JP2001504085A

JP2001504085A - チルホスチンを含む製薬学的組成物

Info

Publication number: JP2001504085A
Application number: JP50955898A
Authority: JP
Inventors: ノボグロドスキ，アブラハム; レビツキ，アレクサンダー; ガツイト，アビブ
Original assignee: YISSUM RESEARCH DEVELOPMENT COMPANY PF THE HEBREW UNIVERSITY OP JERUSALEM
Current assignee: YISSUM RESEARCH DEVELOPMENT COMPANY PF THE HEBREW UNIVERSITY OP JERUSALEM
Priority date: 1996-08-14
Filing date: 1997-08-14
Publication date: 2001-03-27
Also published as: US6426366B1; EP0923371A1; CN1232392A; AU3782297A; EP0923371B1; IL119069A0; US20030013748A1; AU728672B2; WO1998006391A1; BR9711160A; DE69729104D1; ATE266398T1; CA2263325A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ａｒは式（ｉ）もしくは（ii）の基であり、ｎは０であるか、もしくはＡｒが上の式（ｉ）を有する場合にはｎが１であってもよく、ＲはＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃であるか、またはＲ₁が４−ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨもしくは３−ＯＨである場合にはＲが式（iii）、（iv）、（v）、（vi）の基であってもよく、Ｒ₃はＨ、フェニル、フェニル（低級アルキル）もしくはピリジルメチルであり；Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、またはＲがＣＮである場合にはＣＨ₃、ＦもしくはＣＦ₃でもあるが、ただしＲ₁およびＲ₂の双方は同時にＨでない）を有する、細胞、組織もしくは器官に対する所望されない毒性効果に対抗するのに有用な化合物。

Description

【発明の詳細な説明】チルホスチンを含む製薬学的組成物発明の分野本発明は、有害な作用物質、とりわけ癌治療で使用される抗新生物薬、例えば細胞毒性薬物により引き起こされる損傷に対抗するのに有用である組成物に関する。本発明の文脈における損傷は、細胞、組織もしくは器官のいずれかに対する悪影響を意味する。本発明はこうした損傷に対抗する治療方法にもまた関する。さらに、本発明は、こうした組成物および方法で有用な新規化合物にもまた関する。発明の背景化学療法および照射を包含する普遍的に使用される抗新生物治療の大部分は、細胞の分割およびある器官の機能に現われる悪い毒性効果を有する。こうした治療によりとりわけ影響を及ぼされる細胞は、骨髄細胞、皮膚細胞および消化管上皮の細胞である。加えて、こうした治療は、腎および肝のような特定の器官に対する損傷をしばしば引き起こす。こうした毒性効果の結果、こうした治療の治療指数が制限される。薬物の治療活性に影響を及ぼすことなく望ましくない毒性の副作用を低減することができる治療様式および手段を試みかつ開発し、こうしてそれらの治療指数を増大させることが、医学研究において長い間の切実な要求である。アポトーシス、すなわちプログラムされた細胞死は、胚の発達の間に調節される細胞死の基礎的な生理学的機構および体内の正常な恒常性機構である。最近のデータは、多様な化学療法剤の抗腫瘍効果がアポトーシスを誘導するそれらの能力に関連することを示した。これらの作用物質の毒性は正常細胞でのアポトーシスの誘発にもまた関連しうる。予備的報告は、抗癌剤の使用から生じる腎毒性の予防のための多様な薬理学的作用物質の使用を記述している（スキナー(Skinner，R.)ら、Current Opinion i n Oncology、7:310-315、1995）。細胞毒性薬物シスプラチンの使用から生じる重篤な慢性の近位尿細管毒性を打ち消すための試みがなされた。ラットでのインビボ実験において、シスプラチンと一緒に共投与されたパラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）は、その抗腫瘍活性を低下させることなくシスプラチンの低減された腎毒性をもたらした。ミチマゾール、クロロプロマジンおよびＬ−アルギニンのような他の作用物質もまた、予備的な非決定的知見のみをもたらした、シスプラチンの毒性に関して実施された多様なインビボ実験で動物に投与された。脱リン酸化されてチオール部分を生じる薬物アミフォスチンもまた、抗新生物薬の毒性効果の低減に使用された（Cancer Res.、55:4069、1995）。発明の一般的記述本発明は、その態様の第一によれば、製薬学的に許容できる担体と一緒になって、有効成分として有効量の一般式Ｉ：式中、 −Ａｒはの基であり、 −ｎは０であるか、もしくは、Ａｒが上の式（ｉ）を有する場合にはｎが１であってもよく、ＲはＣＮ、−Ｃ(Ｓ)ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃であるか、または、Ｒ₁が４−ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨもしくは３−ＯＨである場合はＲが式の基であってもよく、Ｒ₃はＨ、フェニル、フェニル（低級アルキル）もしくはピリジルメチルであり； −Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、またはＲがＣＮである場合にはＣＨ₃、ＦもしくはＣＦ₃でもあるが、ただし、Ｒ₁およびＲ₂の双方は同時にＨでない、の化合物を含む、細胞もしくは組織に対する損傷に対抗する、すなわち低下させるもしくは予防するための製薬学的組成物を提供する。前記有効成分および前記製薬学的組成物は、多様な状態で細胞もしくは組織に投与もしくはこれらと接触されて、細胞、組織もしくは器官に対する望ましくない損傷を低減もしくは予防しうる。こうした状態の例はアポトーシスにつながりうるものである。望ましくないアポトーシスの防止は本発明の特定の一態様である。こうした状態は、外因性もしくは内因性因子でありうる有害因子への前記細胞、組織もしくは器官の曝露、ならびに、損傷につながりうる他の生理学的状態、例えば温度変化、血流の減損、イオン化照射への曝露などでもありうる。予防されるべき損傷は、本来の生理学的劣化の過程、例えば、エクスビボで維持、成長もしくは培養される細胞、組織もしくは器官で発生するものの結果でもまたありうる。本発明は、有効量の一般式Ｉを有する化合物を個体に投与することを含む、細胞、組織もしくは器官に対する損傷に対抗するための個体の治療法も提供する。「有効量」という用語は、正常の（非疾患の）細胞の破壊または組織もしくは器官に対する損傷のいずれかとして現われる損傷に対抗するのに有効である、ある量の有効成分を意味することとして理解されるべきである。有害因子は、外因性作用物質、例えば細胞毒性効果を有する治療薬（例えば抗新生物薬）、照射、有毒化学物質などでありうる。加えて、有害因子は、そのレベルが多様な代謝を通じてもしくは他の疾患、自己抗体、サイトカインなどにより上昇するフリーラジカルのように内因性でありうる。本発明の製薬学的組成物は、エイズ、肝毒性を生じさせうる状態、放射線傷害、移植片拒絶の結果としての移植された細胞もしくは組織について低下もしくは阻害する損傷のような、多様な疾患、障害もしくは症状の治療の枠組みにおいて、中毒、例えばパラセタモール中毒の治療のため、治療薬の有毒な溶媒および担体の悪影響への対抗、アルコールで引き起こされた損傷への対抗、などのために使用されうる。さらに、当該組成物は、所望されない免疫仲介性反応もしくは炎症応答、例えば敗血症ショックに対抗して、自己免疫反応および他により引き起こされる損傷を低減するのにも使用されうる。最後に、本発明の製薬学的組成物は、移植に使用される細胞、組織もしくは器官が移植などに先立ちエクスビボで保たれる時間の間に別の方法で発生しうる細胞もしくは組織の劣化もしくは死を低減もしくは予防するためにそれらのエクスビボ保存においても使用されうる。本発明の製薬学的組成物は、とりわけ癌療法で使用されるような細胞毒性のもしくは抗代謝の薬物の毒性効果に対抗するのにとりわけ有用である。ときに、本発明の製薬学的組成物は細胞毒性薬物とともに投与されることができる。本態様に従った製薬学的組成物は、上の式Ｉの化合物と共同してこうした薬物を含みうる。式Ｉの化合物はチルホスチン(Tyrphostin)化合物として知られる化合物族に属する（レヴィツキ(Levitzki，A.)とガジト(Gazit，A.)、Science、267:1782、19 95）。以下の本文において、式Ｉの化合物は「チルホスチン」と称されるであろうし、また、こうした化合物を含む組成物はときに「チルホスチン組成物」と称されるであろう。式Ｉのチルホスチンの中からいくつかが既知であるが、にもかかわらず本発明により提供されるもの以外の用途のためであり、そして他は新規である。本発明の別の独立の局面を構成する新規チルホスチンは式Ｉのものであり、式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記のとおりであるが、ただし、ａ）Ｒはであり得ず、ｂ）ＲがＣＮでありかつｎが０である場合、（ｂａ）Ｒ₁およびＲ₂の一方がＨもしくはＯＨである場合には、他方はＮＯ₂を表し得ず；（ｂｂ）Ｒ₁およびＲ₂の一方がＨもしくはＦである場合には、他方はＨもしくはＦを表し得ず；そしてｃ）Ｒ₁が４−ＮＯ₂であり、Ｒ₂がＨでありかつｎが０である場合には、Ｒは− Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂もしくは−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂を表し得ない。当該組成物での使用に好ましい式Ｉの化合物は、ＲがＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅もしくは式の基であり、そしてｎが０であり、Ｒ₁が４−ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨであるものである。チルホスチンの例が化合物表Ｉに示される。化合物表Ｉに示されるチルホスチンのいくつかは新規であり、また、これらの新規チルホスチンは化合物表IIにもまた示される。本発明により使用されるいくつかの既知化合物についての参考文献の一覧本発明に従ってとりわけ好ましいチルホスチンは、上の「化合物表Ｉ」でＡＧ１７１４、ＡＧ１７４４、ＡＧ１８０１およびＡＧ１８４３と呼称される化合物である。これら４種の化合物の中で後者２種が新規である。式Ｉのチルホスチンは、別の治療との併用で、例えば細胞毒性薬物もしくは照射と組み合わせて患者に投与されうる。こうした組み合わせ治療(combination treatment)において、チルホスチンは、最大の効果を生じるように、他の治療と同時にもしくはこれと異なる時に投与されうる。特定の例は、他の治療に先立つ、例えば、照射もしくは細胞毒性薬物の投与の数時間前のチルホスチンの投与である。本発明に従い、式Ｉのチルホスチンが別の治療薬と一緒に投与される場合、それらは他の作用物質の治療活性を低下させないが、しかしむしろ正常の細胞もしくは組織に対するその望ましくない毒性の副作用の低減で作用することが見出された。これは、治療薬での療法が同一投薬量で同一の所望の治療効果をなお達成することができることを意味する。例えば、化学療法剤の場合、チルホスチンの投与は、与えられた投与の投薬量で腫瘍の負荷(load)の低下または腫瘍の成長もしくは腫瘍の再発の予防におけるその薬物の効果に影響を及ぼさないことができるか、または最小限にのみ影響を及ぼしうる。いくつかの場合には、しかしながら、チルホスチンの投与はその治療の治療効果を増強さえする。こうした併用療法におけるチルホスチンの全体的効果は、従って、別の療法の治療指数の増大、すなわち、その望ましくない毒性の副作用に対するその療法の治療効果の間の比の増大である。治療指数の増大は、ときに、望ましくない毒性の副作用の同時の増大なしに、治療薬の投薬量、例えば細胞毒性の作用物質もしくは放射線の投薬の増大に利するよう使用されうる。本発明に従ったチルホスチンは、単一の用量で投与されうるか、もしくは、一定期間にわたって、例えば、細胞毒性の作用物質もしくは照射での治療の前、間および後に反復して与えられうるかのいずれかである。ヒトに対するチルホスチンの好ましい投与様式は静脈内であるが、とは言え、適正な処方により、それらは他の投与様式により、例えば筋肉内、腹腔内もしくは経口でもまた投与されうる。チルホスチン組成物は、典型的には単一のチルホスチン化合物を含有することができる一方、ときに、例えば治療的処理(therapeutic treatment)により引き起こされる損傷に対抗するよう相乗的もしくは相加的様式で一緒に作用する２種もしくはそれ以上のチルホスチンを組成物中に包含するおよび／もしくは共投与することが可能である。図面の簡単な説明図１Ａは、ドキソルビシンでの治療２時間前にＡＧ１７１４の単回注入を受けるマウスの死亡率と比較した、ドキソルビシンで処理されたマウスの死亡率を示すグラフ表示である。図１Ｂは、シスプラチンでの治療２時間前にＡＧ１７１４の単回注入を受けるマウスの死亡率と比較した、シスプラチンで処理されたマウスの死亡率を示すグラフ表示である。図２は、上のように処理されたがしかし各ドキソルビシン注入２時間前にＡＧ１７１４（５mg/kg）の１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウスの死亡率と比較した、21日の期間ドキソルビシン（５mg/kg）の10回のｉ．ｐ．注入（累積用量50mg/ kg）を受けるマウスの死亡率を示すグラフ表示である。図３は、シスプラチン投与後10日の期間にわたりシスプラチン単独もしくはシスプラチンおよびＡＧ１８０１で処理されたマウスの死亡率を示すグラフ表示である。図４は、ドキソルビシン投与後10日の期間にわたりドキソルビシン単独もしくはチルホスチンおよびドキソルビシンで処理されたマウスの死亡率を示すグラフ表示である。図５は、処理されたマウスの腎でのシスプラチンの毒性効果に対する多数のチルホスチンの効果を示すグラフ表示である。毒性効果は処理されたマウスの血清中で検出されるクレアチニンレベルにより測定し、高レベルのクレアチニンは腎の損傷（腎毒性）を示す。図６は、シスプラチン単独、ＡＧ１７１４単独もしくはシスプラチンおよびＡＧ１７１４の併用のいずれかを受けるマウスの血清中のクレアチニン（図６Ａ）および血液尿素窒素（ＢＵＮ）（図６Ｂ）（腎毒性の指標である）のレベルを示すグラフ表示である。クレアチニンおよびＢＵＮのレベルを、ベヒクルのみを受ける対照マウスの血清中の同一物質のレベルと比較した。図７は、シスプラチン単独もしくはシスプラチンの投与に先立ちチルホスチンＡＧ１７１４を投与されたマウスの腎（図７Ａ〜Ｃ）および小腸（図７Ｄ〜Ｆ）の組織病理学的分析を示す写真である。最終倍率400倍。図７Ａ−正常な処理されないマウスの腎；図７Ｂ−近位尿細管に大型のタンパク質性斑を示す、シスプラチン単独を受けるマウスの腎；図７Ｃ−正常な腎構造を示す、シスプラチン投与に先立ちＡＧ１７１４を受けるマウスの腎；図７Ｄ−処理されないマウスの小腸；図７Ｅ−重篤な壊死および損傷を示す、シスプラチン単独を受けるマウスの小腸；図７Ｆ−正常な小腸構造を示す、シスプラチン投与に先立ちＡＧ１７１４で処理されたマウスの小腸；図８は、単独もしくはチルホスチンＡＧ１８０１との併用での抗ＦＡＳ抗体の注入を受けるマウスの血清中の２種のトランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のレベルを示すグラフ表示である。高レベルのトランスアミナーゼは肝に対する抗ＦＡＳ抗体誘発性の損傷（肝毒性）を示し；図９は、単独もしくはチルホスチンＡＧ１７１４との併用での抗ＦＡＳ抗体の注入を受けるマウスの血清中の２種のトランスアミナーゼＡＳＴおよびＡＬＴのレベルを示すグラフ表示であり；高レベルのトランスアミナーゼは肝に対する抗ＦＡＳ抗体誘発性の損傷（肝毒性）を示し；図１０は、単独もしくはＡＧ１７１４との併用でのＣｏｎＡで処理されたマウスの血清中のＡＳＴおよびＡＬＴのレベルを示すグラフ表示であり；図１１は、ＴＮＦ／ＧａｌＮもしくはチルホスチンＡＧ１７１４との併用で処理されたマウスの血清中のＡＳＴおよびＡＬＴのレベルを示すグラフ表示であり；図１２は、ドキソルビシン単独、ＡＧ１７１４単独もしくはそれらの併用で処理されたマウスの大腿骨の骨髄中の骨髄有核細胞数（図１２Ａ）もしくはコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数（図１２Ｂ）を示すグラフ表示であり；図１３は、ドキソルビシン単独もしくはＡＧ１７１４およびドキソルビシンで処理されたマウスの骨髄中の有核細胞数を示すグラフ表示であり；図１３Ａは多様な用量のドキソルビシンを受けるマウスの骨髄中の有核細胞数を示し；図１３Ｂはドキソルビシンでの処理後多様な時間の期間での処理されたマウスの骨髄中の有核細胞数を示し；図１４は、ドキソルビシン単独もしくはドキソルビシン投与に先立つＡＧ１７１４のいずれかで処理されたマウスの牌（図１４Ａ）および胸腺（図１４Ｂ）の重量を示すグラフ表示であり；図１５は、５ＦＵ単独もしくは５ＦＵおよびＡＧ１７１４で処理されたマウスの大腿骨中の骨髄有核細胞数を示すグラフ表示であり；図１６は、マイトマイシン−Ｃ単独もしくはマイトマイシン−ＣおよびＡＧ１７１４で処理されたマウスの大腿骨中の骨髄有核細胞数を示すグラフ表示であり；図１７は、ドキソルビシン単独もしくはドキソルビシン投与に先立ち多様な用量のＡＧ１８０１で処理されたマウスの骨髄中の有核細胞数を示すグラフ表示であり；図１８は、照射されたマウス（300R）および照射前にチルホスチンＡＧ１７１４で処理されたマウスの骨髄中の有核細胞数を示すグラフ表示であり；図１９は、照射されたマウス（450R）および照射前にチルホスチンＡＧ１７１４で処理されたマウスの骨髄中の有核細胞数を示すグラフ表示であり；図２０は、照射後２３日の期間にわたる、照射に先立ちチルホスチンＡＧ１７１４で処理されたマウスの死亡率と比較した、致死的照射（800Ｒ）後のマウスの死亡率を示すグラフ表示であり；図２１は、ＭＣＡ−１０５線維肉腫細胞（図２１Ａ）、ルイス肺癌細胞（図２１Ｂ）もしくはＢ−１６黒色腫細胞（図２１Ｃ）を接種されかつシスプラチン単独、ＡＧ１７１４単独もしくはシスプラチンおよびＡＧ１７１４の併用のいずれかで処理された、マウスの肺の重量を示すグラフ表示であり；図２２は、ＳＫ−２８ヒト黒色腫の腫瘍をもち、かつドキソルビシン、ＡＧ１７１４もしくはそれらの併用で処理された、ヌードマウスの体重を示すグラフ表示であり；図２３は、シスプラチン単独、ＡＧ１７１４単独もしくはそれらの併用のいずれかで処理されたマウスにおけるヒト卵巣癌腫瘍（ＯＶＣＡＲ−３）の体積を示すグラフ表示であり；図２４は、上の図２３で記述された処理の反復投与を受けるマウスでのＯＶＣＡＲ−３腫瘍の体積を示すグラフ表示であり；図２５は、シスプラチン単独、ＡＧ１８０１単独もしくは双方の併用（図２５Ａ）、またはドキソルビシン単独、ＡＧ１８０１単独もしくはそれらの併用（図２５Ｂ）で処理されたＭＣＡ−１０５線維肉腫の腫瘍をもつマウスの肺の重量を示すグラフ表示であり；図２６は、シスプラチン単独、ＡＧ１８０１単独もしくは双方の併用で処理されたマウスの肺の重量を示すグラフ表示であり；図２７は、多様な濃度のＡＧ１７１４を伴いもしくは伴わずに成長された骨髄細胞の培養物中のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を示すグラフ表示であり；図２８は、細胞へのＡＧ１７１４の添加後多様な時間の期間での、ＡＧ１７１４を伴いもしくは伴わず成長された胸腺細胞の生存性を示すグラフ表示であり；図２９は、細胞の生存性の指標としての、ＡＧ１７１４を伴いもしくは伴わず成長された心筋細胞培養物での１分あたりの拍動数を示すグラフ表示であり；図３０は、ＡＧ１７１４の存在もしくは非存在下でのマウスの腹腔滲出液細胞毒性リンパ球（ＰＥＬ）による標的ＥＬ−４細胞の特異的⁵¹Ｃｒ放出パーセントにより測定された溶解パーセントを示すグラフ表示である。製造実施例上の新規化合物のいくつかの製造法を以下の製造実施例で例示する。下の全ての実施例において、新規化合物は、マロノニトリルもしくは置換アミドを用いるアルデヒドのクネベナーゲル縮合により合成した。実施例１−ＡＧ１８０１： 20mlエタノール中の0.45g、3mMのｐ−ニトロベンズアルデヒド、0.61g、3.5mM のＮ−（シアノアセチル）ベンジルアミド（参考文献９）および50mgのβ−アラニンを５時間環流した。冷却および濾過が0.67g、73％収率の薄黄色固形物を与えた。融点164℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ8.44（１Ｈ、Ｓ、ビニル）、8.35、8. 07（４Ｈ、ＡＢ、Ｊ_AB＝8.8Hz）、7.35（５Ｈ、ｍ）、6.6（１Ｈ、ｂｒ．ｔ、ＮＨ）、4.63（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝5.8Hz）。ＭＳ−ｍ／ｅ 307（Ｍ⁺、50％）、290（Ｍ−ＨＣＮ、63）、260（Ｍ−Ｈ−ＮＯ₂、91）、201（Ｍ−ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、15）、173（Ｍ−ＣＯＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ 、13）、155（22）、127（21）、105（100）。実施例２−ＡＧ１７９８： 30mlエタノール中の0.4g、2.65mMのｐ−ニトロベンズアルデヒド、0.57g、2.8 mMのＮ（シアノアセチル）３−プロピルフェニルアミド（参考文献９）および40 mgのβ−アラニンを４時間還流した。溶液を蒸発により濃縮し、冷却しそして濾過して0.38g、43％収率で薄黄色固形物を与えた。融点98℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ8.38（１Ｈ、Ｓ、ビニル）、8.35、8.06（４Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ_AB＝8.6Hz）、7.3（５Ｈ、ｍ）、3.50（２Ｈ、Ｊ＝8.0Hz）、2.74（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝8.0Hz）、2.0（２Ｈ、五重項(quintet)、Ｊ＝8.0Hz）。実施例３−ＡＧ１７１９： 10mlエタノール中の146mg、0.87mMの３−ヒドロキシ４−ニトロベンズアルデヒド、48mg、0.89mMのマロノニトリル二量体および20mgのβ−アラニンを１時間還流した。蒸発、ジクロロメタン−ヘキサンで摩砕および濾過は、190mg、78％収率の黄色固形物を与えた。融点105℃。ＮＭＲ（アセトンｄ₆）δ8.32（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝8.6Hz）、8.20（１Ｈ、Ｓ、ビニル）、7.77（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝2.2Hz）、 7.65（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝8.6、2.2Hz）。実施例４−ＡＧ１７６２： 170mg、１mMの３−フルオロ４−ニトロベンズアルデヒド、80mg、1.2mMのマロノニトリルおよび15mgのβ−アラニンを１時間還流した。蒸発、ヘキサンで摩砕、および濾過は、202mg、93％収率の桃色固形物を与えた。融点120℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ8.22（１Ｈ、m）、７．８３（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ−ｍ／ｅ 217（Ｍ⁺、100）、187（Ｍ−ＮＯ、78）、171（Ｍ− ＮＯ₂、19）、159（Ｍ−ＮＯ−ＨＣＮ−Ｈ、80）、151（Ｍ−ＮＯ₂−ＨＦ、33）、144（Ｍ−ＮＯ₂−ＨＣＮ、71）、132（75）、124（Ｍ−ＮＯ₂−ＨＣＮ−ＨＦ、81）。実施例５−ＡＧ１７９９： 30mlエタノール中の0.4g、2.65mMの４−ニトロベンズアルデヒド、0.51g、2.8 mMのフェニルスルホニルアセトニトリルおよび40mgのβ−アラニンを４時間還流した。冷却、濾過、およびエタノールでの洗浄は、0.68g、82％収率の薄黄色固形物を与えた。融点158℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ8.36（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝8.6Hz ）、8.31（１Ｈ、Ｓ、ビニル）、8.07（４Ｈ、ｍ）、7.70（３Ｈ、ｍ）。生物学的および治療的活性の実施例本発明の組成物で使用されうる化合物のいくつかの生物学的および治療効果は、今や、添付された図面の随時の参照を伴い、以下の非制限的実施例で例示されるであろう。Ｉ．ドキソルビシンもしくはシスプラチンにより引き起こされるマウス死亡率のチルホスチンによる低減実施例６６週齢の雌性ＣＤ１マウスを以下の群に分割した：ｉ．ドキソルビシン（20mg/kg）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注入されたマウス； ii．シスプラチン（14mg/kg）をｉ．ｐ．注入されたマウス； iii．ドキソルビシンの２時間前にＡＧ１７１４（20mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス；そして iv．シスプラチンを受ける２時間前にＡＧ１７１４（20mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス。図１にみられるように、ＡＧ１７１４でのマウスの処理は、ドキソルビシン単独を受けるマウス（ｐ≦0.001）（図１Ａ）もしくはシスプラチン単独を受けるマウス（ｐ≦0.005）（図１Ｂ）の死亡率に比較して、マウスの死亡率を有意に低下させた。実施例７６週齢の雌性ＣＤ１マウスを以下の２群に分割した：ｉ．21日にわたり各注入あたり５mg/kgの濃度のドキソルビシンの10回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス（累積用量50mg/kg）；および ii．各ドキソルビシン注入２時間前にＡＧ１７１４（５mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入の付加を伴う、21日にわたり５mg/kgのドキソルビシンの10回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス。各群は10匹のマウスから成り、また、各群の死亡率％を上に説明されたように試験した。図２にみられるように、ドキソルビシンの各投与に先立ちＡＧ１７１４の注入を受けるマウスの死亡率は、ドキソルビシン処理単独を受けるマウスの高死亡率に比較して有意に低下した。実施例８２群のＣＤ１マウスに、上に記述されたように14mg/kgのシスプラチンを注入した。１群は、シスプラチン注入を受ける２時間前に１mg/kgの低用量のＡＧ１８０１の単回ｉ．ｐ．注入を受けた。図２にみられるように、シスプラチン単独を受ける群の全てのマウスは注入10日以内に死んだ。これに対して、シスプラチン注入に先立ち低用量のＡＧ１８０１の単回注入を受けるマウスの群では、死亡率％は20％のみであった。実施例９ＣＤ１マウスを以下の５群に分割した：ｉ．20mg/kgのドキソルビシンの単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス； ii．20mg/kgのＡＧ１７１４の単回ｉ．ｐ．注入および２時間後の20mg/kgのドキソルビシンの１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス； iii．20mg/kgのＡＧ１７８２の単回ｉ．ｐ．注入および２時間後の20mg/kgのドキソルビシンの１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス； iv．20mg/kgのＡＧ１２６の単回ｉ．ｐ．注入および２時間後の20mg/kgのドキソルビシンの１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス。上の群のそれぞれの死亡率％を、注入後10日までの各日に死んだマウスの数を評価する(score)ことにより決定した。図１０にみられるように、ドキソルビシン単独を受けるマウスの群（ｉ）では、90％のマウスが注入後１週間以内に死んだ。ドキソルビシン投与前にチルホスチンを受けるマウスの他の群では、死亡率％は50％（iii）ないし10％のみ（ii ）の間に低下した。 II．処理されたマウスの器官（腎、肝、腸、心）に対する多様な有害な作用物質の毒性効果のチルホスチンによる低減実施例１０それぞれ３匹のマウスを含むＣＤ１マウスの群に14mg/kgの用量のシスプラチンをｉ．ｐ．注入した。１群を除いた群のそれぞれのマウスに、シスプラチンの注入２時間前に10mg/kgの用量のチルホスチンの単回ｉ．ｐ．注入を注入した。処理されたマウスの腎に対するシスプラチンの毒性効果（腎毒性）を評価するため、クレアチニンレベルを、シグマ(Sigma)による市販のキットを使用してシスプラチンの投与４日後に各マウスの血清で測定した。図５にみられるように、シスプラチン単独を受けるマウスの血清中で検出された約２mg/dlのクレアチニンレベルは、これらのマウスの腎機能の約50％の低下が存在することを示す。これに対して、シスプラチン注入前にチルホスチンの注入を受けるマウスの多くの血清中で測定されたクレアチニンレベルは、シスプラチン単独を受けるマウスの血清中のクレアチニンレベルより低かった。これは、シスプラチン注入に先立つチルホスチンの注入が腎機能に対するシスプラチンの毒性効果を低減することを示す。シスプラチンの腎毒性に対する低減する効果は多様なチルホスチンの間で変動した。例えば、ＡＧ１８２４、ＡＧ１７４４、ＡＧ１７５１、ＡＧ１７１４、ＡＧ１８２３、ＡＧ１７８２、ＡＧ１８０１は、シスプラチンの腎毒性を著明に低下させ、血清中のクレアチニンレベルを対照マウスのものにもたらした。実施例１１ＣＤ１雌性マウスに、シスプラチン単独、またはシスプラチンの注入２時間前にチルホスチンＡＧ１８４３もしくはＡＧ１７１４のいずれかを含む単回注入のいずれかを注入し、そしてそれらの血清中のクレアチニンレベルを上に説明されたように試験した。下の表１にみられるように、また、上の実施例１０の結果と一致して、シスプラチン単独は、それらの高血清クレアチニンレベル（1.53）によりみられるようなマウスに対する腎毒性効果を有した。シスプラチンのこの毒性効果は、シスプラチン注入２時間前にチルホスチンを注入することにより（0.45〜0.70の間に）有意に低下した。この実施例において、低用量（５mg/kg）で投与されたチルホスチンＡＧ１８４３の効果は高用量（20mg/kg）の同一のチルホスチンの投与より有効であった。実施例１２ＣＤ１マウスに、シスプラチン（14mg/kg）、もしくは、上に説明されたように最初にＡＧ１７１４（10mg/kg）および２時間後にシスプラチンを注入した（ｉ．ｐ．）。対照群のマウスはベヒクルのみ（生理的食塩水で希釈されたエタノール：ケモフォア(chemophore)（50：50）のストック溶液）の注入を受けた。シスプラチンの投与４日後に、腎毒性および肝の傷害を示すいくつかのパラメータを、シスプラチン投与４日後のマウスのそれぞれの血清中で測定した。シスプラチンの腎毒性を示すパラメータはクレアチニンおよび血液尿素窒素（ＢＵＮ）であり、また、肝に対する損傷を示すパラメータは標準的方法により測定される肝トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ（ＡＴＬ）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）であった。各群は３匹のマウスから成り、また、結果は測定されたパラメータの平均レベル±ＳＤとして示される。図６にみられるように、マウスへのシスプラチン単独の投与はクレアチニン（図６Ａ）およびＢＵＮ（図６Ｂ）の上昇されたレベルをもたらした。下の表２は、ＡＬＴおよびＡＳＴのレベルもまたこれらのマウスで上昇したことを示す。これらの結果は、シスプラチンの投与の結果としての腎毒性ならびにマウスの肝に対する損傷の双方を示す。図６および表２にみられるように、シスプラチンの投与２時間前のＡＧ１７１４の投与は、対照マウスで測定されたようなそれらの正常レベルに対し全４種の測定されたパラメータの低下されたレベルをもたらした。実施例１３ＣＤ１マウスに、14mg/kgのシスプラチン、もしくは最初にチルホスチンＡＧ１７１４の単回ｉ．ｐ．注入および２時間後に14mg/kgのシスプラチンの１回の注入を注入した。処理されないおよび処理されたマウスの腎および小腸の組織病理学的分析を、ヘマトキシリン−エオシンで染色されたホルマリン固定組織からの薄片を使用して実施した。図７にみられるように、シスプラチン単独を受けるマウスの腎は、近位尿細管での大型のタンパク質性斑（７Ｂ）ならびに円柱上皮中の顆粒状物質の出現を示した。これに対して、シスプラチン投与に先立ちＡＧ１７１４注入を受けるマウスの腎（７Ｃ）は損傷を示さず、また、それらの構造は対照マウスのもの（７Ａ）に類似であった。また図７にみられるように、シスプラチン単独を受けるマウスの小腸（７Ｅ）は、処理されないマウスの小腸（７Ｄ）でみられたものに類似の正常構造を示した、シスプラチン投与に先立ちＡＧ１７１４を受けるマウスの小腸（７Ｆ）に比較して、重篤な壊死および円柱腸上皮細胞の崩壊を示した。実施例１４ドキソルビシン誘発性の心毒性に対するＡＧ１７１４の保護効果を試験するため、７日一次ラット心筋細胞培養物を標準的処置（In vitro Toxicology，Model System and Methods，マックィーン(C．McQueen)編、テルフォードプレス(Te lford Press)、ニュージャージー州、1990、163ページ、Primary cultures of n eonatal rat myocardial cells、および、ケスラー・イセクソン(Kessler-Iceks on，G.)、J．Mol．Cell Cardiol、20:649-755、1988に記述される）に従って調製した。心筋細胞培養物を、これらを受ける以下の４群に分割した：ｉ．ベヒクルのみ（対照）； ii．最終濃度20μMとしてのＡＧ１７１４； iii．10μMの濃度のドキソルビシンを受ける細胞；および iv．最終濃度20μMのＡＧ１７１４、次いで１時間後にドキソルビシン（10μM）の添加を受ける細胞。心筋細胞のクラスター（「微小心(mini-hearts)」）の拍動速度をインキュベーション開始24時間後に測定した。表３にみられるように、ドキソルビシン単独とともにインキュベーションされた細胞培養物では、１分あたりの拍動数は、ベヒクルのみとともにインキュベーションされた対照培養物のものの約20％に有意に低下した。これに対して、ＡＧ１７１４と一緒のドキソルビシンとともにインキュベーションされた培養物では、１分あたりの拍動数は対照培養物での１分あたりの拍動数に類似であった。類似の結果（示されない）が、インキュベーション16時間および40時間後の上の心筋細胞培養物でみられた。かように、ドキソルビシンの添加１時間前のＡＧ１７１４との培養物のインキュベーションは細胞培養物に対するドキソルビシンの心毒性効果を予防した。実施例１５ＦＡＳ抗原は２種の因子／神経成長因子レセプターファミリーに属する細胞表面タンパク質であり、かつ、アポトーシスを仲介することが示されている（イトー(Itoh，N.)ら、Cell、66:233-243(1991)）。マウスへの抗ＦＡＳ抗体の腹腔内投与はアポトーシスによる肝の重篤な損傷を引き起こすことが示された。抗ＦＡＳ抗体誘発性の肝毒性に対するチルホスチンＡＧ１８０１およびＡＧ１７１４の効果を試験するため、Ｂａｌｂ／Ｃマウスに、ＡＧ１８０１（５mg/kg ）もしくはＡＧ１７１４（５mg/kg）のいずれかをｉ．ｐ．で、そして２時間後、５μg／マウスの用量で抗ＦＡＳ抗体の１回のｉ．ｐ．注入を注入した。別の群のマウスはチルホスチンでの前処理なしで抗ＦＡＳ抗体の注入のみを受けた。抗ＦＡＳ抗体の注入５時間後に動物を殺し、そして殺されたマウスの血清中２種のトランスアミナーゼＡＳＴおよびＡＬＴのレベルを測定した。これらのトランスアミナーゼの高レベルは肝毒性を示す（オガサワレ(Ogasaware，J.)ら、Natur e、364:806-809、1993）。図８および９にみられるように、抗ＦＡＳ抗体単独で処理されたマウスの血清中のＡＳＴおよびＡＬＴのレベルは非常に高く、ＦＡＳ抗体誘発性の肝毒性を示した。これに対して、抗ＦＡＳ注入に先立ちＡＧ１８０１（図８）もしくはＡＧ１７１４（図９）で処理されたマウスの血清中の２種のトランスアミナーゼＡＳＴおよびＡＬＴのレベルは有意により低かった。かように、マウスへのチルホスチンの投与は抗ＦＡＳ抗体により誘発された肝毒性に対するそれらの保護をもたらす。実施例１６Ｔ細胞仲介性の肝毒性はＢ型肝炎ウイルス感染のような多様な障害および疾患の合併症である。こうした肝毒性はコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）の注入により誘発され得る。マウスでのＣｏｎＡ誘発性肝毒性に対するＡＧ１７１４の効果を以下の方法で測定した（ティーグス(Tiegs，G.)ら、J．Clin．Invest.、90: 196-203、1992を参照）。ＣＤ１マウスを以下の群に分割した：ｉ．ベヒクルのみの注入を受けるマウス（対照）； ii．ＡＧ１７１４（10mg/kg）のｉ．ｐ．注入を受けるマウス； iii．ＣｏｎＡ（35mg／マウス）の１回のｉ．ｖ．注入を受けるマウス；そして iv．ＡＧ１７１４（10mg/kg）の１回のｉ．ｐ．注入および２時間後にＣｏｎＡ（35mg／マウス）の１回のｉ．ｖ．注入を受けるマウス。マウスへのＣｏｎＡ注入の６時間後、処理されたマウスの肝酵素ＡＳＴおよびＡＬＴの血清レベルを上に説明されたように測定した。これらの酵素の血清レベルの増大は肝の傷害を反映する。図１０にみられるように、ＡＧ１７１４単独の投与はマウスに対する影響を有しなかった一方、ＣｏｎＡの注入はマウスで有意の肝毒性を引き起こした。ＣｏｎＡ投与に先立つＡＧ１７１４の投与はこれらのマウスでのＣｏｎＡ誘発性の肝毒性を有意に低下させた。実施例１７今日、肝の損傷は、サイトカインのような多様な免疫機構、ならびにアポトーシス効果を発揮することが知られている多様な他の作用物質（例えばアルコールもしくはパラセタモール）により誘発されうることが既知である。アポトーシスにより誘発されるこうした肝の傷害のモデルが開発され、ここでは肝の損傷がガラクトサミンおよびＴＮＦ−αの注入によりインビボで誘発される（ライスト(L eist，M.)ら、J．Immunol.、153:1778-1788、1994を参照）。マウスにおけるＴＮＦ誘発性の肝の損傷に対するＡＧ１７１４の効果を以下のように測定した。マウスを以下の４群に分割した：ｉ．ベヒクル単独の１回の注入を受けるマウス； ii．ＡＧ１７１４（10mg/kg）の１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス； iii．ガラクトサミン（ＧａｌＮ）（18ml／マウス、ｉ．ｐ．）と併用でのヒトＴＮＦ−α（0.25μg／マウス）の１回のｉ．ｖ．注入を受けるマウス；そして iv．ＴＮＦ／ＧａｌＮ注入２時間前にｉ．ｐ．注入されるＡＧ１７１４（10mg/k g）の１回の注入と一緒の上の群iiiの処理を受けるマウス。ＴＮＦ／ＧａｌＮの注入７時間後に、多様な処理されたマウスの血清中の肝の酵素ＡＳＴおよびＡＬＴの血清レベルを上に記述されたように測定した。図１１にみられ得るように、マウスへのＴＮＦ／ＧａｌＮの投与に先立つＡＧ１７１４の注入は、ＴＮＦ／ＧａｌＮ投与により誘発される肝毒性を有意に低減した。チルホスチンは、従って、多様な免疫機構により誘発される肝の損傷の低減に有用でありうる。 III．有核骨髄細胞（骨髄毒性）およびリンパ球（リンパ毒性）に対する多様な有害な作用物質の毒性効果のチルホスチンによる低減実施例１８ＣＤ１マウスを以下の群に分割した：ｉ．ドキソルビシン（10mg/kg）単独の１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス； ii．ＡＧ１７１４（20mg/kg）の１回のｉ．ｐ．注入および２時間後のドキソルビシン（10mg/kg）の１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス；そして iii．ベヒクルの１回注入および２時間後のドキソルビシン（10mg/kg）の１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス。３日後、処理されたマウスの大腿骨中の骨髄有核細胞数およびコロニー形成単位（ＣＦＵ）を測定した（ニケリッチ(Nikerich，D.A.)ら、J.Immunopharmacol. 、8:299-313、1986）。各群は３匹のマウスを含有し、そして結果は平均±ＳＤとして表される。図１２にみられるように、マウスへのドキソルビシンの注入は、３日後に、有核細胞数の47％低下（図１２Ａ）およびＣＦＵの55％低下（図１２Ｂ）により明示されるような骨髄毒性をもたらした。ドキソルビシン注入２時間前にＡＧ１７１４で前処理されたマウスはその骨髄毒性効果に対し完全に保護された。実施例１９多様な用量のドキソルビシンにより誘発される骨髄毒性に対するＡＧ１７１４の効果を検討した。マウスを上の実施例１８で記述されたように処理した。処理されたマウスの大腿骨の有核骨髄細胞の数を、ドキソルビシン投与後３日（図１３Ａ）および多様な時点で（図１３Ｂ）測定した。図１３Ａにみられるように、10mg/kgおよび15mg/kgの濃度でのマウスへのドキソルビシンの投与は処理されたマウスで骨髄毒性を誘発した。ＡＧ１７１４での前処理はドキソルビシン誘発性の骨髄毒性を有意に低下させた。図１３Ｂにみられるように、ドキソルビシンを投与されたマウスのＡＧ１７１４での前処理はまた、ドキソルビシン投与後の骨髄細胞の迅速な回復ももたらした。ドキソルビシン（15mg/kg）単独での処理５日後、処理されたマウスの大腿骨中の骨髄細胞数はなお有意に低減した。ドキソルビシン投与に先立つＡＧ１７１４でのマウスの前処理は、その時点でそれらの骨髄を完全に再構成した。実施例２０ＣＤ１マウスは、ドキソルビシン（10mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入、もしくは最初にＡＧ１７１４（20mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入および２時間後にドキソルビシン（10mg/kg）の１回のｉ．ｐ．注入のいずれかを受けた。ドキソルビシン投与72時間後にマウスを殺し、そしてマウスの脾および胸腺の重量をリンパ毒性のパラメータとして測定した。各実験群は３匹のマウスから成り、また、結果は細胞の平均数±ＳＤである。対照として、マウスはドキソルビシンの代わりにベヒクルのみの注入を受けた。下の図１４にみられるように、ドキソルビシン単独の投与はマウスの脾（図１４Ａ）および胸腺（図１４Ｂ）の重量の有意の低下を引き起こした。ドキソルビシンのこの骨髄毒性およびリンパ毒性の効果は、ドキソルビシンの投与２時間前のマウスへのＡＧ１７１４の投与により有意に低下した。実施例２１ＣＤ１マウスに、50mg/kgの用量のシクロホスファミドの単回ｉ．ｐ．注入を注入し、そして以下の群に分割した：ｉ．シクロホスファミドの投与２時間前にべヒクルのみの単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス； ii．シクロホスファミドの２時間前にＡＧ１７１４（20mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス； iii．シクロホスファミド投与２時間前にＡＧ１８０１（2.5mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス。シクロホスファミド投与72時間後にマウスを殺し、そしてマウスの骨髄中の有核細胞、脾および胸腺を数えた。各実験群は３匹のマウスから成り、また、示された結果は１群の平均細胞数±ＳＤである。表４ＡおよびＢにみられるように、シクロホスファミドの投与は、シクロホスファミドの骨髄毒性およびリンパ毒性の効果を示す、骨髄中の有核細胞数、脾および胸腺の有意の減少を引き起こした。シクロホスファミドの投与に先立つチルホスチンＡＧ１７１４もしくはＡＧ１８０１の投与は、上の３器官におけるシクロホスファミドの骨髄毒性およびリンパ毒性の効果の低減をもたらした。これらの器官での有核細胞の数はシクロホスファミド単独を受けるマウスの器官でより多かったとは言え、チルホスチンで処理されたマウスの骨髄中の有核細胞、脾および胸腺のレベルは対照のレベルに達しなかった。実施例２２ＣＤ１雌性マウスを以下の群に分割した：ｉ．ベヒクルのみの単回ｉ．ｐ．注入を受ける対照群（共溶媒：炭酸プロピレン −クレモフォア(cremophor)−生理的食塩水）； ii．80mg/kgの用量の５−フルオロウラシル（５ＦＵ）の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス； iii．20mg/kgの用量のＡＧ１７１４の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス iv．2.5mg/kgの用量のＡＧ１８０１の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウスｖ．５mg/kgの用量のＡＧ１８４３の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス vi．ＡＧ１７１４（20mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入および２時間後の５ＦＵ（80m g/kg）の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス； vii．ＡＧ１８０１（2.5mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入および２時間後の５ＦＵ（8 0mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス；そして viii．ＡＧ１８４３（５mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入および２時間後の５ＦＵ（8 0mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス。マウスへの５ＦＵの投与５日後にマウスを殺し、そして１個の大腿骨の骨髄中の有核細胞数を数えた。マウスの各群は２もしくは３匹のマウスから成り、また、示される結果は数えられた平均細胞数±ＳＤである。図１５にみられるように、マウスへの５ＦＵの投与はこれらのマウスの骨髄中の有核細胞数の減少をもたらした。マウスへの５ＦＵ投与前のＡＧ１７１４の投与は骨髄中の細胞数の有意により少ない低減をもたらした。かように、ＡＧ１７１４はこれらのマウスで５ＦＵの骨髄毒性効果を低減した。実施例２３ＣＤ１雌性マウスを以下の群に分割した：ｉ．ベヒクルのみの単回ｉ．ｐ．注入を受ける対照群（共溶媒：炭酸プロピレン −クレモフォア−生理的食塩水）； ii．２mg/kgの用量のマイトマイシン−Ｃの単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス； iii．20mg/kgの用量のＡＧ１７１４の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス； iv．ＡＧ１７１４（20mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入および２時間後のマイトマイシン−Ｃ（２mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス；上の実施例２２に記述されたように、マウスへのマイトマイシン−Ｃの投与５日後にマウスを殺し、そして１個の大腿骨の骨髄中の有核細胞数を数えた。マウスの各群は２もしくは３匹のマウスから成り、また、示された結果は数えられた平均細胞数±ＳＤである。図１６にみられるように、マイトマイシン−Ｃ単独を受けるマウスはそれらの骨髄中の有核細胞の非常に低い計数を示した。ＡＧ１７１４単独の投与はマウスに対し効果を有しなかった一方、マウスへのマイトマイシン−Ｃの投与に先立つその投与は、これらのマウスでのマイトマイシン−Ｃの骨髄毒性効果の低減をもたらし、そして、これらのマウスの骨髄中の有核細胞の計数を共溶媒のみを受ける対照マウスのレベルにもたらす、マイトマイシン−Ｃの有害な効果からのほぼ完全な保護を提供した。実施例２４マウスでのドキソルビシン誘発性の骨髄毒性に対する多様な用量のＡＧ１８０１の効果を測定した。ＣＤ１マウスを５群に分割した：ｉ．ベヒクル単独を受けるマウス； ii．ドキソルビシン（10mg/kg）単独を受けるマウス； iii．ドキソルビシン投与２時間前にＡＧ１８０１（0.5mg/kg）の１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス； iv．ドキソルビシン投与２時間前にＡＧ１８０１（１mg/kg）の１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス；そしてｖ．ドキソルビシン投与２時間前にＡＧ１８０１（２mg/kg）の１回のｉ．ｐ．注入を受けるマウス。ドキソルビシン投与３日後にマウスを殺し、そして骨髄中の有核細胞数を上述されたように測定した。図１７にみられるように、マウスへのＡＧ１８０１の投与はドキソルビシン誘発性の骨髄毒性に対して保護効果を有し、これは用量依存性であった。 IV チルホスチンによる放射線誘発性毒性の低減実施例２５照射されたマウスでのチルホスチンＡＧ１７１４の保護活性を試験するため、コバルト線源を使用して300Ｒの放射線量で照射されたＣＤ１マウスを２群に分割した：ｉ．さらなる処理を受けないマウス；そして ii．照射２時間前に20mg/kgの用量のチルホスチンＡＧ１７１４の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス。第三の群のマウスはＡＧ１７１４（20mg/kg）の単回注入のみを受け、そして第四の群のマウスは対照マウスとしてはたらき、これらは処理されなかった。照射後多様な時間の期間でマウスを殺し、そして１個の大腿骨の骨髄中の細胞数を数えた。図１８にみられるように、300Ｒでのマウスの照射は、処理されないマウスもしくはＡＧ１７１４でのみ処理されたマウスに比較してこれらのマウスの骨髄中の細胞数の減少を引き起こした。照射されたマウスの骨髄中の細胞の再構成はそれらの照射の約５日後に開始した。照射されたマウスのＡＧ１７１４での処理は、照射されたマウスの骨髄中の細胞数の減少を防止し、そしてそれらの骨髄中の細胞数の非常に有意の増強を引き起こした。かように、チルホスチンＡＧ１７１４は照射により引き起こされる骨髄毒性に対する保護効果を有する。実施例２６高線量照射（450Ｒ）により引き起こされた骨髄毒性に対するチルホスチンＡＧ１７１４の保護効果を、照射線量が300Ｒの代わりに450Ｒであったことを除いて上の実施例２５で記述されたように試験した。図１９にみられるように、450Ｒで照射されたマウスの骨髄中の細胞数は照射５日後に有意に減少し、これらのマウスに対する照射の重篤な骨髄毒性効果を示す。照射５日後に骨髄中の細胞数の再構成が開始したが、しかし放射18日後の照射されたマウスの骨髄中の細胞数は、未だ、処理されないマウスもしくはＡＧ１７１４単独を受けるマウスの骨髄中の細胞数より有意により少ないままであった。それらの照射前にＡＧ１７１４を受けるマウスの骨髄において、骨髄毒性効果もまた照射５日後までみられた。しかしながら、５日後、有意の再構成がこれらのマウスの骨髄中の細胞数でみられ、そして、照射18日後、ＡＧ１７１４を受ける照射されたマウスの骨髄中の細胞数は対照マウスでの細胞数より多かった。ＡＧ１７１４の投与は、かように、高線量照射により照射されるマウスの骨髄中の細胞数の再構成を高める。実施例２７ＣＤ１マウスをコバルト線源を使用して致死的な800Ｒの線量で照射し、そして２群に分割した：ｉ．照射のみを受けるマウス；そして ii．照射１時間前に20mg/kgの用量のＡＧ１７１４の単回ｉ．ｐ．注入を受けるマウス。マウスの各群は10匹のマウスから成り、そして各群の死亡率％を、照射後各日の死亡したマウスの数を評価することにより試験した。図２０にみられるように、800Ｒの照射を受けるマウスの群では、マウスの死亡は照射10日後に開始し、そしてこの群の死亡率％はそれらの照射23日後に80％の率に達した。これに対して、それらの照射前にＡＧ１７１４を受けるマウスの群の死亡率％は、照射20日後に20％の死亡率に有意に低下した。双方の群の死亡率は照射50日後までさらに変化しなかった。Ｖ．化学療法剤の抗腫瘍活性に対するチルホスチンの効果実施例２８化学療法の抗腫瘍効果に対するＡＧ１７１４の効果をマウスの多様な実験腫瘍モデルを使用して測定した。２×10⁵個／マウスのＭＣＡ−１０５線維肉腫細胞もしくはルイス肺癌細胞および５×10⁴個／マウスのＢ−１６黒色腫細胞をＣ５７ＢＬマウスの尾静脈に注入した。シスプラチン（４mg/kg）を腫瘍接種４日後にｉ．ｐ．注入した。ＡＧ１７１４（20mg/kg）もしくはベヒクルをシスプラチのン２時間前にｉ．ｐ．注入した。腫瘍接種24日後にマウスを殺し、肺の重量を測定し、そして転移の数を評価した。各群は５匹のマウスを含有し、また、結果は平均の肺重量±ＳＥとして表される。図２１Ａにみられるように、シスプラチンはＭＣＡ−１０５線維肉腫の成長を顕著に阻害した。ＡＧ１７１４は独力で小さな抗腫瘍効果を有した。ＡＧ１７１４およびシスプラチンでの併用治療はＭＣＡ−１０５の確立された肺転移の成長の抑制においてシスプラチン単独と同じくらい有効であった。シスプラチンおよびＡＧ１７１４は独力でルイス肺癌に対し部分的な抗腫瘍効果を有した。ＡＧ１７１４およびシスプラチンでの併用治療は、この腫瘍の確立された肺転移の成長の抑制においてもまたシスプラチンより有効であった（図２１Ｂ）。シスプラチン（４mg/kg）もしくはＡＧ１７１４（20mg/kg）単独はＢ−１６黒色腫の確立された肺転移に対して有効でなかった（図２１Ｃ）。これらの作用物質での併用治療は各作用物質単独での治療より有効であった。実施例２９ヌードマウスでのＳＫ−２８ヒト黒色腫の腫瘍異種移植片に対するドキソルビシンおよびＡＧ１７１４の効果を以下のように測定した。ＣＤ１無胸腺マウス（ｎｕ／ｎｕ）に４×10⁵個／マウスのＳＫ−２８ヒト黒色腫をｉ．ｖ．接種した。ドキソルビシン（４mg/kg）を腫瘍接種４日後にｉ．ｐ．注入した。ＡＧ１７１４（20mg/kg）もしくはベヒクルをドキソルビシンの２時間前に注入した。処理されたマウスの肺の重量および肺の転移の数を腫瘍接種24日後に測定した。各群は５匹のマウスを含有し、また、結果は平均±ＳＥとして表される。図２２にみられるように、ドキソルビシンはＳＫ−２８腫瘍の成長を顕著に抑制した一方、ＡＧ１７１４は独力で小さな抗腫瘍効果を有した。ＡＧ１７１４での前処理はこの腫瘍の成長の抑制におけるドキソルビシン単独の効果を損なわなかった。実施例３０無胸腺マウスにヒト卵巣癌（ＯＶＣＡＲ−３）細胞（細胞３×10⁶個／部位）を皮下（ｓ．ｃ．）接種した。シスプラチン（４mg/kg）を腫瘍接種４日後に注入した。ＡＧ１７１４（20mg/kg）もしくはベヒクルをシスプラチンの２時間前にｉ．ｐ．注入した。腫瘍接種20日後に腫瘍の短（Ｓ）および長（Ｌ）径を測定し、そして腫瘍体積（Ｖ）を式：に従って算出した。各群は５匹のマウスを含有し、また、結果は平均±ＳＥとして表される。図２３にみられるように、シスプラチンはＯＶＣＡＲ−３腫瘍をもつマウスで顕著な抗腫瘍効果を有した一方、ＡＧ１７１４それ自身はより小さく有効であった。ＡＧ１７１４の投与はシスプラチンの化学療法効果を損なわなかった。図２４にみられるように、シスプラチン単独の反復された注入もしくはＡＧ１７１４単独の反復された注入を受けるマウスでの腫瘍の体積に比較して、シスプラチンおよびＡＧ１７１４の反復された注入を受けるマウスにおける腫瘍の直径腫瘍の体積の差異。実施例３１高用量ドキソルビシンの有効性に対するＡＧ１７１４の効果を、Ｂ−１６黒色腫をもつマウスの死亡率およびそれらの肺での転移数もしくは肺重量を測定することにより測定した。マウスに２×10⁵個のＢ−１６黒色腫細胞をｉ．ｖ．注入し、そして腫瘍接種４日後に各マウスがドキソルビシン（４mg/kgもしくは８mg/kg）の単回ｉ．ｐ．注入を受けた。ドキソルビシン注入２時間前に、各マウスに20mg/kgの用量のＡＧ１７１４をｉ．ｐ．注入した。上に説明されたように実施された２個の実験を示す表５ＡおよびＢでみられるように、低用量のドキソルビシンの投与はマウスの低死亡率および有意の治療効果をもたらした。ドキソルビシンの高用量投与ははるかにより有意の治療効果をもたらしたが、しかし処理されたマウスの高死亡率をもたらした。単独で投与されたＡＧ１７１４はそれ自身で若干の治療効果を示した。ＡＧ１７１４と一緒の高用量のドキソルビシンの併用投与は高ドキソルビシンの高い治療効果をもたらしたが、しかしながら、マウスの死亡率は有意に低下された。かように、ドキソルビシンと一緒のＡＧ１７１４の併用投与はドキソルビシンの化学療法効果の増強をもたらした。ΛＧ１７１４とともに投与された高用量ドキソルビシンの有意の治療効果が達成され得た一方、高用量ドキソルビシンの高死亡率は併用投与により中和された。こうした増強効果はまた、ＭＣＡ−１０５繊維肉腫をもちかつドキソルビシン単独（表６Ａ）もしくはシスプラチン単独（表６Ｂ）またはＡＧ１７１４との上のそれぞれの併用のいずれかで処理されたマウスでもみられ得た。実施例３２ＭＣＡ−１０５線維肉腫をもつマウスの確立された肺転移に対するシスプラチンの抗転移活性に対するＡＧ１８０１の効果を以下のように測定した：Ｃ５７ＢＬマウスを以下の群に分割した：ｉ．６週齢で２×10⁵個の線維肉腫ＭＣＡ１０５細胞をｉ．ｖ．注入され、そして４日後にベヒクルのみを含む注入を受けるマウス； ii．６週齢で２×10⁵個の線維肉腫ＭＣＡ１０５細胞をｉ．ｖ．注入され、そして４日後に10mg/kgのシスプラチンを注入されるマウス； iii．６週齢で２×10⁵個の線維肉腫ＭＣＡ１０５細胞をｉ．ｖ．注入され、そして４日後に10mg/kgのドキソルビシンを注入されるマウス； iv．６週齢で２×10⁵個の線維肉腫ＭＣＡ１０５細胞をｉ．ｖ．注入され、そして４日後に５mg/kgのＡＧ１８０１を注入されるマウス；ｖ．６週齢で２×10⁵個の線維肉腫ＭＣＡ−１０５細胞をｉ．ｖ．注入され、そして４日後に５mg/kgのAＧ１８０１および２時間後に10mg/kgのシスプラチンを注入されるマウス； vi．６週齢で２×10⁵個の線維肉腫ＭＣＡ−１０５細胞をｉ．ｖ．注入され、そして４日後に５mg/kgのＡＧ１８０１および２時間後に10mg/kgのドキソルビシンを注入されるマウス；そして vii．処理されないＣ５７ＢＬマウス。図２５Ａおよび２５Ｂにみられるように、腫瘍をもつマウスの肺重量は対照マウスのものより有意に大きかった。ＡＧ１８０１単独の注入は影響を有しなかった一方、シスプラチン（図２５Ａ）もしくはドキソルビシン（図２５Ｂ）の注入は、マウスの肺重量を対照の腫瘍をもたないマウスのものに類似の重量に低下させた。シスプラチンおよびＡＧ１８０１の併用注入（図２５Ａ）ならびにドキソルビシンおよびＡＧ１８０１の併用注入（図２５Ｂ）は、シスプラチン単独を受けるマウスの腫瘍の負荷の低減に類似の、マウスの肺での腫瘍の負荷の低減をもたらした。上の４実施例の結果は、腫瘍をもつマウスへのシスプラチンと一緒のチルホスチンの投与がシスプラチンの抗腫瘍効果に影響を及ぼさず、また、いくつかの例ではそれを増大さえすることをはっきりと示す。実施例３３ヌードマウスでのＳＫ−２８ヒト黒色腫の腫瘍異種移植片に対するシスプラチンおよびＡＧ１８０１の効果を上の実施例２９で説明されたように測定した。図２６にみられるように、シスプラチン単独の投与は腫瘍をもつマウスの肺重量をある程度まで低下させた一方、ＡＧ１８０１の投与はそれ自身で治療効果を有しなかった。シスプラチンとのＡＧ１８０１の併用投与は処理されたマウスの肺の割合を有意に低下させ、そして、従って、シスプラチン投与に先立つＡＧ１８０１の投与はその治療効果を高めた。上の実施例は、腫瘍をもつマウスへのシスプラチンもしくはドキソルビシンと一緒のチルホスチンの投与が治療薬の抗腫瘍効果を損なわず、また、いくつかの例ではそれを増大さえすることをはっきりと示す。従って、チルホスチンは、こうした作用物質の化学療法効果の強化(potentiating)および増強(intensifying) に有用であり得る。 VI．インビトロでの多様な細胞の生存力に対するＡＧ１７１４の効果を以下のように決定した：実施例３４マウス骨髄有核細胞を、ヒストパック(histopaque)での濃度勾配遠心分離により調製した。細胞をその後２群に分割した：ｉ．成長培地単独中で１時間インキュベーションされた細胞（対照）； ii．多様な濃度（５μM；10μMもしくは20μM）のチルホスチンＡＧ１７１４の添加を伴う成長培地中で１時間インキュベーションされた細胞。細胞をその後半固形アガー上で培養し、そしてコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を14日のインキュベーション期間後に測定した（ニケリッチ(Nikerich)ら、上記、1986を参照）。図２７にみられるように、ＡＧ１７１４を添加した培養物の平板効率（10⁵個の有核細胞あたりのＣＦＵ数により決定される）は、成長培地単独中で成長された細胞のものに比較して有意に高められた。かように、チルホスチンＡＧ１７１４は骨髄細胞培養物のより長い保存を可能にする。実施例３５胸腺細胞を、５％ＦＣＳを含有するＲＰＮＩ１６４０成長培地中で細胞３×10⁶ 個／mlの濃度で幼若ＣＤ１マウスの胸腺から調製した。細胞を２群に分割した：ｉ．成長培地単独の存在下で成長された細胞；そして ii．ＡＧ１７１４の添加を伴う成長培地中で成長された細胞。上の培養物のそれぞれでの胸腺細胞の細胞の生存力を、細胞へのＡＧ１７１４の添加後多様な時間の期間でトリプシンブル一排除試験(trypsin blue exclusio n test)を使用して測定した。図２８にみられるように、培養物中の胸腺細胞へのＡＧ１７１４の添加はそれらの生存力を有意に高めた。実施例３６一次ラット筋細胞培養物を、ケスラー−イセクサン(Kessler-Iceksan，G.)、J ．Mol．Cell．Cardiol.、20:649-755、1988に記述されるようにラットから調製した。心筋細胞を培養で(in culture)７日間成長させ、そしてその後培養物を２群に分割した：ｉ．成長培養単独中で成長された培養物； ii．20μMのチルホスチンＡＧ１７１４の添加を伴う成長培養中で成長された培養物。各培養物中の筋細胞クラスターの１分あたりの拍動数を、細胞へのチルホスチンの添加16時間および40時間後に測定した。図２９にみられるように、チルホスチンＡＧ１７１４を添加した心筋細胞培養物での１分あたりの拍動数は、成長培地単独中で成長された培養物での１分あたりの拍動数より有意に多かった。ＡＧ１７１４は培養物中の心筋細胞の生存力を高めた。 VII．チルホスチンの毒性研究実施例３７チルホスチンＡＧ１７１４およびＡＧ１８０１の毒性効果を研究するため、チルホスチンを５週間の期間にわたり週３回ＩＣＲマウスに注入した。各注入は、生理的食塩水／重炭酸塩で１：20に希釈されたベヒクル炭酸プロピレン：クレモフォア(cremophore)（40／60）中で調製したチルホスチン20mlを含有する。チルホスチンの累積投与の毒性効果を試験するため、それらの体重、それらの内部器官（胸腺、脾、腎）の重量、全血の化学、骨髄細胞数などを包含する注入されたマウスの多様なパラメータを測定した。下の表７にみられるように、チルホスチンＡＧ１７１４およびＡＧ１８０１の注入は、生理的食塩水もしくはベヒクルのみを注入された対照マウスでの同一のパラメータに比較して、注入されたマウスで試験されたパラメータの有意の変化を引き起こさなかった。従って、チルホスチンの毒性効果はマウスへのそれらの累積投与後に明らかでなかった。加えて、チルホスチンの注入はマウスの死亡を引き起こさなかった。 VIII．免疫特異的活性の阻害実施例３８ＥＬ−４細胞の特異的溶解が可能なマウス腹膜滲出液細胞毒性リンパ球（ＰＥＬ）を、レイヴィ(Lavy，R.)ら、J．Immunol．154:5039-5048、1995に記述されたように調製しかつ試験した。ＥＬ−４細胞は、ＰＥＬ単独とともにインキュベーションした細胞、ＡＧ１７１４（20μM）そしてその後ＰＥＬとともにインキュベーションした細胞、およびＡＧ１７１４（50μM）そしてその後ＰＥＬとともにインキュベーションした細胞に分割した。標的ＥＬ−４細胞の溶解を特異的⁵¹ Ｃｒ放出アッセイを使用して測定した。図３０にみられるように、ＡＧ１７１４の添加は標的ＥＬ−４細胞に対するＰＥＬの特異的細胞毒性活性を低下させた。ＡＧ１７１４の阻害効果は用量依存性であった。上の結果は、チルホスチンが、自己免疫の場合、および細胞（例えばエイズの症例におけるような抗ＣＤ４細胞）に対する特異的免疫活性を伴う状態において、移植組織の免疫仲介性拒絶を低下させるのに有用でありうることを示す。 IX．チルホスチンの抗炎症効果個体における炎症反応の主要な合併症の一は、ＴＮＦおよびＩＬ−１のようなサイトカインにより主として仲介される免疫反応の過剰効果(over effects)から生じる敗血症ショックの発症である。ＴＮＦおよびＩＬ−１関連免疫応答におけるチルホスチンの関与を以下のように決定した：実施例３９Ａ．マウス線維芽細胞のＴＮＦ−αとのインキュベーションはこれらの細胞のアポトーシスをもたらす。細胞のＴＮＦ−α誘発性アポトーシスに対するチルホスチンの効果を試験するため、Ａ９マウス線維芽細胞をシクロヘキシミド（50μg/ ml）とともに２時間インキュベーションし、その後、多様なチルホスチンを、５ μMの最終濃度で添加したＡＧ１８０１を除いて20μMの最終濃度で添加した。チルホスチンとの１時間のインキュベーションの後、ＴＮＦ−αを0.2ng/mlの濃度で細胞に添加し、そして細胞を追加の10時間インキュベーションした。10時間の終了時に、細胞培養物を、ヨウ化プロピジウムを使用するＦＡＣＳにより分析し、そして細胞培養物のそれぞれにおけるアポトーシスの程度（ＤＮＡ断片化としてみられる）を測定した（ノヴォグロドスキ(Novogrodsky，A.)ら、Scien ce、264:1319-1322、1994を参照）。下の表８にみられるように、ＴＮＦとともにインキュベーションされたマウス線維芽細胞への多様なチルホスチンの添加は、ＴＮＦのアポトーシス効果を有意に低下させた。多様なチルホスチンによるＴＮＦのアポトーシス効果の低下の程度はわずかに異なった。Ｂ．表９にみられるように、上の細胞培養物の細胞周期分析は、ＴＮＦ−αでの細胞の処理がＧ₁分裂停止を誘発したことを示した。ＴＮＦにより引き起こされるアポトーシス効果のチルホスチンの低減と、細胞培養物中のＧ₁分裂停止を予防するそれらの能力との間に正相関が存在した。実施例４０ＴＮＦ誘発性の細胞毒性に対するチルホスチンの効果を、上の実施例３９に記述されたようにＡ−９細胞を使用してインビトロで測定した。加えて、インビボのＴＮＦ誘発性の細胞毒性に対するチルホスチンの効果をＬＰＳ（ィンビボでＴＮＦの毒性を誘発する）を注入されたマウスで測定した。1.3mg／マウスの濃度の大腸菌(E．coli)のＬＰＳをＣＤ１マウスにｉ．ｐ．注入した。対照マウスにはベヒクルのみに加えて注入した一方、残存するマウスはＬＰＳ注入２時間前に多様なチルホスチン（20mg/kg）をｉ．ｐ．注入した。表１０Ａにみられるように、上の実施例３９で示された結果と一致して、ＴＮＦとともにインキュベーションされた細胞へのチルホスチンの添加はＴＮＦの細胞毒性効果を有意に低下させた。表１０Ｂにみられるように、大部分のチルホスチンは、それらのインビトロでの活性と相関したインビボのＬＰＳ誘発性の毒性に対し有意の保護効果を示した。実施例４１ＩＬ−１はインビボでの敗血症ショックの主要仲介物の一である。ＬＰＳとともにインキュベーションされた細胞からのＩＬ−１の産生に対するＡＧ１７１４の阻害活性を測定するため、細胞２×10⁶個／mlの濃度のヒト末梢血単球（ＰＢＭ）を以下の群に分割した：ｉ．成長培地単独中で成長された細胞； ii．ＡＧ１７１４を添加した（20μM）成長培地中で成長された細胞； iii．ＬＰＳを添加した（10mg/ml）成長培地中で成長された細胞；そして iv．ＬＰＳ（10mg/ml）およびＡＧ１７１４（20μM）の添加を伴う成長培地中で成長された細胞。細胞を24時間インキュベーションし、そしてＩＬ−１βの量をジェンザイム(Genzyme)ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。上述されたように実施された２個の実験を示す表１１にみられるように、ＬＰＳとともにインキュベーションされた細胞へのＡＧ１７１４の添加は、細胞により産生されるＩＬ−１βの量を有意に減少させた。上の結果は、チルホスチンは、敗血症ショックに関与する望ましくないＩＬ− １仲介性の効果の低減に有用でありうることを示す。上の３実施例の結果は、チルホスチンが炎症応答の間の敗血症ショックの発症の低減もしくは予防に有用でありうることを示す。チルホスチンはまた、抗炎症薬として、ならびに、例えば自己免疫で生じる多様なサイトカイン（例えばＴＮＦおよびＩＬ−１）により仲介される病原性作用に対抗するのにも有用でありうる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月２６日（１９９８．１０．２６）【補正内容】請求の範囲１．製薬学的に許容できる担体と一緒になった、有効量の一般式式中： −Ａｒは式の基であり、 −ｎは０であるか、もしくは、Ａｒが上の式（ｉ）を有する場合にはｎが１であってもよく、ＲはＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃であるか、またはＲ₁が４−ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨもしくは３−ＯＨである場合にはＲが式の基であってもよく、Ｒ₃はＨ、フェニル、フェニル（低級アルキル）もしくはピリジルメチルであり； −Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、またはＲがＣＮである場合にはＣＨ₃、ＦもしくはＣＦ₃でもまたあるが、ただしＲ₁およびＲ₂の双方は同時にＨもしくはＯＨでない、の化合物を含む、細胞もしくは組織に対する損傷に対抗するための製薬学的組成物。２６．一般式式中： −Ａｒは式の基であり、 −ｎは０であるか、もしくは、ＡｒがＲがＣＮ以外である上の式（ｉ）を有する場合にはｎが１であってもよく、 −ＲはＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃であるか、もしくはＲ₁が４ −ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨである場合にはＲが式の基であってもよく、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、またはＲがＣＮである場合にはＣＨ₃、ＦもしくはＣＦ₃でもあり；ただしＲ₁およびＲ₂は同時にＨもしくはＯＨでなく；そしてＲ₃はＨ、フェニル、フェニル（低級アルキル）もしくはピリジルメチルであり；ただし：ａ）ＲがＣＮでありかつｎが０である場合、（ａａ）Ｒ₁およびＲ₂の一方がＨもしくはＯＨである場合には、他方はＮＯ₂を表し得ず；（ａｂ）Ｒ₁およびＲ₂の一方がＨもしくはＦである場合には、他はＨもしくはＦを表し得ず；そしてｂ）Ｒ₁が４−ＮＯ₂であり、Ｒ₂力用でありかつｎが０である場合には、Ｒが− Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂もしくは−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂を表し得ない、の化合物。２７．ＲがＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅もしくは式の基であり、かつｎが０であり、Ｒ₁が４−ＮＯ₂であり、Ｒ₂がＨでありかつｎが０である、請求の範囲２６に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｐ 39/00 Ａ６１Ｐ 39/00 Ｃ０７Ｃ 255/35 Ｃ０７Ｃ 255/35 255/41 255/41 255/42 255/42 317/44 317/44 327/44 327/44 Ｃ０７Ｄ 213/57 Ｃ０７Ｄ 213/57 231/16 231/16 277/64 277/64 307/64 307/64 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ノボグロドスキ，アブラハムイスラエル・76469レホボト・シユデロトチエン18 (72)発明者レビツキ，アレクサンダーイスラエル・96242エルサレム・ハパルマチストリート36 (72)発明者ガツイト，アビブイスラエル・96190エルサレム・ノフハリムストリート14

Claims

【特許請求の範囲】１．製薬学的に許容できる担体と一緒になった、有効量の一般式式中： −Ａｒは式の基であり −ｎは０であるか、もしくは、Ａｒが上の式（ｉ）を有する場合にはｎが１であってもよく、ＲはＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃であるか、またはＲ₁が４−ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨもしくは３−ＯＨである場合にはＲは式の基であってもよく、Ｒ₃はＨ、フェニル、フェニル（低級アルキル）もしくはピリジルメチルであり； −Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨＮＮＯ₂、またはＲがＣＮである場合にはＣＨ₃、ＦもしくはＣＦ₃でもあるが、ただしＲ₁およびＲ₂の双方は同時にＨでない、の化合物を含む、細胞もしくは組織に対する損傷に対抗するための製薬学的組成物。２．ＲがＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅もしくは式の基であり、かつｎが０であり、Ｒ₁が４−ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨである式Ｉの化合物を含む、請求の範囲１に記載の製薬学的組成物。３．細胞毒性薬物により引き起こされる損傷に対抗するための、請求の範囲１もしくは２に記載の製薬学的組成物。４．抗新生物薬物により引き起こされる損傷に対抗するための、請求の範囲３に記載の製薬学的組成物。５．細胞毒性の薬物と共同して有効量の請求の範囲１の式Ｉの化合物を含む、請求の範囲３もしくは４に記載の製薬学的組成物。６．薬物が、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、マイトマイシン−Ｃおよび５−フルオロウラシルから成る群から選択される、請求の範囲３〜５のいずれか一に記載の製薬学的組成物。７．骨髄毒性およびリンパ毒性に対抗するための、請求の範囲１〜６のいずれか一に記載の製薬学的組成物。８．静脈内投与に適する形態の、先行する請求の範囲のいずれかに記載の製薬学的組成物。９．経口投与に適する形態の、先行する請求の範囲のいずれかに記載の製薬学的組成物。１０．細胞、組織もしくは器官のエクスビボ保存での使用のための、請求の範囲１もしくは２に記載の製薬学的組成物。１１．免疫仲介性もしくは炎症の応答により引き起こされる損傷に対抗するための、請求の範囲１もしくは２に記載の製薬学的組成物。１２．望ましくないアポトーシスに対抗するための、請求の範囲１〜１０のいずれか一に記載の製薬学的組成物。１３．細胞、組織もしくは器官に対する損傷に対抗するための個体の治療方法であって、前記方法は、製薬学的に許容できる担体と一緒になった、有効量の一般式式中： −Ａｒは式の基であり −ｎは０であるか、もしくは、Ａｒが上の式（ｉ）を有する場合にはｎが１であってもよく、ＲはＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃であるか、またはＲ₁が４−ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨもしくは３−ＯＨである場合にはＲが式の基であってもよく、Ｒ₃はＨ、フェニル、フェニル（低級アルキル）もしくはピリジルメチルであり； −Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、またはＲがＣＮである場合にはＣＨ₃、ＦもしくはＣＦ₃でもまたあるが、ただしＲ₁およびＲ₂の双方は同時にＨでない、の化合物を個体に投与すること含む方法。１４．式Ｉの化合物において、ＲがＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅もしくは式の基であり、かつｎが０であり、Ｒ₁が４−ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨである、請求の範囲１３に記載の方法。１５．有害な作用物質が細胞毒性薬物である、請求の範囲１３もしくは１４に記載の方法。１６．細胞毒性薬物が抗新生物薬である、請求の範囲１５に記載の製薬学的組成物。１７．細胞毒性薬物が、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、マイトマイシン−Ｃおよび５−フルオロウラシルから成る群から選択される、請求の範囲１６に記載の方法。１８．骨髄毒性およびリンパ毒性に対抗するための、請求の範囲１３〜１７のいずれか一に記載の方法。１９．照射治療の望ましくない有害な作用に対抗するための、請求の範囲１２に記載の方法。２０．式Ｉの化合物が細胞毒性薬物もしくは照射治療との併用で投与される、請求の範囲１３ないし１９のいずれか一に記載の方法。２１．式Ｉの化合物が細胞毒性薬物の投与もしくは照射治療に先立ち投与される、請求の範囲１ないし２０のいずれか一に記載の方法。２２．式Ｉの化合物が静脈内投与される、請求の範囲１３ないし２１のいずれか一に記載の方法。２３．式Ｉの化合物が経口投与される、請求の範囲１３ないし２１のいずれか一に記載の方法。２４．免疫仲介性もしくは炎症の応答により引き起こされる損傷に対抗するための、請求の範囲１３もしくは１４に記載の方法。２５．器官、組織もしくは細胞を、エクスビボで、製薬学的に許容できる担体と一緒になった一般式式中： −Ａｒは式の基であり、 −ｎは０であるか、もしくは、Ａｒが上の式（ｉ）を有する場合にはｎが１であってもよく、ＲはＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃であるか、またはＲ₁が４−ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨもしくは３−ＯＨである場合にはＲが式の基であってもよく、Ｒ₃はＨ、フェニル、フェニル（低級アルキル）もしくはピリジルメチルであり； −Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、またはＲがＣＮである場合にはＣＨ₃、ＦもしくはＣＦ₃でもあるが、ただしＲ₁およびＲ₂の双方は同時にＨでない、の化合物と接触させることを含む、器官、組織もしくは細胞のエクスビボの保存方法。２６．一般式式中： −Ａｒは式の基であり、 −ｎは０であるか、もしくは、Ａｒが上の式（ｉ）を有する場合にはｎが１であってもよく、 −ＲはＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₃であるか、もしくはＲ₁が４ −ＮＯ₂でありかつＲ₂がＨである場合にはＲが式の基であってもよく、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、またはＲがＣＮである場合にはＣＨ₃、ＦもしくはＣＦ₃でもあり；そしてＲ₃はＨ、フェニル、フェニル（低級アルキル）もしくはピリジルメチルであり；ただし：ａ）ＲがＣＮでありかつｎが０である場合には、（ａａ）Ｒ₁およびＲ₂の一方がＨもしくはＯＨである場合には、他方はＮＯ₂を表し得ず；（ａｂ）Ｒ₁およびＲ₂の一方がＨもしくはＦである場合には、他方はＨもしくはＦを表し得ず；そしてｂ）Ｒ₁が４−ＮＯ₂であり、Ｒ₂がＨでありかつｎが０である場合には、Ｒは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂もしくは−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂を表し得ない、の化合物。２７．ＲがＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅もしくは式の基であり、かつｎが０であり、Ｒ₁が４−ＮＯ₂であり、Ｒ₂がＨでありかつｎが０である、請求の範囲２６に記載の化合物。