる最初の基板が選択され、そのよう
なペレット（又は他のキャリア）は、堆積プロセスの後、そこからつくられるこ
とができるようになっている。このように、例えば、最初の基板は、タブレット
又はカプセル（材料が置かれることができる）であろう。あるいは、最初の基板
は、ペレット又は他のキャリアにカットされることができる材料のシートであり
える。
キャリアの形で化学的プロセスが生じる部位に加えられる。例えば、ペレットが
多数の容器の各々に加えられ、液体及びサンプル材料が反応プロセスを開始する
ために加えられる。この場合、試薬が置かれる最初の基板が選択され、そのよう
なペレット（又は他のキャリア）は、堆積プロセスの後、そこからつくられるこ
とができるようになっている。このように、例えば、最初の基板は、タブレット
又はカプセル（材料が置かれることができる）であろう。あるいは、最初の基板
は、ペレット又は他のキャリアにカットされることができる材料のシートであり
える。
【００４２】 ある実施形態で、付着化合物又は試薬が膜、紙、紙誘導体、又はその他同種の
もの上に堆積される（以下、柔軟な担体と呼ぶ）。これらの実施形態で、柔軟な
担体は、尿又は他の体液のような流体で、柔軟な担体を浸すことによって始めら
れる分析のような簡略化された化学プロセスを支援するために使用されることが
できる。静電又は制御式電場の堆積プロセスがパターン化された堆積をつくるこ
とができるので、この実施形態（他の堆積実施形態のどれとも同じように）で、
化合物はパターンで担体に付着されることができる。例えば、正の制御の化学プ
ロセスが生じるならば、棒形に沿った堆積が、発色反応を発生させるために使用
されることができるちょっとの間、実験的な変数を示す発色反応を発生させるた
めに使用されることができる。このように、例えば、否定的な妊娠テストは、第
一の棒パターンでカラーを発生させ（「−」）、肯定的な結果は、「+」パター ンを形成するために交差している棒パターンの両方のカラーを発生させる。
もの上に堆積される（以下、柔軟な担体と呼ぶ）。これらの実施形態で、柔軟な
担体は、尿又は他の体液のような流体で、柔軟な担体を浸すことによって始めら
れる分析のような簡略化された化学プロセスを支援するために使用されることが
できる。静電又は制御式電場の堆積プロセスがパターン化された堆積をつくるこ
とができるので、この実施形態（他の堆積実施形態のどれとも同じように）で、
化合物はパターンで担体に付着されることができる。例えば、正の制御の化学プ
ロセスが生じるならば、棒形に沿った堆積が、発色反応を発生させるために使用
されることができるちょっとの間、実験的な変数を示す発色反応を発生させるた
めに使用されることができる。このように、例えば、否定的な妊娠テストは、第
一の棒パターンでカラーを発生させ（「−」）、肯定的な結果は、「+」パター ンを形成するために交差している棒パターンの両方のカラーを発生させる。
【００４３】 担体は、スチレン-ジビニルベンゼン共重合体を含むことができ、それは、メ リーフィールド（Merrifield）が固相ペプチド合成の技術を導入したときに使用
したものである。Merrifield，J. Am. Chem. Soc 2149, 1963. Barany らによる
「固相合成での最近の発展（Recent Advances in Solid-Phase Synthesis）」、
固相合成での技術革新及び展望、及びペプチド、ポリペプチド及びオリゴヌクレ
オチド、Roger Epton, Ed.,第2インターナショナルシンポジウム、1991年8月27-
31日をまとめた論文集Canterbury, England、29頁も参照のこと。これらの担体 は、予想される生成物の第一の基礎単位が可逆的に付着することができる「ハン
ドル」を提供するために通常に得られる。ペプチド合成領域で、好適な担体は以
下のものを含む。King of Prussia, PAの、 Bachem Bioscienceo社、から市販さ
れているp-アルコキシベンジルアルコール樹脂（「ワング」又はPAM樹脂）、 Lo
uisville, KYのAdvanced Chemtech、から市販されている置換された2-クロロト リチル（chlorotrityl）樹脂、及びFramingham、MAの、PerSeptive Biosystems から、又はドイツ、Rapp Polymereからの商標テンタジェル（TentaGel）のもと 市販されているポリエチレングリコール融合ポリ・スチレン樹脂（PEG-PS樹脂）
。同様の固相担体、例えばポリスチレン・ビーズはまた、リン酸トリエステル・
アプローチによってオリゴヌクレオチドと使用される。S. Agrawal. Ed.、Human
a Press、N.J.、1994年の、オリゴヌクレオチド接合体プロトコルでの、Dhristo
doulou、「オリゴヌクレオチド合成：リン酸トリエステル・アプローチ」、S. A
grawal. Ed.、Humana Press、N.J.、1994年の、オリゴヌクレオチド接合体プロ トコルでの、Beaucage、「オリゴヌクレオチド合成：リン酸トリエステル・アプ
ローチ」、S. Agrawal. Ed.、Humana Press、N.J.、1994年の、オリゴヌクレオ チド接合体プロトコルでの、Froehler、「オリゴヌクレオチド合成：H-ホスホネ
ートアプローチ」、S. Agrawal. Ed.、Humana Press、N.J.、1994年の、オリゴ ヌクレオチド接合体プロトコルでの、Damha及びOgilvie、「オリゴヌクレオチド
合成：シリル-ホスホルアミデート法」参照。オリゴヌクレオチドに好適な担体 は、フォスターシティ、CAの、アプライドバイオシステムから市販されている、
制御された細孔ガラス（cpg）及びポリスチレン担体を更に含む。本発明におい て役に立つ担体は、更に、アムハースト（Amhearst）、MAのポリマー研究所、で
販売されているビーズを含むことができる。望ましい反応部位の官能性は、制限
なしで、ハロゲン、アルコール、アミン及びカルボキシル酸グループを含む。
したものである。Merrifield，J. Am. Chem. Soc 2149, 1963. Barany らによる
「固相合成での最近の発展（Recent Advances in Solid-Phase Synthesis）」、
固相合成での技術革新及び展望、及びペプチド、ポリペプチド及びオリゴヌクレ
オチド、Roger Epton, Ed.,第2インターナショナルシンポジウム、1991年8月27-
31日をまとめた論文集Canterbury, England、29頁も参照のこと。これらの担体 は、予想される生成物の第一の基礎単位が可逆的に付着することができる「ハン
ドル」を提供するために通常に得られる。ペプチド合成領域で、好適な担体は以
下のものを含む。King of Prussia, PAの、 Bachem Bioscienceo社、から市販さ
れているp-アルコキシベンジルアルコール樹脂（「ワング」又はPAM樹脂）、 Lo
uisville, KYのAdvanced Chemtech、から市販されている置換された2-クロロト リチル（chlorotrityl）樹脂、及びFramingham、MAの、PerSeptive Biosystems から、又はドイツ、Rapp Polymereからの商標テンタジェル（TentaGel）のもと 市販されているポリエチレングリコール融合ポリ・スチレン樹脂（PEG-PS樹脂）
。同様の固相担体、例えばポリスチレン・ビーズはまた、リン酸トリエステル・
アプローチによってオリゴヌクレオチドと使用される。S. Agrawal. Ed.、Human
a Press、N.J.、1994年の、オリゴヌクレオチド接合体プロトコルでの、Dhristo
doulou、「オリゴヌクレオチド合成：リン酸トリエステル・アプローチ」、S. A
grawal. Ed.、Humana Press、N.J.、1994年の、オリゴヌクレオチド接合体プロ トコルでの、Beaucage、「オリゴヌクレオチド合成：リン酸トリエステル・アプ
ローチ」、S. Agrawal. Ed.、Humana Press、N.J.、1994年の、オリゴヌクレオ チド接合体プロトコルでの、Froehler、「オリゴヌクレオチド合成：H-ホスホネ
ートアプローチ」、S. Agrawal. Ed.、Humana Press、N.J.、1994年の、オリゴ ヌクレオチド接合体プロトコルでの、Damha及びOgilvie、「オリゴヌクレオチド
合成：シリル-ホスホルアミデート法」参照。オリゴヌクレオチドに好適な担体 は、フォスターシティ、CAの、アプライドバイオシステムから市販されている、
制御された細孔ガラス（cpg）及びポリスチレン担体を更に含む。本発明におい て役に立つ担体は、更に、アムハースト（Amhearst）、MAのポリマー研究所、で
販売されているビーズを含むことができる。望ましい反応部位の官能性は、制限
なしで、ハロゲン、アルコール、アミン及びカルボキシル酸グループを含む。
【００４４】 反応部位を有する担体をつくる他の選択は、化合物に結合することができるよ
うに直接に担体を得ることである。これに使用される化学分野は、制御された細
孔ガラス製の（cpg）ビーズ及びポリマービーズを得るために使用されるものと 同じ又は同様である。典型的に、このプロセスでの第一のステップは、担体の上
でヒドロキシル基（それらがすでに担体に存在しない場合）又はアミノ基をつく
ることである。ヒドロキシル基が存在又はつくられているならば、例えばガンマ
-アミノプロピルトリエソキシシランと反応を起こさせることによって、それら は通常アミノ基に変換される。柔軟なテザーは、環状酸無水物、重合アルキレン
オキシドとの反応及び当該技術に既知の他の方法で、アミノ基に加えられること
ができる。そのような方法の実施例は、Heldsほか「ユーザが誘導する合成のペ プチドユーザガイド（Synthetrc Peptides A Users Guide）」W. H. Freeman 及
び Co., Salt Lake City, UT, 1991に説明されている。. 特に担体がプラスチックでできている場合に、部位が含むリアクティブをつく
る方法は、担体を反応性のプラズマに曝すことを含み、例えば、NH2グループを つくるために、アンモニア又は水存在下でグロー放電によってつくられる。その
ような手順は、Carraher 及び Tsuda, eds.による、American Chem協会、Washin
gton, DC, 1980年「ポリマーの変更」に説明されている。他の、特に、ガラス、
セラミック又はポリマー基質に有用な方法は、ヒドロキシル官能性をつくるため
に低温で気相堆積によって一酸化シリコンの膜を堆積させるものである。ガラス
表面は、アルカリ、例えば水又は水/アルコール混合物でのKOH又はNaOH溶液で処
理されることができ、ヒドロキシル官能基を露出する。 化学的気相堆積法によ ってつくられる非アニールホウ珪酸ガラスのコーティングを含む。
うに直接に担体を得ることである。これに使用される化学分野は、制御された細
孔ガラス製の（cpg）ビーズ及びポリマービーズを得るために使用されるものと 同じ又は同様である。典型的に、このプロセスでの第一のステップは、担体の上
でヒドロキシル基（それらがすでに担体に存在しない場合）又はアミノ基をつく
ることである。ヒドロキシル基が存在又はつくられているならば、例えばガンマ
-アミノプロピルトリエソキシシランと反応を起こさせることによって、それら は通常アミノ基に変換される。柔軟なテザーは、環状酸無水物、重合アルキレン
オキシドとの反応及び当該技術に既知の他の方法で、アミノ基に加えられること
ができる。そのような方法の実施例は、Heldsほか「ユーザが誘導する合成のペ プチドユーザガイド（Synthetrc Peptides A Users Guide）」W. H. Freeman 及
び Co., Salt Lake City, UT, 1991に説明されている。. 特に担体がプラスチックでできている場合に、部位が含むリアクティブをつく
る方法は、担体を反応性のプラズマに曝すことを含み、例えば、NH2グループを つくるために、アンモニア又は水存在下でグロー放電によってつくられる。その
ような手順は、Carraher 及び Tsuda, eds.による、American Chem協会、Washin
gton, DC, 1980年「ポリマーの変更」に説明されている。他の、特に、ガラス、
セラミック又はポリマー基質に有用な方法は、ヒドロキシル官能性をつくるため
に低温で気相堆積によって一酸化シリコンの膜を堆積させるものである。ガラス
表面は、アルカリ、例えば水又は水/アルコール混合物でのKOH又はNaOH溶液で処
理されることができ、ヒドロキシル官能基を露出する。 化学的気相堆積法によ ってつくられる非アニールホウ珪酸ガラスのコーティングを含む。
【００４５】 非アニールホウ珪酸ガラス表面は、例えば水に溶解されたフッ化水素酸でエッ
チングされることができ、プロセスは大きい表面積に多孔性構造をつくるホウ素
リッチな領域を溶解する。この多孔性構造は、ヒドロキシル基を露出するために
アルカリで処理されることができる。
チングされることができ、プロセスは大きい表面積に多孔性構造をつくるホウ素
リッチな領域を溶解する。この多孔性構造は、ヒドロキシル基を露出するために
アルカリで処理されることができる。
【００４６】 担体の反応性の表面積を増加させる他の方法は、例えば、SiOxの熱蒸着によっ
て一酸化シリコンの柱状組織をつくることである。他のそのような方法は、例え
ば不織布ガラス又はプラスチック（好ましくはガラス繊維又はポリプロピレン繊
維）組織等の反応セル組織に挿入すること、及び反応部位をつくるために組織を
プラズマ処理することである。更に別の方法は、熱的酸化によるシル三二 酸化 （sil-sesquioxane）梯子形重合体構造からほとんど化学量的なSi02の薄膜をつ くるスピンオンガラスを使用する。ゾル-ゲル処理は、有機金属系スターティン グ原料からガラス様組成物の薄膜を、水を加えた混合アルコール内で重合体の有
機金属系構造を第一に形成して、注意深く乾燥及びベーキングをしてすることに
よってつくる。ゾル-ゲル・システムが溶液の臨界温及び圧力より上で乾燥され るとき、エーロゲルが生じる。エーロゲルは、ガラス（e,g. Si02）と同様な化 学組成物を有するが、大変孔の多いミクロ構造を有している。その密度は、相当
低く、幾つかの場合には、単に約1〜3パーセントの固体組成物であり残部は大気
である。
て一酸化シリコンの柱状組織をつくることである。他のそのような方法は、例え
ば不織布ガラス又はプラスチック（好ましくはガラス繊維又はポリプロピレン繊
維）組織等の反応セル組織に挿入すること、及び反応部位をつくるために組織を
プラズマ処理することである。更に別の方法は、熱的酸化によるシル三二 酸化 （sil-sesquioxane）梯子形重合体構造からほとんど化学量的なSi02の薄膜をつ くるスピンオンガラスを使用する。ゾル-ゲル処理は、有機金属系スターティン グ原料からガラス様組成物の薄膜を、水を加えた混合アルコール内で重合体の有
機金属系構造を第一に形成して、注意深く乾燥及びベーキングをしてすることに
よってつくる。ゾル-ゲル・システムが溶液の臨界温及び圧力より上で乾燥され るとき、エーロゲルが生じる。エーロゲルは、ガラス（e,g. Si02）と同様な化 学組成物を有するが、大変孔の多いミクロ構造を有している。その密度は、相当
低く、幾つかの場合には、単に約1〜3パーセントの固体組成物であり残部は大気
である。
【００４７】 6.コーティングを加える代替方法 追加の層が、静電又は制御式電場堆積技術なしで基板に加えられることができ
る。例えば、ドライ又はより好ましくは揮発性キャリアに溶解又は懸濁したコー
ト剤が、吹付け、ブラッシング、浸漬等によって加えられる。材料の均一な厚さ
が加えられたことを確実するように、乾燥粉末堆積のために、加えられた材料の
上部を機械的にスクラップすることは多くの場合望ましいと証明されている。コ
ート剤は、例えばポリエチレングリコールのような低い融解点ポリマーを含むこ
とができ、適度の熱で溶解されてコート剤の加えられた層は基板により強く結合
される。代替えとして、材料のシートは、例えば中間の接着剤、材料が好適なと
ころでは融合結合を使用し加えられる。融合結合技術は、熱融合、超音波の融合
、レーザ融合、圧力結合、などを含む。
る。例えば、ドライ又はより好ましくは揮発性キャリアに溶解又は懸濁したコー
ト剤が、吹付け、ブラッシング、浸漬等によって加えられる。材料の均一な厚さ
が加えられたことを確実するように、乾燥粉末堆積のために、加えられた材料の
上部を機械的にスクラップすることは多くの場合望ましいと証明されている。コ
ート剤は、例えばポリエチレングリコールのような低い融解点ポリマーを含むこ
とができ、適度の熱で溶解されてコート剤の加えられた層は基板により強く結合
される。代替えとして、材料のシートは、例えば中間の接着剤、材料が好適なと
ころでは融合結合を使用し加えられる。融合結合技術は、熱融合、超音波の融合
、レーザ融合、圧力結合、などを含む。
【００４８】 幾つかの実施形態で、追加の層が、予想された後続の化学プロセスの液体で溶
解する。
解する。
【００４９】 7.制御された開放 本発明の見地によると、試薬は、時間遅延の後又は条件の変化（例えば、pH変
化）が生じる後まで開放が生じないように堆積することができる。本発明の一つ
の形で、制御された開放は、化学的プロセスの有効な相を部位の全てで平行に実
施されるプロセスが完全に形成されるまで、遅れるように動作する。例えば、液
体が部位の全てに加えられることができ、それから、少なくとも、部位のサブセ
ットは、未知試料又は制御試料から材料を受け取る。一つの場合には、液体の単
純な添加は、未知の又は制御材料の全てを加えるためのウィンドウ時間が開始し
た後、化学的プロセスを支援する、時間ウィンドウ多様化試薬が液体に開放され
る。代替えとして、pHの変化のような単純な誘発事象も、プロセス支援試薬の開
放を開始する可能性がある。また、材料の複数の層は、例えば、第一の堆積層が
第一の化学プロセス支持試薬を提供し、その後他の堆積層が、第二の化学プロセ
スを支援する試薬を開放するように使用されることができる。そのような階層化
された開放層は、2、3又は化学的プロセスのより多くの相を提供することができ
る。
化）が生じる後まで開放が生じないように堆積することができる。本発明の一つ
の形で、制御された開放は、化学的プロセスの有効な相を部位の全てで平行に実
施されるプロセスが完全に形成されるまで、遅れるように動作する。例えば、液
体が部位の全てに加えられることができ、それから、少なくとも、部位のサブセ
ットは、未知試料又は制御試料から材料を受け取る。一つの場合には、液体の単
純な添加は、未知の又は制御材料の全てを加えるためのウィンドウ時間が開始し
た後、化学的プロセスを支援する、時間ウィンドウ多様化試薬が液体に開放され
る。代替えとして、pHの変化のような単純な誘発事象も、プロセス支援試薬の開
放を開始する可能性がある。また、材料の複数の層は、例えば、第一の堆積層が
第一の化学プロセス支持試薬を提供し、その後他の堆積層が、第二の化学プロセ
スを支援する試薬を開放するように使用されることができる。そのような階層化
された開放層は、2、3又は化学的プロセスのより多くの相を提供することができ
る。
【００５０】 特に医薬に関して、制御された開放又は徐放性組成物の電場で実質的な開発が
なされてきた。これらの組成物は、膨潤特性及び種々の賦形剤を変えたポリマー
の混合物からなる傾向がある。幾つかのこれらの組成物は、例えば人間の胃のよ
うな酸性の環境で膨潤を最小にし、一方例えば小腸のようなアルカリ環境ではよ
り速い膨潤を認めることに焦点を合わせて設計されている。特に獣医の用途にお
いて膨潤プロフィルのpH依存関係は、都合の良い膨潤（よって、酸性の環境で、
組成物の活性成分の溶解）に逆にされることができる。
なされてきた。これらの組成物は、膨潤特性及び種々の賦形剤を変えたポリマー
の混合物からなる傾向がある。幾つかのこれらの組成物は、例えば人間の胃のよ
うな酸性の環境で膨潤を最小にし、一方例えば小腸のようなアルカリ環境ではよ
り速い膨潤を認めることに焦点を合わせて設計されている。特に獣医の用途にお
いて膨潤プロフィルのpH依存関係は、都合の良い膨潤（よって、酸性の環境で、
組成物の活性成分の溶解）に逆にされることができる。
【００５１】 制御された開放技術の実施例は、以下のものに記載されている。（1）米国特 許第4,012,498号、「徐放性製剤（Sustained Release Formulations）、Komblum
ほか 、Sandoz社（酢酸セルロース・フタラート、ポリビニルアセテート・フタ ラート及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された基本的
pH作用制御開放母体に取り入れられたアルカロイドを含む）。（2）米国特許第4
,111,202号、「所定の時間にわたる制御され、及び送出される薬剤のための浸透
システム（Osmotic System for the Controlled and Delivery of Agent Over T
ime）Feliz、Alza社。（3）米国特許第4,173,626号、「徐放性インドメサシン（
Sustained Release Indomethacin）」、Dempskiほか、メルク社、（緩開放にペ レットをポリビニルアセテートでコーティングする）。（4）米国特許第4,178,3
61号「徐放性医薬組成物（Sustained Release Pharmaceutical Composition）」
、コーエンほか、Union社、（生物学的結合剤を保持する、水膨潤性以外の水溶 性母体を使用する）。（5）米国特許第4,221,778号、「持続性開放医薬調製（Pr
olonged Release Pharmaceutical Preparations）Raghunathan、Pennwalt社（含
浸薬品[ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトール、ラク トース及びメチルセルロース]で処理された吸収された薬を有するイオン交換樹 脂粒子で、水中での膨潤を遅くし、拡散バリヤでコーティングされている）。（
6）米国特許第4,248,857号「徐放性医薬組成物（Sustained Release Pharmaceut
ical Compositions」、DeNealeほか、American Home Products 社。（7）米国特
許第4,252,786号、ワイスほか、E.R. Squib＆Sons社（薬剤重合体のビニル・ピ ロリドン及びカロキシビニルl親水性ポリマーの混合物で圧縮され、実質的に水 不溶だが水浸透性の膜で及びコーティングする）。（8）米国特許第4,259,314号
、「制御された長時間作用性の医薬の調製方法及び組成物（Method and Composi
tion for the Preparation of Controlled Long-Acting Pharmaceuticals）」Lo
wey。（9）米国特許第4,293,539号、「制御開放製剤及び処理方法（Controlled
Release Formulations and Method of Treatment）」Ludwigほか、 Eli Lilly a
nd CompanyC、（グリコール酸及び乳酸のコポリマーで活性分散する）。（10） 米国特許第4,309,404号、「徐放性医薬組成物（Sustained Release Pharmaceuti
cal Compositions）、DeNealeほか、American Home Products社。（11）米国特 許第4,309,405号、「徐放性医薬組成物（Sustained Release Pharmaceutical Co
mpositions）、Guleyほか、American Home Products社。（12）米国特許第4,505
,890号、「制御開放製剤及び方法（Controlled Release Formulation and Metho
d）Jainら、E.R. Squib &Sons社（親水コロイド・ゲル化剤[メチルセルロース、
ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシ・エチルセルロース、ナトリウム
CM‐セルロース又はそれらの混合物]を含んでいるコーティングされたコア）。 （13）米国特許第4,587,118号、「ドライ徐放性テオフィリン経口薬剤（Dry Sus
tained Release Theophylline Oral Formulation）」Hsiao、Key Pharmaceutica
ls社（種が、テオフィリン及びポリビニルピロリドンでコーティングされ、エチ
ルセルロース及びヒドロキシプロピル・セルロースの混合物で次にコーティング
される）。（14）米国特許第4,666,705号、「制御開放製剤（Controlled Releas
e Formulation）」DeCrostaほか、E.R. Squib&Sons社。（15）米国特許第4,716,
041号、「拡散コートされた複数のユニット注入形（Diffusion Coated Multiple
-Units Dosage Form）Kjornaesほか、A/S Alfred ABenzon（製剤は、外部の膜 層に位置するフィルムコーティングで、連続相を形成するために加熱される）。
（16）米国特許第4,784,858号、「制御開放タブレット（Controlled Release Ta
blet）」Ventouras、Zyma SA（コアは、水溶性の薬品、水-不溶重合体の賦形剤 、[ 即ち、ポリ塩化ビニル又はより低いアルキアクリレート又はメタクリル酸エ
ステルのポリマー]）、及び水と接触させると膨張する水-不溶物質を含み、コア
は、弾性的、水-不溶性、半透性拡散コーティングで被覆される）。（17）米国 特許第4,917,900号、「ジドブジンを含む制御開放製剤（Controlled Release Fo
rmulations Containing Zidovudine）」、Jones 他 Burroughs Wellcome 社（ア
クリルのアルキルエステル、又はメタクリル酸エステル及びエチルセルロースの
ポリマーの混合物でコーティングする）。（18）米国特許第4,973,469号、「ド ラッグデリバリー・システム」、Drug Delivery SystemMulliganほか Elan Corp
., PLC（活性成分及び水溶解度がアクティブ式のそれと逆比例している不活性の
物質が、橋かけポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース又はメチル
セルロース等の橋かけ重合体に吸着される）。（19）米国特許第5,178,868号、 「注入量形（Dosage Form）」Malmqvist-Granlundほか、Kabi Pharmacia Aktieb
olaq、（（a）塩化ビニル/酢酸ビニル/ビニルアルコール・モノマーのコポリマ ー及び（b）細孔をつくるために、水中で溶ける物質の混合物でコーティングさ れるコア）、（20）米国特許第5,234,691号、「基本的薬の薬品塩酸塩の徐放性 調製（Sustained-Release Preparation of Basic Medicinal Agent Hydrochlori
de）」ウエムラほか住友製薬（カルボキシ・ビニル重合体又はカルボキシメチル
セルロース等のポリアニオン及び基本的薬品を含み、例えばポリビニルアセテー
ト、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリル酸エステル・コポリマー、メ
タアクリル酸コポリマー、酢酸セルロース、ポリエチレン、ポリ・メタクリル酸
メチル、ポリジメチル-シロキサン、硬化油、密蝋、カルナウバ蝋、ショ糖脂肪 酸エステル、ソルビタン・モノ・ステアラート、グリセリル・モノ・ステアラー
ト、グリセリル・モノ・ミリスタート、グリセリル・ジステアラート、ステアリ
ン酸、ステアリルアルコール及びこれらの混合物などの、わずかに水溶性のマク
ロ分子量物質でコーティングされる細孔。（21）米国特許第5,286,493号、「ア クリル重合体コーティングを有する安定制御された開放製剤（Stabilized Contr
olled Release Formulations Having Acrylic Polymer Coating）,Oshlackほか 、Euroceltique社（（a）アンモニオ・メタクリル酸エステル・コポリマーの可 塑的水性分散液で基板をコーティングすることであって、そのコポリマーは、ど
れのあるアクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマー化されたものであり、
アクリルの第四アンモニウム基及びメタクリル酸エステルの低い含有量を有し、
胃腸管で優勢になっているpH条件に影響されない気体透過性を有し、（b）水性 分散液のガラス製の遷移温度より大きな温度を有するコーティングされた基板を
硬化させる）。（22）米国特許第5,472,712号、「エチルセルロースの水性分散 液でコーティングされる制御開放製剤（Controlled Release Formulatrons Coat
ed with Aqueous Dispersions of Ethylcellulose）」Oshlackほか、Euroceltiq
ue社。（23）米国特許第5,492,700号、「制御開放ゲムフィブロジル注入量形の 開発プロセス及び組成物（Process and Composition for the Development of C
ontrolled Release Gemfibrozil Dosage Form）」Ghebre-Sellassieほか、Warne
r-Lambert社、（セルロース・フタラート、エチルセルロース、ポリビニル・フ タラート、セルロース・スクシナートブリレートセルロース、ポリアクリル酸（
ポリメスアクリル酸）部分的にエステル化されたポリアクリル酸（ポリメスアク
リル酸）及びその混合物等の、開放-制御剤で粒にされるゲムフィブロジル粒子 の単一の粒状化。（24）米国特許第5,580,578号、「アクリル重合体の水性分散 液でコーティングされた制御開放製剤（Controlled Release Formulations Coat
ed with Aqueous Dispersions of Acrylic Polymers）Oshlackほか、Euroceltiq
ue社。（25）米国特許第5,643,602号、「炎症性の腸の治療経口用化合物（Oral
Composition for the Treatment of Inflammatory Bowel）」Ulmius、Astra Akt
iebolag（膜-成形の第一のコーティング、水溶性又は不溶性のポリマー、及び調
剤上受容可能な、膜-成形、陰イオンのカルボキシル基を有するポリマーを含み 、該ポリマーは低いpHでは溶解困難であるが、約4〜7．5より高いpHで溶ける、 膜の第二のコーティングを有する種）。（26）米国特許第5,656,295号、「制御 開放オキシコドン組成物（Controlled Release Oxycodone Compositions）」Osh
lackほか、Euroceltique社。（27）石川ほか、Chem. Pharm. Bull 43：22 15-2
0（1995）（使用制御開放製剤での外部層として使用される側鎖の上で横のリン クできる部分を有するポリ・メタクリル酸ベンジル・コポリマーを説明しており
、そのコポリマーは、例えば、酸素プラズマを接触させることによって架橋され
る）。
ほか 、Sandoz社（酢酸セルロース・フタラート、ポリビニルアセテート・フタ ラート及びフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択された基本的
pH作用制御開放母体に取り入れられたアルカロイドを含む）。（2）米国特許第4
,111,202号、「所定の時間にわたる制御され、及び送出される薬剤のための浸透
システム（Osmotic System for the Controlled and Delivery of Agent Over T
ime）Feliz、Alza社。（3）米国特許第4,173,626号、「徐放性インドメサシン（
Sustained Release Indomethacin）」、Dempskiほか、メルク社、（緩開放にペ レットをポリビニルアセテートでコーティングする）。（4）米国特許第4,178,3
61号「徐放性医薬組成物（Sustained Release Pharmaceutical Composition）」
、コーエンほか、Union社、（生物学的結合剤を保持する、水膨潤性以外の水溶 性母体を使用する）。（5）米国特許第4,221,778号、「持続性開放医薬調製（Pr
olonged Release Pharmaceutical Preparations）Raghunathan、Pennwalt社（含
浸薬品[ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトール、ラク トース及びメチルセルロース]で処理された吸収された薬を有するイオン交換樹 脂粒子で、水中での膨潤を遅くし、拡散バリヤでコーティングされている）。（
6）米国特許第4,248,857号「徐放性医薬組成物（Sustained Release Pharmaceut
ical Compositions」、DeNealeほか、American Home Products 社。（7）米国特
許第4,252,786号、ワイスほか、E.R. Squib＆Sons社（薬剤重合体のビニル・ピ ロリドン及びカロキシビニルl親水性ポリマーの混合物で圧縮され、実質的に水 不溶だが水浸透性の膜で及びコーティングする）。（8）米国特許第4,259,314号
、「制御された長時間作用性の医薬の調製方法及び組成物（Method and Composi
tion for the Preparation of Controlled Long-Acting Pharmaceuticals）」Lo
wey。（9）米国特許第4,293,539号、「制御開放製剤及び処理方法（Controlled
Release Formulations and Method of Treatment）」Ludwigほか、 Eli Lilly a
nd CompanyC、（グリコール酸及び乳酸のコポリマーで活性分散する）。（10） 米国特許第4,309,404号、「徐放性医薬組成物（Sustained Release Pharmaceuti
cal Compositions）、DeNealeほか、American Home Products社。（11）米国特 許第4,309,405号、「徐放性医薬組成物（Sustained Release Pharmaceutical Co
mpositions）、Guleyほか、American Home Products社。（12）米国特許第4,505
,890号、「制御開放製剤及び方法（Controlled Release Formulation and Metho
d）Jainら、E.R. Squib &Sons社（親水コロイド・ゲル化剤[メチルセルロース、
ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシ・エチルセルロース、ナトリウム
CM‐セルロース又はそれらの混合物]を含んでいるコーティングされたコア）。 （13）米国特許第4,587,118号、「ドライ徐放性テオフィリン経口薬剤（Dry Sus
tained Release Theophylline Oral Formulation）」Hsiao、Key Pharmaceutica
ls社（種が、テオフィリン及びポリビニルピロリドンでコーティングされ、エチ
ルセルロース及びヒドロキシプロピル・セルロースの混合物で次にコーティング
される）。（14）米国特許第4,666,705号、「制御開放製剤（Controlled Releas
e Formulation）」DeCrostaほか、E.R. Squib&Sons社。（15）米国特許第4,716,
041号、「拡散コートされた複数のユニット注入形（Diffusion Coated Multiple
-Units Dosage Form）Kjornaesほか、A/S Alfred ABenzon（製剤は、外部の膜 層に位置するフィルムコーティングで、連続相を形成するために加熱される）。
（16）米国特許第4,784,858号、「制御開放タブレット（Controlled Release Ta
blet）」Ventouras、Zyma SA（コアは、水溶性の薬品、水-不溶重合体の賦形剤 、[ 即ち、ポリ塩化ビニル又はより低いアルキアクリレート又はメタクリル酸エ
ステルのポリマー]）、及び水と接触させると膨張する水-不溶物質を含み、コア
は、弾性的、水-不溶性、半透性拡散コーティングで被覆される）。（17）米国 特許第4,917,900号、「ジドブジンを含む制御開放製剤（Controlled Release Fo
rmulations Containing Zidovudine）」、Jones 他 Burroughs Wellcome 社（ア
クリルのアルキルエステル、又はメタクリル酸エステル及びエチルセルロースの
ポリマーの混合物でコーティングする）。（18）米国特許第4,973,469号、「ド ラッグデリバリー・システム」、Drug Delivery SystemMulliganほか Elan Corp
., PLC（活性成分及び水溶解度がアクティブ式のそれと逆比例している不活性の
物質が、橋かけポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース又はメチル
セルロース等の橋かけ重合体に吸着される）。（19）米国特許第5,178,868号、 「注入量形（Dosage Form）」Malmqvist-Granlundほか、Kabi Pharmacia Aktieb
olaq、（（a）塩化ビニル/酢酸ビニル/ビニルアルコール・モノマーのコポリマ ー及び（b）細孔をつくるために、水中で溶ける物質の混合物でコーティングさ れるコア）、（20）米国特許第5,234,691号、「基本的薬の薬品塩酸塩の徐放性 調製（Sustained-Release Preparation of Basic Medicinal Agent Hydrochlori
de）」ウエムラほか住友製薬（カルボキシ・ビニル重合体又はカルボキシメチル
セルロース等のポリアニオン及び基本的薬品を含み、例えばポリビニルアセテー
ト、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリル酸エステル・コポリマー、メ
タアクリル酸コポリマー、酢酸セルロース、ポリエチレン、ポリ・メタクリル酸
メチル、ポリジメチル-シロキサン、硬化油、密蝋、カルナウバ蝋、ショ糖脂肪 酸エステル、ソルビタン・モノ・ステアラート、グリセリル・モノ・ステアラー
ト、グリセリル・モノ・ミリスタート、グリセリル・ジステアラート、ステアリ
ン酸、ステアリルアルコール及びこれらの混合物などの、わずかに水溶性のマク
ロ分子量物質でコーティングされる細孔。（21）米国特許第5,286,493号、「ア クリル重合体コーティングを有する安定制御された開放製剤（Stabilized Contr
olled Release Formulations Having Acrylic Polymer Coating）,Oshlackほか 、Euroceltique社（（a）アンモニオ・メタクリル酸エステル・コポリマーの可 塑的水性分散液で基板をコーティングすることであって、そのコポリマーは、ど
れのあるアクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマー化されたものであり、
アクリルの第四アンモニウム基及びメタクリル酸エステルの低い含有量を有し、
胃腸管で優勢になっているpH条件に影響されない気体透過性を有し、（b）水性 分散液のガラス製の遷移温度より大きな温度を有するコーティングされた基板を
硬化させる）。（22）米国特許第5,472,712号、「エチルセルロースの水性分散 液でコーティングされる制御開放製剤（Controlled Release Formulatrons Coat
ed with Aqueous Dispersions of Ethylcellulose）」Oshlackほか、Euroceltiq
ue社。（23）米国特許第5,492,700号、「制御開放ゲムフィブロジル注入量形の 開発プロセス及び組成物（Process and Composition for the Development of C
ontrolled Release Gemfibrozil Dosage Form）」Ghebre-Sellassieほか、Warne
r-Lambert社、（セルロース・フタラート、エチルセルロース、ポリビニル・フ タラート、セルロース・スクシナートブリレートセルロース、ポリアクリル酸（
ポリメスアクリル酸）部分的にエステル化されたポリアクリル酸（ポリメスアク
リル酸）及びその混合物等の、開放-制御剤で粒にされるゲムフィブロジル粒子 の単一の粒状化。（24）米国特許第5,580,578号、「アクリル重合体の水性分散 液でコーティングされた制御開放製剤（Controlled Release Formulations Coat
ed with Aqueous Dispersions of Acrylic Polymers）Oshlackほか、Euroceltiq
ue社。（25）米国特許第5,643,602号、「炎症性の腸の治療経口用化合物（Oral
Composition for the Treatment of Inflammatory Bowel）」Ulmius、Astra Akt
iebolag（膜-成形の第一のコーティング、水溶性又は不溶性のポリマー、及び調
剤上受容可能な、膜-成形、陰イオンのカルボキシル基を有するポリマーを含み 、該ポリマーは低いpHでは溶解困難であるが、約4〜7．5より高いpHで溶ける、 膜の第二のコーティングを有する種）。（26）米国特許第5,656,295号、「制御 開放オキシコドン組成物（Controlled Release Oxycodone Compositions）」Osh
lackほか、Euroceltique社。（27）石川ほか、Chem. Pharm. Bull 43：22 15-2
0（1995）（使用制御開放製剤での外部層として使用される側鎖の上で横のリン クできる部分を有するポリ・メタクリル酸ベンジル・コポリマーを説明しており
、そのコポリマーは、例えば、酸素プラズマを接触させることによって架橋され
る）。
【００５２】 制御開放技術の一つの焦点は、予測できる速度で液体の所定のタイプを増大す
る組成物と関連ある化合物をコーティング又は混合することである。この技術は
、実質的にポリマーの膨潤特性に依存する。そこで、酸性の水溶環境で膨潤速度
を低減することが探求され、多くの場合、使用されるポリマーは、低い溶解性酸
性型と高い溶解性塩形との間で滴定する酸官能基を含む。そこで、基本的水溶環
境で膨潤速度を低減することが探求され、多くの場合、使用されるポリマーは、
低い溶解性ベース形と高い溶解性塩形との間で滴定するベース官能基を含む。賦
形剤又はフィラーが、制御開放組成物が膨張する速度を調整する役目を行うこと
ができることに注意しなければならない。
る組成物と関連ある化合物をコーティング又は混合することである。この技術は
、実質的にポリマーの膨潤特性に依存する。そこで、酸性の水溶環境で膨潤速度
を低減することが探求され、多くの場合、使用されるポリマーは、低い溶解性酸
性型と高い溶解性塩形との間で滴定する酸官能基を含む。そこで、基本的水溶環
境で膨潤速度を低減することが探求され、多くの場合、使用されるポリマーは、
低い溶解性ベース形と高い溶解性塩形との間で滴定するベース官能基を含む。賦
形剤又はフィラーが、制御開放組成物が膨張する速度を調整する役目を行うこと
ができることに注意しなければならない。
【００５３】 更に、当業者によって認められるように、後続の化学プロセスで活性役割を有
する制御開放製剤の成分は、溶解プロフィルに作用することができる。制御開放
組成物の層の下で堆積するのではなく、制御開放組成物と混合されるならば膨潤
プロフィルのこれらの「活性」の効果は、一般に、より大きいことが予想される
ことができる。
する制御開放製剤の成分は、溶解プロフィルに作用することができる。制御開放
組成物の層の下で堆積するのではなく、制御開放組成物と混合されるならば膨潤
プロフィルのこれらの「活性」の効果は、一般に、より大きいことが予想される
ことができる。
【００５４】 一定の制御された開放組成物のpH感度は、化学プロセスのプロトコルを設計す
る際に利用されることができる。例えば、第一のプロセスが低いpHで生じ、後続
のプロセスが高いpHで生じる場合、第二のプロセスを支援する試薬は、酸性の環
境で膨張することに耐性のある制御開放組成物によって隔離されることができる
。
る際に利用されることができる。例えば、第一のプロセスが低いpHで生じ、後続
のプロセスが高いpHで生じる場合、第二のプロセスを支援する試薬は、酸性の環
境で膨張することに耐性のある制御開放組成物によって隔離されることができる
。
【００５５】 開放を制御する他のメカニズムは、あるキネティック/拡散バリヤを、液体内 に通過する化学物質が堆積した基板に提供する。例えば、図4は材料がキャビテ ィ302に堆積した基板301を示す。そして、腹部の中ものは膜303によってカバー される。基板は下部305、溶解される上部306からなる。上部は、キャビティの位
置の上にウェルを定義する。この拡散制御メカニズムは、上で検討されメカニズ
ムの膨潤速度で、もちろん結合されることができる。上記に言及したように、制
御開放製剤の発表された例としてのレシテーションで、ポリマー含有膜が内部を
組成物に重なるように、拡散制御が形成されることができる。
置の上にウェルを定義する。この拡散制御メカニズムは、上で検討されメカニズ
ムの膨潤速度で、もちろん結合されることができる。上記に言及したように、制
御開放製剤の発表された例としてのレシテーションで、ポリマー含有膜が内部を
組成物に重なるように、拡散制御が形成されることができる。
【００５６】 8. インコパチブルな試薬を扱う方法及び基板 多くの場合には、特に溶液でともに保存される場合、化学的プロセスでともに
使用される試薬は安定でない。試薬が衝突する機会が最小にされるように試薬が
、固体の状態で保存されたとき、安定性（少なくとも長時間の）のこの欠如は、
多くの場合減らされる。本発明によって、試薬は、ドライ堆積法によって堆積す
ることができる、又は液体が堆積プロセスで使用されるならば、試薬が可溶性に
され又は液体で懸濁される時間が、極小に保たれることができる。上で説明した
中間の層を使用し、及び、制御開放組成物の層を介在さえして、インコパチブル
な試薬は、更に切り離されることができる。単に別個の堆積ステップで試薬を堆
積させることによって、インコパチブルな試薬が隣接層で堆積されるところでさ
え、互いへの試薬の曝露は低減される。
使用される試薬は安定でない。試薬が衝突する機会が最小にされるように試薬が
、固体の状態で保存されたとき、安定性（少なくとも長時間の）のこの欠如は、
多くの場合減らされる。本発明によって、試薬は、ドライ堆積法によって堆積す
ることができる、又は液体が堆積プロセスで使用されるならば、試薬が可溶性に
され又は液体で懸濁される時間が、極小に保たれることができる。上で説明した
中間の層を使用し、及び、制御開放組成物の層を介在さえして、インコパチブル
な試薬は、更に切り離されることができる。単に別個の堆積ステップで試薬を堆
積させることによって、インコパチブルな試薬が隣接層で堆積されるところでさ
え、互いへの試薬の曝露は低減される。
【００５７】 試薬は、第二の試薬が溶解しないか又は不安定である液体で有利に処理される
意味でインコパチブルでありえる。この偶然性は、ドライ堆積法によって両方と
も加えられる試薬を有することによって、又は、ドライ堆積法によって加えられ
る第二の試薬を有することによって、本発明によって言及されることができる。
意味でインコパチブルでありえる。この偶然性は、ドライ堆積法によって両方と
も加えられる試薬を有することによって、又は、ドライ堆積法によって加えられ
る第二の試薬を有することによって、本発明によって言及されることができる。
【００５８】 9. 基板に吸着の容認できないレベルを避けること 発明の一定の実施形態で、可溶性にされ、担体から除去されることができる形
で、材料は担体の上に堆積する。しかし、上で示したように、堆積が（例えば基
板が後で露出される液体に、溶けない）基板材料の上に直接されるところで、少
なくとも、ある量の堆積材料が、基板材料に付着されると予想されることができ
る。この効果は、基板材料が、堆積材料で見つけられる物質に付着する傾向の程
度によって変わる。多くの場合、付着された材料の量は、化学的プロセスの方向
中において、後で溶解されることができる、物量と比較して小さく、付着する百
分比量は十分に再現可能にあり、後続の化学プロセスの実際的な効果は無視して
よい。しかし、これらの吸着効果は、基板を可溶性材料でコーティングし、それ
から、この最初のコーティングの上に堆積材料を加えることによって更に最小に
されることができる。
で、材料は担体の上に堆積する。しかし、上で示したように、堆積が（例えば基
板が後で露出される液体に、溶けない）基板材料の上に直接されるところで、少
なくとも、ある量の堆積材料が、基板材料に付着されると予想されることができ
る。この効果は、基板材料が、堆積材料で見つけられる物質に付着する傾向の程
度によって変わる。多くの場合、付着された材料の量は、化学的プロセスの方向
中において、後で溶解されることができる、物量と比較して小さく、付着する百
分比量は十分に再現可能にあり、後続の化学プロセスの実際的な効果は無視して
よい。しかし、これらの吸着効果は、基板を可溶性材料でコーティングし、それ
から、この最初のコーティングの上に堆積材料を加えることによって更に最小に
されることができる。
【００５９】 一定の実施形態で、基板及び上のコーティングに存在する可能性のある他の化
合物に付着する一定の化合物を、可溶性にされることができる形で加えることは
好ましい。例えば、反応トレーでの各ウェルは、その下部表面で、（例えば抗体
、他の受容体分子又は核酸プローブ）の分析に含まれる高分子に付着されること
ができる。高分子を含む、少なくともある分析の第一のステップのために必要と
される試薬の反応混液が、ウェルの表面に加えられることができ、可溶性にする
液体の添加が、分析の実質的開始に提供するようになっている。
合物に付着する一定の化合物を、可溶性にされることができる形で加えることは
好ましい。例えば、反応トレーでの各ウェルは、その下部表面で、（例えば抗体
、他の受容体分子又は核酸プローブ）の分析に含まれる高分子に付着されること
ができる。高分子を含む、少なくともある分析の第一のステップのために必要と
される試薬の反応混液が、ウェルの表面に加えられることができ、可溶性にする
液体の添加が、分析の実質的開始に提供するようになっている。
【００６０】 B.特殊な捕獲試薬堆積におけるポリマー堆積 多くの化学的プロセスで、プロセスが依存する分析等のポリペプチド（タンパ
ク質、ポリペプチド及びペプチドを含むこと）又は核酸のようなポリマーを担体
に付着する。これらのポリマーは、「捕獲」試薬として多くの場合役に立つ。例
えば、免疫学の分析は、担体に結合された抗体（又はその組換え型類似物）を使
用し、そこでは、分析のターゲットである物質を結合（即ち「捕獲」）するため
に抗体が多くの場合において役に立つ。そのような免疫学の分析は、例えば、以
下の文献で説明される。Ausubelほか、分子生物学の中の短いプロトコル（Short
Protocols in Molecular Biology）第二版、John Wiley & Sons、1992、11-1〜
11-54ページ、その文書は、本明細書に援用されている。核酸は、多くの場合担 体に結合され、相補配列の核酸を捕らるために使用される。そのような技術の例
は、例えば以下の文献に説明されている。Ausubelほか、分子生物学の中の短い プロトコル（Short Protocols in Molecular Biology）第二版、John Wiley & S
ons、1992、ユニット2（DNAの調製及び解析）、ユニット4（RNAの調製及び解析 ）、ユニット6（組換えDNAライブラリーのスクリーニング）及びUnit 15（ポリ メラーゼ連鎖反応）、その文書は、本明細書に援用されている。
ク質、ポリペプチド及びペプチドを含むこと）又は核酸のようなポリマーを担体
に付着する。これらのポリマーは、「捕獲」試薬として多くの場合役に立つ。例
えば、免疫学の分析は、担体に結合された抗体（又はその組換え型類似物）を使
用し、そこでは、分析のターゲットである物質を結合（即ち「捕獲」）するため
に抗体が多くの場合において役に立つ。そのような免疫学の分析は、例えば、以
下の文献で説明される。Ausubelほか、分子生物学の中の短いプロトコル（Short
Protocols in Molecular Biology）第二版、John Wiley & Sons、1992、11-1〜
11-54ページ、その文書は、本明細書に援用されている。核酸は、多くの場合担 体に結合され、相補配列の核酸を捕らるために使用される。そのような技術の例
は、例えば以下の文献に説明されている。Ausubelほか、分子生物学の中の短い プロトコル（Short Protocols in Molecular Biology）第二版、John Wiley & S
ons、1992、ユニット2（DNAの調製及び解析）、ユニット4（RNAの調製及び解析 ）、ユニット6（組換えDNAライブラリーのスクリーニング）及びUnit 15（ポリ メラーゼ連鎖反応）、その文書は、本明細書に援用されている。
【００６１】 本明細書で説明した担体をつくる方法では、ポリマーの組合せ（例えば高分子
）は、良好に特徴づけられた割合で担体に結合されることができる。本明細書の
方法は、例えば溶液でのインキュベーションでの受動的吸着、UV架橋等のプロセ
スによって任意に続かれる膜の上の吸収転移又は限外濾過、及び担体の架橋部分
を有する液体/固相反応等の前に使用された方法よりも自動化により乗りやすい 。本発明の方法によると、付着されたポリマーの高収率が達成されることができ
、付着されたポリマーが優秀な安定性を有し、付着方法論が、幾つかの化学的プ
ロセスで必要とされる本来の構造を維持する付着されたポリマーのパーセンテー
ジを増すために使用されることができると信じられている。
）は、良好に特徴づけられた割合で担体に結合されることができる。本明細書の
方法は、例えば溶液でのインキュベーションでの受動的吸着、UV架橋等のプロセ
スによって任意に続かれる膜の上の吸収転移又は限外濾過、及び担体の架橋部分
を有する液体/固相反応等の前に使用された方法よりも自動化により乗りやすい 。本発明の方法によると、付着されたポリマーの高収率が達成されることができ
、付着されたポリマーが優秀な安定性を有し、付着方法論が、幾つかの化学的プ
ロセスで必要とされる本来の構造を維持する付着されたポリマーのパーセンテー
ジを増すために使用されることができると信じられている。
【００６２】 本発明に従った好ましい堆積法で、ポリマーは、ドライ形で堆積する。このよ
うに最初のステップは、（例えば、それがドライ形で合成手順から得られない限
り）ドライ形でポリマーを隔離することである。多くのポリマーを有する、この
単離ステップは、ポリマーを凝結すること（例えば酸、塩又は有機溶剤（例えば
エタノール）での凝結）によって実施されることができ、更なる乾燥プロセスが
続く。タンパク質を有する多くの場合凍結乾燥によってドライ形を隔離すること
は、望ましい。それは、この方法がより乾燥したタンパク質の本来の構造を維持
する傾向があるからである。分子のドライ形が単に固体のように扱われることが
できる形であることを理解しなくてはならない。凍結乾燥されたタンパク質は、
一般に結合された溶剤分子を含み、多くの化合物の結晶又は他の凝結させられた
形は、溶剤分子を取り入れている。
うに最初のステップは、（例えば、それがドライ形で合成手順から得られない限
り）ドライ形でポリマーを隔離することである。多くのポリマーを有する、この
単離ステップは、ポリマーを凝結すること（例えば酸、塩又は有機溶剤（例えば
エタノール）での凝結）によって実施されることができ、更なる乾燥プロセスが
続く。タンパク質を有する多くの場合凍結乾燥によってドライ形を隔離すること
は、望ましい。それは、この方法がより乾燥したタンパク質の本来の構造を維持
する傾向があるからである。分子のドライ形が単に固体のように扱われることが
できる形であることを理解しなくてはならない。凍結乾燥されたタンパク質は、
一般に結合された溶剤分子を含み、多くの化合物の結晶又は他の凝結させられた
形は、溶剤分子を取り入れている。
【００６３】 C.プローブ・アレイ 本発明は、上で示したように、空間的に分解された態様でプローブを堆積させ
る能力を提供する。このように、例えば、付着された化合物の密なパターンは、
担体上に堆積することができる（比較的単純なパターンについて図2を参照）。 この方法では、抗体又は核酸のような「プローブ」のアレイは、担体上に堆積す
ることができる。アレイは、化学的プロセスを受ける材料で、肯定的な結果を発
生させるようにできている正の制御プローブを、通常肯定的な結果を発生させて
はならない負の制御プローブと同様に含むことができる。アレイは、多様なプロ
ーブを更に含むことができる。例えば、アレイは、微生物（例えば、病気を引き
起こす微生物）の存在マーカーのような化合物に対する様々な抗体、又は様々な
微生物から得られる核酸のような核酸と交雑する核酸プローブを含むことができ
る。Fodor他は、空間的に分解された核酸プローブ・アレイを調製する技術を説 明しており、例えば、担体の上で実行される合成中に、感光性の保護基及びマス
クを使用することによって本発明によって達成されることができる。例えば、Fo
dorほか、WO 92/10092、1992年6月25日公開、又はFodorほか、Nature 364：555-
556.1993.参照。本技術によると、処理は単純化され、より短い時間尺度の上で 達成されうると信じられる。
る能力を提供する。このように、例えば、付着された化合物の密なパターンは、
担体上に堆積することができる（比較的単純なパターンについて図2を参照）。 この方法では、抗体又は核酸のような「プローブ」のアレイは、担体上に堆積す
ることができる。アレイは、化学的プロセスを受ける材料で、肯定的な結果を発
生させるようにできている正の制御プローブを、通常肯定的な結果を発生させて
はならない負の制御プローブと同様に含むことができる。アレイは、多様なプロ
ーブを更に含むことができる。例えば、アレイは、微生物（例えば、病気を引き
起こす微生物）の存在マーカーのような化合物に対する様々な抗体、又は様々な
微生物から得られる核酸のような核酸と交雑する核酸プローブを含むことができ
る。Fodor他は、空間的に分解された核酸プローブ・アレイを調製する技術を説 明しており、例えば、担体の上で実行される合成中に、感光性の保護基及びマス
クを使用することによって本発明によって達成されることができる。例えば、Fo
dorほか、WO 92/10092、1992年6月25日公開、又はFodorほか、Nature 364：555-
556.1993.参照。本技術によると、処理は単純化され、より短い時間尺度の上で 達成されうると信じられる。
【００６４】 図5は、担体401に多数のプローブ402が付着した例であり、それは、同じであ る必要はない。説明では、プローブ402は放射能強度又は蛍光剤部分のような検 出可能ラベルを取り入れている。核酸-含有サンプルのインキュベーション及び 核酸の適用の後、十分に、サンプル内の核酸でアニールされたプローブのみが（
一重鎖特性である）核酸を有する温浸に抗する二重鎖の形となる。核酸S1（一重
鎖特定のエンド核酸）を有する核酸保護分析で使用されるプロトコルの実施例及
びリボ核酸A（エンドリボ核酸は、それを一重鎖RNAのために特定化した塩条件の
もと使用した）は、以下の文献に記載されている。Ausubelほか、分子生物学の 中の短いプロトコル（Short Protocols in Molecular Biology）第二版、John W
iley & Sons, 19924-14から4-21頁 、その文書は、本明細書に援用されている。
同様の分析が、例えば、以下の文献に記載された条件の下、エキソ核酸で実施さ
れることができる。Ausubelほか、分子生物学の中の短いプロトコル（Short Pro
tocols in Molecular Biology）第二版、John Wiley & Sons, 1992ユニット3、 その文書は、本明細書に援用されている。
一重鎖特性である）核酸を有する温浸に抗する二重鎖の形となる。核酸S1（一重
鎖特定のエンド核酸）を有する核酸保護分析で使用されるプロトコルの実施例及
びリボ核酸A（エンドリボ核酸は、それを一重鎖RNAのために特定化した塩条件の
もと使用した）は、以下の文献に記載されている。Ausubelほか、分子生物学の 中の短いプロトコル（Short Protocols in Molecular Biology）第二版、John W
iley & Sons, 19924-14から4-21頁 、その文書は、本明細書に援用されている。
同様の分析が、例えば、以下の文献に記載された条件の下、エキソ核酸で実施さ
れることができる。Ausubelほか、分子生物学の中の短いプロトコル（Short Pro
tocols in Molecular Biology）第二版、John Wiley & Sons, 1992ユニット3、 その文書は、本明細書に援用されている。
【００６５】 D.核酸増幅装置及びプロトコル 本発明の一定の実施形態で本発明の堆積法を使用することによって、核酸増幅
法を必要な試薬を有するために担体が設定される。そのような方法は以下の限定
を含まない。（1）ポリメラーゼ連鎖反応（PCR；例えば、米国特許第4,683,202 号及び分子生物学の中の短いプロトコル（Short Protocols In Molecular Biolo
gy）（Frederick M. Ausubel 他、1992（今後Ausubelほか、という）、ユニット
15.l参照）。（2）リガーゼ連鎖反応（LCR；例えば、ヨーロッパ特許公報第320,
308号、及びSchachterほか..J. Clin. Microbiol.、32、2540-2543（1994）参照
）。（3）鎖移動増幅（SDA;例えば、 Walkerほか、PCR法及び用途、3、1-6（199
3）参照）。（4）核酸一次構造-ベースの増幅（NASBA;例えば、Gemenほか、J. V
irol Methods,43、177-188（1993）参照）。及び、（5）転写-媒介増幅（TMA；P
fyfferほか、J. Clin. Micro.34，834-841（1996）参照）。これらの増幅方法手
順は、例えば、上記の文書で説明され、方法論のこの説明は、本開示内容に援用
されている。増幅方法は、一般に少なくとも一及び典型的に二つの、比較的短い
例えば15〜25のヌクレオチド）「プライマ」を使用し、ターゲット核酸でアニー
ル（即ち塩基対）することができ、（例えばある生物が核酸を維持し複製するた
めに使用する酵素）酵素の動作始点を提供する。プライマのうちの一つからの核
酸ポリメラーゼ開始ヌクレオチド三重リン酸塩基礎単位から鎖をつくり、それは
、少なくとも、プライマがアニールした鎖の部分に「相補的である」。又は他の
例で、連結反応のための適切な並置にターゲット核酸をアニールする場合、DNA リガーゼは、二つのプライマを接合する。 第一の二つの増幅方法、PCR及びLCR 、両方とも、DNAセグメントの増幅と関連し、検出の方法及びそのようなセグメ ントの解析で一般に使用される。これらの増幅は、反応に対する変形-復元／反 応温度の1サイクルを発生させる熱サイクラーを使用して、一般に実施される。S
DA及びNASBAは、NASBAがRNA増幅生成物に提供する一方、たとえSDAがDNA生成物 に提供するとしても、DNAセグメントを増幅するために使用されることができる 。一般的に、これらの増幅方法は、プライマの合計と同時に、又は先だって、タ
ーゲットDNAを変性させる準備をするために、少なくとも最初高温インキュベー ションを必要とし、その後、低い温度で等温で反応は実施される。例えば、NASB
Aは、41℃のインキュベーションが続く75℃の最初のインキュベーションを含み 、同様に、SDAは、37℃のインキュベーションが続く95℃の最初のインキュベー ションを含む。担体又は核酸増幅本発明のこの見地の担体は、以下のことを有す
る。（1）上にある増幅反応を支援する一以上の試薬を堆積させること。｛例え ばある酵素、バッファリング・システム、塩、プライマ、スタビライザー（例え
ばスクロース又は他の糖、炭水化物又は他の不活性のポリマー）など｝（2）少 なくとも一つのプライマを堆積及び付着すること。本発明は、増幅反応が生じる
ことになっている部位で消耗物質を堆積させる製造プロセスを提供する。標準化
された製造プロセスは、増幅方法の感度を次に低減して消耗品を反応位置に分配
する際の不正確さによって引き起こされるエラーをもたらす。
法を必要な試薬を有するために担体が設定される。そのような方法は以下の限定
を含まない。（1）ポリメラーゼ連鎖反応（PCR；例えば、米国特許第4,683,202 号及び分子生物学の中の短いプロトコル（Short Protocols In Molecular Biolo
gy）（Frederick M. Ausubel 他、1992（今後Ausubelほか、という）、ユニット
15.l参照）。（2）リガーゼ連鎖反応（LCR；例えば、ヨーロッパ特許公報第320,
308号、及びSchachterほか..J. Clin. Microbiol.、32、2540-2543（1994）参照
）。（3）鎖移動増幅（SDA;例えば、 Walkerほか、PCR法及び用途、3、1-6（199
3）参照）。（4）核酸一次構造-ベースの増幅（NASBA;例えば、Gemenほか、J. V
irol Methods,43、177-188（1993）参照）。及び、（5）転写-媒介増幅（TMA；P
fyfferほか、J. Clin. Micro.34，834-841（1996）参照）。これらの増幅方法手
順は、例えば、上記の文書で説明され、方法論のこの説明は、本開示内容に援用
されている。増幅方法は、一般に少なくとも一及び典型的に二つの、比較的短い
例えば15〜25のヌクレオチド）「プライマ」を使用し、ターゲット核酸でアニー
ル（即ち塩基対）することができ、（例えばある生物が核酸を維持し複製するた
めに使用する酵素）酵素の動作始点を提供する。プライマのうちの一つからの核
酸ポリメラーゼ開始ヌクレオチド三重リン酸塩基礎単位から鎖をつくり、それは
、少なくとも、プライマがアニールした鎖の部分に「相補的である」。又は他の
例で、連結反応のための適切な並置にターゲット核酸をアニールする場合、DNA リガーゼは、二つのプライマを接合する。 第一の二つの増幅方法、PCR及びLCR 、両方とも、DNAセグメントの増幅と関連し、検出の方法及びそのようなセグメ ントの解析で一般に使用される。これらの増幅は、反応に対する変形-復元／反 応温度の1サイクルを発生させる熱サイクラーを使用して、一般に実施される。S
DA及びNASBAは、NASBAがRNA増幅生成物に提供する一方、たとえSDAがDNA生成物 に提供するとしても、DNAセグメントを増幅するために使用されることができる 。一般的に、これらの増幅方法は、プライマの合計と同時に、又は先だって、タ
ーゲットDNAを変性させる準備をするために、少なくとも最初高温インキュベー ションを必要とし、その後、低い温度で等温で反応は実施される。例えば、NASB
Aは、41℃のインキュベーションが続く75℃の最初のインキュベーションを含み 、同様に、SDAは、37℃のインキュベーションが続く95℃の最初のインキュベー ションを含む。担体又は核酸増幅本発明のこの見地の担体は、以下のことを有す
る。（1）上にある増幅反応を支援する一以上の試薬を堆積させること。｛例え ばある酵素、バッファリング・システム、塩、プライマ、スタビライザー（例え
ばスクロース又は他の糖、炭水化物又は他の不活性のポリマー）など｝（2）少 なくとも一つのプライマを堆積及び付着すること。本発明は、増幅反応が生じる
ことになっている部位で消耗物質を堆積させる製造プロセスを提供する。標準化
された製造プロセスは、増幅方法の感度を次に低減して消耗品を反応位置に分配
する際の不正確さによって引き起こされるエラーをもたらす。
【００６６】 本発明の堆積法により、増幅のための堆積試薬が、かなり小さい内部で生じる
ことができるようになる。スケーリングダウンの結果、増幅が実施される装置は
、低い熱インピーダンスを有することができ、加熱冷却サイクル・ランプ時間が
短くなる。更に、例えば1996年1月24日に出願された、米国出願番号第60/010,51
3号及び1997年1月23日に出願された米国出願番号第08/786956号説明される熱電 気のヒートポンプが使用されると、上方へ及び下方の急速な温度変化が達成され
ることができる（これらの特許出願は、全体で本明細書に援用されている）。そ
のような急速な温度変化は、繰返し時間を減少させ（例えば1サイクルにつき5分
未満まで）、反応混合物が最小限で中間温度域に曝されることを例えば確実にし
、それにより、DNAポリメラーゼのような酵素が、活性となるが、忠実度が低減 する。
ことができるようになる。スケーリングダウンの結果、増幅が実施される装置は
、低い熱インピーダンスを有することができ、加熱冷却サイクル・ランプ時間が
短くなる。更に、例えば1996年1月24日に出願された、米国出願番号第60/010,51
3号及び1997年1月23日に出願された米国出願番号第08/786956号説明される熱電 気のヒートポンプが使用されると、上方へ及び下方の急速な温度変化が達成され
ることができる（これらの特許出願は、全体で本明細書に援用されている）。そ
のような急速な温度変化は、繰返し時間を減少させ（例えば1サイクルにつき5分
未満まで）、反応混合物が最小限で中間温度域に曝されることを例えば確実にし
、それにより、DNAポリメラーゼのような酵素が、活性となるが、忠実度が低減 する。
【００６７】 ある増幅反応担体の上でプライマを組織的に加えることによって、相対的配置
及び各種類のプライマの一致性が確立され、研究室労働者の手による一定の識別
エラーとして影響しない。
及び各種類のプライマの一致性が確立され、研究室労働者の手による一定の識別
エラーとして影響しない。
【００６８】 2.少なくとも一つの付着プローブの増幅方法 本発明は、少なくとも一つのプローブが担体に付着したところで、核酸増幅反
応を実施する方法に提供する。二つのプライマを必要としているいかなる特定の
増幅に対しても、担体及び他に付着されるものは溶相であることが望ましい。好
ましくは、この検出方法が、増幅プロセスの後、担体に付着される信号を識別す
るための調査として採用された（そのような検出方法の例を以下に述べる）。本
発明によって、複数の増幅が試薬の単一の混合物を使用して実施されることがで
きるようになり、混合物の各個々の増幅結果が、別個の付着されたプライマの空
間分離によって定義可能になる。そのような、混合されるが空間的に分解された
増幅において、増幅プロセスの鎖溶解ステップ中に、（付着されたプライマを通
して担体に付着していない）第二の鎖増幅生成物の拡散を最小にする条件の下で
生じるプロセスを有することは望ましい。この拡散の限界は、付着されたプライ
マと一致する部位で、第二の鎖がローカルに得られることを確実にし、その対数
関数的な増幅が生じることができる。しかし、算術的増幅が受け入れられる状況
で、第二の鎖生成物を局所化することが必要でないか、又は必要性が低減される
ことに注意が必要である。第二の鎖生成物は、例えば、反応混合物の液体の比較
的薄い層を維持することによって、（例えば1996年1月24日に出願された米国出 願番号第60/010,513号、及び1997年1月23日に出願された米国出願番号第08/7869
56号、の反応チャンバ参照）、反応混合物に粘度向上物質を加えることによって
、及び、温度サイクリングステップ中の反応混合物を攪拌しないように注意する
ことによって局所化されることができる。
応を実施する方法に提供する。二つのプライマを必要としているいかなる特定の
増幅に対しても、担体及び他に付着されるものは溶相であることが望ましい。好
ましくは、この検出方法が、増幅プロセスの後、担体に付着される信号を識別す
るための調査として採用された（そのような検出方法の例を以下に述べる）。本
発明によって、複数の増幅が試薬の単一の混合物を使用して実施されることがで
きるようになり、混合物の各個々の増幅結果が、別個の付着されたプライマの空
間分離によって定義可能になる。そのような、混合されるが空間的に分解された
増幅において、増幅プロセスの鎖溶解ステップ中に、（付着されたプライマを通
して担体に付着していない）第二の鎖増幅生成物の拡散を最小にする条件の下で
生じるプロセスを有することは望ましい。この拡散の限界は、付着されたプライ
マと一致する部位で、第二の鎖がローカルに得られることを確実にし、その対数
関数的な増幅が生じることができる。しかし、算術的増幅が受け入れられる状況
で、第二の鎖生成物を局所化することが必要でないか、又は必要性が低減される
ことに注意が必要である。第二の鎖生成物は、例えば、反応混合物の液体の比較
的薄い層を維持することによって、（例えば1996年1月24日に出願された米国出 願番号第60/010,513号、及び1997年1月23日に出願された米国出願番号第08/7869
56号、の反応チャンバ参照）、反応混合物に粘度向上物質を加えることによって
、及び、温度サイクリングステップ中の反応混合物を攪拌しないように注意する
ことによって局所化されることができる。
【００６９】 付着されたプライマは、放射性同位元素を取り入れ、蛍光分子のような気づく
試薬を付着することによって、例えばラベルをつけられることができる。付着さ
れた検出試薬を有するラベルをつけられるならば、試薬が付着されることは、エ
ンド核酸の作用によって担体から除去されることに影響されやすいという意味で
好ましい。好適な化学分野は、proc. Natl. Acad. Sci. USA 88：7276-7280、19
91、Holland他によって説明されている。担体に付着されるプライマに付着され るラベルによって、検出は、増幅された核酸と作用する二重鎖によって保護され
ないラベルをダイジェストする核酸の用途を含むことができる。あるいは、ラベ
ルは増幅に含まれる第二のプライマに取り入れられることができる。このように
、増幅された序列によって媒介とされるハイブリッド化を通して、担体を有する
ラベルをつけられたプライマの空間的に分解された結合が生じる。
試薬を付着することによって、例えばラベルをつけられることができる。付着さ
れた検出試薬を有するラベルをつけられるならば、試薬が付着されることは、エ
ンド核酸の作用によって担体から除去されることに影響されやすいという意味で
好ましい。好適な化学分野は、proc. Natl. Acad. Sci. USA 88：7276-7280、19
91、Holland他によって説明されている。担体に付着されるプライマに付着され るラベルによって、検出は、増幅された核酸と作用する二重鎖によって保護され
ないラベルをダイジェストする核酸の用途を含むことができる。あるいは、ラベ
ルは増幅に含まれる第二のプライマに取り入れられることができる。このように
、増幅された序列によって媒介とされるハイブリッド化を通して、担体を有する
ラベルをつけられたプライマの空間的に分解された結合が生じる。
【００７０】 E.例えば核酸増幅のためにスライド担体に実施される化学プロセス装置 更なる発明は、（特に核酸増幅）担体の上で化学プロセスを実施する装置を提
供し、材料の少なくとも二つの層をともにブレースシングするブラケットであっ
て、 一以上の開放可能な、液体容器の第一の層であって化学的プロセスで反応
的な結果を発生させる、ターゲット分子を予め含むサンプルを使用する化学的プ
ロセスを支援する層と、 第一の多孔質材料の第二の層であって、予めターゲット分子を含むサンプ
ル分子が付着される層と、を含み、 容器からの液体が、第一の多孔質材料を浸す容器から開放されることができる。
特に好ましい実施形態で、上記装置は、 少なくとも二つの材料層でともに支えるためのブラケットを含み、当該ブラケ
ットは、 一以上の開放可能な液体の容器の第一の層であって、アンプリコン核酸が
増幅プライマによって指定されるように増幅されることができるターゲット核酸
を予め含むサンプルとの核酸増幅反応を支援するための層と、 予めターゲット核酸を含む、サンプルの核酸が付着した第一の多孔質材料
の第二の層と、を含み、 核酸は、容器からの液体が、第一の多孔質材料を浸すために容器から開放される
ことができる。
供し、材料の少なくとも二つの層をともにブレースシングするブラケットであっ
て、 一以上の開放可能な、液体容器の第一の層であって化学的プロセスで反応
的な結果を発生させる、ターゲット分子を予め含むサンプルを使用する化学的プ
ロセスを支援する層と、 第一の多孔質材料の第二の層であって、予めターゲット分子を含むサンプ
ル分子が付着される層と、を含み、 容器からの液体が、第一の多孔質材料を浸す容器から開放されることができる。
特に好ましい実施形態で、上記装置は、 少なくとも二つの材料層でともに支えるためのブラケットを含み、当該ブラケ
ットは、 一以上の開放可能な液体の容器の第一の層であって、アンプリコン核酸が
増幅プライマによって指定されるように増幅されることができるターゲット核酸
を予め含むサンプルとの核酸増幅反応を支援するための層と、 予めターゲット核酸を含む、サンプルの核酸が付着した第一の多孔質材料
の第二の層と、を含み、 核酸は、容器からの液体が、第一の多孔質材料を浸すために容器から開放される
ことができる。
【００７１】 好ましくは、第一の多孔質材料は、予めターゲット核酸を含む材料の適用のパ
ターンを含む。第一の多孔質材料は、膜を含む、メンブラン又はフィルムは、ナ
イロン又はニトロセルロースのような核酸を付着するために使用されたいかなる
ものの限界もないであろう。
ターンを含む。第一の多孔質材料は、膜を含む、メンブラン又はフィルムは、ナ
イロン又はニトロセルロースのような核酸を付着するために使用されたいかなる
ものの限界もないであろう。
【００７２】 好ましい実施形態で、更なるブラケットは、第一と第二の層との間で、第二の
多孔質材料の第3の層を支える。好ましくは、第二の多孔質材料の上で又は中で 、一以上の試薬が、化学的プロセス（例えば核酸増幅）を支援するために堆積し
、当該試薬は好ましくはドライ形である。一つの好ましい実施形態で、試薬は、
パターン潜在的なターゲット分子堆積と一致するのパターンで堆積する。好まし
くは、第二の多孔質材料はエンボスされ、又は、さもなければ試薬が任意に上に
又は中に堆積する多孔質性領域と分離している領域での非多孔質性である。非多
孔質性の領域は、第二の多孔質材料を通して開放容器と整列した第一の多孔質材
料の領域に各開放容器から液体を向けるチャネルをつくるのに役に立つ。第二の
多孔質材料は、ドライ形で堆積する試薬を支援することができる材料であり例え
ば、メンブラン又はフィルム又は織られた又は不織のファイバーメッシュ（例え
ばセルロース化合物材料、ガラス繊維材料）、ゼラチン、アクリルアミドゲルの
ような合成のゲル、又はより堅い多孔質材料[例えば焼結させられたガラス、多 孔質ポリマー材料（例えば多孔質性ポリカーボネート）]であろう。
多孔質材料の第3の層を支える。好ましくは、第二の多孔質材料の上で又は中で 、一以上の試薬が、化学的プロセス（例えば核酸増幅）を支援するために堆積し
、当該試薬は好ましくはドライ形である。一つの好ましい実施形態で、試薬は、
パターン潜在的なターゲット分子堆積と一致するのパターンで堆積する。好まし
くは、第二の多孔質材料はエンボスされ、又は、さもなければ試薬が任意に上に
又は中に堆積する多孔質性領域と分離している領域での非多孔質性である。非多
孔質性の領域は、第二の多孔質材料を通して開放容器と整列した第一の多孔質材
料の領域に各開放容器から液体を向けるチャネルをつくるのに役に立つ。第二の
多孔質材料は、ドライ形で堆積する試薬を支援することができる材料であり例え
ば、メンブラン又はフィルム又は織られた又は不織のファイバーメッシュ（例え
ばセルロース化合物材料、ガラス繊維材料）、ゼラチン、アクリルアミドゲルの
ような合成のゲル、又はより堅い多孔質材料[例えば焼結させられたガラス、多 孔質ポリマー材料（例えば多孔質性ポリカーボネート）]であろう。
【００７３】 図6は、本発明による3つの層のサンドイッチ構造を示す。第一の層501は、開 放容器504を含む。開放容器は、層501の上部に圧力の適用で押し開けられる、プ
ラスチックのアンダカバーで例えば密封されることができる。本発明も、それに
よって開放容器を開けるために圧力を層501の上部に一様に加える装置を企図す る。多孔性の第3の層502は、開放容器から開放される液体を受け取る。第3の層 が化学的プロセスのドライ形試薬を取り入れるならば、開放容器からの液体は、
それらを溶解して及び多孔性の第一の層503の上に吸い取る。
ラスチックのアンダカバーで例えば密封されることができる。本発明も、それに
よって開放容器を開けるために圧力を層501の上部に一様に加える装置を企図す る。多孔性の第3の層502は、開放容器から開放される液体を受け取る。第3の層 が化学的プロセスのドライ形試薬を取り入れるならば、開放容器からの液体は、
それらを溶解して及び多孔性の第一の層503の上に吸い取る。
【００７４】 一般的に、第一の層503は、試薬及び液体で浸され、温度調節装置内に設定さ れた後、サンドイッチ装置から除去される。例えば、ハイブリッド化反応で開放
リザーバからの浸漬液体を有する多孔性の第一の層は、高い温度でインキュベー
ションされる。増幅反応で、開放リザーバからの浸漬液体を有する多孔性の第一
の層は、一般に温度サイクリング反応をかけられる。抗体結合又は他の結合分析
で、高い温度は必要でないだろう及び、幾つかの場合には、換算温度が多くの場
合適用される。
リザーバからの浸漬液体を有する多孔性の第一の層は、高い温度でインキュベー
ションされる。増幅反応で、開放リザーバからの浸漬液体を有する多孔性の第一
の層は、一般に温度サイクリング反応をかけられる。抗体結合又は他の結合分析
で、高い温度は必要でないだろう及び、幾つかの場合には、換算温度が多くの場
合適用される。
【００７５】 一つの好ましい実施形態で、開放可能な容器の液体は水、スクロースのような
安定な添加剤、グリセリン、又は他のアルコール、安定な緩衝薬品（例えばホス
ファート塩）、他の安定な塩、及び冷蔵の必要性なしで水溶液で安定である他の
成分からなる。第二の多孔質材料は、好ましく、ヌクレオチド（デオキシヌクレ
オチドを含む）三重リン酸塩及び酵素等のドライ形でより安定である成分上に堆
積される。プライマは、溶液で一般に安定であるが、より好ましくは、第二の多
孔質材料で又は第一の多孔質材料の上で堆積するようなドライ形で見つけられる
。容器が含む開放の実施例はバルサパック（Bursapak）供給チャンバを含み、19
97年1月23日に出願の米国特許出願番号第08/786956号に記載されており、その内
容は全体で本明細書で取り入れられている。
安定な添加剤、グリセリン、又は他のアルコール、安定な緩衝薬品（例えばホス
ファート塩）、他の安定な塩、及び冷蔵の必要性なしで水溶液で安定である他の
成分からなる。第二の多孔質材料は、好ましく、ヌクレオチド（デオキシヌクレ
オチドを含む）三重リン酸塩及び酵素等のドライ形でより安定である成分上に堆
積される。プライマは、溶液で一般に安定であるが、より好ましくは、第二の多
孔質材料で又は第一の多孔質材料の上で堆積するようなドライ形で見つけられる
。容器が含む開放の実施例はバルサパック（Bursapak）供給チャンバを含み、19
97年1月23日に出願の米国特許出願番号第08/786956号に記載されており、その内
容は全体で本明細書で取り入れられている。
【００７６】 本発明は、好ましい実施形態を強調して説明したが、好ましい装置及び方法の
変形が使用され、本発明が、本明細書で特に説明したものと別な方法で行われう
ることが意図されていることが当業者には明らかであろう。従って、本発明は、
請求項によって定義される精神及び発明の範囲内の包含される全ての変更を含む
。
変形が使用され、本発明が、本明細書で特に説明したものと別な方法で行われう
ることが意図されていることが当業者には明らかであろう。従って、本発明は、
請求項によって定義される精神及び発明の範囲内の包含される全ての変更を含む
。
【図１】 図1は、浮動の電極装置の図である。
【図２】 図2は、材料A及び材料Bのパターン化された堆積を示した図である。
【図３Ａ】 図3Aは、材料が堆積したウェルのトレーを示した図である。
【図３Ｂ】 図3Bは、材料が堆積したウェルのトレーを示した図である。
【図４】 図4は、制御された開放フィーチャを有する基板を示した図である。
【図５】 図5は、本発明によって調製される担体を使用した核酸保護分析の説明図を提 示した図である。
【図６】 図6は、化学プロセスを実施する装置の一部としてともに支えられる3つの層を
示した図である。
示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＪＰ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 CA01 CA09 CA20 HA08 HA11 4B029 AA07 BB16 CC02 FA15 4B063 QA19 QQ42 QR32 QR55 QR62 QR84 QS24 4C057 BB02 BB05 DD01 MM02 MM04
Claims (11)
- 【請求項１】 静電又は制御式電場堆積によって、上に堆積された少なくと
も一つの化合物を含む組成物を有する担体であって、化合物が担体に付着してい
る担体。 - 【請求項２】 前記化合物が上にドライ堆積される請求項1記載の担体。
- 【請求項３】 前記担体が柔軟性を有する担体である請求項1記載の担体。
- 【請求項４】 担体の表面に第一のチャージを有する粒子を引きつけるため
の電磁力を作りだし、表面を前記組成物を含むチャージ粒子と接触させ、それに
よって前記表面を前記組成物でコーティングする請求項1記載の担体を調製する 方法。 - 【請求項５】 （i）担体と前記堆積された化合物との間の結合の強さを増 加させるのに十分な時間コーティングされた担体を保存するプロセス、 （ii）前記化合物と前記担体との間の共有結合性付着を形成するために反応する
担体又は堆積化合物内の反応性の部分を発生するプロセス、 （iii）反応性の部分を担体に取り入れられるように提供し、前記化合物を前記 反応性部分と反応を起こさせ、表面に共有的に化合物を結合するプロセス、 （iv）担体と化合物との間の結合の強さを増加させるのに十分な時間、チャージ
粒子を表面担体に引きつける電場を維持するプロセス、 （v）前記堆積された化合物の部分を可溶性にするのに十分であるが、好ましく は、堆積された化合物を担体から溶出するのに十分な液体を加えることなく、コ
ーティングされた表面を液体でウエッティングするプロセス、又は、 （vi）コーティングされた表面を加熱するプロセス、のうちの一以上によって担
体に材料を付着することを更に含む、請求項4記載の方法。 - 【請求項６】 （1）第一のプロセスで、表面に第一と反対の第二の極性のイ オンを向けることによって電磁力を作り出し、表面で第二の極性のチャージをつ
くること、又は、 （2）第二のプロセスで、前記担体の表面で電場を作り出すことによって電磁力 をつくる含む請求項4記載の方法。 - 【請求項７】 静電又は制御式電場堆積によって担体に堆積され且つ付着した
空間的に分割されたプローブを含む、プローブ・アレイ。 - 【請求項８】 核酸増幅反応を支援するプライマを含むことができる一以上の
試薬、又は、堆積したプライマが担体に付着している少なくとも一つのプライマ
の1又は両方の一以上の位置で堆積される核酸増幅担体。 - 【請求項９】 増幅のための一以上のプライマを提供することであって、少な
くとも一つのプライマが担体に付着していること、 プライマによって指定されたようにアンプリコン核酸が増幅されることができ
るターゲット核酸を予め含むサンプル材料と、担体とを接触させること、 サンプルがターゲット核酸を含む場合、アンプリコン核酸一次構造を増幅する
こと、 を含む核酸増幅の方法。 - 【請求項１０】 材料の少なくとも二つの層をともにブレーシングするための
ブラケットを含む、担体に化学的プロセスを実施する装置であって、該材料が、 化学的プロセスで反応的結果を発生させるターゲット分子を予め含むサン
プルを使用する化学的プロセスを支援する液体の一以上の開放可能な容器の第一
の層と、 ターゲット分子を予め含む、サンプル分子が付着した第一の多孔質材料の
第二の層と、を含み、容器から容器からの液体が、第一の多孔質材料を浸すため
に、容器から開放されることができる装置。 - 【請求項１１】 液体は、増幅プライマによって指示されるようにアンプリコ
ン核酸が増幅されることができるターゲット核酸を予め含むサンプルとの核酸増
幅反応を支援し、及びサンプルの核酸が、第一の多孔質材料に付着され、核酸が
ターゲット核酸を予め含む、核酸増幅を実施するための請求項10記載の装置。
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