JP2001278884A - チエノピリミジン化合物、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有す
るチエノピリミジン化合物およびそれを含有する医薬組
成物の提供。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アル
コキシ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルまたは置換基を
有していてもよいＣ_1-4アルキルを、Ｒ³は水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシまたは置換基を有していてもよいＣ_1-4
アルコキシを示すか、または隣接する２つのＲ³が連結
してＣ_1-4アルキレンジオキシを形成してもよく、Ｒ⁴は
水素またはＣ_1-4アルキルを、Ｒ⁶は置換基を有していて
もよいＣ_1-4アルキルまたは式 【化２】 （式中、Ｒ⁵は水素を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが連結
して複素環を形成してもよい）で表される基を、ｎは０
〜５の整数をそれぞれ示す〕で表される化合物またはそ
の塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、性腺刺激ホルモン
放出ホルモン（ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hor
mone））拮抗作用を示すチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン化合物、その製造法および用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】下垂体前葉ホルモンの分泌は、それぞれ
のホルモンの標的臓器から分泌される末梢ホルモンおよ
び下垂体前葉の上位中枢である視床下部から分泌される
分泌促進あるいは分泌抑制ホルモン(以下、本明細書に
おいては、これらホルモン群を視床下部ホルモンと総称
する。)の調節を受けている。現在までのところ、視床
下部ホルモンとして例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホル
モン(ＴＲＨ)あるいは性腺刺激ホルモン放出ホルモン
｛ＧｎＲＨ（Gonadotropin releasing hormone）：黄体
形成ホルモン放出ホルモン〔ＬＨ−ＲＨ（Luteinizing
hormone releasinghormone）〕とも呼ばれる｝など９種
の存在が確認されている。これら視床下部ホルモンは下
垂体前葉に存在すると考えられている受容体を介して、
そのホルモン作用等を現すと推定されており、ヒトの場
合も含め、これらに特異的な受容体遺伝子の解析が進め
られている。従って、これら受容体に対する特異的かつ
選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視床下部ホルモンの
作用を調節し下垂体前葉ホルモンの分泌を制御すること
になる。この結果として、こうした下垂体前葉ホルモン
依存性の疾患に対してその予防あるいは治療を期待する
ことが出来る。ＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物として
は、ＧｎＲＨの誘導体である直鎖状ペプチド（USP 5,14
0,009，USP 5,171,835）、環状ヘキサペプチド誘導体
（特開昭61-191698号公報）、２環性ペプチド誘導体
〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journa
l of Medicinal Chemistry), 36巻, 3265-3273頁, 1993
年〕などが知られている。ＧｎＲＨ拮抗作用を有する非
ペプチド性の化合物としては、ＷＯ ９５／２８４０５
号公報（特開平８−２９５６９３）、ＷＯ ９７／１４
６９７号公報（特開平９−１６９７６７）、ＷＯ ９７
／１４６８２号公報（特開平９−１６９７３５）、ＷＯ
９６／２４５９７号公報（特開平９−１６９７６８）
などに記載の化合物が挙げられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ペプチド性化合物は、
経口吸収性、投与形態、投与量、薬剤の安定性、作用の
持続性、代謝に対する安定性等の多くの面で問題点が残
されている。ホルモン依存性の癌、例えば前立腺癌、子
宮内膜症、思春期早発症などに優れた治療効果を有し、
しかも、一過性の下垂体−性腺刺激作用（急性作用）を
起こさない経口吸収性に優れたＧｎＲＨ拮抗薬、特に非
ペプチド性の拮抗薬が強く要望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意探索
した結果、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン骨格の６位
のフェニル基のパラ位が、式 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ¹Ｒ²
（式中の各記号は下記と同意義）で表される置換基で置
換されていることに化学構造上の特徴を有する式

【化８】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル基または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基
を、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
は置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基を示す
か、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-4アルキレ
ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ⁴は水素原子または
Ｃ_1-4アルキル基を、Ｒ⁶は置換基を有していてもよいＣ
_1-4アルキル基または式

【化９】 （式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが
連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、お
よびｎは０〜５の整数を示す〕で表される新規化合物ま
たはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもあ
る〕を初めて合成し、化合物（Ｉ）が上記置換基 式 −
ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ¹Ｒ²の特異な化学構造に基づいて予想
外にも優れたＧｎＲＨ拮抗作用、特に強力なアンタゴニ
スト活性を有すること、かつ、これらの化合物が毒性も
極めて低く、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する医薬として十分
満足できるものであることを初めて見出し、これらの知
見に基づいて、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、 （１）化合物（Ｉ）； （２）式

【化１０】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
シ基、Ｃ_1-4アルコキシ基または置換基を有していても
よいＣ_1-4アルキル基を、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子
またはＣ_1-4アルコキシ基を、Ｒ⁴はＣ_1-4アルキル基
を、Ｒ⁵は前記と同意義を示す〕で表される前記（１）
記載の化合物またはその塩〔以下、化合物（Ia）と略記
することもある〕； （３）Ｒ¹がＣ_1-3アルコキシ基である前記（１）記載の
化合物またはその塩； （４）Ｒ²が水素原子である前記（３）記載の化合物ま
たはその塩； （５）Ｒ³が水素原子である前記（１）記載の化合物ま
たはその塩； （６）Ｒ⁶が式

【化１１】 〔式中、Ｒ⁵は前記と同意義を示す〕で表される基であ
る前記（１）記載の化合物またはその塩； （７）Ｒ⁴がＣ_1-3アルキル基およびＲ⁵が水素原子であ
る前記（２）記載の化合物またはその塩； （８）ｎが１または２である前記（１）記載の化合物ま
たはその塩； （９）Ｒ¹が（i）ヒドロキシ基、（ii）Ｃ_1-4アルコキ
シ基、または（iii）ヒドロキシもしくはＣ_1-4アルキル
−カルボニルオキシを有していてもよいＣ_1-4アルキル
基；Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4アル
コキシ−カルボニル基；Ｒ³が水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基またはＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルコ
キシ基、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-3アル
キレンジオキシ基；Ｒ⁴が水素原子またはＣ_1-3アルキル
基；Ｒ⁶がＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基または式

【化１２】 〔式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが
連結して５または６員複素環を形成する〕で表される
基；およびｎが１または２である前記（１）記載の化合
物またはその塩； （１０）Ｒ¹がヒドロキシ基、メトキシ基またはＣ_1-3ア
ルキル基；Ｒ²が水素原子またはＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁴
がＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁶がベンジル基；およびｎが０で
ある前記（１）記載の化合物またはその塩； （１１）５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４
−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニル
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオンまたはその塩； （１２）式

【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩〔以下、化合物（II）と略記することも
ある〕とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲンとを
反応させ、次いで式

【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩〔以下、化合物（III）と略記すること
もある〕を反応させることを特徴とする化合物（Ｉ）の
製造法； （１３）化合物（Ｉ）を含有する医薬組成物； （１４）性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である前
記（１３）記載の医薬組成物； （１５）性ホルモン依存性疾患予防・治療剤である前記
（１４）記載の医薬組成物などに関する。

【０００６】上記式中の各置換基の定義を以下に記す。
Ｒ¹またはＲ²で示される「Ｃ_1-4アルコキシ基」として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
このうち、Ｃ_1-3アルコキシ基が好ましい。さらに好ま
しくはメトキシである。Ｒ¹またはＲ²で示される「Ｃ
_1-4アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。この
うち、Ｃ_1-3アルコキシ−カルボニル基が好ましい。さ
らに好ましくはメトキシカルボニルである。Ｒ¹または
Ｒ²で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキ
ル基」の「Ｃ_1-4アルキル基」としては、例えば直鎖状
Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブ
チルなど）、分岐状Ｃ_3-4アルキル基（例、イソプロピ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）など
が挙げられる。このうち、Ｃ_1-3アルキル基が好まし
い。とりわけ、エチルが好ましい。

【０００７】Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有して
いてもよいＣ_1-4アルキル基」の「置換基」としては、
例えば（i）ヒドロキシ、（ii）Ｃ_1-7アシルオキシ
（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ_1-6ア
ルキル−カルボニルオキシ）、（iii）ベンゾイルオキ
シ、（iv）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ_1-4ア
シル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-3アルキ
ル−カルボニルなど）、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、ブチルなど）およびＣ_1-3アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニルなど）などから選ば
れる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基
（例、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルア
ミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカル
ボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセ
チルアミノ、メタンスルホニルアミノなど）、（v）Ｃ
_1-10アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、tert−ブトキシなど）、（vi）Ｃ_3-7シクロアルキ
ルオキシカルボニル−Ｃ_1-3アルコキシ（例、シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシなど）、
（vii）Ｃ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシ（例、メト
キシメトキシ、メトキシエトキシなど）などが挙げられ
る。このうち、ヒドロキシが好ましい。Ｒ¹またはＲ²で
示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル
基」の「Ｃ_1-4アルキル基」は、例えば上記置換基を、
置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置
換基は同一または異なっていてもよい。Ｒ¹およびＲ
²は、どちらか一方が水素原子、他方がＣ_1-3アルコキシ
基が好ましい。

【０００８】Ｒ³で示される「ハロゲン原子」として
は、例えば、フッ素、塩素、臭素、よう素が挙げられ
る。このうち塩素が好ましい。Ｒ³で示される「置換基
を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基」の「Ｃ_1-4アル
コキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシな
どが挙げられる。このうち、メトキシが好ましい。Ｒ³
で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキ
シ基」の「置換基」としては、前記Ｒ¹またはＲ²で示さ
れる「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基」の
「置換基」と同様のものが挙げられる。このうちＣ_1-4
アルコキシ基が好ましい。該Ｃ_1-4アルコキシ基は、例
えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好
ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２
個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよ
い。隣接する２つのＲ³が連結して形成する「Ｃ_1-4アル
キレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキ
シ、エチレンジオキシなどが挙げられる。Ｒ³は、水素
原子が好ましい。

【０００９】Ｒ⁴で示される「Ｃ_1-4アルキル基」として
は、例えば直鎖状Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなど）、分岐状Ｃ_3-4アルキル基
（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチルなど）などが挙げられる。このうちＣ_1-3アルキ
ル基が好ましい。とりわけ、メチルが好ましい。Ｒ⁶で
示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル
基」としては、Ｒ¹またはＲ²で示される「置換基を有し
ていてもよいＣ_1-4アルキル基」が挙げられる。

【００１０】Ｒ⁴とＲ⁵とが連結して形成される「複素
環」としては、５または６員含窒素複素環基があげられ
る。Ｒ⁴とＲ⁵とが連結するとき、式

【化１５】 で表される基としては、例えば、式

【化１６】 で表される基などが挙げられる。このうち、式

【化１７】 で表される基が好ましい。

【００１１】Ｒ⁶は、式

【化１８】 〔式中、Ｒ⁵は前記と同意義を示す〕で表される基が好
ましい。Ｒ⁴はＣ_1-3アルキル基およびＲ⁵は水素原子が
好ましい。ｎは０〜２の整数が好ましい。

【００１２】化合物（Ｉ）中、好ましい化合物として
は、化合物（Ia）などが挙げられる。さらに好ましく
は、Ｒ¹がヒドロキシ基、メトキシ基またはＣ_1-3アルキ
ル基；Ｒ²が水素原子またはＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁴がＣ
_1-3アルキル基；Ｒ⁶がベンジル基；およびｎが０である
化合物またはその塩などが挙げられる。中でも好ましく
は、Ｒ¹がＣ_1-3アルコキシ基；Ｒ²およびＲ⁵がそれぞれ
水素原子；Ｒ⁴がＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁶がベンジル基；
およびｎが０である化合物またはその塩などが挙げられ
る。

【００１３】また、Ｒ¹が（i）ヒドロキシ基、（ii）Ｃ
_1-4アルコキシ基、または（iii）ヒドロキシもしくはＣ
_1-4アルキル−カルボニルオキシを有していてもよいＣ
_1-4アルキル基；Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-4アルキル基また
はＣ_1-4アルコキシ−カルボニル基；Ｒ³が水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基またはＣ_1-4アルコキシ−Ｃ
_1-4アルコキシ基、または隣接する２つのＲ³が連結して
Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基；Ｒ⁴が水素原子またはＣ
_1-3アルキル基；Ｒ⁶がＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル
基または式

【化１９】 〔式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが
連結して５または６員複素環を形成する〕で表される
基；およびｎが１または２である化合物またはその塩も
好ましい。

【００１４】化合物（Ｉ）の具体例としては、５−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６
−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウ
レイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−ヒ
ドロキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオ
ン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３
−メチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオ
ン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３
−エチルウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオ
ンまたはこれらの塩が挙げられる。なかでも、５−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６
−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メトキシウ
レイド）フェニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−
ｄ〕ピリミジン−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオンまたはそ
の塩が好ましい。

【００１５】化合物（Ｉ）の塩としては、生理学的に許
容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、
例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸など）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸な
ど）との塩などが用いられる。化合物（Ｉ）が酸性基を
有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩ま
たはアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩
基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と生理学的
に許容される塩を形成してもよい。

【００１６】化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例え
ば、特開平９−１６９７６８号公報、ＷＯ ９６／２４
５９７号公報に記載の方法またはこれらに準ずる方法に
より製造することができる。具体例として、以下の製造
法１および製造法２が挙げられる。反応式中の化合物は
塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化
合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。 （製造法１）

【化２０】 上記式中、Ｌは脱離基を、その他の各記号は前記と同意
義を示す。Ｌで示される「脱離基」としては、例えば１
−イミダゾリル、ハロゲン原子、置換基を有していても
よいアルコキシ基などが挙げられる。該「置換基を有し
ていてもよいアルコキシ基」としては、１ないし３個の
ハロゲン原子（例、塩素、臭素等）を有していてもよい
Ｃ_1-4アルコキシ基（例、２，２，２−トリクロロエト
キシ基）などが挙げられる。

【００１７】化合物（II）は、特開平９−１６９７６８
号公報に記載の方法またはこれに準ずる方法により得ら
れる。化合物（II）とカルボニルジイミダゾール（Ｎ,
Ｎ'−カルボニルジイミダゾール；ＣＤＩ）またはホス
ゲン（二量体および三量体も含む）等とを反応させ、化
合物（IV）を得、次いで化合物（III）を反応させ、化
合物（Ｉ）を得る。化合物（IV）は単離せずに反応を続
けてもよく、また、単離して次工程に使用してもよい。
また、化合物（IV）は、化合物（II）とクロロぎ酸エス
テル化合物（例、クロロぎ酸２，２，２−トリクロロエ
チル、クロロぎ酸１−クロロエチル等）などとを反応さ
せても得られる。

【００１８】化合物（II）とカルボニルジイミダゾール
またはホスゲン等との反応において、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲン等の使用量は、化合物（II）１
モルに対し、それぞれ約１〜３モルである。本反応は、
通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行われ
る。該溶媒としては、例えば、エーテル類（例、エチル
エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、ト
ルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類
（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いら
れる。反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましく
は、室温下（約１５〜約２５℃）である。反応時間は通
常約１〜約３６時間である。本反応は、必要に応じ、塩
基の存在下に行われる。該「塩基」としては、例えば、
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチ
ルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。該
「塩基」の使用量は、化合物（II）１モルに対し、約２
モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１２モルであ
る。次いで行われる化合物（III）との反応条件は、化
合物（II）とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲン
とを反応させる条件と同様に行えばよい。化合物（II
I）の使用量は、化合物（II）または化合物（IV）１モ
ルに対し、約２〜２０モル、好ましくは、約５〜１０モ
ルである。反応温度は、通常、約０〜１５０℃であり、
好ましくは室温下（約１５〜２５℃）である。反応時間
は、通常約１〜６時間である。また、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲンと化合物（III）とは、同時に
化合物（II）と反応させてもよい。

【００１９】（製造法２）

【化２１】 上記式中、Ｒ⁷は水素原子またはアルキル基を、Ｒ⁸はア
ルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。Ｒ
⁷またはＲ⁸で示される「アルキル基」としては、Ｒ¹ま
たはＲ²で示される「置換基を有していてもよいＣ_1-4ア
ルキル基」の「Ｃ_1-4アルキル基」と同様のものが挙げ
られる。

【００２０】化合物（V）は、自体公知の方法、例えば
ｐ−ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導
体および硫黄を反応させ（例、Chem. Ber., 99巻，94-1
00頁，1966年等）、得られる２−アミノ−４−メチル−
５−（４−ニトロフェニル）チオフェンを、特開平９−
１６９７６８号、ＷＯ ９６／２４５９７号公報等に記
載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得ら
れる。

【００２１】Ｒ⁷が水素原子の場合、化合物（V）を、
縮合試薬の存在下、式

【化２２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩（以下、化合物（VI）と略記する）と反
応させ、化合物（VII）を得、次いで閉環反応に付し、
化合物（I）を得る。該「縮合試薬」としては、例え
ば、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリピロリジ
ノホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート（benz
otriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluo
rophosphate：PyBOP）などが挙げられる。該「縮合試
薬」の使用量は、化合物（V）１モルに対し、約１〜３
モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ア
ルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド
類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
など）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジ
クロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通
常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜
約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間で
ある。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次
の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合
物から単離することもできる。

【００２２】化合物（VII）を塩基の存在下、閉環反応
に付す。該「塩基」としては、例えば、ナトリウムメト
キシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはト
リエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられ
る。該「塩基」の使用量は、化合物（VII）１モルに対
し、約２モル〜２０モル、好ましくは、約５モル〜１２
モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ア
ルコール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド
類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
など）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジ
クロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通
常、約０〜約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５〜
約２５℃）である。反応時間は通常約１〜約３６時間で
ある。

【００２３】Ｒ⁷がアルキル基の場合、化合物（V）を
活性化された化合物（VI）と反応させ、化合物（I）を
得る。活性化された化合物（VI）は、自体公知の方法に
従い製造でき、例えば、反応に悪影響を与えない適当な
溶媒中、有機アルミニウム試薬と化合物（VI）とを反応
させることにより得られる。該「有機アルミニウム試
薬」としては、例えば、トリメチルアルミニウム、ジメ
チルアルミニウムクロライドなど、またはこれらを含有
する溶液などが挙げられる。該「有機アルミニウム試
薬」の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、１〜５モ
ル、好ましくは１モルである。該溶媒としては、例えば
ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメ
タンなど）が好ましい。反応温度は、通常、約０〜１５
０℃、好ましくは室温下（約１５〜２５℃）である。反
応時間は、通常約１〜６時間である。化合物（V）を活
性化された化合物（VI）と反応させることにより、閉環
反応が行われ、化合物（Ｉ）が得られる。該「化合物
（V）」の使用量は、化合物（VI）および有機アルミニ
ウム試薬の混合物に対し、約１／５量が好ましい。本反
応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行
われる。該溶媒としては、活性化された化合物（VI）を
得る反応に用いられた溶媒が好ましい。反応温度は、通
常、約０〜１５０℃、好ましくは室温下（約１５〜２５
℃）である。反応時間は、通常約１〜４８時間である。

【００２４】化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例
えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単
離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離体で得
られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる
方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に
塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに
準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に
変換することができる。化合物（Ｉ）は、水和物であっ
てもよく、非水和物であってもよい。該水和物として
は、例えば、１水和物、１.５水和物および２水和物な
どが挙げられる。化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物と
して得られる場合には、自体公知の光学分割手段により
目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することがで
きる。化合物（Ｉ）は同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、
³⁵Ｓ）などで標識されていてもよい。

【００２５】本発明の化合物（Ｉ）およびその塩（以
下、「本発明化合物」と略記することもある）は、優れ
たＧｎＲＨ拮抗作用を有し、毒性は低い。しかも、経口
吸収性や作用持続性に優れ、また、安定性や薬物動態の
面でも優れている。さらに、製造も簡便である。哺乳動
物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウ
サギ、ラット、マウスなど）において、ＧｎＲＨ受容体
拮抗作用により性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中
の性ホルモン濃度を制御することによって、雄性ホルモ
ンまたは雌性ホルモン依存性の疾病の予防・治療、およ
びこれらホルモンの過剰に起因する疾病の予防・治療に
安全に用い得る。例えば、本発明化合物は、性ホルモン
依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下垂
体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、思
春期早発症、無月経症、月経前症候群、多房性卵巣症候
群、ニキビなどの予防および（または）治療に有用であ
る。また、本発明化合物は、雄性および雌性における生
殖の調節（例、妊娠調節剤、月経周期調節剤等）にも有
用である。本発明化合物は、さらに男性および女性の避
妊薬として、さらに女性の排卵誘発剤として使用するこ
とができる。本発明化合物は、その休薬後のリバウンド
効果を利用して、不妊症の治療に使用することができ
る。さらに、本発明化合物は畜産分野において動物の発
情の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進などに
も有用である。本発明化合物は、また魚類の産卵促進剤
としても有用である。

【００２６】本発明化合物は、酢酸リュープロレリンな
どのＧｎＲＨ超作動薬の投与時に認められる、一過性の
血中テストステロン濃度の上昇（フレアー現象）を抑制
するために用いることができる。本発明化合物は、酢酸
リュープロレリン（Leuprorelin）、ゴナドレリン（Gon
adrelin）、ブセレリン（Buserelin）、トリプトレリン
（Triptorelin）、ゴセレリン（Goserelin）、ナファレ
リン（Nafarelin）、ヒストレリン（Histrelin）、デス
ロレリン（Deslorelin）、メテレリン（Meterelin）、
レシレリン（Lecirelin）などのＧｎＲＨ超作動薬（好
ましくは酢酸リュープロレリン）と併用して用いること
ができる。また、本発明化合物は、ステロイド性または
非ステロイド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲ
ン剤、化学療法剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、α−レ
ダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、アロマターゼ阻
害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害
薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害
薬、ホルモン療法剤、細胞増殖因子またはその受容体の
作用を阻害する薬剤などの少なくとも一種と併用するこ
とも有効である。該「化学療法剤」としては、イホスフ
ァミド（Ifosfamide）、ＵＴＦ、アドリアマイシン（Ad
riamycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラ
チン（Cisplatin）、シクロフォスファミド（Cyclophos
phamide）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Metho
trexate）、マイトマイシンＣ（Mitomycin C）、マイト
キサントロン（Mitoxantrone）などがあげられる。該
「ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬」としては、セトロレリク
ス（Cetrorelix）、ガニレリクス（Ganirelix）、アバ
レリクス（Abarelix）などの非経口投与ペプチド性Ｇｎ
ＲＨ拮抗薬があげられる。該「副腎系アンドロゲン産生
阻害薬」としては、例えばリアーゼ（Ｃ_17,20−lyase）
阻害薬などがあげられる。該「りん酸化酵素阻害薬」と
しては、例えばチロシンりん酸化酵素などがあげられ
る。該「ホルモン療法剤」としては、抗エストロゲン
剤、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡなど）、アンドロゲン
剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤などがあげられ
る。

【００２７】該「細胞増殖因子（growth factors）」と
は、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなもの
でもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチド
で、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因
子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal g
rowth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有す
る物質（例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）
など）、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一
の活性を有する物質（例、インシュリン、IＧＦ（insul
in-like growth factor）−１、IＧＦ−２など）、
（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれ
と実質的に同一の活性を有する物質（例、aＦＧＦ、bＦ
ＧＦ、ＫＧＦ（Keratindcyte Growth Factor）、ＨＧＦ
（Hepatocyte Growth Factor）、ＦＧＦ-１０など）、
（4）その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（colony stim
ulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、ＩＬ−
２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、
ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦ
β（transforming growth factorβ）など）などがあげ
られる。該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の
細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなる
ものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレ
グリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体−１、
インシュリン受容体−２、 IＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体
−１またはＦＧＦ受容体−２などがあげられる。上記細
胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、ハーセプチ
ン（ＨＥＲ２レセプター抗体）などがあげられる。上記
細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤と
しては、例えば、ハービマイシン、ＰＤ１５３０３５
（Science 265 (5175) p1093, (1994)）などがあげられ
る。

【００２８】また、細胞増殖因子またはその受容体の作
用を阻害する薬剤としてＨＥＲ２阻害剤もあげられる。
ＨＥＲ２阻害剤としては、ＨＥＲ２の活性（例、リン酸
化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物
（合成化合物、天然物）、アンチセンス、ＨＥＲ２リガ
ンド、ハレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変
したものの何れであってもよい。また、ＨＥＲ２レセプ
ターを阻害することによりＨＥＲ２活性を阻害する物質
（例、ＨＥＲ２レセプター抗体）であってもよい。ＨＥ
Ｒ２阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、
ＷＯ９８／０３５０５号に記載の化合物、具体的には１
−［３−［４−［２−（（Ｅ）−２−フェニルエテニ
ル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピ
ル］−１，２，４−トリアゾールなどがあげられる。前
立腺肥大症に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロ
ゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗
薬、α−レダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、アロ
マターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素
酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化
酵素阻害薬などの薬剤と本発明の化合物との併用が挙げ
られる。

【００２９】前立腺癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、
抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤
〔例、イホスファミド（Ifosfamide）、ＵＴＦ、アドリ
アマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomyc
in）、シスプラチン（Cisplatin）など〕、ペプチド性
ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロ
キシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン
産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤
〔例、エストロゲン剤（例、ＤＳＢ、ＥＭＰなど）、抗
アンドロゲン剤（例、ＣＭＡなど）など〕、細胞増殖因
子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と
本発明の化合物との併用が挙げられる。乳癌に対して
は、ＧｎＲＨ超作動薬、抗エストロゲン剤、化学療法剤
〔例、シクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、５
−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Methotrexate）、ア
ドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマイシンＣ（Mi
tomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantrone）な
ど〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害
薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害
薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤（例、Tamo
xifenなど）、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡなど）、ア
ンドロゲン剤、エストロゲン剤など〕、細胞増殖因子ま
たはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と本発
明の化合物との併用が挙げられる。

【００３０】本発明化合物を上記の疾病に対して予防お
よび（または）治療剤として、または畜産もしくは水産
分野で使用する場合は、自体公知の方法に従い、経口投
与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許
容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈
内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬若しくは舌下錠な
どとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカ
プセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内な
どに投与してもよい。一日の投与量は、症状の程度；投
与対象の年齢、性別、体重、感受性差；投与の時期、間
隔、医薬製剤の性質、調剤、種類；有効成分の種類など
によって異なり、特に限定されないが、前述の性ホルモ
ン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、下
垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、
思春期早発症などの治療に用いる場合は、通常、哺乳動
物１ｋｇ体重あたり約０.０１〜３０ｍｇ、好ましくは
約０.０２〜１０ｍｇ、更に好ましくは０.１〜１０ｍ
ｇ、最も好ましくは０.１〜５ｍｇを、通常１日１〜４
回に分けて投与する。畜産または水産分野で使用する場
合の投与量も上記に準ずるが、投与対象生物１ｋｇ体重
あたり約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜１
０ｍｇを、通常一日１〜３回に分けて投与する。化合物
（Ｉ）の本発明の医薬組成物中の含有量は、組成物全体
の約０．０１ないし１００重量％である。

【００３１】上記薬学的に許容される担体としては、製
剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用
いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩
壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、
等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。ま
た必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤な
どの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好
適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトー
ル、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが
挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の
好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-
マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な
例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げ
られる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マ
ンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられ
る。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリ
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上
記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウ
ム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。
上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸
塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアル
コールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例として
は、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、
デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸
化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビ
ン酸などが挙げられる。

【００３２】本発明化合物に、懸濁化剤、溶解補助剤、
安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の
方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができ
る。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物
とすることも可能である。本発明化合物を例えばヒトに
投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物と
して経口的または非経口的に安全に投与することができ
る。上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、錠剤）、非経口剤〔例、注射剤、点滴
剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤
（例、直腸坐剤、膣坐剤など）など〕が挙げられる。こ
れらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる
自体公知の方法により製造することができる。

【００３３】本発明化合物は分散剤（例、ツイーン（Tw
een）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６
０（日光ケミカルズ製）ポリエチレングリコール、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムな
ど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナ
トリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖な
ど）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴ
マ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリ
コールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に
成形し、注射剤とすることができる。経口剤とするに
は、自体公知の方法に従い、本発明化合物を例えば賦形
剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デ
ンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースな
ど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを
添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法
でコーティングすることにより経口投与製剤とすること
ができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８
０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリ
ル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、
二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする
場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的と
して、自体公知の方法により中間相を設けることもでき
る。

【００３４】外用剤とするには、自体公知の方法に従
い、本発明化合物を固状、半固状または液状の外用投与
剤とすることができる。例えば、上記固状のものとして
は、本発明化合物をそのまま、あるいは賦形剤（例、グ
リコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース
など）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、
アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組
成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合と
ほとんど同様に油性または水性懸濁剤とする。半固状の
場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のも
のがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、
炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムな
ど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、ク
ロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加
えてもよい。例えば坐剤とするには、自体公知の方法に
従い、本発明化合物を油性または水性の固状、半固状あ
るいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用
いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド
〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベ
ル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオー
ル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あ
るいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）など
が挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエ
チレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル
基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、
ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。

【００３５】

【発明の実施の形態】以下に参考例、実施例、製剤例お
よび試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明する
が、これによって本発明が限定されるものではない。¹
Ｈ-ＮＭＲスペクトルは内部基準としてテトラメチルシ
ランを用いてバリアンＧＥＭＩＮＩ ２００（２００Ｍ
Ｈｚ）型スペクトルメーター、日本電子（ＪＥＯＬ）Ｌ
ＡＭＢＤＡ３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメータ
ーあるいはブルッカ ＡＭ ５００（５００ＭＨｚ）型
スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示す。
「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。ただ
し、収率はmol/mol％を示す。その他の、本明細書中で
記号は以下の意味を示す。 ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｔ ：トリプレット ｄｔ ：ダブルトリプレット ｍ ：マルチプレット ｂｒ ：幅広い ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Ｍｅ ：メチル基 Ｅｔ ：エチル基 室温とは、約１５〜２５℃の範囲を示すが、特に厳密に
限定されるものではない。

【実施例】参考例１ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

【化２３】 ４−ニトロフェニルアセトン（３５．０ｇ，１９５ｍｍ
ｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２３．８ｇ，１９５ｍｍｏ
ｌ）、酢酸アンモニウム（３．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）お
よび酢酸（９．１ｍｌ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、
ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、２４
時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さ
をジクロルメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水
で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。得られた油状物をエタノールに溶解させ、硫黄
（５．０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン
（１６．０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を加え６０−７０℃
で２時間かくはんした。冷後、反応液を減圧下濃縮し、
残さをジクロルメタンと重曹水で分配した。有機層を食
塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留
去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、エーテル−へキサンから結晶化させて赤色板状
晶の標題化合物（２２．２ｇ，５２％）を得た。 ｍｐ：１６８−１７０℃ （エーテル−へキサンより再
結晶）． ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．３９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２
７（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，３３２４，１６６７，１５
８０，１５４５，１５０６，１４９１，１４７５，１４
１０，１３３２ｃｍ^-1．

【００３６】参考例２ ５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニ
ルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン

【化２４】 参考例１で得られた化合物（５．００ｇ，１６．３２ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、フェニルイソ
シアネート（２．６６ｍｌ，２４．４８ｍｍｏｌ）を加
え、４５℃で６時間かくはん後、反応液を減圧下濃縮し
て得られた残さをエタノール（６ｍｌ）溶液とした。こ
の溶液に２８％ナトリウムメトキシド（７．８６ｇ，４
０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間かく
はんした後、２Ｎ塩酸（２５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を加
えエタノール溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを
ろ過して水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタ
ノールから再結晶して、黄色粉末の標題化合物（６．０
９ｇ，９８％）を得た。 ｍｐ：＞３００℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．
５０（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｍ），
７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１５９３，１５
１０ｃｍ^-1．

【００３７】参考例３ １−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６
−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化２５】 参考例２で得られた化合物（５２．５４ｇ，０．１３１
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｌ）溶液に、
炭酸カリウム（１９．００ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、ヨ
ウ化カリウム（２２．９０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、
２，６−ジフルオロベンジルクロリド（２２．４０ｇ，
０．１３８ｍｏｌ）を加え室温で２時間かくはんした。
反応液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水
で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあ
わせて食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して淡黄色結晶の標題化合物（６
１．５０ｇ，９３％）を得た。 ｍｐ：２８０−２８２℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．５７
（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２−７．５８（８
Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６６９，１５２４，１４
７３ｃｍ^-1．

【００３８】参考例４ ５−ブロモメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエ
ノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン

【化２６】 参考例３で得られた化合物（３０．３４ｇ，０．０６０
ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１２．８１ｇ，
０．０７２ｍｏｌ）、α，α’−アゾビスイソブチロニ
トリル（１．１５ｇ，０．００７ｍｏｌ）およびクロロ
ベンゼン（４５０ｍｌ）の混合物を８５℃で３時間かく
はんした。冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ
₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸
エチルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物（８０．
２１ｇ，１００％）を得た。 ｍｐ：２２８−２２９℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：４．７７
（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．５８（６
Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２１，１６８０，１５２４，１４
７３，１３４８ｃｍ^-1． ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５８４（ＭＨ）⁺

【００３９】参考例５ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフ
ェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化２７】 参考例４で得られた化合物（８０．００ｇ，０．１１９
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）溶液
に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（２７．００
ｍｌ，０．１５５ｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン
（１８．４５ｍｌ，０．１４３ｍｏｌ）を加えた。室温
で２時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残
渣を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エ
チルで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ₄）
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物
（７４．９０ｇ，１００％）を得、酢酸エチルから再結
晶して黄色針状晶の標題化合物を得た。 ｍｐ：１７３−１７４℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミ
ン］δ：１．３１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，
ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），
６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−
７．５５（１１Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）［塩酸塩］：１７１９，１６７８，１５
９７，１５２０ｃｍ^-1．

【００４０】参考例６ ６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化２８】 参考例５で得られた化合物（３．００ｇ，４．８０ｍｍ
ｏｌ）のギ酸（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ塩化水
素−エーテル（１４．４ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）およ
び１０％パラジウム炭素粉末（３００ｍｇ）を加え、常
温常圧で２時間にわたりかくはんし水素添加した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣
をジクロルメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層を
ジクロルメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結
晶の標題化合物（２．４１ｇ，８４％）を得た。 ｍｐ：２０５−２０７℃． 元素分析値 Ｃ₃₄Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₂ＳＦ₂・０．１ＡｃＯＥｔ・１．２Ｈ₂Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６６．０９； ５．０３； ８．９６ 実測値： ６６．９３； ４．９４； ８．６７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８３（２
Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，
ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８
８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（８
Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１６２８，１５
３７ｃｍ^-1．

【００４１】参考例７ ５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］
−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化２９】 後述の実施例化合物１（２．００ｇ，３．００ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）溶液に、−７８
℃でクロロぎ酸１−クロロエチル（０．４２ｍｌ，３．
８９ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで上げて２時間か
くはん後、反応液をクロロホルムと食塩水で分配した。
水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水
で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して白色粉末の標題化合物（１．６８ｇ，９６
％）を得た。 ｍｐ：２１７−２１９℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：３．８３
（３Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．３７（２
Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．６５（１１Ｈ，
ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６７１，１６２８，１５
４１，１５０８，１４７３ｃｍ^-1． ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５８３（ＭＨ）⁺

【００４２】参考例８ 参考例６で得られた化合物を原料として、 後述の実施
例１および２に記載の方法と同様の方法で、参考例化合
物８−１〜８−３を得た。 参考例化合物８−１：

【化３０】 収率：６４％ ｍｐ：１９０−１９４℃． 参考例化合物８−２：

【化３１】 収率：９１％ ｍｐ：２１０−２１５℃． 参考例化合物８−３：

【化３２】 収率：８２％ ｍｐ：２５４−２５７℃．

【００４３】参考例９ ２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチル−５−（４
−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチル
エステル

【化３３】 参考例１で得られた化合物（５００ｍｇ，１．６３ｍｍ
ｏｌ）をトルエン（９ｍｌ）に溶解させ、クロルぎ酸エ
チル（０．１９ｍｌ，１．９６ｍｍｏｌ）を加えて５時
間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色
粉末の標題化合物を得た（９０ｍｇ，７９％）。 ｍｐ：１３０−１３１℃ （酢酸エチル−へキサンより
再結晶）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．３５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．３１
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．
６６（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４０，１６６５，１５９７，１５
５７，１５３３，１５１６，１３５２，１２５７ｃ
ｍ^-1．

【００４４】参考例１０ ２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エト
キシカルボニル］アミノ−４−メチル−５−（４−ニト
ロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステ
ル

【化３４】 参考例２で得られた化合物（４９０ｍｇ，１．３０ｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、炭酸
カリウム（１９６ｍｇ，１．４２ｍｏｌ）、ヨウ化カリ
ウム（２３６ｍｇ，１，４２ｍｏｌ）、２，６−ジフル
オロベンジルクロリド（２３２ｍｇ，１．４２ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で５時間かくはんした。反応液を濃縮し
て得られた残渣をクロロホルムと食塩水で分配した。水
層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で
洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製してアモルファス結晶を得、メタノールから再
結晶して黄色粉末状結晶（５２０ｍｇ，７９％）の標題
化合物を得た。 ｍｐ：９１−９２℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１５
−１．３５（６Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．
１５−４．２９（４Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ），
６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５−
７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１５９７，１５２４，１４
７５，１３９２，１３４８ｃｍ^-1．

【００４５】参考例１１ ４−ブロモメチル−２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノ−５−（４
−ニトロフェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチル
エステル

【化３５】 参考例１０で得られた化合物（２０ｇ，３９．６４ｍｏ
ｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（７．７６ｇ，４３．
６０ｍｏｌ）、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル
（０．７２ｇ，４．３６ｍｏｌ）および四塩化炭素（３
００ｍｌ）の混合物を１００℃で２時間かくはんした。
冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製してアモルファス結晶（２
３ｇ，１００％）の標題化合物を得た。 ｍｐ：１０５−１０８℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１５
−１．３９（６Ｈ，ｍ），４．０９−４．３９（４Ｈ，
ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），
６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−
７．３２（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５，１６２８，１５２２，１４
７５，１３７９，１３４８ｃｍ^-1． ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５８２ （ＭＨ⁺）．

【００４６】参考例１２ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−
［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシ
カルボニル］アミノ−５−（４−ニトロフェニル）チオ
フェン−３−カルボン酸エチルエステル

【化３６】 参考例１１で得られた化合物（２．０ｇ，３．４３ｍｍ
ｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷
冷下、エチルジイソプロピルアミン（０．９０ｍｌ，
５．１５ｍｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン（０．
５３ｍｌ，４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間
かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸
エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽
出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して、黄色油状物（２．１ｇ，
４８％）の標題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１８
−１．４４（６Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），３．
２７（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２０−
４．３２（４Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．８
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０−７．２７
（６Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６２８，１５９７，１５
２２，１４７３，１４０２，１３７７，１３４８ｃ
ｍ^-1．

【００４７】参考例１３ ５−（４−アミノフェニル）−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−２−［Ｎ−（２，６−ジフル
オロベンジル）−Ｎ−エトキシカルボニル］アミノチオ
フェン−３−カルボン酸エチルエステル

【化３７】 参考例１２で得られた化合物（１０．０ｇ，１６．０３
ｍｍｏｌ）のギ酸（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ
塩化水素−エーテル（４８ｍｌ，４８ｍｍｏｌ）および
１０％パラジウム炭素粉末（１０００ｍｇ）を加え、常
温常圧で５時間にわたりかくはんし水素添加した。反応
液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣
をジクロルメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層を
ジクロルメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色ア
モルファス晶の標題化合物（７．９ｇ，８３％）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１５
−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｓ），３．
２１（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７９
（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．２４（４Ｈ，ｍ），５．
０１（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．８０（４Ｈ，ｍ），
７．１２−７．２６（８Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１６２８，１４９３，１４
０６，１３７９ｃｍ^-1．

【００４８】参考例１４ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−
［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシ
カルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイ
ド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチルエス
テル

【化３８】 参考例１３で得られた化合物（０．９ｇ，１．５２ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、
トリエチルアミン（０．４３ｍｌ，３．０９ｍｍｏｌ）
を加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール（０．４９２ｇ，３．０３
ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して４８時間か
くはんした。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（１．２７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（２．２ｍｌ，１５．８ｍｍｏｌ）及び
ジクロロメタン（５ｍｌ）を加えた。反応液は氷冷下か
ら室温に戻して３時間かくはんした。反応液をクロロホ
ルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽
出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色ア
モルファス晶（０．９３ｇ，９２％）の標題化合物を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．１６
（３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，
ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），
４．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．７８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２−７．３２（６
Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（１
Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，２９８２，１７１９，１６
２８，１５９１，１５２８，１４７３，１４０８ｃ
ｍ^-1．

【００４９】参考例１５ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−
［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシ
カルボニル］アミノ−５−［４−（３−メトキシウレイ
ド）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸

【化３９】 参考例１４で得られた化合物（０．１ｇ，０．１５ｍｍ
ｏｌ）のエタノール溶液（２．５ｍｌ）に、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（０．３７ｍｌ，０．７４ｍｍｏｌ）
を加えた。反応液を室温下１時間かくはん後、５５℃で
更に１８時間かくはんした。冷後、２Ｎ塩酸水溶液で中
和し、酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸
エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て無色アモルファス晶（０．０７８ｇ，８１％）の標題
化合物を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．０−
１．３５（３Ｈ，ｂｒｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），
３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．８
８（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．７７（２Ｈ，ｔ），６．７０−６．８５（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１５−７．３５（８Ｈ，ｍ），
７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−
７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０−８．００（１
Ｈ，ｂｒ ｓ）．

【００５０】参考例１６ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−２−
［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エトキシ
カルボニル］アミノ−３−［４−（メトキシメトキシ）
フェニル］アミノカルボニル−５−［４−（３−メトキ
シウレイド）フェニル］チオフェン

【化４０】 氷冷下、参考例１５で得られた化合物（０．８０ｇ，
１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８８ｍ
ｌ，６．３１ｍｍｏｌ）および４−メトキシメトキシア
ニリン（０．９６ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）を含むジクロ
ルメタン溶液（２５ｍｌ）にベンゾトリアゾ−ル−１−
イルオキシトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ
ｏｘｙｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎ
ｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：Ｐ
ｙＢＯＰ）（０．７２ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え
た。氷冷下から室温に戻しながら１４時間かくはんし
た。反応液をクロロホルムと飽和重曹水で分配した。水
層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して淡黄色アモルファス晶（０．８２ｇ，９３
％）の標題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１．２１
（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０７（３Ｈ，ｂｒ ｓ），
３．２０（２Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６
８（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２４（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１
３（２Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１
２−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（４
Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（１
Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，２９４０，１７１７，１６
７２，１６２８，１５９８，１５６４，１５２８，１５
１０，１４７３ｃｍ^-1．

【００５１】参考例１７ ２−［Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−エト
キシカルボニル］アミノ−４−［Ｎ−（２−メトキシエ
チル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−５−（４−ニトロ
フェニル）チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル

【化４１】 参考例１１で得られた化合物（１２．８２ｇ，２２．０
ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１２０ｍｌ）に、エチル
ジイソプロピルアミン（７．７ｍｌ，４４．２ｍｍｏ
ｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン
（３．５ｍｌ，３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２
０時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣
を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、褐色油状物（１０．２７ｇ，７９％）の標題化合物
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミ
ン］δ：１．１６−１．３８（６Ｈ，ｍ），２．０８
（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．０９−
４．３２（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１−７．３２
（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８４，１７２５，１６２８，１５
９７，１５２０，１４７３ｃｍ^-1． ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５９２ （ＭＨ⁺）．

【００５２】参考例１８ １−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［Ｎ−（２
−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（４−ニ
トロフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化４２】 ３，４−メチレンジオキシアニリン（３．３０ｇ，２
４．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（８０ｍｌ）に、氷冷
下、１．０１Ｍジメチルアルミニウムクロリド溶液（２
２．０ｍｌ，２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下１時
間かくはんした後、参考例１７で得られた化合物（２．
２０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液（３０
ｍｌ）を加え、更に室温下２０時間かくはんした。この
反応液を氷水にあけ、酢酸エチルおよび飽和重曹水で分
配した。水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンによ
り再結晶して褐色結晶（１．６０ｇ，６８％）の標題化
合物を得た。 ｍｐ：１９０−１９２℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミ
ン］δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，
ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．０３（２Ｈ，ｓ），
６．７３−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９７
（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（１Ｈ，ｍ），８．
００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９４，１７１９，１６７１，１６
２８，１５９７，１５４７，１５２０，１４８７，１４
６２，１３４８，１２４３ｃｍ^-1．

【００５３】参考例１９ ６−（４−アミノフェニル）−１−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−５−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ
−メチルアミノメチル］−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化４３】 参考例１８で得られた化合物（１．５６ｇ，２．５０ｍ
ｍｏｌ）のギ酸（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下１Ｍ塩化水
素−エーテル（７．４ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）および１
０％パラジウム炭素粉末（２００ｍｇ）を加え、常温常
圧で２時間にわたりかくはんし水素添加した。反応液を
セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をク
ロロホルムおよび飽和重曹水で分配した。水層をクロロ
ホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、さらに酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶して褐色
結晶（１．４６ｇ，９６％）の標題化合物を得た。 ｍｐ：２００−２０２℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミ
ン］δ：２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，
ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｓ），
６．６８−６．７６（４Ｈ，ｍ），６．８９−６．９３
（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３９（３Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２６，１７１５，１６６７，１６
２８，１５３３，１５０６，１４６４ｃｍ^-1．

【００５４】参考例２０ ５−クロロメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−３−（３，４−エチレンジオキシ）フェニル−６
−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］チエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン

【化４４】 後述の実施例８で得られた化合物を原料として、参考例
７に記載の方法と同様の方法で標題化合物を得た。 収率：６３％ ｍｐ：２０４−２０９℃．

【００５５】実施例１ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン（実施例化合物１）

【化４５】 参考例６で得られた化合物（５．０ｇ，８．４１ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、
トリエチルアミン（２．３４ｍｌ，１６．８２ｍｍｏ
ｌ）を加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、Ｎ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．７３ｇ，１６．
８２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して４２時
間かくはんした。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロ
キシルアミン塩酸塩（７．０２ｇ，８４．０８ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（１１．７ｍｌ，８４．０
８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻し
て３時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和重
曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液
をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して淡黄色固体を得、クロ
ロホルム−エーテルから再結晶して白色結晶（４．５２
ｇ，８０％）の標題化合物を得た。 ｍｐ：２０４−２０５℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３
Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，
ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１
６−７．３１（９Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（５
Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，３０６４，１７１７，１６
６９，１６２８，１５９１，１５３１，１４７０ｃ
ｍ^-1．

【００５６】実施例２ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン 塩酸塩（実施例化合物２）

【化４６】 実施例１で得られた白色結晶（３８．３４ｇ，５７．４
２ｍｍｏｌ）のジクロルメタン（８００ｍｌ）溶液に、
氷冷下、１Ｍエーテル性塩化水素（１００ｍｌ）を加
え、同温で１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮
して得られた残さをメタノール−エーテルから再結晶さ
せて、白色粉末状晶（４０．０ｇ，９９％）の標題化合
物を得た。 ｍｐ：１８２−１８５℃． 元素分析値 Ｃ₃₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄ＳＦ₂・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６０．６３； ４．６６； ９．８２ 実測値： ６０．４５； ４．６８； ９．６２ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３０４２，１７１３，１６
６５，１６２８，１５９３，１５３９，１４７３ｃ
ｍ^-1． ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ６６８（ＭＨ）⁺

【００５７】実施例３ 参考例６で得られた化合物を原料として、実施例１およ
び２に記載の方法と同様の方法で、実施例化合物３−１
〜３−９を得た。 実施例化合物３−１：

【化４７】 収率：９１％ ｍｐ：１７５−１８０℃． 実施例化合物３−２：

【化４８】 収率：８１％ ｍｐ：１７９−１８２℃． 実施例化合物３−３：

【化４９】 収率：８０％ ｍｐ：１７２−１７７℃．

【００５８】実施例化合物３−４：

【化５０】 収率：９９％ ｍｐ：１９３−１９７℃． 実施例化合物３−５：

【化５１】 収率：９１％ ｍｐ：２０１−２０４℃． 実施例化合物３−６：

【化５２】 収率：８９％ ｍｐ：２１０−２１５℃．

【００５９】実施例化合物３−７：

【化５３】 収率：８９％ ｍｐ：１９９−２００℃． 実施例化合物３−８：

【化５４】 収率：９３％ ｍｐ：１９５−１９８℃． 実施例化合物３−９：

【化５５】 収率：９５％ ｍｐ：１６５−１７０℃．

【００６０】実施例４ 参考例７で得られた化合物を原料として、参考例５に記
載の方法と同様の方法で、実施例化合物４−１〜４−５
を得た。 実施例化合物４−１：

【化５６】 収率：８０％ ｍｐ：１７７−１８０℃． 実施例化合物４−２：

【化５７】 収率：７７％ ｍｐ：２０５−２１０℃． 実施例化合物４−３：

【化５８】 収率：７７％ ｍｐ：１８２−１８５℃．

【００６１】実施例化合物４−４：

【化５９】 収率：１４％ ｍｐ：２７０℃（ｄｅｃ）． 実施例化合物４−５：

【化６０】 収率：２６％ ｍｐ：２６０℃（ｄｅｃ）．

【００６２】実施例５ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−ヒ
ドロキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン

【化６１】 参考例６で得られた化合物（２．０ｇ，３．３６ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ト
リエチルアミン（０．９４ｍｌ，６．７３ｍｍｏｌ）を
加えかくはんした。この反応液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール（１．０９ｇ，６．７３ｍｍ
ｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して２４時間かくは
んした。再度氷冷下に戻し、Ｏ−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）ヒドロキシルアミン（３．１１ｇ，１６．９
８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻し
て１９時間かくはんした。反応液をクロロホルムと飽和
重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出
液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加
え、室温で２０分かくはんした。この反応液をクロロホ
ルムと飽和重曹水で分配した。水層をクロロホルムで抽
出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して白色無晶体を得、クロロ
ホルム−エーテルから再結晶して白色結晶（２．２ｇ，
１００％）の標題化合物を得た。 ｍｐ：１６４−１６５℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．９２（２
Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２
８−７．６５（１５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），
９．７３（１Ｈ，ｂｒ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２６，
２８５６，１７１５，１６６５，１６２８，１５９１，
１５３１，１４６８ｃｍ^-1． ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ６５４（ＭＨ）⁺

【００６３】実施例６ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−ヒ
ドロキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン 塩酸塩

【化６２】 実施例５で得られた白色結晶（６０ｍｇ，０．０９４ｍ
ｍｏｌ）のジクロルメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、
１Ｍエーテル性塩化水素（０．２ｍｌ）を加え、同温で
１０分間かくはんした。反応液を減圧下濃縮して得られ
た残さをメタノール−エーテルから再結晶させて、白色
粉末状晶（７２ｍｇ，１００％）の標題化合物を得た。 ｍｐ：１８０−１８６℃． 元素分析値 Ｃ₃₅Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₄ＳＦ₂・０．１ＨＣｌ・１．０Ｈ₂Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ５９．３６； ４．５５； ９．８９ 実測値： ５９．３７； ４．６０； ９．８７ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８８，３０６６，１７１３，１６
６３，１６２８，１５９３，１５３７，１４７３ｃ
ｍ^-1．

【００６４】実施例７ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−［３−
（２−ヒドロキシエチル）ウレイド］フェニル］−３−
フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化６３】 実施例化合物３−７（９００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、５Ｎ水酸化カリ
ウム水溶液（７ｍｌ）を加え６０℃で１時間かくはんし
た。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水で分配した。水層
を酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色無
晶体を得、クロロホルム−メタノール−エーテルから再
結晶して白色結晶（８５０ｍｇ，８８％）の標題化合物
を得た。 ｍｐ：２２０−２２２℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．
９３（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），３．４５−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．８１（２
Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
５．２８（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），７．１２−７．２８（９Ｈ，ｍ），７．４４
−７．５８（８Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３５３０，３３６４，３０６６，２９
５８，２８８４，１７１５，１６６７，１５９５，１５
３１，１４７０ｃｍ^-1． ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ６８２（ＭＨ）⁺

【００６５】実施例８ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−エチ
レンジオキシ）フェニル−６−［４−（３−メトキシウ
レイド）フェニル］チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化６４】 ３，４−エチレンジオキシアニリン（３．９０ｇ，２
５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍｌ）
に氷冷下１．０１Ｍジメチルアルミニウムクロリド溶液
（２５．５ｍｌ，２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。同温度
から室温まで戻しながら１時間かくはんした。参考例１
４で得られた化合物（３．４４ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）
を含むジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）を加え、更に室
温下１日かくはんした。この反応液をクロロホルムと飽
和食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽
出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
後、溶媒を減圧下に留去した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して白色アモルファス晶（３．２
ｇ，８５％）の標題化合物を得た。 ｍｐ：１８５−１８７℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８３（３
Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．２９（４Ｈ，
ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．７５−７．０１（５
Ｈ，ｍ），７．１２−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．５５
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，
ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１７，１７０２，１６８６，１６
５７，１６３６，１６２６，１５６０，１５４３，１５
２２，１５１０，１４７５ｃｍ^-1．

【００６６】実施例９ 参考例１４で得られた化合物を原料として、実施例８に
記載の方法と同様の方法で、実施例化合物９−１〜９−
２を得た。実施例化合物９−１：

【化６５】 収率：６０％ ｍｐ：１４８−１５１℃（フリー体）． 実施例化合物９−２：

【化６６】 収率：５４％ ｍｐ：１６９−１７０℃（塩酸塩）．

【００６７】実施例１０ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−３−［４−（メトキ
シメトキシ）フェニル］−６−［４−（３−メトキシウ
レイド）フェニル］チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（実施例化合物１０）

【化６７】 氷冷下、参考例１６で得られた化合物（０．８４ｇ，
１．０９ｍｍｏｌ）の無水メタノール溶液（５０ｍｌ）
に、ナトリウムメトキシド（２．１０ｇ，１０．４ｍｍ
ｏｌ）を含む無水メタノール溶液（２０ｍｌ）を加え
た。同温度から室温にかけて２．５時間かくはんした。
１Ｎ塩酸（１０．９ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）で中和
後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをクロロホルム
と飽和食塩水で分配した。水層をクロロホルムで抽出
し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
₄）後、溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルから再結晶して白色結晶（０．６３２ｇ，
８０％）の標題化合物を得た。 ｍｐ：１８９−１９１℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０５
（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５７（２
Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，
ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），
６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４−
７．３５（１１Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０，２９４０，２８３０，１７
１７，１７０３，１６６９，１６２８，１５８９，１５
２４，１４６４ｃｍ^-1．

【００６８】実施例１１ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フ
ェニル］チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化６８】 実施例化合物１０（０．３５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を
アセトン（１０ｍｌ）に溶解させ、６Ｎ塩酸（１．０ｍ
ｌ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温下６時間かくはん
し、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ，６ｍｍｏ
ｌ）を加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。得られ
た残さをクロロホルムと飽和食塩水で分配した。水層を
クロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色アモ
ルファス晶（０．１８ｇ，５５％）を得、クロロホルム
−メタノールから再結晶して白色結晶（０．０６７ｇ）
の標題化合物を得た。 ｍｐ：１７８−１８２℃． 元素分析値 Ｃ₃₆Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₅ＳＦ₂ ・０．４Ｈ₂Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６２．５８； ４．６４； １０．１４ 実測値： ６２．７８； ４．５７； ９．８６¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０４
（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８０（３
Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，
ｓ），６．８９−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．０８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．３１（６
Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（１
Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，１７１７，１６６３，１６
３０，１６０１，１５３４，１５２０，１４７３ｃ
ｍ^-1．

【００６９】実施例１２ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−｛４−［（３−
メトキシ−３−メトキシカルボニル）ウレイド］フェニ
ル｝−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化６９】 実施例化合物１（０．３３４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下トリエチ
ルアミン（０．０８ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）およびクロ
ルぎ酸メチル（０．０４２５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）
を加え同温度で１時間、室温で１時間かくはんした。更
にトリエチルアミン（０．０８ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）
およびクロルぎ酸メチル（０．０４２５ｍｌ，０．５５
ｍｍｏｌ）を追加して、４０℃で２時間かくはん後、室
温で更に１２時間かくはんした。反応液に食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗
浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶して
無色結晶（０．２０４ｇ，５６％）の標題化合物を得
た。 ｍｐ：１５０−１５２℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：２．０６
（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９１（２
Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，
ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．６０（１１Ｈ，ｍ），
７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４６，１７１３，１６６３，１５
３７，１４６０，１３３９，１２００，１０３４，７３
７ｃｍ^-1．

【００７０】実施例１３ １−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［Ｎ−（２
−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−６−
［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェ
ニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン

【化７０】 参考例７で得られた化合物（０．８６ｇ，１．４８ｍｍ
ｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、エ
チルジイソプロピルアミン（０．３４ｍｌ，１．９２ｍ
ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２４５ｍｇ，１．４８ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン
（０．１９ｍｌ，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で
２時間かくはんした後、反応液を濃縮して得られる残渣
を酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、白色結晶（８４０ｍｇ，８９％）の標題化合物を得
た。 ｍｐ：１６１−１６３℃． ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）［フリーアミ
ン］δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８３（５Ｈ，
ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ），７．１２−７．６３（１２Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０９，１６６３，１５６０，１５
２２ｃｍ^-1．

【００７１】実施例１４ １−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３，４−
エチレンジオキシフェニル）−５−［Ｎ−（２−メトキ
シエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−６−［４−
（３−メトキシウレイド）フェニル］チエノ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化７１】 参考例２０で得られた化合物を原料として、実施例１３
に記載の方法と同様の方法で標題化合物を得た。 収率：７９％ ｍｐ：１５５−１５６℃．

【００７２】実施例１５ １−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−［Ｎ−（２
−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−６−
［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）チエノ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【化７２】 参考例１９で得られた化合物を原料として、実施例１に
記載の方法と同様の方法で標題化合物を得た。 収率：７２％ ｍｐ：１５０−１５２℃．

【００７３】製剤例１ 実施例化合物１（１００ｍｇ）、ラクトース（１６５ｍ
ｇ）、コーンスターチ（２５ｍｇ）、ポリビニールアル
コール（４ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１
ｍｇ）を用いて、常法により錠剤を製造する。 製剤例２ 実施例化合物２（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、全量
１００ｍｌとした。この液を０．２２μｍのメンブラン
フィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス社
製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍｌ
ずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００ｍｇ
／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。 製剤例３ 実施例化合物４−２（１００ｍｇ）、ラクトース（１６
５ｍｇ）、コーンスターチ（２５ｍｇ）、ポリビニール
アルコール（４ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム
（１ｍｇ）を用いて、常法により錠剤を製造する。 製剤例４ 実施例化合物４−２（５ｇ）を注射用蒸留水に溶かし、
全量１００ｍｌとした。この液を０．２２μｍのメンブ
ランフィルター（住友電気工業（株）又はザルトリウス
社製）を用いて無菌ろ過し、洗浄滅菌済バイアルに２ｍ
ｌずつ分注し、これを常法により凍結乾燥し、１００ｍ
ｇ／バイアルの凍結乾燥注射剤を製造する。

【００７４】 製剤例５ （１）実施例化合物１または実施例化合物４−２ ５ｇ （２）乳糖・結晶セルロース（粒） ３３０ｇ （３）Ｄ−マンニトール ２９ｇ （４）抵置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ （５）タルク ２５ｇ （６）ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｇ （７）アスパルテーム ３ｇ （８）グリチルリチン酸二カリウム ３ｇ （９）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ３０ｇ （１０）酸化チタン ３．５ｇ （１１）黄色三二酸化鉄 ０．５ｇ （１２）軽質無水ケイ酸 １ｇ （１）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）およ
び（８）を精製水に懸濁または溶解し、（２）の核粒に
コーティングし素細粒を作製する。この素細粒上に
（９）〜（１１）をコーティングしコーティング細粒を
作り、（１２）と混合して化合物ＫＭ０５２８３細粒１
％、５００ｇを作製する。これを５００ｍｇずつ分包す
る。

【００７５】試験例１ （１）¹²⁵Ｉ−リュープロレリンの調製 ３×１０^-4Ｍ リュープロレリン水溶液１０μｌ、およ
び０．０１ｍｇ／ｍｌラクトパーオキシダーゼ１０μｌ
をチューブにとり、Ｎａ¹²⁵Ｉ溶液を１０μｌ（３７Ｍ
Ｂｑ）加え、かくはん後、０．００１％Ｈ₂Ｏ₂ １０μ
ｌを加えて、室温で２０分間反応させた。０．０５％Ｔ
ＦＡ溶液を７００μｌ加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬ
Ｃにより精製した。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。¹²⁵
Ｉ−リュープロレリンは保持時間２６〜２７分で溶出さ
れた。 カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０^TM（ＴＭは登録商
標であることを示す。以下同様。） ＣＴＲ（４．６ｍｍｘ１０ｃｍ）溶離液： 溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ） 溶媒Ｂ（４０％ＣＨ₃ＣＮ−０．０５％ＴＦＡ） ０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７
分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％
溶媒Ｂ） 溶出温度：室温 溶出速度：１ｍｌ／ｍｉｎ

【００７６】（２）ラットＧｎＲＨレセプターを含有す
る下垂体前葉膜画分の調製 ウイスターラット（８週令、雄性）４０匹から下垂体前
葉を摘出し、氷冷したホモジネートバッファー｛２５ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ〔トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン〕−ＨＣｌ｝、０．３Ｍ サッカロース、１ｍＭ Ｅ
ＧＴＡ（グリコールエーテルジアミン四酢酸）、０．２
５ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニ
ル）、１０Ｕ／ｍｌ アプロチニン、１μｇ／ｍｌ ペ
プスタチン、２０μｇ／ｍｌ ロイペプチン、１００μ
ｇ／ｍｌ フォスフォラミドン、０．０３％ アジ化ナ
トリウム、ｐＨ７．５）で洗浄した。ホモジネートバッ
ファー２ｍｌに下垂体を浮遊させ、ポリトロンホモジナ
イザーを用いてホモジネートした。７００ｘｇで１５分
遠心し、上清を超遠心管に採取し１００，０００ｘｇで
１時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物に２
ｍｌのアッセイバッファー（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、
０．１％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．２５ｍ
Ｍ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌ ペプスタチン、２０μｇ
／ｍｌ ロイペプチン、１００μｇ／ｍｌフォスフォラ
ミドン、０．０３％ アジ化ナトリウム、ｐＨ７．５）
を加えて懸濁し、１００，０００ｘｇで１時間遠心し
た。沈澱物として回収された膜画分を再び１０ｍｌのア
ッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存
し、使用の都度解凍して用いた。

【００７７】（３）ヒトＧｎＲＨレセプターを含有する
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調
製 ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０⁹個）を
５ｍＭ ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００ｘｇで５分間遠心
した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー
（１０ｍＭ ＮａＨＣＯ₃、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ
７．５）を１０ｍｌ加え、ポリトロンホモジナイザーを
用いてホモジネートした。４００ｘｇで１５分遠心し、
上清を超遠心管に取り１００，０００ｘｇで１時間遠心
し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を２ｍｌのアッ
セイバッファーに懸濁し、１００，０００ｘｇで１時間
遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び２０ｍ
ｌのアッセイバッファーに懸濁し、分注して、−８０℃
で保存し、使用の都度解凍して用いた。

【００７８】（４）¹²⁵Ｉ−リュープロレリン結合阻害
率の測定 上記（２）および（３）で調製したラットおよびヒトの
膜画分をアッセイバッファーで希釈して、２００μｇ／
ｍｌとし、チューブに１８８μｌずつ分注した。ラット
下垂体前葉膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭＳ
Ｏ（ジメチルスルホキシド）に溶解した０．１ｍＭの化
合物２μｌと、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１
０μｌとを同時に添加した。ヒトＧｎＲＨレセプター発
現ＣＨＯ細胞膜画分を使用した場合には、６０％のＤＭ
ＳＯに溶解した２ｍＭの化合物２μｌと、３８ｎＭの
¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μｌとを同時に添加し
た。最大結合量を測定するために、６０％のＤＭＳＯ２
μｌと、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μｌ
とを添加した反応液を調製した。また、非特異的結合量
を測定するために、６０％のＤＭＳＯに溶解した１００
μＭのリュープロレリン２μｌと、３８ｎＭの¹²⁵Ｉ−
リュープロレリン１０μｌとを添加した反応液も同時に
調製した。ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には
４℃で９０分反応させ、ヒトＧｎＲＨレセプター発現Ｃ
ＨＯ細胞膜画分を使用した場合には２５℃で６０分反応
させた。反応後、ポリエチレンイミン処理したワットマ
ングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引
ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に残
った¹²⁵Ｉ−リュープロレリンの放射活性を測定した。
（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００（ＳＢ：化
合物を加えたときの放射活性、ＴＢ：最大結合放射活
性、ＮＳＢ：非特異結合放射活性）を計算して、各被検
物質の結合阻害率（％）を求めた。また、被検物質の濃
度を変化させて阻害率を求め、５０％結合を阻害する被
検物質の濃度（ＩＣ₅₀値）をＨｉｌｌプロットより算出
した。結果を以下に示す。 結合阻害率（％） ＩＣ₅₀値（μＭ）被検物質 ラット(１μＭ) ヒト(２０μＭ) ラット ヒト 実施例化合物２ ２７ ＮＴ ＮＴ ０．０００１実施例化合物４−２ ６４ ＮＴ ０．５ ０．０００２ ＮＴ：未測定

【００７９】試験例２ 去勢サルの血中ＬＨの抑制 実施例化合物２を雄性去勢カニクイザルに経口投与し血
中ＬＨを測定した。雄性カニクイザルは、実験時の年齢
４歳９ヶ月から６歳３ヶ月を用い、少なくとも実験３ヶ
月前に去勢したものを用いた。被験動物（ｎ＝３）に、
０．５％メチルセルロースで終濃度１％に分散させた実
施例化合物２を３０ｍｇ／ｋｇ（３ｍｌ／ｋｇ）経口投
与し、対照被験動物（ｎ＝２）には分散媒として用いた
０．５％メチルセルロースのみを３ｍｌ／ｋｇ経口投与
した。投与２４時間前、投与直前、投与後２、４、６、
８、２４および４８時間後に血液をヘパリン血漿試料と
して大腿静脈より採取し、速やかに冷凍保存した。血漿
中のＬＨ濃度は、マウス精巣細胞を用いるバイオアッセ
イにより測定した。雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（８−９週
齢）より精巣細胞を採取し、精巣１個あたり１ｍｌの２
０ｍＭ ＨＥＰＥＳと０．２％ ＢＳＡを含むダルベッ
コ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｈ）で３回洗浄した。
３７℃で１時間インキュベートしたのち、ナイロンメッ
シュ（７０μｍ）を通し、８ｘ１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｔｕ
ｂｅになるよう分注した。ＤＭＥＭ−Ｈ、０．４ ｍｌ
で２回洗浄したのち、標準ＬＨとして、ウマＬＨ（Ｓｉ
ｇｍａ 社）を、また被験試料として、最終３００倍に
希釈したサル血漿を含むＤＭＥＭ−Ｈ溶液 ０．４ｍｌ
を加え、３７℃で２時間反応させた。培養上清中のテス
トステロン濃度をラジオイムノアッセイ（ＣＩＳ Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）で測定し、標準ウマＬＨの標準
曲線から、被験サル血漿中のＬＨ濃度を求めた。結果を
〔図１〕にまとめ示す。ＬＨ濃度は、被験カニクイザル
各個体の投与直前のＬＨ濃度に対する割合（％表示）で
表わし、投与時間を０（矢印で表示）とし、投与前をマ
イナス、投与後をプラスの時間経過で示す。対照群−１
（−▲−）および対照群−２（−◆−）に対しては、
０．５％メチルセルロース分散媒（３ｍｌ／ｋｇ）のみ
を経口投与し、化合物投与群−１（−△−）、化合物投
与群−２（−□−）および化合物投与群−３（−○−）
に対しては、０．５％メチルセルロースに分散させた実
施例化合物２（３０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｌ／ｋｇ）を経口
投与した。対照群においては、投与後もほとんど血中Ｌ
Ｈ濃度に変動は認められなかった。一方、化合物投与群
においては、投与直後から、血中ＬＨ濃度の速やかな低
下が観測され、投与２４時間後には、投与直前値の２０
％以下まで低下した。その後、投与４８時間後において
は、血中ＬＨ濃度が上昇した。以上の結果から、実施例
化合物２が、経口投与において顕著な血中ＬＨ濃度低下
作用を有することが示された。この結果より、本発明の
化合物が、下垂体にあるＬＨ−ＲＨ受容体に拮抗するこ
とにより視床下部からのＬＨ−ＲＨ刺激を遮断し、ＬＨ
の放出を阻害することは明らかである。

【００８０】

【発明の効果】本発明の化合物は、優れた性腺刺激ホル
モン放出ホルモン拮抗作用を有する。さらに、経口吸収
性がよく、安定性、薬物動態の面でも優れている。ま
た、毒性も低く安全性の面でも優れている。従って、例
えばホルモン依存性疾患の予防または治療剤として用い
ることができる。具体的には、例えば医薬として性ホル
モン依存性ガン（例、前立腺ガン、子宮ガン、乳ガン、
下垂体腫瘍等）、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜
症、思春期早発症、無月経症候群、多房性卵巣症候群、
ニキビなどの予防または治療剤として、あるいは妊娠調
節剤（例、避妊剤等）、不妊症治療剤、月経調節剤とし
て有効であり、さらに、畜産分野で、動物の発情の調
節、食肉用の肉質の改善、動物の成長調節、水産分野に
おいて魚類の産卵促進剤としても有効である。

【００８１】

【図面の簡単な説明】

【図１】被検サル血漿中の％ＬＨ濃度を示すグラフ。 図中、−▲−は対照群−１、−◆−は対照群−２、−△
−は化合物投与群−１、−□−は化合物投与群−２およ
び−○−は化合物投与群−３をそれぞれ示す。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１２年４月２１日（２０００．４．２
１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項１】５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−
［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェ
ニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオンまたはその塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/08 Ａ６１Ｐ 15/08 15/18 15/18 35/00 35/00 (72)発明者 奈良 禎 大阪府吹田市山田南50番 Ａ−303 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF01 GG01 GG02 GG05 JJ01 KK14 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB29 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC03

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
   シ基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
   ル基または置換基を有していてもよいＣ_1-4アルキル基
   を、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基また
   は置換基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ基を示す
   か、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-4アルキレ
   ンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ⁴は水素原子または
   Ｃ_1-4アルキル基を、Ｒ⁶は置換基を有していてもよいＣ
   _1-4アルキル基または式 【化２】 （式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが
   連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、お
   よびｎは０〜５の整数を示す〕で表される化合物または
   その塩。
2. 【請求項２】式 【化３】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素原子、ヒドロキ
   シ基、Ｃ_1-4アルコキシ基または置換基を有していても
   よいＣ_1-4アルキル基を、Ｒ³は水素原子、ハロゲン原子
   またはＣ_1-4アルコキシ基を、Ｒ⁴はＣ_1-4アルキル基
   を、Ｒ⁵は請求項１記載と同意義を示す〕で表される請
   求項１記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹がＣ_1-3アルコキシ基である請求項１記
   載の化合物またはその塩。
4. 【請求項４】Ｒ²が水素原子である請求項３記載の化合
   物またはその塩。
5. 【請求項５】Ｒ³が水素原子である請求項１記載の化合
   物またはその塩。
6. 【請求項６】Ｒ⁶が式 【化４】 〔式中、Ｒ⁵は請求項１記載と同意義を示す〕で表され
   る基である請求項１記載の化合物またはその塩。
7. 【請求項７】Ｒ⁴がＣ_1-3アルキル基およびＲ⁵が水素原
   子である請求項２記載の化合物またはその塩。
8. 【請求項８】ｎが１または２である請求項１記載の化合
   物またはその塩。
9. 【請求項９】Ｒ¹が（i）ヒドロキシ基、（ii）Ｃ_1-4ア
   ルコキシ基、または（iii）ヒドロキシもしくはＣ_1-4ア
   ルキル−カルボニルオキシを有していてもよいＣ_1-4ア
   ルキル基；Ｒ²が水素原子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ
   _1-4アルコキシ−カルボニル基；Ｒ³が水素原子、ハロゲ
   ン原子、ヒドロキシ基またはＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4ア
   ルコキシ基、または隣接する２つのＲ³が連結してＣ_1-3
   アルキレンジオキシ基；Ｒ⁴が水素原子またはＣ_1-3アル
   キル基；Ｒ⁶がＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル基また
   は式 【化５】 〔式中、Ｒ⁵は水素原子を示すか、またはＲ⁴とＲ⁵とが
   連結して５または６員複素環を形成する〕で表される
   基；およびｎが１または２である請求項１記載の化合物
   またはその塩。
10. 【請求項１０】Ｒ¹がヒドロキシ基、メトキシ基または
    Ｃ_1-3アルキル基；Ｒ²が水素原子またはＣ_1-3アルキル
    基；Ｒ⁴がＣ_1-3アルキル基；Ｒ⁶がベンジル基；および
    ｎが０である請求項１記載の化合物またはその塩。
11. 【請求項１１】５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
    メチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−
    ［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェ
    ニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，
    ３Ｈ）−ジオンまたはその塩。
12. 【請求項１２】式 【化６】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表さ
    れる化合物またはその塩とカルボニルジイミダゾールま
    たはホスゲンとを反応させ、次いで式 【化７】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表さ
    れる化合物またはその塩を反応させることを特徴とする
    請求項１記載の化合物またはその塩の製造法。
13. 【請求項１３】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有する医薬組成物。
14. 【請求項１４】性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤で
    ある請求項１３記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】性ホルモン依存性疾患予防・治療剤であ
    る請求項１４記載の医薬組成物。