JP2001510480A

JP2001510480A - Ｇａｂａ受容体用リガンドとしてのフェニルベンズイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JP2001510480A
Application number: JP53398398A
Authority: JP
Inventors: ハリソン，テイモシー; スペアリー，テイモシー・ジエイソン; テイール，マーテイン・リチヤード
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-02
Publication date: 2001-07-31
Also published as: AU5874498A; EP0968191A1; AU733099B2; GB9702524D0; WO1998034923A1; US6071909A; CA2279929A1

Abstract

(57)【要約】フェニル環のメタ位がメチレン連結、カルボニル連結またはチオカルボニル連結されたアミン部分によって置換されたある種の１−フェニルベンズイミダゾール誘導体は、ＧＡＢＡ_A受容体に対する選択的リガンドであって、特に該受容体のα２および／またはα３サブユニットに対する親和力が高く、従って不安および痙攣などの中枢神経系の障害の治療および／または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ＧＡＢＡ受容体用リガンドとしてのフェニルベンズイミダゾール誘導体本発明は、ある種の置換ベンズイミダゾール誘導体およびそれらの治療での使用に関する。より詳細には本発明は、ＧＡＢＡ_A受容体用リガンドであることから、有害な精神状態の治療に有用である置換１−フェニルベンズイミダゾール誘導体に関係するものである。主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リガンド依存性（ligand-gated）イオンチャンネルスーパーファミリーに属するＧＡＢＡＡ受容体および（２）Ｇ蛋白結合性受容体スーパーファミリーに属すると考えられるＧＡＢＡ_B受容体という２つの主要な種類に分けられる。個々のＧＡＢＡ_A受容体サブユニットをコードする第１のｃＤＮＡがクローニングされて以来、既知の種類の哺乳動物のファミリーの数は次第に増えて、６種類以上のαサブユニット、４種類のβサブユニット、３種類のγサブユニット、１種類のδサブユニット、１種類のεサブユニットおよび２種類のρサブユニットが含まれるようになった。ＧＡＢＡ_A受容体遺伝子ファミリーの相違が明らかになったことで、それのリガンド依存性イオンチャンネルについての理解が大きく進んだが、サブタイプの相違の程度についての理解はなお初期の段階である。αサブユニット、βサブユニットおよびγサブユニットが、ｃＤＮＡを細胞中に一時的にトランスフェクションすることで発現される完全機能性ＧＡＢＡ_A受容体を形成する上での最低要件を構成することが示されている。上記のように、δ、εおよびρサブユニットも存在するが、ＧＡＢＡ_A受容体群においてごくわずかに存在するのみである。受容体の大きさについての研究および電子顕微鏡による視覚化から、他の種類のリガンド依存性イオンチャンネルファミリー同様、天然ＧＡＢＡ_A受容体は５量体の形で存在するという結論が得られている。１７種類から１以上のαサブユニット、１個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットを選択すると、１００００種類を超える５量体サブユニットの組み合わせが存在し得る。さらに、この計算では、イオンチャンネル周囲のサブユニットの配置に全く制限がなかった場合に可能と考えられる更なる順列を考慮していない（すなわち、５種類のサブユニットから構成される受容体については、１２０種類の可能な順列があり得る）。存在する受容体サブタイプ集合には、特にα１β２γ２、α２β２／３γ２、 α３βγ２／３、α２βγ１、α４βδ、α５β３γ２／３、α６βγ２および α６βδなどがある。１個のα１サブユニットを含むサブタイプ集合は脳のほとんどの領域に存在し、ラットにおけるＧＡＢＡ_A受容体の４０％超に相当すると考えられている。α２およびα３サブユニットを含むサブタイプ集合はそれぞれ、ラットにおけるＧＡＢＡ_A受容体の約２５％および１７％に相当すると考えられている。α５サブユニットを含むサブタイプ集合は主として、海馬および大脳皮質で優位に発現され、ラットにおけるＧＡＢＡ_A受容体の約４％を占めるものと考えられている。全ての既知ＧＡＢＡ_A受容体の特徴的性質は、多数の調節部位の存在であり、そのうちの一つはベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡ_A受容体調節部位の中で最も研究の進んだものであり、ジアゼパムおよびテマゼパムなどの抗不安薬が働く部位である。ＧＡＢＡ_A受容体遺伝子ファミリーのクローニング以前では、ベンゾジアゼピン結合部位は従来から、放射性リガンド結合研究に基づいて、ＢＺ１およびＢＺ２という２種類のサブタイプに細分されていた。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニットおよび γ２とともにα１サブユニットを含むＧＡＢＡ_A受容体と薬理的に等価であることが明らかになっている。それは最も豊富なＧＡＢＡ_A受容体サブタイプであり、脳における全ＧＡＢＡ_A受容体のほぼ半分を占めると考えられている。他の２つの主要な群は、α２βγ２サブタイプおよびα３βγ２／３サブタイプである。これらを合わせると、ＧＡＢＡ_A受容体の全種類のうちのさらに約３５％を構成している。薬理的には、その組み合わせは、放射性リガンド結合によって以前に定義されたＢＺ２サブタイプと等価であるように思われる。ただし、ＢＺ２サブタイプには、ある種のα５含有サブタイプ集合も含まれていると考えられる。これまでのところ、十分に選択的な作働薬および拮抗薬が知られていないことから、これらのサブタイプの生理的役割は不明である。現在、α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブユニットでＢＺ作働薬として作用する薬剤は、望ましい抗不安性を有するであろうと考えられている。ＢＺ作働薬として作用することによってＧＡＢＡ_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位の調節剤となる化合物を、以後、「ＧＡＢＡ_A受容体作働薬」と称する。α１選択的ＧＡＢＡ_A受容体作働薬であるアルピデム（alpidem）およびゾルピデム（zolpidem）は臨床的に催眠薬として処方され、ＢＺ１結合部位で作用する公知の不安緩解薬に関連する鎮静の少なくとも一部に、α１サブユニットを含むＧＡＢＡ_A受容体が介在していることが示唆される。従って、α１よりα２および／またはα３サブユニットと良好に相互作用するＧＡＢＡ_A受容体作働薬は、不安治療に有効であって、しかも鎮静誘発性が軽減されるものと考えられる。さらに、α１で拮抗薬または逆作働薬である薬剤を用いて、α１作働薬によって生じた鎮静や催眠を元に戻すことができると考えられる。従って、ＧＡＢＡ_A受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、中枢神経系の各種障害の治療および／または予防に有用である。そのような障害には、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、社会恐怖症などの動物恐怖症その他の恐怖症、強迫性障害、外傷後および急性ストレス障害などのストレス障害、全身性または物質誘発性不安障害などの不安障害；神経症；痙攣；片頭痛；例えば単発もしくは再発の主要な抑鬱障害、気分変調障害、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁病障害および循環病などの抑鬱障害または双極性障害；精神分裂症などの精神病障害；脳虚血から生じる神経変性；注意欠乏性活動亢進障害；ならびに時差ボケまたは交代勤務の影響に苦しむ患者の場合のような日周期リズムの障害などがある。ＧＡＢＡ_A受容体の選択的リガンドが有効である可能性のあるさらに別の障害には、疼痛および侵害受容；特に化学療法もしくは放射線療法によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性および期待性の嘔吐などの嘔吐、ならびに手術後の吐き気および嘔吐；例えば対麻痺患者での筋痙攣もしくは痙直などがある。ＧＡＢＡ_A受容体の選択的リガンドは、麻酔あるいは胃の内視鏡検査のような内視鏡検査などの軽い手術前の前投与薬として有効な場合もある。ＥＰ−Ａ−０６１６８０７には、特にフェニル部分によって１位で置換されたベンズイミダゾール誘導体類であって、該フェニル部分がさらに、適宜に置換されたフェニル基、ベンズイミダゾリル基または５員もしくは６員の単環式複素芳香環基あるいはアルコキシ基もしくはアシル基によってメタ位が置換されているものについて記載されている。それらの化合物は、強力なベンゾジアゼピン受容体親和性を有し、従って、痙攣、不安、睡眠障害、記憶障害およびベンゾジアゼピン受容体結合活性に対して感受性である他の障害の治療において有用であると記載されている。しかしながら、ＥＰ−Ａ−０６１６８０７には、前記フェニル部分のメタ位について規定される正確に定義された範囲の置換基を他の置換基に置き換えることができることについては、開示も示唆もされていない。本発明は、各種ＧＡＢＡ_A受容体サブタイプで所望の結合性を有するベンズイミダゾール誘導体類を提供するものである。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα２および／またはα３サブユニットに対して、リガンドとして良好な親和性を有するものである。本発明の化合物は、α１サブユニットよりα２および／またはα３サブユニットと良好に反応することができる。望ましくは本発明の化合物は、α１サブユニットと比較してα２および／またはα３サブユニットに対して、選択的効力に関して機能的選択性を示すものである。本発明の化合物は、後述するアッセイで測定した場合に、α２および／または α３サブユニットに対する結合親和力（Ｋ_i）が１００ｎＭ以下、代表的には５０ｎＭ以下、理想的には１０ｎＭ以下であるＧＡＢＡ_A受容体サブタイプリガンドである。本発明による化合物は、α１サブユニットと比較した場合に、α２および／またはα３サブユニットに対して、２倍以上、好適には５倍以上、有利には１０倍以上の選択的親和力を有し得るものである。しかしながら、α１サブユニットと比較した場合のα２および／またはα ３サブユニットに対する結合親和力に関して選択的ではない化合物も、本発明の範囲に含まれるものである。そのような化合物は望ましくは、α１サブユニットと比較した場合のα２および／またはα３サブユニットに対する選択的効力に関して機能的選択性を示すであろう。本発明は、下記式の化合物または該化合物の塩もしくはプロドラッグを提供するものである。式中、Ｙはメチレン（ＣＨ₂）連結、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）連結またはチオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）連結を表し；Ｒ¹およびＲ²は独立に、水素、炭化水素または複素環基を表すか、あるいはＲ¹ とＲ²とが介在する窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびイミダゾリルから選択される置換されていても良い複素環を表し；Ｒ³は、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、−ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＯＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＲ^a＝ＮＯＲ^bを表し；Ｒ^aおよびＲ^bは独立に、水素、炭化水素または複素環基を表す。本発明はさらに、Ｒ¹およびＲ²が独立に、水素、炭化水素または複素環基を表すか、あるいはＲ¹ とＲ²とが介在する窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される置換されていても良い複素環を表し；ＹおよびＲ³が上記で定義の通りである上記で定義の式Ｉの化合物または該化合物の塩もしくはプロドラッグをも提供するものである。Ｒ¹とＲ²とが介在する窒素原子と一体となって、置換されていても良い複素環を表す場合、その環は１以上、好ましくは１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。複素環における適宜の置換基の例としては、Ｃ_1-6アルキルおよび水酸基がある。代表的な置換基には、メチルおよび水酸基がある。医薬品で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は医薬的に許容される塩である。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬的に許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液とを混合することで形成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、該化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに例えば４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。本明細書で使用される「炭化水素」という用語は、炭素数１８以下、好適には炭素数１５以下、簡便には炭素数１２以下の直鎖、分岐および環状の基を含むものである。好適な炭化水素基には、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル、インダニル、アリールおよびアリール（Ｃ_1-6）アルキルなどがある。本明細書で使用される「複素環基」という用語は、炭素数１８以下で、好ましくは酸素、窒素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を有する環状基を含むものである。複素環基は好適には、炭素数１５以下であり、簡便には炭素数１２以下であり、好ましくは炭素を介して連結されている。好適な複素環基の例としては、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ_1-6 ）アルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル基などがある。好適なアルキル基には、炭素数１〜６の直鎖および分岐のアルキル基がある。代表的な例には、メチル基およびエチル基、ならびに直鎖もしくは分岐のプロピル基、ブチル基およびペンチル基などがある。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ_1-6アルコキシ」、「Ｃ_1-6アルキルアミノ」および「Ｃ_1-6アルキルスルホニル」などの誘導された表現は、上記に従って解釈するものとする。好適なアルケニル基には、炭素数２〜６の直鎖および分岐のアルケニル基がある。代表的な例としては、ビニル基、アリル基およびジメチルアリル基などがある。好適なアルキニル基には、炭素数２〜６の直鎖および分岐のアルキニル基がある。代表的な例としては、エチニル基およびプロパルギル基などがある。好適なシクロアルキル基には、炭素数３〜７の基がある。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。Ｃ_3-7シクロアルキル（Ｃ_1-6）アルキル基の代表的な例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルがある。特定のインダニル基には、インダン−１−イルおよびインダン−２−イルがある。特定のアリール基には、フェニルおよびナフチルがある。特定のアリール（Ｃ_1-6）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルがある。好適なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基がある。好適なヘテロアリール基には、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基がある。本明細書で使用される「ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル」という表現には、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチルおよびイソキノリニルメチルが含まれる。さらに、炭化水素基および複素環基は、Ｃ_1-6アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6アミノアルキル、トリフルオロメチル、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_2-6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲ^VＲ^W、−ＮＲ^VＣＯＲ^W、−ＮＲ^VＣＯ₂Ｒ^W、−ＮＲ^VＳＯ₂Ｒ^W、− ＣＨ₂ＮＲ^VＳＯ₂Ｒ^W、−ＮＨＣＯＮＲ^VＲ^W、−ＣＯＮＲ^VＲ^W、−ＳＯ₂ＮＲ^VＲ^W および−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ^VＲ^W（Ｒ^VおよびＲ^Wは独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表す）から選択される１以上の基によって置換されていても良い。本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素および要素を含むものであり、特にはフッ素である。本発明は、その範囲に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含むものである。概してそのようなプロドラッグは、in vivoで容易に必要な式Ｉの化合物に変換することができる式Ｉの化合物の官能基誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の方法は、文献に記載されている（例：Desi gn of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985）。本発明による化合物が１以上の不斉中心を有する場合、該化合物はそれに従って、エナンチオマーとして存在することができる。本発明による化合物が２以上の不斉中心を有する場合、該化合物はさらに、ジアステレオマーとして存在することができる。そのような異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれることは明らかである。置換基Ｒ¹およびＲ²に関して好適なものには、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリール（Ｃ_1-6）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルなどがあり、それらの基はいずれも置換されていても良い。代表的な置換基には、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシおよびハロゲンなどがある。Ｒ¹およびＲ²の特定のものには、水素、メチル、エチルおよびピリジニルメチルがある。好適には、Ｒ¹およびＲ²の一方が水素以外である。Ｒ¹とＲ²が介在する窒素原子と一体となって、置換されていても良い複素環を表す場合、その環は好適には、ピペリジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環またはイミダゾリル環であり、それらの環はいずれも、未置換であるかまたは１以上、好ましくは１個もしくは２個の置換基、代表的には水酸基によって置換されていても良い。その文脈において、−ＮＲ¹Ｒ²部分の代表的なものには、ヒドロキシ−ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびイミダゾリルがあり、好ましくはモルホリニルである。置換基Ｒ³の好適なものには、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ピロリル、フリル、イソオキサゾリル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール（Ｃ_1-6）アルコキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルおよび−ＣＲ⁴＝ＮＯＲ⁵があり、その場合のＲ⁴およびＲ⁵は独立に、水素、メチルまたはエチルを表す。Ｒ³の特定のものは、Ｃ_1- ₆ アルキル、特にメチルである。本発明による化合物の特定の小群は、下記式ＩＩの化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグによって代表される。式中、Ｙ¹はメチレン（ＣＨ₂）またはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）連結を表し；Ｒ¹³は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ピロリル、フリル、イソオキサゾリル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたは−ＣＲ⁴＝ＮＯＲ⁵を表し；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、水素、メチルまたはエチルを表す。好適にはＹ¹は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）連結を表す。好適にはＲ¹³は、Ｃ_1-6アルキル、特にメチルを表す。本発明の範囲内の具体的な化合物には、１−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（４−ピリジルメチルアミド）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（２−ピリジルメチルアミド）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］− ５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−５ −メチルベンズイミダゾール；１−［３−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル]−５−メチルベンズイミダゾール；ならびにこれらの塩およびプロドラッグなどがある。本発明はさらに、治療を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有してなる、不安の治療および／または予防方法をも提供するものである。さらに本発明は、治療を必要とする患者に対して、有効量の上記で定義の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩を投与する段階を有してなる、痙攣（例えば、癲癇や関連障害を患う患者において）の治療および／または予防方法をも提供するものである。ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合親和力（Ｋ_i）は、簡便には、以下に記載のアッセイで測定されるものである。本発明の化合物のα３サブユニット結合親和力（Ｋ_i）は、理想的には１０ｎＭ以下であり、好ましくは２ｎＭ以下であり、より好ましくは１ｎＭ以下である。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα３サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡＥＣ₂₀応答を、理想的には４０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以上強化するものである。さらに本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα１サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞系におけるＧＡＢＡＥＣ₂₀応答を、理想的には３０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下で強化するものである。ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα３およびα１サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた細胞系におけるＧＡＢＡＥＣ₂₀応答の強化は、簡便には、ウォフォードらの報告（Wafford et al，Mol.Pharmacol.，1996，50，670-678 ）に記載のプロトコールに類似の方法によって測定することができる。その方法は好適には、安定にトランスフェクションされた真核細胞、代表的には安定にトランスフェクションされたマウスＬｔｋ^-線維芽細胞の培養物を用いて行う。本発明による化合物は、徐々に高度になる迷路試験(elevated plus maze)および飲料水摂取の条件抑止試験での陽性応答によって示される抗不安活性を示す（Dawson et al.，Psychopharmacology，1995，121 ，109-117参照）。さらに本発明の化合物は、応答選択性（鎖牽引）試験から得られる適切な結果によって確認されたところでは、実質的に非鎮静性である（Ba yley et al.，J.Psychopharmacol.，1996，10，206-213参照）。本発明による化合物はさらに、抗痙攣活性をも示す場合がある。それは、ブリストウら報告の方法（Bristow et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，279，49 2-501）に類似のプロトコールに従って、ラットおよびマウスでのペンチレンテトラゾール誘発発作を遮断する能力によって示すことができる。行動効果を引き出すためには、本発明の化合物は理想的には脳浸透性である。すなわち、該化合物は、いわゆる「血液−脳関門」を通過することができる。好ましくは本発明の化合物は、経口投与することで、その有益な治療作用を行うことができるものである。本発明はさらに、医薬的に許容される担体と組み合わせて、１以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物をも提供するものである。好ましくは該組成物は、経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与もしくは経直腸投与用あるいは吸入もしくは通気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌の非経口液剤もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。錠剤などの固体製剤を製造するには、主要有効成分を、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混和して、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体予備製剤組成物を得る。これらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、有効成分が組成物全体に均一に分散していることで、組成物を同等の効果を有する錠剤、丸薬およびカプセルなどの単位製剤に容易に小分けできることを意味する。次に、その固体予備製剤組成物を、本発明の有効成分０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分けする。代表的な単位製剤には、有効成分を１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇ含有させる。該新規組成物の錠剤もしくは丸薬には、コーティングその他の調合を行って、作用期間延長の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤もしくは丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を含有させ、外側成分を内側成分を覆う外被の形態とすることができる。胃での崩壊に対して耐久性とする上で役立ち、内側成分を十二指腸中に無変化のまま通過させるかまたは徐放させることができる腸溶層によって、これら２種類の成分を分離することができる。そのような腸溶層には各種材料を用いることができ、そのような材料には、多くのポリマー酸およびポリマー酸の混合物などがあって、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどである。本発明の新規組成物を組み込んだ、経口投与用または注射用の液剤製剤には、水溶液、好適に芳香を付けたシロップ、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などの食用油との芳香を付けた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬媒体などがある。水系懸濁液用の好適な分散剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然のガムなどがある。不安の治療においては、好適な用量レベルは１日約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特には１日約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる。本発明の化合物は、下記式ＩＩＩの化合物（式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通りである）とギ酸とを、代表的には高温下で反応させる段階を有する方法によって製造することができる。別の方法では、Ｙがメチレン連結を表す本発明による化合物は、下記式ＩＶの化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通りである）を水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理する段階を有する方法によって製造することができる。さらに別の方法では、Ｙがチオカルボニル連結を表す本発明による化合物は、室温または高温で、好適には溶媒の還流温度にて、ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４ −ジスルフィド］または五硫化リンのピリジン等好適な溶媒の溶液で、上記で定義の式ＩＶの相当する化合物を処理する段階を有する方法によって製造することができる。さらに別の方法では、Ｙがメチレン連結を表す本発明による化合物は、下記式Ｖの化合物を、下記式ＶＩの化合物と反応させる段階を有する方法によって製造することができる。（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記で定義の通りであり、Ｌは好適な脱離基を表す。）脱離基Ｌは好適には塩素などのハロゲン原子であり、その場合、化合物Ｖと化合物ＶＩとの間の反応は簡便には、適宜に炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは塩化メチレンなどの好適な溶媒中で反応物を攪拌することで行う。さらに別の方法では、Ｙがカルボニル連結を表す本発明による化合物、すなわち上記で定義の式ＩＶの化合物は、上記で定義の式ＶＩの化合物を下記式ＶＩＩの化合物と反応させる段階を有する方法によって製造することができる。（式中、Ｒ³は上記で定義した通りであり、Ｑは反応性カルボキシレート部分を表す。）反応性カルホキシレート部分Ｑの好適なものとしては、Ｃ_1-4 アルキルエステルなどのエステル類；Ｃ_1-4アルカン酸との混成無水物などの酸無水物；酸塩化物などの酸ハライド；ならびにアシルイミダゾール類などがある。例を挙げると、Ｑが酸塩化物部分である上記の式ＶＩＩの中間体は、相当するカルボン酸誘導体を、トルエン中で塩化チオニルで処理することで製造することができる。同様に、Ｑがアシルイミダゾール部分である式ＶＩＩの中間体は、相当するカルボン酸誘導体を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理することで製造することができる。別法として、Ｑがカルボキシである相当する化合物を、適宜にトリエチルアミン存在下にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物で処理することで、反応性カルボキシレート部分Ｑを得ることができる。次に、得られた活性化カルボキシレート中間体を、好適にはin situで式ＶＩの必要な中間体と反応させることができる。脱離基Ｌがハロゲン原子である上記式Ｖの代表的な中間体は好適には、Ｑがカルボキシを表す式ＶＩＩの適切な化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で処理し、次にそうして得られた化合物中の第一水酸基を、塩化チオニルなどのハロゲン化チオニルで処理することでハロゲン原子に変換して製造することができる。上記の式ＶＩＩの中間体は好適には、下記式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ³およびＱは上記で定義の通りである）を、代表的には高温下で、ギ酸と反応させることで製造することができる。上記の式ＩＩＩおよびＶＩＩＩの中間体は、ＥＰ−Ａ−０６１６８０７に記載の方法と類似の方法によって製造することができる。式ＶＩの出発原料は市販されていない場合は、添付の実施例に記載の方法と類似の方法によって、あるいは当業界で公知の標準的な方法によって製造することができる。最初に上記のいずれかの方法から得られた式Ｉの化合物を適宜に、次の段階で、当業界で公知の方法によって、さらに別の式Ｉの化合物に変えることができる。実際に、前述のように、式ＩＶの中間体は、それ自体本発明による化合物である。本発明による化合物についての上記製造方法によって立体異性体の混合物が生じる場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によって分離することができる。本発明の新規化合物はラセミ体で製造される場合があるか、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成もしくは分割によって得ることができる。例えば、分取ＨＰＬＣなどの標準的な方法によって、あるいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ −トルオイル−１−酒石酸などの光学活性な酸を用いた塩形成によってジアステレオマー対を生成し、次に分別結晶および遊離塩基の再生を行うことで、それら新規化合物を、構成成分のエナンチオマーに分割することができる。それら新規化合物はさらに、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの生成と、次にクロマトグラフィー分離およびキラル補助部分の脱離によって分割することができる。上記合成手順のいずれにおいても、関係するいずれかの分子上の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは、マコーミーの編著（Protective Groups in Organic Chemist ry,ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973）やグリーンらの著作（T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons， 1991）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。以下、実施例によって本発明による化合物の製造を説明する。本発明による化合物は、Ｌｔｋ^-細胞で安定に発現されるα２またはα３サブユニットを含むヒトＧＡＢＡ_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［³Ｈ］−フルマゼニル（flumazenil）の結合を強力に阻害する。試薬・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）・アッセイ緩衝液：１０ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄、１００ｍＭＫＣＩ（室温でのｐＨ７．４）・［³Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ；α２β３ γ２細胞については１８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１０ｎＭ）のアッセイ緩衝液溶液・フルニトラゼパムの１００μＭアッセイ緩衝液溶液・アッセイ緩衝液に再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍＬに）細胞の回収細胞から上清を除去する。ＰＢＳ（約２０ｍＬ）を加える。細胞を掻き取り、５０ｍＬ遠心管に入れる。さらに１０ｍＬのＰＢＳでその手順を繰り返して、ほとんどの細胞を取るようにする。卓上遠心装置で３０００ｒｐｍにて２０分間遠心することで細胞をペレット状とし、所望に応じて冷凍する。ペレットを、細胞のトレイ（２５ｃｍ×２５ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液に再懸濁させる。アッセイ深い９６ウェルプレートまたは試験管中で行うことができる。各試験管には、・アッセイ緩衝液３００μＬ・［³Ｈ］−フルマゼニル５０μＬ（α１β３γ２細胞については１．８ｎＭ；α２β３γ２細胞については１．８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１．０ｎＭの最終濃度）・化合物を１０％ＤＭＳＯに溶解させる場合には緩衝液または溶媒担体（例：１０％ＤＭＳＯ）５０μＬ（合計）；最終濃度１０μＭでの被験化合物またはフルニトラゼパム（非特異的結合を求めるため）・細胞１００μＬを入れる。アッセイ液を４０℃で１時間インキュベーションし、細胞回収装置（TomtecまたはBrandelのいずれか）を用いてＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、次に氷冷アッセイ緩衝液３ｍＬで３回洗浄する。フィルターを乾燥し、液体シンチレーションカウンターによって計測を行う。総結合についての予想値は、液体シンチレーションカウンターを用いる場合には、総カウントで３０００〜４０００ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満であり、メルチレックス（meltilex）固体シンチラント（scintillant）を用いてカウンティングを行う場合には、総カウントで１５００〜２０００ｄｐｍ、非特異的結合で２００ｄｐｍ未満である。結合パラメータを非線形最小二乗回帰分析によって求め、それから、各被験化合物について阻害定数Ｋ_iを計算することができる。添付の実施例の化合物を上記のアッセイで調べたところ、全ての化合物が、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα２および／またはα３サブユニットからの［³Ｈ］−フルマゼニルの置換について１００ｎＭ以下のＫ_i値を有することが認められた。実施例１１−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール段階１：４−メチル−３’−カルボキシ−２−ニトロジフェニルアミン４−メチル−２−ニトロアニリン、３−ヨード安息香酸（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および触媒量のＣｕＩを十分に混和し、加熱して２３０℃として４時間経過させた。反応混合物を冷却して１００℃とし、水を加えた。室温まで冷却した後、氷酢酸を注意深く加えることで、溶液を酸性とした。沈殿物を濾去し、塩化メチレンで洗浄した。２−プロパノールからの再結晶によって生成物を得た。収量：４．３ｇ。段階２：２−アミノ−３’−カルボキシ−４−メチルジフェニルアミン４−メチル−３’−カルボキシ−２−ニトロジフェニルアミン（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（５％、０．１ｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、水素取り込みが止まるまで大気圧で水素化した。反応混合物をセライト濾過して、エーテル性塩化水素数ｍＬ中に入れた。溶媒留去によって、所望の生成物を得た（０．９５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）。段階３：１−（３−カルボキシフェニル）−５−メチルベンズイミダゾール２−アミノ−３’−カルボキシ−４−メチルジフェニルアミン（６．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびギ酸（６０ｍＬ）の混合物を１６時間還流した。溶媒留去して乾固させた後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、溶媒留去した。溶離液として塩化メチレンとするカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。収量：４．２ｇ。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ２．４７（３Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８ＨＺ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｍ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）ＭＳＭ⁺：２５３段階４：１−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール１−（３−カルボキシフェニル）−５−メチルベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．１９ｍＭ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ（７６ｍｇ、０．３９ｍＭ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３ｍｇ、０．３９ｍＭ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物をトリエチルアミン（８０μＬ、０．３９ｍＭ）およびモルホリン（２０μＬ、０．２２ｍＭ）で処理し、反応液をＮ₂下、室温で１８時間攪拌した。水による希釈および酢酸エチルによる抽出後処理を行い、次にシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った。収量：３７ｍｇ。 ¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：２．５１（３Ｈ、ｓ）、３．４７〜３．７３（８Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４５および７．４７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．０Ｈｚ）、７．５７〜７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）ＭＳＭ⁺：３２２実施例２１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾールジエチルアミンを用い、実施例１に記載の方法と類似の方法によって、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：１．１０〜１．２４（６Ｈ、ｍ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）、３．２７〜３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５０〜３．６４（２Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４２〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５３〜７．６２（３Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）ＭＳＭ⁺：３０８実施例３１−［３−（４−ピリジルメチルアミド）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール４−ピリジルメチルアミンを用い、実施例１に記載の方法と類似の方法によって、標題化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：２．４４（３Ｈ、ｓ）、４．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．６１〜７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．９７〜８．０１（２Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｂｒｔ）、８．４９（２Ｈ、ｍ）ＭＳＭ⁺：３４３実施例４１−［３−（２−ピリジルメチルアミド）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール２−ピリジルメチルアミンを用い、実施例１に記載の方法と類似の方法によって、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：２．４５（３Ｈ、ｓ）、４．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８および１２．３Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５〜７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．７１〜７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９９〜８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．３０〜８．３５（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、９．３０（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）ＭＳＭ⁺：３４３実施例５１−［３−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾールチオモルホリンを用い、実施例１に記載の方法と類似の方法によって、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．６７（４Ｈ、ｂｒｓ）、３．６３（２Ｈ、ｂｒ）、３．８８（２Ｈ、ｂｒ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６〜７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．６６〜７．７８（３Ｈ、ｍ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）ＭＳＭ⁺：３３８実施例６１−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−５ −メチルベンズイミダゾール４−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例１に記載の方法と類似の方法によって、標題化合物を製造した。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１．３９（２Ｈ、ｂｒ）、１．７７（２Ｈ、ｂｒ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、３．２４（１Ｈ、ｂｒ）、３．５２（２Ｈ、ｂｒ）、３．７２（２Ｈ、ｂｒ）、４．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４５〜７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．６５〜７．７４（３Ｈ、ｍ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）ＭＳＭ⁺：３３６実施例７１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール段階１：１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチルベンズイミダゾール１−（３−カルボキシフェニル）−５−メチルベンズイミダゾール（２ｇ、０．０７９ｍＭ）を脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０ ℃とした。水素化リチウムアルミニウム（７．９ｍＬ、１．０Ｍ溶液）を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を４時間加熱還流した。反応液を冷却し、水（２ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を加えることで反応停止した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ハイフロ（hyflo）濾過し、酢酸エチルで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去した（１．２ｇ）。ＭＳＭ⁺：２３９段階２：１−（３−クロロメチルフェニル）−５−メチルベンズイミダゾールＨＣｌ１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチルベンズイミダゾール（０．３ｇ、１．２６ｍＭ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした。塩化チオニル（９２μＬ、１．２６ｍＭ）を加え、反応液を３０分間攪拌した。溶媒を留去して生成物を得た（０．３６ｇ）。ＭＳＭ⁺：２５７段階３：１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール１−（３−クロロメチルフェニル）−５−メチルベンズイミダゾール（０．１１ｇ、０．３７ｍＭ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７ｍＭ）を加え、次にモルホリン（９７μＬ、１．１１ｍＭ）を加え、反応液を加熱して８０℃とし、１８時間経過させた。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、次にシリカゲルでのクロマトグラフィーを行った（６１ｍｇ）。¹ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ＴＦＡ）：２．５４（３Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｂｒ）、３．３１（２Ｈ、ｂｒ）、３．１８（２Ｈ、ｂｒ）、３．９５（２Ｈ、ｂｒ）、４．５０（２Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．７８〜７．９４（５Ｈ、ｍ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、９．９４（１Ｈ、ｓ）ＭＳＭ⁺：３０８実施例８１−［３−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール１−（３−クロロメチルフェニル）−５−メチルベンズイミダゾール（０．１ｇ、０．３４ｍＭ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、イミダゾール（９２ｍｇ、１．３６ｍＭ）を加え、反応液を１８時間加熱還流し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、シリカクロマトグラフィーによって精製した。収量：３４ｍｇ。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ２．４４（３Ｈ、ｓ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２９〜７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５７〜７．６１（４Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）ＭＳｍ／ｅ：２８９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/541 Ａ６１Ｋ 31/541 Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/22 25/22 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スペアリー，テイモシー・ジエイソンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者テイール，マーテイン・リチヤードイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉの化合物または該化合物の塩もしくはプロドラッグ。［式中、Ｙはメチレン（ＣＨ₂）連結、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）連結またはチオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）連結を表し；Ｒ¹およびＲ²は独立に、水素、炭化水素または複素環基を表すか、あるいはＲ¹ とＲ²とが介在する窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびイミダゾリルから選択される置換されていても良い複素環を表し；Ｒ³は、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^aＣＯＲ^b、 −ＮＲ^aＣＯ₂Ｒ^b、−ＣＯＲ^a、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＯＮＲ^aＲ^bまたは−ＣＲ^a＝ＮＯＲ^bを表し；Ｒ^aおよびＲ^bは独立に、水素、炭化水素または複素環基を表す。］２．下記式ＩＩで表される請求項１の化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。［式中、Ｙ¹はメチレン（ＣＨ₂）またはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）連結を表し；Ｒ¹³は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ピロリル、フリル、イソオキサゾリル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルスルホニルまたは−ＣＲ⁴＝ＮＯＲ⁵を表し；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に、水素、メチルまたはエチルを表す。］３．Ｙ¹が、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）連結を表す請求項２に記載の化合物。４．Ｒ¹³がＣ_1-6アルキルを表す請求項２または３に記載の化合物。５．１−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（４−ピリジルメチルアミド）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（２−ピリジルメチルアミド）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］− ５−メチルベンズイミダゾール；１−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾール；ならびにこれら化合物の塩およびプロドラッグから選択される化合物。６．１−［３−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−５−メチルベンズイミダゾールならびに該化合物の塩およびプロドラッグから選択される化合物。７．医薬的に許容される担体とともに、請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。８．不安の治療および／または予防用の医薬品製造における請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物の使用。９．痙攣の治療および／または予防用の医薬品製造における請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物の使用。１０．（Ａ）下記式ＩＩＩの化合物（式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で定義した通りである）とギ酸とを反応させる段階；あるいは（Ｂ）下記式ＩＶの化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で定義した通りである）を還元剤で処理する段階；あるいは（Ｃ）上記で定義の式ＩＶの化合物をローソン試薬または五硫化リンで処理する段階；あるいは（Ｄ）下記式Ｖの化合物を、下記式ＶＩの化合物と反応させる段階；（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１で定義の通りであり、Ｌは好適な脱離基を表す。）；あるいは（Ｅ）上記で定義の式ＶＩの化合物を下記式ＶＩＩの化合物と反応させる段階；（式中、Ｒ³は請求項１で定義した通りであり、Ｑは反応性カルボキシレート部分を表す。）；ならびに（Ｆ）所望に応じて、最初に得られた式Ｉの化合物を、標準的方法によってさらに別の式Ｉの化合物に変換する段階を有してなる請求項１に記載の化合物の製造方法。１１．治療を必要とする患者に対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは該化合物のプロドラッグを投与する段階を有してなる、不安の治療および／または予防方法。１２．治療を必要とする患者に対して、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは該化合物のプロドラッグを投与する段階を有してなる、痙攣の治療および／または予防方法。