JP2002501070A - Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 式（Ｉ）（式中、Ｚはシクロブチル又はピロリジン−１−イルを表わす）の置換１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体の種類は、ＧＡＢＡ _Ａ受容体の選択的リガンドであり、特に、そのα２及び／又はα３サブユニットに対し高い親和力を有し、従って、不安及び痙攣を含む中枢神経系の傷害の治療及び／又は予防に於いて利点のあるものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体の種類及びそれらの治療に於け
る使用に関する。更に特に、本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のリガンドであり、従
って有害な精神状態の治療で有用である置換１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン誘導体に関する。

【０００２】 主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、二
つの主要な種類、即ち（１）リガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリ
ーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体及び（２）Ｇプロテイン連動受容体スーパ
ーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ｂ受容体に分けられる。個々のＧＡＢＡ _Ａ 受容体サブユニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローン化されて以来、哺
乳類のファミリーの公知となったメンバーの数は、少なくとも、６個のαサブユ
ニット、４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット
、１個のεサブユニット及び２個のρサブユニットを含むように増加してきた。

【０００３】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性についての知識は、このリガンド
依存性イオンチャンネルの我々の理解における大きな前進ステップを示すもので
あるが、サブタイプの多様性の範囲の洞察は、未だ初期の段階である。αサブユ
ニット、αβサブユニット及びαγサブユニットは、ｃＤＮＡを一過性形質転換
により細胞中に発現された、完全に機能するＧＡＢＡ_Ａ受容体を形成するための
最低必要条件を構成することが示された。上に述べたように、δ、ε及びρサブ
ユニットも存在するが、ＧＡＢＡ_Ａ受容体集団に於いては現在のところ小程度に
止まっている。

【０００４】 電子顕微鏡による受容体サイズ及び視覚化の研究によって、リガンド依存性イ
オンチャンネルファミリーの他のメンバーと同様、天然のＧＡＢＡ_Ａ受容体は五
量体の形で存在していると結論付けられている。１７のレパトアから少なくとも
１個のα、１個のβ及び１個のγサブユニットを選択すると、１０，０００より
多い五量体サブユニットの可能な組合せが存在し得る。更に、この計算は、イオ
ンチャンネルの周りのサブユニットの配置の拘束がない場合に可能である追加の
順列を考慮に入れていない（即ち、５種の異なったサブユニットからなる受容体
について１２０通りの可能性のある異形が存在し得る）。

【０００５】 存在する受容体サブタイプアセンブリには、他の多くのものの内、とりわけ、
α１β２γ２、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２
／３、α６βγ２、α６βδ及びα４βδがある。α１サブユニットを含有する
サブタイプアセンブリは、大部分脳領域に存在し、ラットに於いてＧＡＢＡ_Ａ受
容体の４０％以上を占めていると考えられている。α２及びα３サブユニットを
含有するサブタイプアセンブリは、それぞれ、ラットに於いてＧＡＢＡ_Ａ受容体
の約２５％及び約１７％を占めると考えられている。α５サブユニットを含有す
るサブタイプアセンブリは、海馬及びコルテックス内で優先的に発現され、ラッ
トに於いてＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％に相当すると考えられている。

【０００６】 全ての既知のＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的性質は、多数の調節部位が存在するこ
とであり、調節部位の一つは、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ
結合部位は、最も研究されたＧＡＢＡ_Ａ受容体調節部位であり、このＢＺ結合部
位を介してジアゼパム及びテムアゼパムのような抗不安薬がその効果を発揮する
部位である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーのクローン化前に、ベンゾジア
ゼピン結合部位は、歴史的に、放射線リガンド結合研究に基づいて、二つのサブ
タイプ、即ちＢＺ１及びＢＺ２に更に分割された。ＢＺ１サブタイプは、βサブ
ユニット及びγ２と組み合わせたα１サブユニットからなるＧＡＢＡ_Ａ受容体と
薬理学的に等価であることが示された。これは最も豊富なＧＡＢＡ_Ａ受容体サブ
タイプであり、脳の中の全てのＧＡＢＡ_Ａ受容体の殆ど半分を占めると信じられ
ている。

【０００７】 二つの他の主要な群は、α２βγ２及びα３βγ２／３サブタイプである。こ
れらは一緒になって、全ＧＡＢＡ_Ａ受容体レパトアのほぼ更に３５％を構成して
いる。ＢＺ２サブタイプにはまた、α５を含有するあるサブタイプアセンブリが
含まれているようであるが、この組合せは放射線リガンド結合によりすでに定義
されているようにＢＺ２サブタイプと薬理学的に等価であると思われる。これら
のサブタイプの生理学的役割は、十分に選択的な作用薬又は拮抗薬が知られてい
なかったので、これまで明らかではなかった。

【０００８】 α１βγ２、α２βγ２又はα３βγ２サブユニットでＢＺ作用薬として作用
する薬剤は、望ましい抗不安薬特性を有すると現在信じられている。ＢＺ作用薬
として作用することによるＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジ
ュレーター化合物を、以下「ＧＡＢＡ_Ａ受容体作用薬」と記す。α１−選択的Ｇ
ＡＢＡ_Ａ受容体作用薬であるアルピデム（ａｌｐｉｄｅｍ）及びゾルピデム（ｚ
ｏｌｐｉｄｅｍ）は、催眠剤として臨床的に処方されており、ＢＺ１結合部位で
作用する既知の抗不安薬に伴う鎮静作用の少なくとも幾らかは、α１サブユニッ
トを含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体により媒介されていることを示唆している。従っ
て、α１に対するよりもα２及び／又はα３サブユニットとに対してより作用す
るＧＡＢＡ_Ａ受容体作用薬は、鎮静を起こす傾向が少なく不安の治療に於いて有
効であろうと考えられている。また、α１において拮抗薬又は反作用薬である薬
剤を、α１作用薬によって起こされる鎮静又は催眠を反転させるために使用する
ことができよう。

【０００９】 従って、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、種々の
中枢神経系の傷害の治療及び／又は予防に用いられる。このような傷害には、広
場恐怖症を伴う又は伴わないパニック異常症、パニック異常症の経歴を伴わない
広場恐怖症、社会恐怖症を含む動物及びその他の恐怖症、強迫異常症、衝撃後及
び急性ストレス異常症を含むストレス異常症並びに全般性又は物質誘発不安傷害
のような不安傷害；ノイローゼ；痙攣；偏頭痛；抑鬱性又は双極性傷害、例えば
、単一エピソード又は再発性大（ｍａｊｏｒ）抑鬱傷害、気分変調傷害、双極性
Ｉ及び双極性ＩＩ躁病並びに循環気質性異常症；精神分裂病を含む精神異常症；
大脳虚血から生じる神経変性；注意不足活動亢進症；並びに例えば、時差ボケ又
は交替勤務の影響に悩む被検者に於ける日周リズムの傷害が含まれる。

【００１０】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドが有用であり得る別の傷害には、疼痛及び
疼痛感；特に、化学療法又は放射線により誘発される嘔吐並びに術後性吐き気及
び嘔吐に於ける、急性、遅延及び先行嘔吐を含む嘔吐；神経性食欲不振及び神経
性過食症を含む摂食障害；月経前症候群：例えば、対麻痺患者に於ける筋痙攣又
は痙性；並びに聴力低下が含まれる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体のための選択的リガンド
は、また、麻痺又は胃内視鏡検査を含む内視鏡検査のような小処置の前のプレメ
ディケイションとして有効であろう。

【００１１】 ドイツ特許出願公開第２７４１７６３号並びに米国特許第４，２６０，７５５
号、同第４，２６０，７５６号及び同第４，６５４，３４３号には、不安薬とし
て有用であると主張されている、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン誘導体の種々の種類が記載されている。ドイツ特許出願公開第２７４１７６
３号並びに米国特許第４，２６０，７５５号及び同第４，６５４，３４３号に記
載されている化合物は、トリアゾロピリダジン環系の６位にフェニル置換基を有
している。一方、米国特許第４，２６０，７５６号に記載されている化合物は、
６位又は８位にヘテロアリール部分を有している。しかしながら、これらの刊行
物の何れにも、６位の置換基が、直接結合した酸素原子を介して結合している１
，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体の開示は全くない。

【００１２】 ヨーロッパ特許出願公開第００８５８４０号及びヨーロッパ特許出願公開第０
１３４９４６号には、記載されている１，２，４−トリアゾロ［３，４−α］フ
タラジン誘導体の関連するシリーズが、抗不安活性を有すると記載されている。
しかしながら、トリアゾロフタラジン環系中のベンゾ部分を全ての他の官能基に
よって置換することの開示も如何なる示唆も、これらの刊行物の何れにも存在し
ない。

【００１３】 本発明は、種々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプにおいて所望の結合特性を有す
るトリアゾロ−ピリダジン類似体の種類を提供する。本発明の化合物は、ヒトＧ
ＡＢＡ_Ａ受容体のα２及び／又はα３サブユニットのリガンドとして良好な親和
性を有する。本発明の化合物は、α１サブユニットとよりも一層有利にα２及び
／又はα３サブユニットと相互作用することができる。望ましくは、本発明の化
合物は、α１サブユニットと比較したα２及び／又はα３サブユニットに対する
選択的効力に関して機能的選択性を示す。

【００１４】 本発明の化合物は、後で説明するアッセイで測定したときに、１００ｎＭ以下
、典型的には５０ｎＭ以下、理想的には１０ｎＭ以下の、α２及び／又はα３サ
ブユニットに対する結合親和性（Ｋ_ｉ）を有するＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプの
リガンドである。本発明の化合物は、α１サブユニットに比較して、少なくとも
２倍、適切には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍のα２及び／又はα
３サブユニットに対する選択的親和性を有していよう。しかしながら、α１サブ
ユニットと比較してα２及び／又はα３サブユニットに対しての結合親和性に関
して選択的でない化合物も、本発明の範囲内に包含され、このような化合物は望
ましくは、α１サブユニットと比較してα２及び／又はα３サブユニットに対す
る選択的効力について機能的選択性を示す。

【００１５】 本発明は、式Ｉ：

【００１６】

【化７】 （式中、Ｚは、シクロブチル又はピロリジン−１−イルを表わす） の化合物又はその薬物的に許容される塩を提供する。

【００１７】 本発明による化合物は、共に係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１
９４６号の総括的範囲内に包含される。しかしながら、これらの特許出願には、
上記定義された式Ｉのものに相当する化合物の特別の開示は存在しない。

【００１８】 医薬において使用するために、式Ｉの化合物の塩は薬物的に許容される塩であ
ろう。しかし、他の塩も、本発明の化合物又はその薬物的に許容される塩の製造
に於いて有用であろう。本発明の化合物の適切な薬物的に許容される塩には、例
えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸
、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸
又はリン酸のような薬物的に許容される酸の溶液と混合することによって調成す
ることができる酸付加塩が含まれる。

【００１９】 本発明による化合物の特定のサブクラスは、式ＩＩ：

【００２０】

【化８】 の化合物及びその薬物的に許容される塩によって表わされる。

【００２１】 本発明の範囲内の特定の化合物には下記のものが含まれる； ４−［７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−
３−イル］フェノール、 ３−［７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−
３−イル］フェノール、 ２−［７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−
３−イル］フェノール、 ４−［６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキ
シ）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］
ピリダジン−３−イル］フェノール、 及びこれらの薬物的に許容される塩。

【００２２】 また、本発明により、不安の治療及び／又は予防方法であって、このような治
療が必要な患者に、有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はその薬物
的に許容される塩を投薬することを含む方法が提供される。

【００２３】 更に、本発明により、（例えば、てんかん又は関連傷害に罹っている患者に於
いて）痙攣の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が必要な患者に
、有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はその薬物的に許容される塩
を投薬することからなる方法が提供される。

【００２４】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する本発明の化合物の結合親和
性（Ｋ_ｉ）は、以下に説明するアッセイで便利に測定される。本発明の化合物の
α３サブユニット結合親和性（Ｋ_ｉ）は、理想的には１０ｎＭ以下、好ましくは
２ｎＭ以下、更に好ましくは１ｎＭ以下である。

【００２５】 本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する
、安定に形質転換された組換え細胞系に於ける、ＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増強
を、理想的には少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、更に好ましく
は少なくとも６０％引き出す。更に、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体
のα１サブユニットを発現する、安定形質転換組換え細胞系に於ける、ＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増強を、最も高くとも、理想的には３０％、好ましくは２０％
、更に好ましくは１０％引き出す。

【００２６】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３及びα１サブユニットを発現する、安定形質転換
細胞系に於ける、ＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増強は、Ｗａｆｆｏｒｄら、Ｍｏｌ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第５０巻、第６７０−６７８頁に記載さ
れたプロトコルに類似の方法によって好便宜に測定することができる。この方法
は、安定形質転換真核細胞、典型的には安定形質転換マウスＬｔｋ線維芽細胞の
培養物を使用して適切に行うことができる。

【００２７】 本発明による化合物は、高いプラス迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａ
ｚｅ）及び飲水試験（Ｄａｗｓｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
、１９９５年、第１２１巻、第１０９−１１７頁参照）の馴致抑制に於ける正応
答によって示すことができる抗不安活性を示す。更に、本発明の化合物は、応答
感度（鎖引張り）試験（Ｂａｙｌｅｙら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
．、１９９６年、第１０巻、第２０６−２１３頁参照）によりから得られる適切
な結果によって確認できる鎮静作用を実質的に有しない。

【００２８】 本発明の化合物はまた、抗痙攣活性を示すことができる。これは、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、第２７９巻、第４９２−５０
１頁にＢｒｉｓｔｏｗらによって記載されたものと類似のプロトコルに従って、
ラット及びマウスに於けるペンチレンテトラゾール誘導発作を遮断する能力によ
って示すことができる。

【００２９】 その行動効果を引き出すために、本発明の化合物は理想的には脳浸透性である
。換言すると、これらの化合物は、いわゆる「血液脳関門」を横断することがで
きるであろう。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路により投薬された後、
それらの有益な治療作用を発揮するであろう。

【００３０】 本発明はまた、薬物的に許容される坦体と一緒に、１種又は２種以上の本発明
の化合物を含有する薬物組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経
口、非経口、鼻孔内、舌下若しくは直腸投薬用の又は吸入若しくは通気による投
薬用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口水剤若しくは懸濁
剤、計量エアゾル剤若しくは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入デバイ
ス又は坐剤のような単位剤形である。錠剤のような固体組成物を製造するために
、基本的な活性成分を、薬物坦体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スク
ロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リ
ン酸二カルシウム又はゴムのような一般的な錠剤化成分及びその他の薬物希釈剤
、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬物的に許容される塩の均質な
混合物を含有する固体予備配合組成物を形成させる。これらの予備配合組成物が
均質であると言うとき、組成物は、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有
効な単位剤形に容易に更に分割できるように、活性成分が組成物全体に均一に分
散していることを意味する。次いで、この固体予備配合組成物を、０．１〜約５
００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の種類の単位剤形に更に分割する。
典型的な単位剤形には、１〜１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５
０又は１００ｍｇの活性成分が含有される。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は
、被覆して又は他の方法で配合して、持続性の利点をもたらす剤形を提供するこ
とができる。例えば、錠剤又は丸剤には、内部用量成分及び外部用量成分（後者
は、前者の上の外皮の形態である）が含有されていてよい。この二つの成分は、
胃の中での崩壊に抵抗するように機能し、内部成分が十二指腸の中に無傷のまま
通過するか又は放出が遅延することを可能にする腸溶性層によって分離すること
ができる。このような腸溶性層又は皮膜のために種々の材料を使用することがで
き、このような材料には、多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セ
チルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。

【００３１】 本発明の新規な組成物を、経口で又は注射により投薬するために含有させるこ
とができる液体形には、綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用
油並びにエリキシル剤及び同様の薬物ビヒクルを含有する、水溶液、適切に矯味
・矯臭したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤及び矯味・矯臭した乳剤が含まれる
。水性懸濁剤のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アラビアゴ
ム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然
ゴムが含まれる。

【００３２】 不安の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／
ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１〜４回の処方で投薬することがで
きる。

【００３３】 前記定義された通りの式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物：

【００３４】

【化９】 （式中、Ｚは前記定義された通りであり、そしてＬ^１は適切な離脱基を表わす）
と反応させることを含む方法によって製造することができる。

【００３５】 離脱基Ｌ^１は典型的に、ハロゲン原子、特にクロロである。

【００３６】 化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応は、反応剤を適切な溶媒、典型的にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド中で、水素化ナトリウム又はリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミドのような強塩基の存在下で撹拌することによって、好都合に実施さ
れる。

【００３７】 上記式ＩＩＩの中間体は、式Ｖの化合物を、実質的に等モル量の式ＶＩのヒド
ラジン誘導体：

【００３８】

【化１０】 （式中、Ｚ及びＬ^１は前記定義された通りであり、そしてＬ^２は適切な離脱基を
表わす） と反応させ、続いて、必要に応じて、一般的な手段によって、得られる異性体の
混合物を分離することによって製造することができる。

【００３９】 離脱基Ｌ^２は典型的に、ハロゲン原子、特にクロロである。式Ｖの中間体に於
いて、離脱基Ｌ^１及びＬ^２は、同じであるか又は異なっていてよいが、適切には
同じものであり、好ましくは共にクロロである。

【００４０】 化合物ＶとＶＩとの間の反応は、反応剤をトリエチルアミン塩酸塩のようなプ
ロトン源の存在下で、典型的にキシレン又は１，４−ジオキサンのような不活性
溶媒中で還流下で加熱することによって好都合に実施される。

【００４１】 また、上記式ＩＩＩの中間体は、式ＶＩＩのヒドラジン誘導体を、式ＶＩＩＩ
のアルデヒド誘導体：

【００４２】

【化１１】 （式中、Ｚ及びＬ^１は前記定義された通りである） と反応させ、続いて、それによって得られた中間体シッフ塩基を環化させること
によって製造することができる。

【００４３】 化合物ＶＩＩとＶＩＩＩとの間の反応は、酸性条件下、例えば塩酸のような鉱
酸の存在下で好都合に実施される。次いで、得られたシッフ塩基中間体の環化は
、適切な溶媒、例えば、エタノールのようなアルコール性溶媒中で、高温度、典
型的に６０℃付近の温度で、塩化鉄（ＩＩＩ）で処理することによって実施する
ことができる。

【００４４】 上記式ＶＩＩの中間体は、前記定義された通りの式Ｖの適切な化合物をヒドラ
ジン一水和物と、典型的に１，４−ジオキサン中で、溶媒の還流温度で反応させ
、続いて必要に応じて、一般的な手段によって、得られる異性体の混合物を分離
することによって製造することができる。

【００４５】 化合物Ｖとヒドラジン一水和物又は化合物ＶＩとの間の反応は、前記のように
、一般的に、ヒドラジン窒素原子が離脱基Ｌ^１を置き換えるか又は離脱基Ｌ^２を
置き換えるかに依存して、異性体生成物の混合物を生じさせるであろう。従って
、式ＩＩＩ又はＶＩＩの目的の生成物に加えて、別の異性体が一般的にある程度
まで得られるであろう。この理由のために、一般的に、得られる異性体の混合物
を、クロマトグラフィーのような一般的な方法によって分離することが必要であ
ろう。

【００４６】 他の方法で、前記定義された通りの式Ｉの化合物は、式ＩＸの化合物を式Ｘの
化合物：

【００４７】

【化１２】 （式中、Ｚは前記定義された通りであり、そしてＬ^３は適切な離脱基を表わす）
と反応させることを含む方法によって製造することができる。

【００４８】 離脱基Ｌ^３は、適切にはハロゲン原子、典型的にクロロ又はブロモである。

【００４９】 化合物ＩＸとＸとの間の反応は、反応剤を適切な溶媒、典型的にＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中で、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で撹拌するこ
とによって好都合に実施される。

【００５０】 上記式ＩＸの中間体は、前記定義された通りの式ＩＩＩの化合物を、水酸化ア
ルカリ金属、例えば、水酸化ナトリウムと反応させることによって好都合に製造
することができる。この反応は、水性１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中
で、理想的に溶媒の還流温度で好都合に実施される。

【００５１】 別の方法に於いて、式Ｉ（式中、Ｚはシクロブチルを表わす）の化合物は、シ
クロブタンカルボン酸を、式ＸＩ：

【００５２】

【化１３】 の化合物と、硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下で反応させることを含む方
法によって製造することができる。

【００５３】 この反応は、適切な溶媒中で酸性条件下で、例えば、水中の硫酸又は水性アセ
トニトリルを使用して、典型的に高温度で好都合に実施される。

【００５４】 式ＸＩの中間体は、前記定義された通りの式Ｉ（式中、Ｚは水素である）の化
合物に対応し、それで、これは、式Ｉの対応する化合物を製造するための前記し
たものに類似の方法によって製造することができる。

【００５５】 更に別の方法に於いて、前記定義された通りの式Ｉの化合物は、式ＸＩＩの化
合物を式ＸＩＩＩの化合物：

【００５６】

【化１４】 ［式中、Ｚは前記定義された通りであり、Ｍは−Ｂ（ＯＨ）_２又は−Ｓｎ（Ａｌ
ｋ）_３（式中、Ａｌｋは、Ｃ_１−６アルキル基、典型的にｎ−ブチルを表わす）
を表わし、そしてＬ^４は適切な離脱基を表わす］ と、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法によって製造することが
できる。

【００５７】 離脱基Ｌ^４は、適切にはハロゲン原子、例えばブロモである。

【００５８】 化合物ＸＩＩとＸＩＩＩとの間の反応で使用するための適切な遷移金属触媒に
は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）又はテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が含まれる。

【００５９】 化合物ＸＩＩとＸＩＩＩとの間の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな不活性溶媒中で、典型的に高温度で好都合に実施される。

【００６０】 式ＸＩＩの中間体は、前記定義された通りの式ＩＶの化合物を式ＸＩＶ：

【００６１】

【化１５】 （式中、Ｚ、Ｌ^１及びＬ^４は前記定義された通りである） の化合物と、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応について前記したものと類
似の条件下で反応させることによって製造することができる。

【００６２】 前記の式ＩＶの中間体は、ヨーロッパ特許出願公開第０４２１２１０号に記載
された方法により又はこれに類似の方法により製造することができる。

【００６３】 これらが市販されていない場合には、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩ及
びＸＩＶの出発物質は、本明細書の実施例に記載したものに類似の方法又は当該
技術分野で公知の標準的な方法によって製造することができる。

【００６４】 上記の合成連続工程の全ての間に、関係する分子の全ての感受性又は反応性基
を保護することが必要であり及び／又は望ましいであろう。これは、「有機化学
に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナム・プレス社
（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）、１９７３年刊行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及び
Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９９１年
刊行に記載されているもののような、一般的な保護基の手段によって達成するこ
とができる。この保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用する、後の便宜よ
い段階で除去することができる。

【００６５】 下記の実施例は、本発明による化合物の製造を例示する。

【００６６】 本発明による化合物は、Ｌｔｋ細胞で安定に発現されるα２又はα３サブユニ
ットを含有するヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［^３Ｈ］
−フルマゼニルの結合を強力に阻害する。

【００６７】 試薬 ・燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）。 ・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭ ＫＣｌ、室温でｐＨ
７．４。 ・アッセイ緩衝液中の［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞について１８
ｎＭ、α２β３γ２細胞について１８ｎＭ、α３β３γ２細胞について１０ｎＭ
）。 ・アッセイ緩衝液中のフルニトラゼパム１００μＭ。 ・アッセイ緩衝液中に再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍＬに）。

【００６８】 細胞の収穫 上澄み液を細胞から除去する。ＰＢＳ（ほぼ２０ｍＬ）を添加する。細胞をか
き集めて、５０ｍＬの遠心分離チューブの中に入れる。この手順を別の１０ｍＬ
のＰＢＳで繰り返して、細胞の大部分を確実に取り出す。この細胞を、卓上遠心
分離機内で３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することによってペレット化し、
次いで所望により凍結させる。このペレットを、細胞のトレー（２５ｃｍ×２５
ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液中に再懸濁させる。

【００６９】 アッセイ 深い９６穴プレート又はチューブ内で実施することができる。各チューブには
下記のものが含まれている。 ・３００μＬのアッセイ緩衝液。 ・５０μＬの［^３Ｈ］−フルマゼニル（最終濃度、α１β３γ２について１．８
ｎＭ；α２β３γ２について１．８ｎＭ；α３β３γ２について１．０ｎＭ）。
・５０μＬの緩衝液又は溶媒坦体（例えば、１０％ＤＭＳＯ）化合物を１０％Ｄ
ＭＳＯ（合計）中に溶解させた場合；試験化合物又はフルニトラゼパム（非特異
結合を決定するため）、１０μＭ最終濃度。 ・１００μの細胞。

【００７０】 アッセイ物を１時間４０℃でインキュベーションし、次いでトムテック（Ｔｏ
ｍｔｅｃ）又はブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞ハーベスターを使用して、Ｇ
Ｆ／Ｂフィルター上で濾過し、続いて氷冷アッセイ緩衝液３×３ｍＬで洗浄する
。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーション計数によってカウントする。全
結合についての予想値は、液体シンチレーション計数を使用する場合、全カウン
トについて３０００〜４０００ｄｐｍであり、そして非特異結合について２００
ｄｐｍ未満であるか又はメルチレックス固体シンチラント（ｍｅｌｔｉｌｅｘ
ｓｏｌｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）でカウントする場合、全カウントについ
て１５００〜２０００ｄｐｍであり、そして非特異結合について２００ｄｐｍ未
満である。結合パラメーターは、非直線最小自乗回帰分析によって決定し、これ
から各試験化合物について阻害定数Ｋ_ｉを計算することができる。

【００７１】 本明細書の実施例の化合物を、上記のアッセイで試験し、全て、１００ｎＭ以
下の、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２及び／又はα３サブユニットからの［^３Ｈ］
−フルマゼニルの置換についてのＫ_ｉ値を有することが見出された。

【００７２】 実施例１ ４−［７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−
３−イル］フェノール ａ）３，６−ジクロロ−４−シクロブチルピリダジン ３．６−ジクロロピリダジン（１０ｇ）を水（２００ｍＬ）中に懸濁させ、Ｈ _２ ＳＯ_４（１９．７ｇ）及びシクロブタンカルボン酸（３２．７ｇ）を添加し、
反応物をＮ_２下で７０℃で脱気した。硝酸銀（２．２８ｇ）を添加し、続いて水
（１２０ｍＬ）中の過硫酸アンモニウム（４５．９ｇ）を滴下により添加した。
更に１時間７０℃で加熱した後、反応物を氷の上に注ぎ、水酸化アンモニウム水
溶液でｐＨ８〜９にまで塩基性化し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）の中に抽出
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、乾固まで蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチル混合
物で精製して、純粋の生成物（１３．４ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．５７（２Ｈ，ｍ），１．８２（４Ｈ，ｍ），２．２０
（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ）； ＭＳ（ＥＳ^＋ ） ｍ／ｅ ２１７［ＭＨ］^＋。

【００７３】 ｂ）３−クロロ−４−シクロブチル−６−ヒドラジノピリダジン ３，６−ジクロロ−４−シクロブチルピリダジン（２２．５ｇ、０．１１モル
）及びヒドラジン一水和物（３４ｍＬ、０．６６モル）を、ジオキサン（２８０
ｍＬ）中で２４時間還流下に加熱した。冷却すると、所望の異性体が反応物から
結晶化し、これを濾過によって集めた（１３．３ｇ、６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（
２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） １．６８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．００
−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６
１（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｂｒ），６．９９（１Ｈ，ｓ），８．０６（
１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ １９８［ＭＨ］^＋，２００［ＭＨ］^＋ 。

【００７４】 ｃ）４−（６−クロロ−５−シクロブチルピリダジン−３−イルヒドラゾノメ
チル）フェノール ３−クロロ−４−シクロブチル−６−ヒドラジノピリダジン（０．５０ｇ、２
．５ミリモル）及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３１ｇ、２．５ミリ
モル）を、０．２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）中で２時間撹拌した。次いで、沈殿したイ
ミンを、濾過によって集め、乾燥して、標題化合物（０．６３ｇ、８３％）を得
た。ＭＳ（ＥＳ^＋）３０５［ＭＨ］^＋，３０３［ＭＨ］^＋。

【００７５】 ｄ）４−（６−クロロ−７−シクロブチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノール エタノール（５０ｍＬ）中の塩化第二鉄（２．８４ｇ、１０．５ミリモル）を
、６０℃に加熱したエタノール（６０ｍＬ）中の上記のイミン（１．０６ｇ、３
．５ミリモル）の溶液に滴下により添加した。６時間後に、この反応混合物を、
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）と食塩水（２５０ｍＬ）との間に分配した。有機
相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過しそして蒸発させた。残渣を、酢酸エチル−
ヘキサン混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して
、標題のフェノール（０．４２ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） １．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６
（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４２（２Ｈ，
ｍ），３．６６−３．７０（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ），１０．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）３０３［ＭＨ］^＋，３０
１［ＭＨ］^＋。

【００７６】 ｅ）４−［７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジ
ン−３−イル］フェノール 水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、３４ｍｇ、０．７１ミリモル）を、
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）メタノール（８２ｍｇ、０．７１ミリモル）（ヨーロッパ特許出願公開
第４２１２１０号に於けるようにして製造した）の溶液に、室温で添加した。室
温で１時間後に、前記のフェノール（２１４ｍｇ、０．７ミリモル）の溶液を添
加し、この反応物を１８時間撹拌した。残渣をジクロロメタンと水との間に分配
させた。水相を更にジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした
抽出液を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しそして蒸発させた。残渣を、０−
２％酢酸エチル−メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
より精製して、標題のフェノール（１６０ｍｇ、６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １．６５−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．
９５−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（４Ｈ，ｍ），３．５３−３
．６３（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），６．９６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
，８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ ^＋ ） ｍ／ｅ ３７８［ＭＨ］^＋。

【００７７】 実施例２ ３−［７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−
３−イル］フェノール 実施例１工程ｃ）、ｄ）及びｅ）に略述したものと類似の方法で、工程ｃ）で
３−ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して製造して、標題のフェノールを得た
。^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ １．７５−１．８７（１
Ｈ，ｍ），１．９５−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３２（４Ｈ，ｍ）
，３．５４−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，
ｓ），６．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ ３７８［ＭＨ］^＋。

【００７８】 実施例３ ２−［７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−
３−イル］フェノール 実施例１工程ｃ）、ｄ）及びｅ）に略述したものと類似の方法で、工程ｃ）で
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズアルデヒド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９８８年、１４１７−１４２３頁
に記載されたようにして製造した）を使用して製造して、標題のフェノールを得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．８７−１．９７（１Ｈ
，ｍ），２．０９−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（２Ｈ，ｍ），
３．５６−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ
），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ
），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．６４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ），１１．８９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｅ
Ｓ^＋） ｍ／ｅ ３７８［ＭＨ］^＋。

【００７９】 実施例４ ４−［６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキ
シ）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］
ピリダジン−３−イル］フェノール ａ）４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン ヒドラジン一水和物（２８ｍＬ、５７６ミリモル）を、氷浴中で冷却したＴＨ
Ｆ（１Ｌ）中のブロモマレイン酸無水物（１００ｇ、５６５ミリモル）の撹拌し
た溶液に、内部温度が１０℃を越えないようにして、滴下により添加した。ヒド
ラジンの添加が完結した後、この混合物を１８時間還流させた。溶媒を蒸発によ
って除去し、残渣をトルエンと共に共沸させることによって乾燥させた。残渣を
粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を橙色固体（８３ｇ、７７％
）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ７．６８（
１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ １９３［ＭＨ］^＋，１９１［ＭＨ
］^＋。この物質を、更に精製することなく使用した。

【００８０】 ｂ）４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジン オキシ塩化リン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン
−３，６−ジオン（１０ｇ、５２ミリモル）の溶液を撹拌し、１００℃で窒素下
で１６時間加熱した。冷却して、過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去した。残
渣をトルエン（×２）と共に共沸させ、次いでジクロロメタン／水の中に入れた
。この混合物を炭酸水素ナトリウム（固体）で注意深く塩基性にした。二つの透
明な層を得るために、この混合物を更に希釈することが必要であった。この二つ
の層を分離し、水層をジクロロメタン（×３）で抽出した。一緒にした抽出液を
乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンで溶
離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題ピリダジ
ン（５．０ｇ、４２％）を無色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） ７．６８（ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）２３０［ＭＨ］^＋，２２
８［ＭＨ］^＋。

【００８１】 ｃ）３．６−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン ピロリジン（３．３６ｍＬ、４０ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中
の４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジン（８．３ｇ、３６ミリモル）及び炭
酸カリウム（１３．８ｇ、０．１モル）の撹拌した溶液／懸濁液に、室温で窒素
下で添加した。この混合物を室温で１６時間、次いで６０℃で３時間撹拌した。
この反応物を水（２５０ｍＬ）の中に注いだ。水相を酢酸エチル（×３）で抽出
した。一緒にした抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣
を、０．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離する、シリカゲル上でのクロマ
トグラフィーによって精製して、標題ピリダジン（７．２ｇ、９２％）を無色油
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ２．００−２．０５
（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９（４Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ
（ＥＳ^＋）２１８［ＭＨ］^＋，２２０［ＭＨ］^＋。

【００８２】 ｄ）３−クロロ−６−ヒドラジノ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン ３．６−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン（７．２ｇ、３
３ミリモル）及びヒドラジン一水和物（９．９６ｇ、０．２モル）を、ジオキサ
ン（１３０ｍＬ）中で６時間還流下に加熱した。冷却すると、所望の異性体が反
応物から結晶化し、これを濾過によって集めた（４．１ｇ、５８％）。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） １．７９−１．８４（４Ｈ，ｍ），３
．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），６．０９（１Ｈ，ｓ
），７．４７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）２１４［ＭＨ］^＋，２１６［ＭＨ］ ^＋ 。

【００８３】 ｅ）４−［６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメ
トキシ）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール この化合物は、工程ｃ）で３−クロロ−４−シクロブチル−６−ヒドラジノピ
リダジンの代わりに、３−クロロ−６−ヒドラジノ−４−（ピロリジン−１−イ
ル）ピリダジンを使用した以外は、実施例１工程ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載した
ようにして製造した。標題化合物についてのデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３） １．９７−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．５６（４
Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ
），６．９５−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．９６−８．
０４（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３９３［ＭＨ］^＋。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 249:00 249:00 237:00） 237:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マデイン，アンドリユー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 テイール，マーテイン・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF05 GG03 HH04 4C086 AA01 AA03 AA04 CB05 MA01 MA04 NA05 ZA05 ZA06 ZC41

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｚは、シクロブチル又はピロリジン−１−イルを表わす） の化合物又はその薬物的に許容される塩。
2. 【請求項２】 式ＩＩ： 【化２】 によって表わされる請求項１に記載の化合物及びその薬物的に許容される塩。
3. 【請求項３】 ４−［７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２
   ，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−
   ｂ］ピリダジン−３−イル］フェノール、 ３−［７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
   ル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−
   ３−イル］フェノール、 ２−［７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
   ル−３−イルメトキシ）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−
   ３−イル］フェノール、 ４−［６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキ
   シ）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］
   ピリダジン−３−イル］フェノール、 及びこれらの薬物的に許容される塩から選択された化合物。
4. 【請求項４】 薬物的に許容される坦体と一緒に、請求項１に記載の式Ｉの
   化合物又はその薬物的に許容される塩を含有する薬物組成物。
5. 【請求項５】 不安を治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、
   請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物の使用。
6. 【請求項６】 痙攣を治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、
   請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物の使用。
7. 【請求項７】 （Ａ）式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物： 【化３】 （式中、Ｚは請求項１に定義された通りであり、そしてＬ^１は適切な離脱基を表
   わす） と反応させること、又は （Ｂ）式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物： 【化４】 （式中、Ｚは請求項１に定義された通りであり、そしてＬ^３は適切な離脱基を表
   わす） と反応させること、又は （Ｃ）シクロブタンカルボン酸を、式ＸＩ： 【化５】 の化合物と、硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下で反応させること、又は （Ｄ）式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩの化合物： 【化６】 ［式中、Ｚは請求項１に定義された通りであり、Ｍは−Ｂ（ＯＨ）_２又は−Ｓｎ
   （Ａｌｋ）_３（式中、Ａｌｋは、Ｃ_１−６アルキル基を表わす）を表わし、そし
   てＬ^４は適切な離脱基を表わす］ と、遷移金属触媒の存在下で反応させること を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
8. 【請求項８】 不安の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が
   必要な患者に、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬物的に許容さ
   れる塩を投薬することを含む方法。
9. 【請求項９】 痙攣の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が
   必要な患者に、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬物的に許容さ
   れる塩を投薬することを含む方法。