JP2001511454A - 生理学的に受容可能なバナジウム化合物，塩および複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生理学的に受容可能なバナジウム化合物，塩および複合体の使用。 【解決手段】とくに組織の周囲での外傷を与える出来事の結果，主に組織の周囲の一次の傷害により起こる，組織の二次的な傷害の予防処置のための，製薬組成物の調製における活性要素としての生理学的に受容可能なバナジウム化合物，塩および複合体の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は，生理学的に受容可能なバナジウム化合物，塩および複合体の新規な
治療的使用に関する。とくに，本願発明は，とくに組織の周囲での外傷を与える
出来事の結果，主に組織の周囲の一次的な傷害により起こる，組織の二次的な傷
害の予防のための，製薬組成物の調製における活性要素としての生理学的に受容
可能なバナジウム化合物，塩および複合体の使用に関する。組織の二次的傷害は
また，既に傷ついた組織から分泌される毒素によっても起こり得て，その既に傷
ついた組織は，二次的障害から保護されるべき組織の直接近くに必ずしも位置し
ていないことは，当業者には明らかであろう。この明細書における，バナジウム
化合物，塩および複合体の語は，交換して使用することができ，通常酸化状態に
おいて少なくとも一つのバナジウム原子および／またはイオンを含む，有機，無
機または有機金属化合物で，好適にはV(II)，V(III)，V(IV) および／またはV(V
)であり，この化合物は選択的にカチオンまたはアニオンであり，選択的にイオ ン対の要素である。

【０００２】 治療目的でのバナジウム化合物の使用は，知られている。たとえば，WO 90/12
563は，哺乳類の組織，たとえば皮膚および心臓および脳のような器官を直すた めの活性物質として，バナジウムを含む組成物の治療的使用を開示しており，こ
のバナジウム化合物は，選択された濃度範囲で，長い間反復的に投与される。と
くに，これらの組成物は，皮膚組織のしわを防ぐことができるといわれている。

【０００３】 WO 90/12563に従ったバナジウム化合物の作用する機構は，明らかではないが ，バナジウム化合物は，変性プロセスの抑制−細胞死の割合の減少−をもたらし
，さらに／または再生プロセスの刺激―細胞増殖の割合の増加―をもたらし，全
体の効果として，細胞の成長が細胞死を超えると，最終的に傷ついた組織が治る
ということである。しかし，バナジウム化合物が，酵素的脱リンを抑制すること
により細胞増殖を刺激する効果をもち，これにより表皮成長因子（EGF），イン シュリンおよび血小板誘導増殖因子のような増殖因子が長い間活性であることが
開示されている。さらに，バナジウム化合物が，たとえば心臓および脳などの治
療を促進することが示唆されている。しかし，心臓および脳は，非増殖組織であ
るため，示唆された治療は，前記引用文献に述べられた，仮定の機構を基礎とし
ては，成功をおさめるものではなく，当業者は，引用された開示を基礎として，
このような組織をバナジウム化合物で治療することはしないだろう。この内容か
ら，非増殖組織は，通常の環境下においては，ほとんど増殖しないと理解されて
いる。さらに，非増殖組織は，分化することができるだけで，このため，非増殖
組織の直接または一次的障害，たとえば肝臓壊死は，このように増殖のプロセス
を刺激するといわれるバナジウム化合物の使用によっては治癒することができな
い。たとえば，通常の環境下の非増殖細胞の例としての肝臓細胞のミトトキシ指
数（mitotoxic index）は，極端に低く，約1：10.000から1：20.000である。心 臓および脳組織の治療においてバナジウム化合物の効果が促進される証拠はなく
，したがって，WO 90/12563は，実際，たとえば皮膚のような増殖組織が含まれ ている場合に限って効果的となり，これにより増殖組織の直接または一次的傷害
の治療をもたらす，細胞増殖の強化のためのバナジウム化合物の使用を開示して
いるのみであると考えられる。非増殖組織への処置は開示されていない。

【０００４】 既知の増殖因子およびインシュリンに似た性質をもつバナジウム化合物に加え
て，Na/K ATPアーゼ抑制剤，遊離基捕集剤，とくに，たとえば虚血組織，火傷お
よび他の外傷のような傷ついた組織において，キサンチンオキシダ−ゼにより生
じる超酸化物捕集剤およびアンギオテンシンIIタイプ２レセプタの抑制剤である
化合物が知られている。

【０００５】 超酸化物基は，組織においてアポトーシスを誘発し得るため，バナジウム化合
物は，超酸化物基の捕集により，アポトーシスを抑制することが予期される。さ
らに，ヤマダ等（T. Yamada, M. HoriuchiおよびV. J. Dzau, Procl. Natl. Aca
d. Sci. U. S. A. 93, 156-160(1996)）は，アンギオテンシンIIタイプ２レセプ
タがアポトーシスを介在することを開示している。このレセプタは，胎児組織や
未成熟な脳に多数存在し，血管平滑組織および内皮組織における反成長効果を介
在し，ここで，細胞機構は，細胞分裂有機活性タンパク質キナーゼ mitogen-act
ivated protein kinase）（MAP kinase）の脱リンの教化をもたらすことが明ら かである。この説明において，未成熟脳組織は，増殖組織と考えられていること
を理解するべきである。試験管内（in vitro）の研究より，これらはバナジン酸
塩がMAPキナーゼの脱リンを減衰し，これによりアンギオテンシンIIタイプ２レ セプタを抑制し，アポトーシスを防ぐ。したがって，バナジウム化合物の適用に
より，これらのタイプの組織におけるアポトーシスの抑制の示唆が与えられる。
しかし，試験管内または生体内（in vivo）および非増殖組織におけるこのよう な適用のデータは現されていない。

【０００６】 Buerke等（M. Buerke, T. Murohara, C. Skurk, C. Nuss, K. Tomaselliおよ びA. M. Lefer, , Procl. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 92, 8031-8035(1995)） は，虚血の後の再灌流を防ぐために，インシュリンに似た増殖因子（IGF）の使 用を開示している。試験管内の研究より，結論としたことは，IGFが再灌流後の 心筋傷害を防ぎ，IGFによる前処置により，心臓保護をすることができる。IGFを
含んだ虚血再灌流心筋層における好中性蓄積（neutrophil accumlation）の効果
，心臓壊死を誘導する多角形白血球の抑制および心筋細胞のアポトーシスを引き
起こす再灌流の誘導を明らかにするために，いくつかの機構が提示されている。
しかし，再灌流のダメージ，すなわち間接的または二次的傷害を減少させるため
のIGFの生体内での刺激は，開示されていない。さらに，Buerke等は，静脈への 投与では，非常に短時間に分解するため，IGF冠内（intracoronary）を使用した
。さらに，使用可能な量のIGF-I,IGF-IIおよびEGFのような，分離した増殖因は ，組換え技術によってのみ得ることができ，このため極端に高価である。これら
を薬に使用することは，したがってまた，非常に限られた範囲でのみ可能である
。

【０００７】 Olivetti等（G. Olivetti, R. Abbi, F. Quaini, J. Kajstura, W. Cheng, J.
A. Nitahara, E. Quaini, C. DiLoreto, C.A. Beltrami, S. Krajewski, J.C. R
eedおよびP. Anversa, N. Engl. J. Med. 16, 1131-1141(1997)）は，虚血の結 果としての筋細胞の死がアポトーシスおよび壊死を通じて起こることを開示する
。虚血の後の再灌流によって起きる間接的または二次的傷害については，何の示
唆もなく，開示されていない。どんな種類の処置についても記載されていない。
バナジウム化合物については，何も開示されていない。

【０００８】 米国特許第5,583,242号は，このような細胞のアポトーシスを誘導することに より，悪性Ｂリンパ球の増殖を抑制するために，バナジウム化合物の使用を開示
している。しかし，この効果は，ヒトのＴ細胞白血病細胞系またはヒト結腸癌腫
細胞では観察されず，このことにより，バナジウム化合物は，あらゆる種類の細
胞のアポトーシスを防ぐことはできないことを示唆する。他の細胞タイプについ
ても，記載されていない。Ｂ細胞集団と心臓または上皮組織の傷害との間の相互
関係は何も知られておらず，心筋または上皮組織の障害の際に，Ｂ細胞集団は増
加しないため，心筋または上皮組織の処置のためのバナジウム化合物の適用は，
この文献によっては示唆されない。

【０００９】 さらに，バナジウム化合物，塩および複合体は，糖尿病の処置において，さら
に高血圧および肥満の処置に対して，インシュリンに似たものとして使用するこ
とができる。既知のインシュリンに似たバナジウム塩は，オーソバナデイト・ナ
トリウム（Na3VO4, orthovanadate），バナジル硫酸塩（VOSO4・(H2O)x, vanady
l sulphate）およびバナジン酸塩と過酸化物との他の反応生成物である。

【００１０】 糖尿病，高血圧および肥満の処置に効果的な多くのバナジウム化合物，塩およ
び複合体が，米国特許第5,520,967号に開示されている。ここで，関連する化合 物，塩および複合体は，一塩二座配位子のバナジウム複合体であり，これはバナ
ジウムを，５または６の部分をもつ，環を含む不飽和バナジウムにキレート化す
ることができ，この環は，バナジウムに加えて少なくとも二つの，ヘテロ原子を
含み，環が６部分であれば，バナジウム配位結合をする酸素および窒素ヘテロ原
子を含む。配位子として，５つの部分をもつ環を形成する化合物の例は，マルト
ールまたはコウジ酸のようなα−アミノ酸，ヒドロキシアメイト（hydroxamates
），チオヒドロキシアメイト（thiohydroxamates），α−ヒドロキシピリジノン
（α―hydroxypyridinones）またはα−ヒドロキシピロン（α―hydroxyoyrones
）である。配位子として，６つの部分をもつ環を形成する化合物の例は，置換ま
たは非置換2-オキサゾリン-2-イルフェノール（ylphenols）および2-チアゾリン
-2-イルフェノールである。

【００１１】 既知のバナジウム化合物，塩および複合体は，健康な組織を間接的または二次
的傷害から防ぐことがわかったが，ここで，間接的または二次的傷害とは，外傷
により起こされる，健康な組織を主に囲む組織の，直接または一次的傷害により
引き起こされる。従来技術では，上記の点について議論されたが，外傷を与える
出来事の結果，健康な組織を主に囲む，組織の直接または一次的傷害に引き起こ
される健康な組織の間接的または二次的傷害を防ぐためにバナジウム化合物を使
用することについては，示唆されてもいないし，教示されてもいない。従来技術
は，ある組織間のアポトーシスの間のリンクを示唆するが，何らかの処置による
アポトーシスの抑制についての試験管内のデータも，生体内のデータも提供しな
い。また，どんな種類の間接的傷害の処置の試験管内のデータも，生体内のデー
タも提供しない。間接的傷害も応答する，アポトーシスを図示するデータも提供
されていない。出願人は，理論に基づくことを望むわけではないが，この健康な
組織の間接的または二次的傷害は，アポトーシスにより引き起こされ，このアポ
トーシスが健康な組織を主に囲む，直接的または一次的に傷ついた細胞により引
き起こされることが示される。したがって，本発明は，外傷を与える出来事の結
果，組織を主に囲む，直接的傷害により引き起こされる組織の二次的傷害の予防
処置のために，製薬組成物の調製において，活性要素として生理学的に受容可能
なバナジウム化合物の使用に関する。

【００１２】 一般的に，増殖組織の再生は，増殖細胞が変性により損傷を受けたときに，強
化される細胞増殖により起こる。一方，損傷を受けた非増殖組織の再生は，この
ように組織増殖できないため，明らかに不可能である。

【００１３】 再生は，原因がたとえば虚血（梗塞）であろうと外傷であろうと，損傷の原因
とは完全に独立して起こる。虚血または外傷の結果としての損傷により，直接的
損傷または一次的損傷に加えて，間接的または二次的損傷が起こる。間接的また
は二次的損傷は，直接的または一次的損傷により既に傷ついた組織を主に囲む組
織において起こり，間接的または二次的損傷は，直接的または一次的損傷により
傷ついた組織のアポトーシスをもたらすプロセスの結果であり得る。多くの場合
，この間接的損傷は，直接的損傷よりも大きい。増殖組織の増殖が刺激され得て
，これにより組織の再生が引き起こされるが，非増殖組織は明らかに再生するこ
とができず，非増殖組織の損傷は不可逆的プロセスである。このため，患者にと
って，間接的または二次的損傷の効果が最小に制限されること，または好適には
防げることは重要である。

【００１４】 予期せずして，バナジウム化合物が一回分にして投与，好適には静脈に，たと
えばホーラス注入より，または経口的に投与されると，非常に良好な結果が得ら
れる。何らかの種類のバナジウムの処置を述べている従来技術は，このような投
与に関して何も言っていない。さらに，一回分にしての投与は，患者の身体状態
に有害になるかもしれない，または付随的な影響（side effects）を起こすかも
しれない長い処置が必要とされないため，患者の負担を減らす。本発明にしたが
って，バナジウム化合物はとくに静脈に投与される。

【００１５】 好適には，バナジウム化合物は可能ならば外傷を与える出来事の前に，または
出来事の後すぐ若しくは少し時間が経った後に投与される。出来事が手術を含む
ならば，バナジウム化合物は，手術の前の適当な間に施され得る。バナジウム化
合物は，事象の後，２週間まで投与することができ，好適には２４時間以内，と
くに２時間以内が適当である。外傷を与える出来事からできるだけ早く，好適に
は治療が実施される。正確な時間は，患者の環境により，手当てする医者により
評価される。

【００１６】 外傷を与える出来事が手術ならば，手術自体は組織の直接的または一次的傷害
の原因となり，これにより通常の環境下で，主に囲んでいる組織に，間接的また
は二次的傷害を引き起こす。本発明にしたがって，間接的または二次的傷害は，
適当な量の一回分投与のバナジウム化合物を，手術が行われる前，すなわち通常
手術の数時間前に患者に投与することにより，防ぐことができる。代替的に，外
傷を与える出来事が再灌流に続く虚血ならば，間接的または二次的傷害は，事象
が起こって後，できるだけ早くに適当な量の一回分投与のバナジウム化合物を投
与することにより，防ぐことができる。しかし，このような処置が２４時間より
後になってしまっても，間接的または二次的傷害を防ぐことができる。さらに，
外傷を与える出来事が火傷である場合，間接的または二次的傷害の防止は，バナ
ジウム化合物の処置が火傷が起きてから４〜５日後だとしても，達成される。こ
のように，バナジウム化合物は，外傷を与える出来事から一週間，好適にはこの
ような事象の後，前記の期間内，たとえば２４時間以内，とくに２時間以内に投
与することができる。

【００１７】 本発明にしたがって，バナジウム化合物はまた，組織移植されるべき組織およ
び器官の運搬のための媒体にも添加することができ，このことにより，酸素欠乏
症／無酸虚血症または増殖因子による，臓器移植され，または組織移植される組
織の間接的または二次的傷害によるこれら組織または器官の細胞死を防ぐ。また
，このような場合，ドナー器官または組織を取り出した後，できるだけ早く添加
することが望ましい。

【００１８】 本発明の好適実施例に従い，間接的または二次的傷害から保護されるべき組織
，とくに心臓，腎臓，肝臓，神経またはその他の分化した組織は，非増殖組織で
ある。詳細な説明の導入部で説明したように，直接的に傷ついた非増殖組織は，
本発明に従った処置には入らない。本発明にしたがって処置されるべき非増殖組
織は，とくに心筋または心臓組織である。このような組織を処置する場合の外傷
を与える出来事はとくに，虚血のあとの再灌流である。虚血により起こる，直接
的または一次的傷害に加えた再灌流傷害が起こり，間接的または二次的傷害は直
接的または一次的傷害よりも非常にしばしば大きく，これらの傷害は，70：30の
比率と見積もられる。このため，たとえば火傷のあとの再灌流により起こる二次
的傷害の防止は，たとえば虚血により起こる直接的または一次的傷害を被った患
者にとって大きな重要性をもつ。

【００１９】 本発明にしたがって処置されるべき外傷を与える出来事のもう一つの重要な例
は，表皮組織の火傷である。火傷，とくに第二度および第三度の火傷は，深在血
管集網，ヘアーアドネックス(hair-adnexe)（皮脂腺）および汗腺のような，真 皮内に存在する構造に損傷を与えることが知られている。バナジウム化合物塩お
よび複合体が一回分静脈に投与されると，これらの構造を間接的または二次的傷
害から保護することができる。これらの構造は非増殖的であり，このような表皮
組織は増殖組織である。さらに，傷跡が最小に減少される。興味深いことに，主
な違いは，一方で増殖因子または増殖因子に似た剤により影響され得る傷の治療
効果と，もう一方で増殖因子または増殖因子に似た剤のみによっては影響され得
ないこれらの火傷により引き起こされる間接的または二次的傷害の防止との間に
観察された。これは，導入部で述べた，増殖因子活性の刺激に関連する処置のた
めにバナジウムの使用を示唆する従等技術の開示に関する例証を繰り返すもので
，本発明と従来技術との間の相違点を示す。

【００２０】 この技術状態に従った火傷の処置は，結果としてより早い回復となり得るが，こ
れを述べたものはなく，実際，深在血管集網，ヘアーアドネックス(hair-adnexe
)（皮脂腺）および汗腺のような構造の間接的傷害を防ぐことはできず，傷跡が できるのを防ぐことはできない。しかし，本発明は，このような間接的または二
次的傷害を防ぐための非常に有効な組成物を提供する。

【００２１】 本発明に従い，バナジウム化合物は好適には静脈にまたは経口的に投与される。
おそらくバナジウム化合物のための火傷を負った組織の不浸透性により，バナジ
ウム化合物塩および複合体による火傷の局所的処置は，二次的傷害を防がない。

【００２２】 適当なバナジウム塩は，原則として，すべての生理学的に受容可能なバナジウ
ム塩である。たとえば，すでに糖尿病の患者のためのインシュリンの代替物とし
て使用されているこのような塩の例は，オーソバナデイト・ナトリウムおよびバ
ナジル硫酸塩である。使用することができるバナジウム複合体は，既知の生理学
的に受容可能な複合体である。これらの複合体は，バナジルおよびバナジウム複
合体を含む。使用することができる複合体形成単位は，たとえばマルトールおよ
びコウジ酸である。本発明にしたがって，ビス(マルトラート)オキソバナジウム
(IV)または対応するビス(マルトラート)オキソバナジン酸塩を生じるマルトール
が好適である。バナジウムおよびバナジル塩および上記の複合体ならびにその他
の適当なバナジウムおよびバナジル塩および複合体は，米国特許第5,583,242号 および第5,620,967号に説明されている。原則として，この特許明細書中に述べ られているすべての塩および複合体を使用することができる。

【００２３】 本発明に従い，バナジウム化合物，塩または複合体は，好適には有機バナジウム
化合物，とくにビス(マルトラート)オキソバナジウム(IV)または対応するビス( マルトラート)オキソバナジン酸塩である。

【００２４】 実施例１ 危険領域（AR）と梗塞が生じた領域（IA）は，フェノバルビタール麻酔したラッ
トの心臓において，60分冠状動脈閉塞（CAO）がなされ，180分再灌流された後に
決定された。適温（36.5-37.5℃の体温）において，LA/AR比は，コントロールの
ラットにおいては，69±2％（平均＋標準誤差限界，ｎ＝６）であり，CAOの25分
前に，あらかじめ3.3mg/kg体重（i. v. 10分以内に丸薬）のビス(マルトラート)
オキソバナジウム(IV)で処置したラット（ｎ＝６＝６Ｐ＜0.001）においては，4
5±３％であることがわかった。左心室の，パーセンテージで表される平均ARは ，コントロールと実験グループとの間で，差がなかった（それぞれ42±2％と42 ±3％）。この実験は，コントロールのグループは，間接的または二次的傷害を ，実験グループよりもより多く被ったことを示し（IAは，直接的および間接的傷
害の両方を表し，直接的傷害の比率は，両方のグループで等しい），ビス(マル トラート)オキソバナジウム(IV)は，広い範囲の心筋組織の間接的傷害を防ぐこ とを表す（図1および図２参照）。

【００２５】 実施例２ すべての動物の中で，ヨークシャー豚が最も人間の皮膚に近い形態的および構
造的性質をもっており，人間の皮膚のモデルとしての要求に最もよくかなうと思
われるため，実験動物として，この国内産豚が選択された。基本的な構成におい
て，この豚の皮膚は，表皮および真皮の厚さ，表皮リッジ（epidermal ridge） ，別の真皮乳頭層および皮下脂肪の深層について類似している。人間と比較して
，豚の弾性繊維含量は比較的低いが，その他のどの種よりも高い。人間と豚の真
皮の比較およびその外肢もまた，共通の形質を示す。豚真皮の増殖比率の研究は
，人間のこれらのものの研究と平行している。ケラチンタンパク質は同じである
。げっ歯類の皮膚と異なり，豚と人間の濾胞の様式はまばらであり，単一の毛ま
たは二つまたは三つの濾胞のグループとして配置されている。豚は汗をかかない
。皮膚による体温の調整は，豚よりも人間においてより明らかである。豚の皮膚
においては，エクリン腺はみつからない。アポクリン腺はあるが，温度調節にお
けるこれらの役割は，議論の余地がある。豚の皮膚を血管解剖すると，下方，中
間真皮（lower, mid-dermal）および内皮（sub epidermal）の三層をなす網状組
織から構成される。管の大きさ，配置および分布は，人間の皮膚と顕著に類似す
るが，内皮の網状組織が人間ほど密集していない点で異なる。濾胞の下方領域の
血管の束（vascularisation）は，人間のものに相当する。深い真皮の火傷の処 置は，この現象により，また類似している。深部の機能としての豚の皮膚の温度
の性質の研究は，組織の水分含量を計測することにより実施されてきた。数学的
モデルの使用により，熱容量および温度伝導を計算することができ，豚の皮膚の
結果は，人間の皮膚と調和していることがわかった。

【００２６】 豚の上皮形成の速さは，いくつかの要因に依存する。十分な厚さの傷においては
，上皮形成は傷の端からのみ始まる。

【００２７】 分割された厚さの傷において，それぞれの生育可能な毛濾胞は上皮形成に対して
斑点状のものである。2.2×2.2cm，0.04cm厚の分割された厚さの傷において，6 ヶ月のユークターンミニ豚は，完全な上皮形成までに，約96時間かかる。上皮形
成の平均度の標準偏差は，±10％である。これは，個体間の変動を示している。
上皮形成の速さは，年齢に依存し，7kgの豚は，40kgの豚と比較して，明らかに 速い。

【００２８】 分割された厚さの傷の端と比較して，傷の中央における表皮再生の進度に差はな
かった。

【００２９】 プロトコル1a：12の同じ深さの火傷の傷が，それぞれの動物に加えられた。使用
された動物のモデルは，Burn Research Institute (Beverwijk, The Netherland
s)で開発され，すべての実験的火傷リサーチについて標準である。モデルはまた
，アムステルダム大学の動物実験委員により受託された。

【００３０】 プロトコル1b：それぞれの豚から，6mmの火傷領域のバイオプシーが６つ摘出 され，非火傷領域に移動された。非火傷領域の6mmの６つのバイオプシーが６つ 摘出され，火傷領域に移動された（間接的傷害の定量）。 動物：豚，ヨークシャー・ホワイト，雌，+/-30kg。

【００３１】 この研究において，われわれは，ビス(マルトラート)オキソバナジウム(IV)が一
回分静脈に投与された後，深在血管集網，ヘアーアドネックス（皮脂腺）および
汗腺のような真皮内に存在する構造が保護されることを観察した。また，傷跡も
非常に減少し，速く治療されることを観察した。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図1は，実施例1のデータを示した図である。

【図２】 図２は，実施例1のデータを示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】組織の周囲での外傷を与える出来事の結果，主に組織の周囲の
   一次の傷害により起こる，組織の二次的な傷害の予防のための，製薬組成物の調
   製における活性要素としての生理学的に受容可能なバナジウム化合物，塩および
   複合体の使用。
2. 【請求項２】製薬組成物が一回分で投与される請求項１に記載の使用。
3. 【請求項３】製薬組成物が外傷を与える出来事の前，または直後または少し
   の時間がたった後に投与される，請求項１または２に記載の使用。
4. 【請求項４】製薬組成物が外傷を与える出来事の後，一週間以内に投与され
   る，請求項３に記載の使用
5. 【請求項５】製薬組成物が注射により，または経口的に投与される，請求項
   １ないし４のいずれかに記載の使用。
6. 【請求項６】組織が移植による，請求項１ないし５のいずれかに記載の使用
   。
7. 【請求項７】外傷を与える出来事が手術による，請求項１ないし６のいずれ
   かに記載の使用。
8. 【請求項８】外傷を与える出来事が非増殖組織である，請求項１ないし７の
   いずれかに記載の使用。
9. 【請求項９】非増殖組織が，心臓，腎臓，肝臓，神経または他の分化した組
   織である，請求項８に記載の使用。
10. 【請求項１０】外傷を与える出来事が虚血である，請求項８または９に記載
    の使用。
11. 【請求項１１】一次の外傷が流行性組織による，ところの請求項１ないし７
    のいずれかに記載の使用。
12. 【請求項１２】外傷を与える出来事が火傷である，請求項１ないし５，およ
    び１１のいずれかに記載の使用。
13. 【請求項１３】組織が，深在血管集網，ヘアーアドネックスおよび/または 汗腺を含む，請求項１２に記載の使用。
14. 【請求項１４】バナジウム化合物が有機バナジウム化合物である，請求項１
    ないし１３のいずれかに記載の使用。
15. 【請求項１５】バナジウム化合物が，ビス（マルトラート）オキソバンジウ
    ム（IV）または対応するビス（マルトラート）オキソバナジン酸塩である，請求
    項１４に記載の使用。