JP2001322979A

JP2001322979A - ３−ブロモキノリンの製造法

Info

Publication number: JP2001322979A
Application number: JP2000140968A
Authority: JP
Inventors: Hidetaka Shimazu; 秀高嶋津
Original assignee: Koei Chemical Co Ltd
Current assignee: Koei Chemical Co Ltd
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2000-05-12
Publication date: 2001-11-20

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬中間体として使用するに好適な高純度の
３−ブロモキノリンを容易に製造できる方法を提供する
こと。【解決手段】溶媒中でキノリンの酸塩を臭素と反応さ
せて得られた３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドを、
アルカリと反応させて３−ブロモキノリンを製造するに
あたり、３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドを、水及
びアルコールからなる混合溶媒で再結晶せしめた後、ア
ルカリと反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−ブロモキノリ
ンの製造法に関し、詳しくは医薬中間体として使用する
に好適な高純度の３−ブロモキノリンの製造法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、３−ブロモキノリンの製造法とし
ては、溶媒中でキノリンの塩酸塩を臭素と反応させる方
法が知られている［ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０，４０９
（１９７３）］。当該方法によれば、反応により生成す
る３−ブロモキノリンが副生の臭化水素と塩を形成して
反応混合物中に結晶として析出し、反応終了後、濾過す
ると濾滓として３−ブロモキノリンと臭化水素からなる
塩、即ち、３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドが得ら
れる。そして得られた３−ブロモキノリン＝ヒドロブロ
ミドを炭酸ナトリウム水溶液と混合して反応させること
により、３−ブロモキノリンを臭化水素から遊離させ、
遊離した３−ブロモキノリンを蒸留して純度９７％の３
−ブロモキノリンが得られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら上記従来
法によって得られる３−ブロモキノリンは、純度が満足
できるものではなく、特に不純物の混入が問題となる医
薬品の中間体として使用するには不十分である。したが
って本発明は、医薬中間体として使用するに好適な高純
度の３−ブロモキノリンを簡便に製造できる方法を提供
することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討を行った。その結果、溶媒中
でキノリンの酸塩を臭素と反応させて得られた３−ブロ
モキノリン＝ヒドロブロミドを、水及びアルコールから
なる溶媒で再結晶し、次いで再結晶して得た３−ブロモ
キノリン＝ヒドロブロミドをアルカリと反応させて３−
ブロモキノリンを臭化水素から遊離させ、遊離した３−
ブロモキノリンを単蒸留すると純度９９％以上の高純度
の３−ブロモキノリンが得られることを見出し、本発明
を完成するに至った。

【０００５】尚、３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミド
の再結晶について、水単独溶媒による再結晶を試みた。
その結果、当該再結晶によって得られた結晶を、３−ブ
ロモキノリンを遊離させるためにアルカリと反応させた
ところ、反応混合物中に分散したピッチ状の物質が大量
に発生し、その後の操作が困難となった。また３−ブロ
モキノリン＝ヒドロブロミドは、アルコール等の有機溶
媒に対する溶解度が小さく、有機溶媒だけを再結晶の溶
媒として使用すると大量の溶媒が必要となる。しかしな
がら、水及びアルコールからなる混合溶媒を用いて３−
ブロモキノリン＝ヒドロブロミドの再結晶を行うと、当
該再結晶により得た結晶をアルカリと反応させても、上
記再結晶溶媒として水単独溶媒を用いたときに発生した
ピッチ状の物質の発生は認められず、また再結晶溶媒と
して有機溶媒だけを使用する場合のような大量の溶媒を
必要とすることもなかった。

【０００６】即ち、本発明は、溶媒中でキノリンの酸塩
を臭素と反応させて得られた３−ブロモキノリン＝ヒド
ロブロミドを、アルカリと反応させて３−ブロモキノリ
ンを製造するに当たり、３−ブロモキノリン＝ヒドロブ
ロミドを、水及びアルコールからなる混合溶媒で再結晶
せしめた後、アルカリと反応させることを特徴とする３
−ブロモキノリンの製造法に関する。

【０００７】本発明によれば、溶媒中でキノリンの酸塩
を臭素と反応させて得られる３−ブロモキノリン＝ヒド
ロブロミドを、水及びアルコールからなる混合溶媒で再
結晶すると、その後の３−ブロモキノリンの蒸留におい
て高い段数を有する蒸留塔を用いることなく、単蒸留で
高純度の３−ブロモキノリンが得られる。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。
本発明において、溶媒中、キノリンの酸塩を臭素と反応
させるキノリンの臭素化方法は、従来公知の方法を適用
することができる。

【０００９】臭素化反応に使用するキノリンの酸塩とし
ては、キノリンとハロゲン化水素（塩化水素、臭化水素
等）からなる塩が好ましいが、その他の無機酸又は有機
酸とキノリンとからなる塩を使用することもできる。キ
ノリンの酸塩は、反応を行う前に予め製造してもよく、
また反応の際にキノリン及び酸を反応系内で混合して塩
を形成させてもよい。

【００１０】臭素の使用量は、本発明の臭素化反応の理
論量であるキノリンの酸塩１モルに対して１モル以上で
あればよい。臭素の使用量がキノリンの酸塩１モルに対
して１モルより少ないと未反応のキノリンが多くなり収
率が低下する。好ましくはキノリン１モルに対して臭素
を１〜１．５モル使用するのが、キノリン環に臭素原子
が２個導入されたジブロモキノリンや臭素原子が３個導
入されたトリブロモキノリン等の高次臭素化物の生成
を抑制して３−ブロモキノリンを高収率で製造すること
ができる。

【００１１】臭素化反応に使用する溶媒の具体例として
は、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、エチレンジク
ロリド、四塩化炭素等が挙げられるが、これらに限定さ
れず、臭素化反応において通常使用される溶媒を用いる
ことができる。溶媒の使用量は、キノリンの酸塩１重量
部に対して通常３〜５重量部である。

【００１２】本発明の臭素化反応を実施するには、例え
ば、キノリンの酸塩及び溶媒の混合物に、攪拌下、１５
０〜２００℃で臭素を添加しながら反応を行えばよい。
通常、臭素の添加終了後、同温度で更に３〜６時間攪拌
を続け反応を完結させる。

【００１３】溶媒が上記具体例として示した溶媒である
とき、反応により生成する３−ブロモキノリンが副生す
る臭化水素と塩を形成した３−ブロモキノリン＝ヒドロ
ブロミドが結晶として析出する。したがって、例えば、
反応終了後、得られた反応混合物を濾過すれば容易に３
−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドを得ることができ
る。また反応混合物から溶媒等を除去し、残渣として３
−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドを得てもよい。

【００１４】本発明では、反応終了後の反応混合物から
得た３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドを、水及びア
ルコールからなる混合溶媒から再結晶せしめて精製す
る。当該再結晶により、臭素化反応における副生物を除
去した高純度の３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドを
得ることができる。

【００１５】アルコールとしては、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等
の脂肪族アルコールやポリエチレングリコールが挙げら
れ、好ましくは脂肪族アルコールであり、特に好ましく
はメタノールである。

【００１６】水とアルコールの使用割合は、使用するア
ルコールにより異なり一義的に決定することはできず、
用いるアルコールに応じて適宜選択すればよい。通常
は、容量比でアルコールの使用量が水１容量に対して通
常５〜２０容量、好ましくは９〜１１容量である。

【００１７】また水及びアルコールからなる混合溶媒の
使用量は、使用するアルコール及び水とアルコールの使
用割合により異なり、当該使用割合も一義的に決定でき
ないが、３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミド１ｇ当た
り通常４〜１０ｍｌ、好ましくは５〜８ｍｌである。

【００１８】本発明の上記再結晶は、再結晶溶媒として
水及びアルコールからなる混合溶媒を使用すること以外
は、常法にしたがって実施すればよい。一例を挙げれ
ば、反応終了後の反応混合物から得た３−ブロモキノリ
ン＝ヒドロブロミドを、水−アルコール混合溶媒に加熱
溶解した後、熱時濾過し、次いで得られた濾液を冷却し
て３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドの結晶を析出さ
せ、析出した結晶を濾過すればよい。

【００１９】次いで再結晶して得られた３−ブロモキノ
リン＝ヒドロブロミドを、アルカリと反応させ、臭化水
素から３−ブロモキノリンを遊離させる。

【００２０】３−ブロモキノリンの遊離に用いるアルカ
リは特に限定されず、少なくとも３−ブロモキノリンよ
りも強塩基であればよく、無機塩基、有機塩基のいずれ
も使用することができる。好ましくは、無機塩基であ
り、特に好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物である。３−ブロモキ
ノリンを遊離させる方法を実施するには、例えば、再結
晶して得られた３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミド
を、水溶媒中、３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミド中
の臭化水素と少なくとも当量のアルカリと混合して、３
−ブロモキノリンを遊離させればよい。

【００２１】そして遊離した３−ブロモキノリンを蒸留
すれば高純度の３−ブロモキノリンが得られる。蒸留
は、上記のようにして水溶媒中で３−ブロモキノリン＝
ヒドロブロミドをアルカリと反応させて３−ブロモキノ
リンを遊離させたときは、３−ブロモキノリンの相と水
相の２相に分離するので、分液して３−ブロモキノリン
を得た後、得られた３−ブロモキノリンを蒸留してもよ
く、また水と混和せず且つ３−ブロモキノリンを溶解し
得る有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素等）で３−ブロモキノリンを抽出し
た後、得られた有機層を蒸留してもよい。蒸留の方法は
特に限定されず、単蒸留でも高純度の３−ブロモキノリ
ンを得ることができる。

【００２２】

【実施例】以下に実施例を示して本発明を更に具体的に
説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。

【００２３】実施例１キノリン２４０．６ｇ（１．８６モル）、ｏ−ジクロロ
ベンゼン９１４．３ｇ及び塩化水素ガス７１．３ｇ
（１．９５６モル）からなる混合物に、撹拌下、１８０
℃で臭素３２７．３ｇ（２．０５モル）を２時間かけて
滴下した。滴下終了後、同温度に４．５時間保ち反応を
完結させた。反応終了後、得られた反応混合物を室温に
冷却し、次いで濾過し、濾滓として３−ブロモキノリン
ヒドロブロミドの粗結晶４９２．６ｇを得た。上記得ら
れた３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドの粗結晶のう
ち２００ｇ（０．６９モル）を、メタノール１３３３ｍ
ｌ及び水１３３ｍｌの混合溶媒に、撹拌下、６０℃で溶
解した後、熱時濾過した。濾液を、撹拌しながら２０℃
まで冷却して結晶を析出させ、次いで濾過して３−ブロ
モキノリン＝ヒドロブロミドの淡黄色結晶１１６．４ｇ
（０．４０モル）を得た。得られた結晶を１５％炭酸ナ
トリウム水溶液２５０ｇ（０．３５モル）と混合して反
応させ、３−ブロモキノリンを遊離させた。次いでトル
エン１５０ｍｌを加え、トルエンに３−ブロモキノリン
を抽出し、トルエン層と水層を分離した。次いでトルエ
ン層を単蒸留し、１４４〜１４５℃／２．０〜２．１ｋ
Ｐａ（１５〜１６ｍｍＨｇ）の留分として純度９９．３
％の３−ブロモキノリン６２．９ｇ（０．３０２モル、
キノリンからの収率：４０％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】溶媒中でキノリンの酸塩を臭素と反応さ
せて得られた３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドを、
アルカリと反応させて３−ブロモキノリンを製造するに
当たり、３−ブロモキノリン＝ヒドロブロミドを、水及
びアルコールからなる混合溶媒で再結晶せしめた後、ア
ルカリと反応させることを特徴とする３−ブロモキノリ
ンの製造法。
【請求項２】アルコールがメタノールである請求項１
記載の方法。