JP2001288178A

JP2001288178A - Ｃ−配糖体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤

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Publication number: JP2001288178A
Application number: JP2001021548A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Tomiyama; 泰冨山; Yoshinori Kobayashi; 義典小林; Atsushi Noda; 淳野田; Itaru Tomiyama; 格冨山; Takeshi Tomiyama; 剛冨山
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-01-30
Publication date: 2001-10-16
Anticipated expiration: 2021-01-30
Also published as: JP4456768B2

Abstract

(57)【要約】【課題】新規なＣ−配糖体及びその製造方法及びそれを
含有する糖尿病治療・予防剤、血糖降下剤を提供する。【解決手段】次式の一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｘは酸素原子、窒素原子、炭素原子又は硫黄原
子、Ｒ₃低級アルキル基、−ＯＨ又は−Ｏ−低級アルキ
ル基を表す）で示される基である。・・・・線は二重結
合又は飽和された一重結合を表す。ｍは０又は１の整
数、ｎは０、１、２又は３の整数である。〕で示される
化合物又は薬学的に許容し得る塩である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病の治療・予
防剤及び血糖降下剤として有用な新規Ｃ−配糖体及びそ
の製造方法並びにこれを含有する治療剤に関する。

【０００２】

【従来技術】高血糖を速やかに正常化し、同時に体内の
エネルギーバランスを改善する抗糖尿病薬として、腸管
及び腎臓での糖再吸収を行っているＮａ⁺−グルコース
共輸送体（ＳＧＬＴ）を阻害する薬剤が求められてい
る。Ｏ−配糖体であるフロリジンは、腸管、腎臓に存在
するＮａ⁺−グルコース共輸送体を阻害することで、過
剰の糖を尿糖として体外に排泄し、血糖を降下させる
（例えばWelch C.A.et al.,J.Natr.,1989,119(11)169
8）。また、最近になって報告されている合成Ｏ−配糖
体もＮａ⁺−グルコース共輸送体を阻害し、過剰の糖を
尿糖として体外に排泄し、血糖を降下させることが報告
されている（例えば、Hongu,M.et al.,Chem.Pharm.Bul
l.1998,46(1)22；特開平１１−０２１２４３号公報）。
しかしながら、これらのＯ−配糖体は、糖とアグリコン
部とが、Ｏ−グルコシド結合しており、経口吸収すると
下記化学反応式（腸内グルコシダーゼによるＯ−配糖体
の加水分解）：

【０００３】

【化３】

【０００４】に示す様に小腸に存在するグルコシダーゼ
等により加水分解され、作用が消減してしまう。また、
フロリジンの場合、アグリコン部であるフロレチンは促
進拡散型の糖輸送体を強力に阻害すると報告されてい
る。例えばラット静脈にフロレチンを投与すると脳内グ
ルコース濃度が減少するという悪い影響が報告されてい
る（例えば、Stroke,1983,14,388）。

【０００５】これらのＯ−配糖体の欠点を改善する試み
として、近年、β−グルコシダーゼによる分解、酸又は
塩基に安定な糖誘導体として、グルコシド結合の酸素を
炭素に変換したＣ−配糖体が報告されている（例えば、
R.J.Linhardt.et al.,Tetrahedron,1998,54,9913；D.E.
Levy,The Chemistry of C-Glycosides.Pergamon;Oxfor
d,1995.；M.H.D.Postema,C-Glycoside Synthesis.CRC P
ress;Boca Raton.1995）が、現在までに、β−グルコシ
ダーゼによる分解、酸又は塩基による加水分解に安定な
Ｃ−配糖体のＮａ⁺−グルコース共輸送体阻害剤の報告
はない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の事情に
鑑みなされたもので、高いＮａ⁺−グルコース共輸送体
阻害作用を有し、且つβ−グルコシダーゼによる分解、
酸又は塩基に安定であるＣ−配糖体及びその製造方法、
並びに該Ｃ−配糖体を含有する糖尿病の治療・予防剤及
び血糖降下剤を提供すること、すなわち糖尿病の治療・
予防剤及び血糖降下剤として有用なＣ−配糖体及びその
製造方法を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎａ⁺−
グルコース共輸送体阻害作用を有し、且つβ−グルコシ
ダーゼによる分解、酸又は塩基に安定である新規なＣ−
配糖体について糖尿病の治療・予防剤及び血糖降下剤の
創製を目的に研究を行った結果、一般式（Ｉ）で示され
る新規Ｃ−配糖体が優れた抗高血糖作用を有することを
見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明
は、次式の一般式（Ｉ）：

【０００８】

【化４】

【０００９】で示される化合物又は薬学的に許容し得る
塩である。また本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合
物又は薬学的に許容し得る塩の製造法である。また本発
明は、一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容
し得る塩を有効成分として含有する糖尿病の治療・予防
剤、血糖降下剤である。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下に本発明の化合物を例示する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００１１】

【表１】

【００１２】

【表２】

【００１３】

【表３】

【００１４】

【表４】

【００１５】

【表５】

【００１６】

【表６】

【００１７】

【表７】

【００１８】以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造方法の例を説明するが、本発明はこれらに限定されな
い。（１）一般式（Ｉ）のＲ₂がすべて水素原子である化合
物の製造方法下記の化学式（式中、Ｒ₁、Ｒ₄、Ａ₁、ｍ、ｎは前記と
同じ、Ｒ₂は水素原子である。）に示すように、一般式
（II）で示される化合物と一般式（IＶ）で示されるア
ルデヒドとをアルドール反応させ、場合により引き続い
て二重結合を接触還元させて、一般式（Ｉ）で示される
化合物を得た。

【００１９】

【化５】

【００２０】（２）一般式（Ｉ）のＲ₁が−ＯＨで、Ｒ₂
が−Ｈ又は−ＣＯＯＣＨ₃である化合物の製造方法下記の化学式（式中、Ａ₁、ｍ、ｎは前記と同じ）に示
すように、一般式（Ｉ）で示される化合物のフェノール
性水酸基をアリル基で保護した後、塩基存在下、クロロ
ギ酸メチルと反応させ、一般式（Ｖ）の化合物とした。
化合物（Ｖ）のアリル基をＰｄ触媒を用いて脱保護し、
場合により引き続いて二重結合を接触還元させて一般式
（ＶＩ）の化合物を得た。

【００２１】

【化６】

【００２２】（３）一般式（Ｉ）のＲ₁が、−ＯＨ、Ｒ₂
が−Ｈ又は−ＣＯ−（ＣＨ₂)₂−ＣＯＯＨで、Ｒ₅が−Ｃ
Ｈ₂Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ₂)₂−ＣＯＯＨである化合物の製造
方法下記の化学式（式中、Ａ１，ｍは前記と同じ）に示すよ
うに、一般式（Ｉ）で示される化合物を、ピリジン中無
水コハク酸と反応させることにより、一般式（ＸＶＩ
Ｉ），（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得た。

【００２３】

【化７】

【００２４】（４）一般式（Ｉ）のＲ₂が全て水素原
子、Ｒ₅が下式：

【００２５】

【化８】

【００２６】である化合物の製造方法下記の化学式（式中、Ａ₁、ｍは前記と同じ）に示すよ
うに、一般式（Ｉ）で示される化合物のフェノール性水
酸基と４−ブロモメチル−５−メチルー１，３−ジオキ
ソレンを塩基存在下反応させて一般式（ＸＩＸ）の化合
物を得た。

【００２７】

【化９】

【００２８】次に、一般式（II）で示される化合物の製
造方法を示す。（ａ）一般式（II）のｍ＝０である化合物の場合下記の化学式〔式中、Ｒ₁、ｎは前記と同じである。Ｘ
はハロゲン（Ｂｒ，Ｆ等）、ＣＦ₃・ＣＯ・Ｏ−などの
脱離基、Ｂｎはベンジル基を表わす〕に示すように、一
般式（ＶII）で示される化合物とベンゼン誘導体（ＶII
I）とをルイス酸（例えば、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ，ＳｎＣ
ｌ₄，ＡｌＣｌ₃，ＡｇＯＳＯ₂ＣＦ₃等）存在下、カップ
リング反応させ一般式（ＩＸ）の化合物を合成する（例
えば、Jaramillo,C.et al.,Synthesis,1994,1）。

【００２９】

【化１０】

【００３０】また、下記の化学式（式中、Ｒ₁、Ｘ、ｎ
は前記と同じ）に示すように、一般式（ＶII）の化合物
とグリニヤール試薬（ＸＩ）との反応により、一般式
（ＩＸ）の化合物を得ることもできる（例えば、Yokoya
ma,M.et al.,Synthesis,1998,409）。

【００３１】

【化１１】

【００３２】（ｂ）一般式（II）のｍ＝１である化合物
の場合出発原料である一般式（ＸII）の化合物は、対応するラ
クトン（ＸＩ）に対し、Tebbe試薬を反応させ合成する
（Tebbe,F.N.et al.,J.Am.Chem.Soc.,1978,100,361
1）。下記の化学式（式中、Ｒ₁、ｎは前記と同じ）に示
すように、一般式（ＸII）の化合物を９−ボラビシクロ
［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ）とのハイドロボレ
ーション反応の後、一般式（ＸIII）で示される化合物
とパラジウム触媒存在下、鈴木カップリング反応を行
い、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物を得る（例え
ば、Johnson,C.R.et al.,Synlett.,1997,1406）。

【００３３】

【化１２】

【００３４】また、下記の化学式（式中、Ｒ₁、Ｘ、ｎ
は前記と同じ）に示すように、２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−ベンジル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース
（ＸＸ）を、アリールメチルハライド（ＸＸＩ）と反応
させ、スルフィド（ＸＸＩＩ）とした後、オキソン（OX
ONE；登録商標名）で酸化して得られたスルホン（ＸＸ
ＩＩＩ）をランベルグ−ベックランド（Ramberg-Backlu
nd）転位させ、オレフィン体（ＸＸＩＶ）を得る。これ
をパラジウム触媒存在下水素添加することにより、一般
式（ＸＩＶ）で示される化合物を大量合成することが可
能である。

【００３５】

【化１３】

【００３６】（ｃ）一般式（II）で示される化合物の製
造下記の化学式（式中、Ｒ₁、ｎは前記と同じ）に示すよ
うに、上記（ａ）工程又は（ｂ）工程で得た一般式（Ｘ
Ｖ）の化合物（ｍ＝０又は１）を接触還元して、脱ベン
ジル体とした後、Ａｃ₂Ｏ、ピリジン（Ｐｙ）によりア
セチル化して一般式（ＸＶＩ）の化合物とする。一般式
（ＸＶＩ）の化合物をフリーデルクラフツ反応して一般
式（II）のＲ₄がアセチル基の化合物を得る。引き続い
てＮａＯＭｅにて脱アセチル化反応することにより、一
般式（II）のＲ₄が水素原子の化合物を得ることができ
る。

【００３７】

【化１４】

【００３８】また、一般式（ＩＩ）は、ｍ＝１のとき、
下記の化学式（式中、Ｒ₁、Ｘ、ｎは前記と同じ）に示
すように、上記（ｂ）工程の時に予めアセチル基が導入
されている誘導体（ＸＸＶ）とスズキカップリングして
化合物（ＸＸＶＩ）を得た後、脱ベンジル化又は続いて
アセチル化することによっても得ることが出来る。

【００３９】

【化１５】

【００４０】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の
薬理学的に許容される塩としては、無機塩基の塩として
ナトリウム塩やカリウム塩が挙げられる。Ａ₁がピリジ
ン塩基を含む場合は、無機酸の塩や有機酸の塩が挙げら
れる。無機酸の塩としては塩酸或いは硫酸との塩が、有
機酸の塩としては酢酸、コハク酸、或いはフマール酸が
挙げられる。

【００４１】また、本発明の一般式（Ｉ）で示される化
合物又はその薬理学的に許容される塩は、そのままで、
或いは公知の製剤技術により粉剤、顆粒剤、錠剤或いは
カプセル剤に製剤化されて、経口的に投与できる。ま
た、直接腸への投与や注射剤等の形で非経口的な投与が
可能である。投与量は、患者の症状、年齢、体重などに
より異なるが、例えば成人１日あたり１０〜１０００ｍ
ｇを１〜数回に分けて投与することにより効果が期待さ
れる。

【００４２】試験例以下にラットにおける尿糖増加作用についての薬理試験
例を挙げる。ラットにおける尿糖増加作用被験薬（２０ｍｇ）を２０％ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）−生理食塩水（１０ｍＬ）に溶解して被験液を
調製した。雄性ＳＤ系ラット（６週齢、１群３匹）に被
験液を８時間間隔で２回腹腔内投与（投与量：１０ｍｇ
／ｋｇ／回）した。なお、対照群として２０％ＤＭＳＯ
生理食塩水のみを腹腔内投与した。初回投与後２４時
間、ラットを代謝ゲージに入れて尿を採取した。尿量測
定後、遠心分離により混雑物を除いてからグルコースＣ
IIテストワコー（和光純薬社製）で尿糖濃度を測定し
た。尿量（ｍＬ）及び尿糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）から２４
時間に排泄された尿糖量（ｍｇ／２４時間）を算出し
た。その結果を表５に示す。

【００４３】

【表８】

【００４４】

【実施例】以下、実施例及び参考例により本発明をさら
に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何
ら限定されるものではない。なお、以下における化合物
１〜化合物３１、化合物４２〜化合物５８は、表１〜表
７における化合物番号１〜３１、４２〜５８の化合物に
対応する。

【００４５】実施例１３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−（２’−
β−Ｄ−グルコピラノシルメチル−６’−ヒドロキシ−
４’−メトキシ）アクリロフェノン（化合物１）の製造
例

【００４６】

【化１６】

【００４７】（ａ）１−（３，５−ジメトキシフェニル
メチル）−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ
−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物３３）
の製造

【００４８】

【化１７】

【００４９】（例１）テトラベンジルグルクルノラクト
ン（ＸＩ）にTebbe試薬を反応させて得られる２，６−
アンヒドロ−３，４，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−
１−デオキシ−Ｄ−グルコヘプト−１−エニトール
（２．０ｇ）（ＸII）に、９−ＢＢＮ（０．５ＭＴＨ
Ｆ溶液、１８ｍＬ）を室温で加え、７時間加熱還流す
る。反応液を室温まで冷却し、Ｋ₂ＰＯ₄（３Ｍ水溶液、
３．３ｍＬ）を加え１５分間撹拌する。そこへ１，３−
ジメトキシ−５−ヨードベンゼン１．２ｇ，ＰｄＣｌ
₂（ｄｐｐｆ）（１６０ｍｇ，ＤＭＦ溶液３２ｍＬ）を
加え、室温で３時間撹拌した。反応液をＥｔ₂Ｏ（３０
ｍＬ）に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥
する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて
精製すると化合物３３を９２％の収率にて得る。 Mass (m/e):675(M⁺＋1)、583、475、369、91(BP) IR (cm^-1):3022、2908、1455、1413、1389¹ H-NMR (CDCl₃):2.75(dd、1H、J=14.0、9.0Hz)、3.17(d、1H、
J=9.0Hz)、3.37(m、2H)、3.52(m、1H)、3.60〜3.74(m、4H)、3.
70(S、6H)、4.52〜4.70(m、4H)、4.82〜4.96(m、4H)、6.35(S、
1H)、6.42(S、2H)、7.20〜7.38(m、25H)

【００５０】（例２）（ｉ）１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチルチ
オ］−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−β−Ｄ−グルコピラノース

【００５１】

【化１８】

【００５２】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＸ）５．４３
ｇをアセトン４０ｍＬに溶解し、３，５−ジメトキシベ
ンジルクロライド１．８２ｇを加えた後、炭酸カリウム
１．３５ｇ、水１０ｍＬを加え、２時間還流させる。反
応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）
にて抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：８）にて精製して９０．５％の目的化合物（ＸＸ
ＩＩ）を得る。 IR(cm^-1):3022、2854、1734、1596、1494、1455、1431、1398、1
350、1320、1293、1203、1149、1062、909、831、735、696¹ H-NMR (CDCl₃)δ:3.71(s、6H)、3.39-3.98(m、8H)、4.30
(d、1H、J=9.8Hz)、4.53-4.89(m、8H)、6.33(t、1H、J=2.0Hz)、
6.51(d、2H、J=2.5Hz)、7.15-7.37(m、20H) （ii）１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］
スルホニル−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノース

【００５３】

【化１９】

【００５４】上記（ｉ）で得られた化合物（５．２５
ｇ）をアセトン４５ｍＬに溶解させ、水１５ｍＬ、オキ
ソン(OXONE；登録商標名）１３．７ｇを加え、室温にて
２４時間撹拌する。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エ
チル（２×５０ｍＬ）にて抽出する。有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製して７９．５
％で化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る。 IR(cm^-1):3058、3022、2914、1731、1599、1494、1455、1431、1
401、1329、1269、1242、1206、1152、1092、1026、996、933、88
2、837、738、696、540¹ H-NMR (CDCl₃)δ:3.51-4.09(m、6H)、3.71(s、6H)、4.22
(d、1H、J=9.3Hz)、4.51-4.98(m、8H)、4.57(s、2H)、6.42(m、1
H)、6.63(d、2H、J=2.4Hz)、7.15-7.34(m、20H) （iii）１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチレ
ン］−１−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−β−Ｄ−グルコピラノース

【００５５】

【化２０】

【００５６】上記（ii）で得られた化合物（１．４２
ｇ）を四塩化炭素１５ｍＬ、２−メチル−２−プロパノ
ール１５ｍＬに溶解させ、水１．５ｍＬ、水酸化カリウ
ム７ｇを加え、１時間還流させる。反応液を室温に戻し
て氷水中にあけ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）にて抽出
する。有機層を水（１×１０ｍＬ）、飽和食塩水（１×
１０ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥す
る。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製して
６３．７％で化合物（ＸＸＩＶ）を得る。 Mass (m/e):672(M⁺)、247、181、135、91(BP)、51 IR(cm^-1):3058、3022、2920、2860、1656、1593、1494、1452、1
425、1359、1329、1299、1257、1203、1149、1065、912、846、735¹ H-NMR (CDCl₃)δ:3.64(s、3H)、3.73(s、3H)、3.61-4.79
(m、14H)、5.60-6.90(m、4H)、7.05-7.37(m、20H) （iv）１−（３，５−ジメトキシフェニルメチル）−１
−デオキシ−２，３，４，６−テトラ−ｏ−ベンジル−
β−Ｄ−グルコピラノース（ＸＩＶ）

【００５７】

【化２１】

【００５８】上記（iii）で得られた化合物（０．７６
ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウ
ム−炭素（０．２ｇ）を加え、水素気流下室温にて３０
分撹拌する。反応液をろ過、濃縮後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
８）にて精製して化合物（ＸＩＶ）を５６．８％の収率
で得る。 Mass (m/e):675(M⁺+1)、583、475、369、91(BP) IR(cm^-1):3022、2908、1455、1413、1389¹ H-NMR (CDCl₃)δ:2.65-3.11(dABq、2H、J=14.2Hz)、3.32-
3.74(m、7H)、3.69(s、6H)、4.49-4.95(m、8H)、6.30(t、1H、J=
2.0Hz)、6.46(d、2H、J=2.4Hz)、7.18-7.37(n、20H) （ｂ）１−（３，５−ジメトキシフェニルメチル）−１
−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物３４）
の製造

【００５９】

【化２２】

【００６０】上記（ａ）で得られた化合物（３．０ｇ）
をメタノールに溶解し、５％パラジウム−炭素（１．０
ｇ）を加え、水素気流下室温にて１５分間撹拌する。反
応液をセライトろ過し、濃縮すると化合物３４を定量的
（１．４ｇ）に得る。¹ H-NMR (DMSO:CDCl₃=2:1):2.57-3.28(m、7H)、3.46-3.69
(dABq、2H)、3.72(s、6H)、6.26(t、1H)、6.47(d、2H) （ｃ）１−（３，５−ジメトキシフェニルメチル）−１
−デオキシ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル）−β−Ｄ−グルコピラノース（化合物３５）の製造

【００６１】

【化２３】

【００６２】上記（ｂ）で得られた化合物（１．０ｇ）
にピリジン（Ｐｙ）（１０ｍＬ）、無水酢酸（５ｍＬ）
を０℃で加え、１２時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
（３０ｍＬ）に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗い芒硝で
乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精
製すると化合物３５を８１％（１．２４ｇ）収率にて得
る。ｍｐ＝１０３−１０５℃ Mass (m/e):482(M⁺)、303、247、217、189、152(BP)、109、81、
51 IR (cm^-1):1737、1596、1368、1242¹ H-NMR (CDCl₃):1.99、2.00、2.02、2.03(12H)、2.74〜2.76
(m、2H)、3.78(S、6H)、3.58〜5.19(m、7H)、6.33〜6.36(m、3
H) （ｄ）２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
シルメチル−アセトフェノン（化合物３６）の製造

【００６３】

【化２４】

【００６４】上記（ｃ）で得られた化合物（１．２ｇ）
をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にてＡ
ｌＣｌ₃（３．５ｇ）のＥｔ₂Ｏ溶液（２０ｍＬ）を滴下
後、Ａｃ₂Ｏ（０．７ｍＬ）を滴下し、室温にて１２時
間撹拌する。反応液を希塩酸水（２６０ｍＬ）に注ぎ、
有機層を塩化メチレンにて抽出し、飽和重曹水、飽和食
塩水で洗い芒硝で乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル＝１：４）
にて精製すると化合物３６を５８％（７４２ｍｇ）の収
率にて得る。ｍｐ＝１５９−１６０℃ Mass (m/e):510(M⁺)、474、417、373、331、275、233、205、16
9、139、109(BP)、81、47IR(cm^-1):3400、2914、1752、1686、16
05、1371、1218、1173¹ H-NMR (CDCl₃):2.00〜2.03(m、12H)、2.65(S、3H)、3.61〜
3.68(m、2H)、3.90(S、3H)、4.06〜5.21(m、7H)、6.23(S、1H)、
6.44(S、1H)、13.27(S、1H) （ｅ）３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−
（２’−β−Ｄ−グルコピラノシルメチル−６’−ヒド
ロキシ−４’−メトキシ）アクリロフェノン（化合物
１）の製造

【００６５】

【化２５】

【００６６】上記（ｄ）で得られた化合物（２０３ｍ
ｇ）と５−ベンゾフランアルデヒド（７０ｍｇ）をＥｔ
ＯＨ（２ｍＬ）に溶解する。０℃で、５０％ＫＯＨ
（０．４ｍＬ）を加え、室温にて１２時間撹拌する。反
応液に１０％ＨＣｌを加えｐＨを約４とし、酢酸エチル
エステルにて有機層を抽出する。有機層を飽和重曹水、
飽和食塩水にて洗い芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）にて精製し、化合物１を５５
％（１０２ｍｇ）の収率にて得る。ｍｐ＝１３５−１３
６℃、［α］²³ _D＝−１．５９（Ｃ＝１，Ｐｙ．） Mass (m/e):470(M⁺)、434、403、350、319、290、261、219、19
1、164、131(BP)、91、60IR (cm^-1):3370、2914、1605、1440、1
263、1197、1155、1086、1026¹ H-NMR (CDCl₃):2.63〜2.65、2.95〜3.00(m、3H)、3.07〜
3.78(m、6H)、3.81(S、3H)、6.40、6.48(ABq、2H、J=2.4Hz)、6.
79(S、1H)、7.13〜7.73(ABq、2H、J=15.6Hz)、7.49〜7.57(AB
q、2H、J=8.3Hz)、7.65(S、1H)、7.81(S、1H)、10.02(brs、1H)

【００６７】実施例２３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２’−β−Ｄ
−グルコピラノシルメチル−６’−ヒドロキシ−４’−
メトキシプロピオフェノン（化合物２１）の製造例

【００６８】

【化２６】

【００６９】上記実施例１の（ｅ）で得られた化合物１
（０．１３ｇ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ溶液（１：１、１０
ｍＬ）に溶解した後、５％Ｐｄ−炭素（０．１ｇ）を加
え、水素気流下、室温にて３０分間撹拌する。反応液を
セライトろ過後、濃縮する。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に
て精製し、化合物２１を収率６１％（８０ｍｇ）で得
る。ｍｐ＝１０３−１０５℃ ［α］²³ _D＝−２．３９
（Ｃ＝０．５，Ｐｙ．） Mass (m/e):472(M⁺)、434、374、319、291、243、205、177、131
(BP)、91、57 IR (cm^-1):3400、2914、1605、1443、1266、1197、1104¹ H-NMR (CDCl₃:DMSO=1:2):3.04〜3.13(m、2H)、3.83(S、3
H)、3.34〜5.60(m、11H)、6.42〜7.83(m、7H)

【００７０】参考例１２−（β−Ｄ−グルコピラノシルメチル）−６−ヒドロ
キシ−４−メトキシアセトフェノン（化合物３２）の製
造例

【００７１】

【化２７】

【００７２】上記実施例１の（ｄ）で得られた化合物３
６（３３６ｍｇ）をメタノール５ｍＬに溶解させ、０℃
にて２８ｍｇナトリウムメトキシドを加え室温にて１時
間撹拌する。イオン交換樹脂約１ｇを加え、１０分間撹
拌後、ろ過、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１
０）にて精製して化合物３２を９９％（２２５ｍｇ）得
る。この化合物３２は、化合物１及び化合物２１を合成
するときの原料として用いられる。ｍｐ＝９８〜９９
℃、［α］²³ _D＝−２．８０（Ｃ＝１．０，Ｐｙ．） Mass (m/e):342(M⁺)、324、306、221、191(BP)、165、137、11
5、91、69、51 IR (cm^-1):3388、1608、1356、1263、1200、1155、1080¹ H-NMR (CDCl₃:DMSO=1:2):2.46(S、3H)、2.55〜2.61(m、1
H)、2.91(t、1H、J=9.3,8.8Hz)、2.98〜3.19(m、5H)、3.42〜
3.65(dABq、2H、J=11Hz)、3.72(S、3H)、4.14(brs、1H)、4.79,
4.83(brs、2H)、4.95(brs、1H)、6.27(d、1H、J=2.0Hz)、6.41
(d、1H、J=2.4Hz)、9.86(S、1H)

【００７３】参考例２２，４−ジメトキシ−５−（２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルアセトフェノ
ン（化合物３７）の製造例

【００７４】

【化２８】

【００７５】

【化２９】

【００７６】公知の方法（R.Tschesche et al.,Liebigs
Ann.Chem.902〜907(1982)）により得られる２，３，
４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−（２，４−ジメト
キシフェニル）−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノ
ース（１７．８ｇ）に、塩化アルミニウム、無水酢酸を
作用させてフリーデルクラフツ反応を行うと公知の化合
物３８（化２２）が１０．７８ｇ（５７．１％）得ら
れ、その副生成物として化合物３７（化２１）が１．９
５ｇ（１０．１％）得られる。この化合物３７は、化合
物２３を合成するときの原料に用いられる。また、化合
物３８は化合物３を合成するときの原料に用いられる。
化合物３７の測定値は次のとおりである。 Mass (m/e):510(M⁺)、317、275(BP)、209、179、139、97、69 IR (cm^-1):3460、2939、1746、1653、1605、1578、1500、1443、
1368¹ H-NMR (CDCl₃):1.77(S、3H)、2.01(S、3H)、2.05(S、3H)、2.
08(S、3H)、2.56(S、3H)、3.78〜3.81(m、1H)、3.92(S、3H)、3.
93(S、3H)、4.12〜4.26(dABq、2H、J=12.2Hz)、4.71(d、1H、J=
10.3Hz)、5.21(t、1H、J=9.6Hz)、5.32(t、1H、J=9.6Hz)、5.44
(t、1H、J=10.3Hz)、6.39(S、1H)、7.88(S、1H)

【００７７】実施例３３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−β−Ｄ
−グルコピラノシル−６’−ヒドロキシ−４’−メトキ
シ−アクリロフェノン（化合物３）の製造例

【００７８】

【化３０】

【００７９】公知の方法（R.Tschesche et al.,Liebigs
Ann.Chem.902〜907(1982)）により得られる化合物３８
（２．０ｇ）と５−ベンゾフランアルデヒド（０．７１
ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃にて５
０％水酸化カリウム溶液を加え、室温にて１２時間撹拌
する。反応液に水を加え、クロロホルムにて洗浄後、水
層に１０％塩酸を加え、ｐＨ＝３とし、クロロホルムに
て抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗い、芒硝にて乾
燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）
にて精製して化合物３を６３％（１．１５ｇ）収率にて
得る。ｍｐ＝２５０℃以上、［α］²³ _D＝−２４．８０
（Ｃ＝０．５，Ｐｙ．） Mass (m/e):456(M⁺)、259、195、145、177、66(BP) IR (cm^-1):3376、2908、1632、1566、1497、1446、1368、1281、
1260¹ H-NMR (CDCl₃:DMSO=1:2):3.22〜3.57(m、4H)、3.73(d、2
H)、3.88(s、3H)、4.48(d、1H)、6.51(s、1H)、6.98(d、1H)、7.6
4(d、1H)、7.87〜8.09(m、3H)、8.15(s、1H)、8.16(d、1H)、13.
61(s、1H)

【００８０】実施例４３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−β−Ｄ
−グルコピラノシル−４’−メトキシ−６’−（２−プ
ロペン−１−イル）オキシ−アクリロフェノン（化合物
３９）の製造例

【００８１】

【化３１】

【００８２】化合物３（１．１５ｇ）をアセトン（２０
ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（０．９７ｇ）、アリ
ールブロミド（０．３ｍＬ）を加え、１２時間還流す
る。反応液を氷水中に注ぎ、有機層をクロロホルムにて
抽出し飽和食塩水で洗い、芒硝にて乾燥する。有機溶媒
を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製すると、化
合物３９を８３％（１．０４ｇ）の収率にて得る。ｍｐ
＝１３９−１４０℃、［α］²³ _D＝−１４．６０（Ｃ＝
１，Ｐｙ．） Mass (m/e):497(M⁺+1)、435、358、311、283、253、207、177(B
P)、147、119、92、65 IR(cm^-1):3400、2896、1608、1575、1443、1314、1260、1200、1
122、1083¹ H-NMR (CDCl₃:CD3OD=9:1):3.45〜3.47(m、1H)、3.54〜3.
65(m、3H)、3.73〜3.89(dABq、2H、J=12.2Hz)、3.93(S、3H)、
4.68〜4.72(m、3H)、5.31(dd、1H、J=10.3、10.7Hz)、5.48(d
d、1H、J=17.1、17.6Hz)、6.06〜6.13(m、1H)、6.54(S、1H)、6.
82(S、1H)、7.52(d、1H、J=8.4Hz)、7.59(d、1H、J=8.0Hz)、7.6
4(S、1H)、7.69(S、1H)、7.80〜7.84(S+m、3H)

【００８３】実施例５３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−（６−
Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−４’−メトキシ−６’−（２−プロペン−１−イル）
オキシ−アクリロフェノン（化合物４０）の製造例

【００８４】

【化３２】

【００８５】化合物３９（０．９７ｇ）を塩化メチレン
（５ｍＬ）に溶解させる。２，４，６−コリジン（２．
６ｍＬ）を加え、−２０℃にてクロロ炭酸メチル（０．
１８ｍＬ）の塩化メチレン溶液を滴下し、室温にて２時
間撹拌する。反応液を希塩酸水に注ぎ、有機層を酢酸エ
チルエステルにて抽出する。有機層を飽和重曹水、飽和
食塩水で洗い芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）にて精製すると化合物４０を７１
％（０．７７ｇ）の収率にて得る。ｍｐ＝１３７−１３
８℃、［α］²³ _D＝−４・７９（Ｃ＝１，Ｐｙ．） Mass (m/e):554(M⁺)、505、478、446、404、361、310、282、24
3、213(BP)、183、156、124 IR (cm^-1):3400、2908、1743、1608、1575、1503、1443、1263、
1197、1125¹ H-NMR (CDCl₃):3.07(d、1H、J=3.6Hz)、3.46、3.50(brs、2
H)、3.63〜3.85(m、4H)、3.76(S、3H)、3.90(S、3H)、4.43〜4.
47(ABq、2H)、4.65〜4.66(m、2H)、4.71(d、1H、J=9.8Hz)、5.2
8(dd、1H、J=10.7、10.2Hz)、5.45(dd、1H、J=17.1Hz)、6.02〜
6.09(m、1H)、6.48(S、1H)、6.75、7.65(d、2H、J=2.4Hz)、7.48
〜7.58(ABq、2H、J=8.4Hz)、7.57(S、1H)、7.76、7.81(d、2H、J
=1.2Hz)、7.85(S、1H)

【００８６】実施例６３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−（６−
Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−６’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−アクリロフェノ
ン（化合物４）の製造例

【００８７】

【化３３】

【００８８】化合物４０（０．３５ｇ）をアセトニトリ
ル（３ｍＬ）に溶解する。ＰｄＣｌ２（Ｐｈ₃Ｐ）２
（１４ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（０．２４ｇ）を加
え、還流下、１２時間撹拌する。反応液をろ過、濃縮し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、化合物４を
３９．３％（０．１３ｇ）にて得る。ｍｐ＝１９５−１
９６℃、［α］²³ _D＝−４０．１９（Ｃ＝１，Ｐｙ．） Mass (m/e):514(M⁺)、438、378、336、307、257、219、163(B
P)、131、74 IR (cm^-1):3400、2902、1746、1629、1560、1440、1371、1260¹ H-NMR (DMSO:CDCl₃=2:1):3.37〜3.39(m、1H)、3.47〜3.5
1(m、1H)、3.65(S、3H)、3.75〜3.79(ABq、1H)、3.88(S、3H)、
4.12〜4.17(m、1H)、4.40〜4.47(m、2H)、4.83(d、1H、J=5.4H
z)、5.07(d、2H、J=3.4Hz)、5.19(d、2H、J=4.4Hz)、6.53(S、1
H)、6.99(S、2H)、8.07(S、2H)、7.65(d、2H、J=8.3Hz)、7.90
(d、2H、J=8.8Hz)、7.97(S、1H)、8.18(S、1H)、13.61(S、1H)

【００８９】実施例７３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−（６−
Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−６’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−プロピオフェノ
ン（化合物５）の製造例

【００９０】

【化３４】

【００９１】化合物４（１１４ｍｇ）をＭｅＯＨ−ＴＨ
Ｆ混合溶液（１：１、２ｍＬ）に溶解する。５％Ｐｄ−
炭素（５０ｍｇ）を加え、室温で水素気流下１５分還撹
拌する。反応液をろ過し、濃縮する。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４
０：１）にて精製すると、化合物５を収率７７％（８８
ｍｇ）で得る。ｍｐ＝１２０−１２１℃、［α］²³ _D＝
−３５．８０（Ｃ＝１，Ｐｙ．） Mass (m/e):516(M⁺)、403、348、307、277、227、193、163、12
0、91、62(BP) IR (cm^-1):3394、2908、1743、1629、1494、1443、1337、175、1
206¹ H-NMR (CDCl₃):2.12(d、1H、J=3.9Hz)、2.88(d、1H、J=2.0H
z)、2.96〜3.00(m、2H)、3.15〜3.24(m、3H)、3.48〜3.68(m、
4H)、3.75(S、3H)、3.87(S、3H)、4.40〜4.51(dABq、2H)、4.53
〜4.62(m、2H)、4.63(d、1H)、6.44(S、1H)、6.72(d、1H、J=7.8
Hz)、6.99(d、1H、J=6.8Hz)、7.09(S、1H)、7.68(S、1H)、12.86
(S、1H)

【００９２】参考例３１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−デオ
キシ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β−
Ｄ−グルコピラノース（化合物４１）の製造例

【００９３】

【化３５】

【００９４】２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−グルコピラノシルフルオリド（１３．６ｇ）をＴＨ
Ｆ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて４−メトキシ−２
−メチルフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液
（マグネシウム６ｇと２−ブロモ−５−メトキシトルエ
ン５０ｇから調製した）を滴下し、室温にて１２時間撹
拌する。反応液を氷水中に注ぎ、１０％塩酸にて中和
し、酢酸エチルにて抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、芒硝にて乾燥
させ溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８）に
て精製し、化合物４１を８１％（１３．１ｇ）得る。化
合物４１は化合物９及び化合物２７を合成するときの原
料に用いることができる。 Mass (m/e):644(M⁺)、553、433、341、283、241、181(BP)135、
92、50 IR (cm^-1)(Neat):3052、3016、2890、2854、1608、1578、149
7、1452、1393¹ H-NMR (CDCl₃):2.37(s、3H)、3.52〜3.85(m、6H)、3.81(s、
3H)、4.36(d、1H)、4.46〜4.96(m、8H)、6.71(s、1H)、6.78(d、
1H)、6.92〜7.33(m、20H)、7.39(d、1H)

【００９５】実施例８〜２３化合物２、６〜２０は、実施例３に従い、アセトフェノ
ン化合物を出発原料として、アルドール反応を経て合成
することができる。実施例２４〜３４化合物２１〜３１は、実施例２に従いそれぞれのエノン
化合物の二重結合部分を接触還元することで合成するこ
とができる。

【００９６】実施例３５３−［（｛６−［５−（３−ベンゾ［ｂ］フラン−５−
イルプロパノイル）−４−ヒドロキシ−２−メトキシフ
ェニル］−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース−
１−イル｝カルボニル］プロピオン酸（化合物４７）

【００９７】

【化３６】

【００９８】化合物（２２）３３０ｍｇをピリジン５ｍ
Ｌに溶解させ、コハク酸無水物１４４ｍｇを加え、室温
にて１２時間撹拌する。反応液を氷水中にあけ、酢酸エ
チルにて抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホ
ルム＝１：２０）にて精製し、０．１４ｇ（３４．８
％）の目的物を得る。 mp＝113-114℃、[α]D=-18.39(C=0.5, MeOH) Mass (m/e,ESI):557(M-H)^- ¹ H-NMR (CDCl₃)δ:2.67(m、4H)、2.96(t、2H、J=7.8Hz)、3.1
0-5.07(m、12H)、3.83(s、3H)、6.42(s、1H)、6.72(s、1H)、6.9
6-7.73(m、5H)、12.87(s、1H) 実施例３６３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−（６−
スルホン酸−β−Ｄ−グルコピラノシル）−４’−メト
キシ−６’−ヒドロキシアクリロフェノン（化合物４
４）

【００９９】

【化３７】

【０１００】化合物（３）６０ｍｇをＤＭＦ２ｍＬに溶
解させ、室温にてＤＭＦ・ＳＯ₃錯体を４０３ｍｇ加
え、２時間撹拌する。反応液にＥｔＯＨ／ＡｃＯＥｔ
（４：１）を加え撹拌し、析出結晶をろ取して３８ｍｇ
（５４％）の赤色結晶を得る。 mp＝177-179℃ Mass (m/e,ESI):537(M+H)⁺ IR(cm^-1) 3382,1637,1563,1467,1368,1257,1107,1086,9
93¹ H-NMR (DMSO+CD₃OD)δ:3.36(m、1H)、3.46(m、2H)、3.65(d
d、1H、J=5.7Hz)、3.67-3.83(m、2H)、3.95(s、3H)、6.63(s、1
H)、7.07(d、1H、J=2.0Hz)、7.73(d、1H、J=8.8Hz)、7.97(dd、1
H、J=8.8Hz、2.0Hz)、8.01-8.10(m、3H)、8.23(d、2H、J=10.7H
z) 実施例３７３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−３’−（６−
カルボキシナトリウム塩−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−４’−メトキシ−６’−ヒドロキシアクリロフェノン
（化合物４３）

【０１０１】

【化３８】

【０１０２】化合物（３）１００ｍｇをアセトニトリル
３ｍＬに溶かし、室温にてＴＥＭＰＯ４ｍｇ，ＫＢｒ
４ｍｇ、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃溶液３ｍＬ，ＮａＯ
Ｃｌ３ｍＬを加え、３０分撹拌する。ＡｃＯＥｔ５０
ｍＬにて希釈し、１０％ＨＣｌを加えて中和後、有機層
を無水Ｎａ₂ＳＯ₄にて乾燥して溶媒を留去する。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃）
にて精製し、６３ｍｇ（６１％）のカルボン酸を得て、
これにアセトン１ｍＬ、ＮａＯＨ５ｍｇ（１ｅｑ）加
え、３０分撹拌する。アセトンを留去し、析出結晶をろ
過し、４３ｍｇの目的物を得る。mp＝115-117℃ Mass (m/e,ESI):492(M+H)⁺ IR(cm^-1) 3364、1608、1548、1446、1257、1152、108、735、594¹ H-NMR (D₂O)δ:3.30(m、1H)、3.54(m、3H)、3.83(s、3H)、4.
55(m、1H)、6.27(s、1H)、6.95(s、1H)7.60-8.10(m、7H) 実施例３８４−（｛２−（３−ベンゾ［ｂ］フラン−５−イルプロ
パノイル）−５−メトキシ−４−（β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）フェノキシ｝メチル）−５−メチル−１，３−
ジオキソレン−２−オン（化合物４９）

【０１０３】

【化３９】

【０１０４】化合物（２２）０．２５ｇをＤＭＦ３ｍＬ
に溶解させ、炭酸カリウム７５ｍｇ、４−ブロモメチル
−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン０．１
３ｇを加え、室温にて３時間撹拌する。反応液を氷水中
にあけ、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ク
ロロホルム＝１：２０）にて精製し、４２ｍｇの目的物
を得る。 mp＝128-128.5℃、[α]D=+2.80(C=1.0, MeOH) Mass (m/e,ESI):539(M+Na)⁺ ¹ H-NMR (CDCl₃)δ:2.05(s、3H)、2.90(t、2H、J=7.8Hz)、3.0
7-3.89(m、9H)、3.91(s、3H)、4.54-4.69(ABq、2H)、6.47(s、1
H)、6.73(s、1H)、6.80-7.10(ABq、2H)、7.39(s、1H)、7.59(s、
1H)、7.85(s、1H)

【０１０５】実施例３９化合物４６は化合物３を出発原料として、上記実施例３
５の方法で無水コハク酸を４モル等量使用すると、糖部
分の全ての水酸基がエステル化された化合物も得られ
る。実施例４０化合物４２は、実施例３５に従い化合物３を出発原料と
して合成することが出来る。実施例４１〜４３化合物４５，４８及び５０は、実施例３７のナトリウム
塩にする方法に従い対応するカルボン酸から合成でき
る。実施例４４３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−［６−ヒ
ドロキシ−４−メチル−２−｛（β−Ｄ−グルコピラノ
ース−１−イル）メチル｝］プロピオフェノン（化合物
５２）の製造例

【０１０６】

【化４０】

【０１０７】（ａ）１−［６−ヒドロキシ−４−メチル
−２−｛（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−β
−Ｄ−グルコピラノシル）メチル｝］アセトフェノン
（化合物５９）の製造

【０１０８】

【化４１】

【０１０９】テトラベンジルグルクノラクトン（ＸＩ）
にＴｅｂｂｅ試薬を反応させて得られる２，６−アンヒ
ドロ−３，４，５，７−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−デ
オキシ−Ｄ−グルコヘプト−１−エニトール（４．５
ｇ）（ＸＩＩ）に９−ＢＢＮ（０．５ＭＴＨＦ溶液、
４２ｍＬ）を室温で加え、７時間加熱還流する。反応液
を室温まで冷却し、Ｋ₃ＰＯ₄（３Ｍ水溶液７．２ｍＬ）
で加え、１５分間撹拌する。そこへ２−ブロモ−６−ヒ
ドロキシ−４−メチルアセトフェノン（２．１ｇ）、Ｐ
ｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（６１０ｍｇ，ＤＭＦ溶液６６ｍ
Ｌ）加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液をＥｔ₂Ｏ
（６０ｍＬ）に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝
で乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝６０：１）に
て精製すると化合物５９を５３％の収率にて得る。 Mass (m/e,ESI):709(M+Na)⁺、687(M+H)⁺ IR (cm^-1):2914、1359、1083、750、696¹ H-NMR (CDCl₃)δ:2.21(s、3H)、2.59(s、3H)、2.97-3.01
(m、1H)、3.22-3.67(m、8H)、4.42-5.00(m、8H)、6.68(s、1H)、
6.67(s、1H)、7.18-7.38(m、20H)、11.7(s、1H) （ｂ）３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−
［６−ヒドロキシ−４−メチル−２−｛（２，３，４，
６−テトラ−Ｏ−ベンジル）−β−Ｄ−グルコピラノシ
ルメチル｝］アクリロフェノン（化合物６０）

【０１１０】

【化４２】

【０１１１】上記実施例の（ａ）で得られた化合物
（９．８９ｇ）と５−ベンゾフランアルデヒド（２．３
１ｇ）をＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解する。０℃で５
０％ＫＯＨ（１７ｍＬ）を加え室温にて４０時間撹拌す
る。反応液にＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル
エステルにて有機層を抽出する。有機層を飽和食塩水に
て洗い、芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１：１０）にて精製し、化合物６０を６１％
（７．２ｇ）の収率にて得る。 Mass (m/e,ESI):837(M+Na)⁺、815(M+H)⁺、849(M+Cl)^-、813
(M-H)^- IR (cm^-1):1732、1628、1578、1240、1100、760¹ H-NMR (CDCl₃)δ:2.27(s、3H)、3.07-3.80(m、9H)、4.40-
4.94(m、8H)、6.70(s、1H)、6.73(s、1H)、6.76(dd、1H、J=1.0H
z、2.0Hz)、7.14-7.81(m、26H)、10.8(s、1H) （ｃ）３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−
［６−ヒドロキシ−４−メチル−２−｛（β−Ｄ−グル
コピラノース−１−イル）メチル｝］アクリロフェノン
（化合物５１）の製造

【０１１２】

【化４３】

【０１１３】上記（ｂ）にて得られた化合物（７．２
ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（８６ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて
ＢＢｒ₃（１．０ＭＣＨ₂Ｃｌ₂溶液５３ｍＬ）を滴下
し、−７８℃〜室温にて２時間撹拌する。反応液を氷水
（２００ｍＬ）に注ぎ、有機層を酢酸エチルにて抽出
し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥す
る。有機層を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製
すると化合物５１を７６％（３．０g）の収率にて得
る。 Mass (m/e,ESI):455(M+H)⁺、453(M-H)^- IR (cm^-1):3394、3004、2908、1575、1443、1263、1215、1089¹ H-NMR (CDCl₃)δ:2.27(s、3H)、2.89-3.75(m、13H)、6.68
(d、2H、J=12.7Hz)、6.77(d、1H、J=1.5Hz)、7.08(d、1H、J=16.
1Hz)、7.47-7.53(m、2H)、7.63-7.66(m、2H)、7.77(s、1H)、8.
68(bs、1H) （ｄ）３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−１−
［６−ヒドロキシ−４−メチル−２−｛（β−Ｄ−グル
コピラノース−１−イル）メチル｝］プロピオフェノン
（化合物５２）

【０１１４】

【化４４】

【０１１５】上記（ｃ）にて得られた化合物５１（３．
０ｇ）をメタノール（１００mL）に溶解した後、ＤＭＡ
Ｐ（０．８１ｇ）５％Ｐｔ−炭素（０．３０g）を加え
水素気流下、室温にて２０時間撹拌する。反応液をセラ
イトろ過後、濃縮する。残渣を酢酸エチル（２００mL）
に溶かし、１０％ＨＣｌ、飽和重層水、飽和食塩水にて
洗い、芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）にて精製し、化合物５２を８３％（２．
５ｇ）の収率にて得る。 Mass (m/e,ESI):456(M⁺)、438、305、261、175、131(BP)、91 IR (cm^-1):3394、2908、1614、1083、1032¹ H-NMR (CDCl₃)δ:2.24(s、3H)、2.47-3.73(m、15H)、6.62
(d、1H、J=2.2Hz)、6.68(s、1H)、7.08(d、1H、J=8.8Hz)、7.37-
7.57(m、2H)、7.57(s、1H)、8.83(bs、1H) 実施例４５３−ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル−１−（６−ヒドロ
キシ−４−メチル−２−｛［６−メトキシカルボニル−
β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル］メチル｝）プロ
ピオフェノン（化合物５３）の製造。

【０１１６】

【化４５】

【０１１７】化合物５３は実施例４，５及び６に従い、
上記実施例４４で合成した化合物５２のフェノール性水
酸基を保護し、糖部分の一級水酸基のみをアルキル化し
てメトキシカ−ボネート体で得て、最後にフェノール性
水酸基の脱保護をして得ることが出来る。実施例４６１−［２，４−ジヒドロキシ−６−｛（β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）メチル｝フェニル]−３−(４−ヒドロキシ
フェニル)プロパン−１−オン（化合物５４)

【０１１８】

【化４６】

【０１１９】化合物５４は、実施例１に従い、対応する
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いてアルドー
ル反応して得られる化合物（１．２ｇ）をメタノール
（２０ｍＬ）に溶解する。５％Ｐｄ−Ｃ（１．２ｇ)を
加え、水素気流化、室温にて６時間撹拌する。反応液を
ろ過後、濃縮する。残渣をシリカゲルカルクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝４：１）にて精製
し、化合物５４を８８％（０．５２ｇ）の収率にて得
る。 mp＝227-228℃、[α]D= -10.80(C=1.0, MeOH) Mass (m/e,ESI):457(M+Na)⁺、469(M+Cl)^-、433(M-H)^- IR (cm^-1):3358、2914、1605、1510、1460、1365、1260、1160、
1100、840¹ H-NMR (DMSO:CDCl₃=2:1)δ:2.43(dABq、1H、J=15.1Hz)、
2.75(t、2H、J=7.6Hz)、2.87-3.64(m、10H)、4.56(t、1H、J=5.
9Hz)、4.77(d、1H、J=4.9Hz)、4.81(d、1H、J=4.4Hz)、4.91(d、
1H、J=5.4Hz)、6.61(d、1H、J=2.0Hz)、6.20(d、1H、J=2.0Hz)、
6.64(d、1H、J=8.8Hz)、7.00(d、2H、J=8.3Hz)、8.99(s、1H)、
9.32(s、1H)、9.59(s、1H) 参考例４１−［２，４−ジヒドロキシ−６−｛（β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）メチル｝］アセトフェノン（化合物６１）
の製造

【０１２０】

【化４７】

【０１２１】化合物６１は実施例１に従い、対応するア
リールハライドを用いて鈴木カップリングして得られる
化合物（１．５g）をジクロロメタン（２０mL）に溶解
する。−７８℃でＢＢｒ３（１ＭＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、１
２ｍＬ）を加え、−７８℃〜室温にて２．５時間撹拌す
る。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎｎ−ＢｕＯＨ（５
０ｍＬ×３）にて有機層を抽出する。有機層を飽和食塩
水にて洗い、芒硝にて乾燥する。有機溶媒を留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝５：１）にて精製し化合物６１を５７％
（０．４１ｇ）の収率にて得る。また、この化合物６１
は、化合物５４を合成する時の原料として用いることも
出来る。 mp＝227-228℃、[α]D= -12.00(C=1.0, MeOH) Mass (m/e,ESI):351(M+Na)⁺、329(M+H)⁺ IR (cm^-1):3394、1599、1455、1353、1269、1161、1083、1008、
843、573¹ H-NMR (CDCl₃)δ:2.47(s、3H)、2.59(dABq、1H、J=14.7H
z)、2.91-3.50(m、7H)、3.65(dABq、1H、J=11.7Hz)、4.25(bs、
5H)、6.18(d、1H、J=2.0Hz)、6.27(d、1H、J=2.4Hz)、9.88(bs、
1H)

【０１２２】実施例４７化合物５５は、実施例４４に従い、アセトフェノン化合
物を出発原料として、アルドール反応を経て合成するこ
とが出来る。実施例４８化合物５６は、実施例４４に従いエノン化合物の二重結
合部分を接触還元することで合成することが出来る。実施例４９化合物５７は実施例４４に従い、対応するアリールハラ
イドを用いて鈴木カップリングして得られた化合物をア
ルドール反応した後、最後に脱ベンジル化して合成する
ことが出来る。実施例５０化合物５８は実施例４５に従い、フェノール性水酸基を
保護した後、糖部分の一級水酸基のみをカーボネートと
して、最後にフェノール性水酸基の脱保護をして得るこ
とが出来る。

【０１２３】

【発明の効果】本発明の新規Ｃ−配糖体は、Ｎａ⁺−グ
ルコース共輸送体阻害作用を有し、且つβ−グルコシダ
ーゼによる分解、酸又は塩基に安定であり、糖尿病の治
療・予防剤及び血糖降下剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ｃ０７Ｄ 401/08 Ｃ０７Ｄ 401/08 403/08 403/08 407/08 407/08 409/08 409/08 (72)発明者冨山剛長野県埴科郡坂城町大字坂城1113 Ｆターム(参考） 4C062 AA08 4C063 AA01 BB05 CC78 DD76 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BA05 BA07 BB02 BB03 BC13 BC17 BC28 GA06 MA01 MA04 MA52 NA14 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式の一般式（Ｉ）：【化１】で示される化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】下記の一般式（II）：【化２】（但し、式中、Ｒ₁、ｍ及びｎは上記と同じ。Ｒ₄は水素
原子、アセチル基又はベンジル基を表す。）で示される
化物を、一般式（IＶ）:ＯＨＣ−Ａ₁（但し、式中、Ａ₁
は上記と同じ。）で示される化合物とアルドール反応さ
せ、場合により引き続いて二重結合を接触還元すること
を特徴とする一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的
に許容し得る塩の製造方法。
【請求項３】一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的
に許容し得る塩を含有する糖尿病の治療・予防剤。
【請求項４】一般式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的
に許容し得る塩を含有する血糖降下剤。