JP2001247570A - Indoleacetic acid compound and method of producing the same - Google Patents
Indoleacetic acid compound and method of producing the sameInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、アルドースレダク
ターゼ阻害剤として有用な一般式（７）TECHNICAL FIELD The present invention relates to a compound of the general formula (7) useful as an aldose reductase inhibitor
【化４７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっ
て、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置
換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル
チオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６ア
ルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミ
ノ基又はジＣ１−６アルキルアミノ基であり；Ｒ７、Ｒ
８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって、水素原子、Ｃ
１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６
アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、カルボ
キシル基、シアノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６
アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ
１−６アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１−６アル
キルアミノ基又はジＣ１−６アルキルアミノ基である）
で示されるインドール誘導体又はその医薬上許容される
塩の製造方法に関する。また本発明は上記一般式（７）
で示されるインドール誘導体の重用中間体である一般式
（４）Embedded image (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, a halogen atom, a nitro group, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, an amino group, C 1-6 alkylamino group or a di C 1-6 alkylamino R 7 , R
8 , R 9 and R 10 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C
1-6 alkyl group, C 1-6 substituted with a halogen atom
Alkyl group, halogen atom, nitro group, hydroxyl group, carboxyl group, cyano group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6
Alkylthio group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C
1-6 alkylsulfonyl group, an amino group, a C 1-6 alkylamino group or a di C 1-6 alkylamino group)
And a method for producing an indole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Further, the present invention relates to the above general formula (7)
General formula (4) which is a heavy intermediate of the indole derivative represented by
【０００２】[0002]
【化４８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5及びＲ6は前記と
同じであり、Ｘはハロゲン原子である）で示されるチオ
アミド誘導体若しくはその医薬上許容される塩又はその
製造方法に関する。更に、本発明は上記一般式（７）で
示されるインドール誘導体の重用中間体である一般式
（５）Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as described above, and X is a halogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a manufacturing method. Furthermore, the present invention provides a compound of the general formula (5) which is a heavy intermediate of the indole derivative represented by the general formula (7)
【０００３】[0003]
【化４９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチオフェン誘導体若し
くはその医薬上許容される塩又はその製造方法に関す
る。Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those described above), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a method for producing the same.
【０００４】[0004]
【従来の技術】一般式（７）で示されるインドール誘導
体の製造方法としては従来、一般式（１）2. Description of the Related Art As a method for producing an indole derivative represented by the general formula (7), a conventional method represented by the general formula (1)
【化５０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるアニリン誘導体から、数工程を経て、
一般式（９）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as described above), through several steps,
General formula (9)
【０００５】[0005]
【化５１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同じであ
る）で示されるメルカプトアニリン誘導体となし、これ
に一般式（１０）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as described above), and the compound represented by the general formula (10)
【０００６】[0006]
【化５２】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示される３−インドリルアセトニトリル誘導体を
反応させて、一般式（７）で示されるインドール誘導体
を得ていた。しかしながら、この製造方法は多くの工程
を経ることにより、最終生成物の収率という面では、未
だ十分に満足できるものではなかった。Embedded image (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above), thereby obtaining an indole derivative represented by the general formula (7) by reacting the 3-indolylacetonitrile derivative represented by the general formula (7). . However, this production method has not been sufficiently satisfactory in terms of the yield of the final product due to passing through many steps.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明は上記課題に鑑
み、一般式（７）で示される誘導体の工業的な製造方法
に関し、より安価で効率的な製造方法について鋭意検討
を重ねた結果、本発明を完成するに至った。即ち、本発
明は下記（１）〜（１３）に示す通りである。In view of the above-mentioned problems, the present invention has been made as a result of intensive studies on an inexpensive and efficient production method for an industrial production method of the derivative represented by the general formula (7). The present invention has been completed. That is, the present invention is as shown in the following (1) to (13).
【０００８】（１） 一般式（１）(1) General formula (1)
【化５３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっ
て、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置
換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル
チオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６ア
ルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミ
ノ基又はジＣ１−６アルキルアミノ基であり；Ｘはハロ
ゲン原子である）で示されるアニリン誘導体を、溶媒
中、塩基の存在下、二硫化炭素と反応させ、引続き酸ハ
ライド又は酸無水物と反応させることにより、一般式
（２）Embedded image (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, a halogen atom, a nitro group, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, an amino group, C 1-6 alkylamino group or a di C 1-6 alkylamino X is a halogen atom) by reacting the aniline derivative with carbon disulfide in a solvent in the presence of a base, followed by reaction with an acid halide or an acid anhydride to obtain a compound represented by the general formula (2) )
【化５４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体と
なし、これを溶媒中で、一般式（３）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as described above), and the derivative is represented by the general formula (3)
【化５５】 （式中、Ｘ’はハロゲン原子であり、Ｒ5及びＲ6は同一
又は異なって、Ｃ１−６アルキル基であるか、又はＲ5
とＲ6が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である）
で示される保護された３−ハロプロパナール化合物から
誘導されるアニオン種と反応を行なうことにより、一般
式（４）Embedded image (Wherein X ′ is a halogen atom, R 5 and R 6 are the same or different and are each a C 1-6 alkyl group, or R 5
And R 6 together are —CH 2 CH 2 CH 2 —)
By reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4):
【化５６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体となし、
これを溶媒中、塩基の存在下に環化させることにより、
一般式（５）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above),
By cyclizing this in a solvent in the presence of a base,
General formula (5)
【化５７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5及びＲ6は前記と
同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体とな
し、更にこれを溶媒中、酸の存在下、一般式（６）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those described above), and further obtained by subjecting the benzothiazole derivative to a compound of the general formula (6)
【化５８】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なっ
て、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置
換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１−６アル
コキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル
スルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アミ
ノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基又はジＣ１−６アルキ
ルアミノ基である）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸
誘導体と反応させることを特徴とする、一般式（７）Embedded image (Wherein, R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, an amino group, C 1-6 alkylamino group or a di and wherein the reaction with phenyl hydrazino acid derivative represented by C 1-6 alkylamino group), the general formula (7)
【化５９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０は前記と同じである）で示されるインドール誘
導体又はその医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.
【０００９】（２） 一般式（５）(2) General formula (5)
【化６０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体又は
その医薬上許容される塩。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００１０】（３） 一般式（１）(3) General formula (1)
【化６１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるアニリン誘導体を、溶媒中、塩基の存
在下、二硫化炭素と反応させ、引続き酸ハライド又は酸
無水物と反応させることにより、一般式（２）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as described above), are reacted with carbon disulfide in a solvent in the presence of a base, and then the acid halide or By reacting with an acid anhydride, general formula (2)
【化６２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体と
なし、これを溶媒中で、一般式（３）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as described above), and the derivative is represented by the general formula (3)
【化６３】 （式中、Ｘ’、Ｒ5及びＲ6は前記と同じである）で示さ
れる保護された３−ハロプロパナール化合物から誘導さ
れるアニオン種と反応を行なうことにより、一般式
（４）Embedded image Wherein X ′, R 5 and R 6 are the same as defined above, by reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4):
【化６４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体となし、
更にこれを溶媒中、塩基の存在下に環化させることを特
徴とする、一般式（５）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above),
Further, the compound is cyclized in a solvent in the presence of a base, wherein the compound is represented by the general formula (5):
【化６５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体又は
その医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００１１】（４） 一般式（４）(4) General formula (4)
【化６６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体又はその
医薬上許容される塩。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００１２】（５） 一般式（１）(5) General formula (1)
【化６７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるアニリン誘導体を、溶媒中、塩基の存
在下、二硫化炭素と反応させ、引続き酸ハライド又は酸
無水物と反応させることにより、一般式（２）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as described above), are reacted with carbon disulfide in a solvent in the presence of a base, and then the acid halide or By reacting with an acid anhydride, general formula (2)
【化６８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体と
なし、これを溶媒中で、一般式（３）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as described above), and the derivative is represented by the general formula (3)
【化６９】 （式中、Ｘ’、Ｒ5及びＲ6は前記と同じである）で示さ
れる保護された３−ハロプロパナール化合物から誘導さ
れるアニオン種と反応を行なうことを特徴とする、一般
式（４）Embedded image Wherein X ′, R 5 and R 6 are the same as defined above, and reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4) )
【化７０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体又はその
医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００１３】（６） 一般式（２）(6) General formula (2)
【化７１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体を
溶媒中で、一般式（３）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as those described above) in a solvent and a phenylisothiocyanate derivative represented by the general formula (3):
【化７２】 （式中、Ｘ’、Ｒ5及びＲ6は前記と同じである）で示さ
れる保護された３−ハロプロパナール化合物から誘導さ
れるアニオン種と反応を行なうことにより、一般式
（４）Embedded image Wherein X ′, R 5 and R 6 are the same as defined above, by reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4):
【化７３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体となし、
これを溶媒中、塩基の存在下に環化させることにより、
一般式（５）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above),
By cyclizing this in a solvent in the presence of a base,
General formula (5)
【化７４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体とな
し、更にこれを溶媒中、酸の存在下、一般式（６）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those described above), and further obtained by subjecting the benzothiazole derivative to a compound of the general formula (6)
【化７５】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸誘導体と反応さ
せることを特徴とする、一般式（７）Embedded image (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above), characterized by reacting with a phenylhydrazinoacetic acid derivative represented by the following general formula (7):
【化７６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０は前記と同じである）で示されるインドール誘
導体又はその医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.
【００１４】（７） 一般式（２）(7) General formula (2)
【化７７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体
を、溶媒中で、一般式（３）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as those described above) in a solvent and a phenylisothiocyanate derivative represented by the general formula (3):
【化７８】 （式中、Ｘ’、Ｒ5及びＲ6は前記と同じである）で示さ
れる保護された３−ハロプロパナール化合物から誘導さ
れるアニオン種と反応を行なうことにより、一般式
（４）Embedded image Wherein X ′, R 5 and R 6 are the same as defined above, by reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4):
【化７９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体となし、
更にこれを溶媒中、塩基の存在下に環化させることを特
徴する、一般式（５）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above),
The compound represented by the general formula (5), which is cyclized in a solvent in the presence of a base.
【化８０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体又は
その医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００１５】（８） 一般式（２）(8) General formula (2)
【化８１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体
を、溶媒中で、一般式（３）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as those described above) in a solvent and a phenylisothiocyanate derivative represented by the general formula (3):
【化８２】 （式中、Ｘ’、Ｒ5及びＲ6は前記と同じである）で示さ
れる保護された３−ハロプロパナール化合物から誘導さ
れるアニオン種と反応を行なうことを特徴とする、一般
式（４）Embedded image Wherein X ′, R 5 and R 6 are the same as defined above, and reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4) )
【化８３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体又はその
医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００１６】（９）一般式（４）(9) General formula (4)
【化８４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体を、溶媒
中、塩基の存在下に環化させることにより、一般式
（５）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above) in a solvent in the presence of a base, , General formula (5)
【化８５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体とな
し、更にこれを溶媒中、酸の存在下、一般式（６）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those described above), and further obtained by subjecting the benzothiazole derivative to a compound of the general formula (6)
【化８６】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸誘導体と反応さ
せることを特徴とする、一般式（７）Embedded image (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above), characterized by reacting with a phenylhydrazinoacetic acid derivative represented by the following general formula (7):
【化８７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０は前記と同じである）で示されるインドール誘
導体又はその医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.
【００１７】（１０） 一般式（４）(10) General formula (4)
【化８８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体を、溶媒
中、塩基の存在下に環化させることを特徴とする、一般
式（５）Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above, in a solvent in the presence of a base. Characteristic, general formula (5)
【化８９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体又は
その医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００１８】（１１） 一般式（８）(11) General formula (8)
【化９０】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジン誘導体を、溶媒中、
塩基の存在下、α−ハロ酢酸誘導体でフェニル基を有す
る窒素側をアルキル化することによって、一般式（６）Embedded image (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are as defined above) in a solvent,
By alkylating the nitrogen side having a phenyl group with an α-haloacetic acid derivative in the presence of a base, a compound represented by the general formula (6):
【化９１】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸誘導体となし、
更にこれを溶媒中、酸の存在下、一般式（５）Embedded image (Wherein, R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as those described above).
Further, the compound is represented by the general formula (5)
【化９２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体を反
応させることを特徴とする、一般式（７）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as described above), characterized by reacting a benzothiazole derivative represented by the general formula (7):
【化９３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０は前記と同じである）で示されるインドール誘
導体又はその医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.
【００１９】（１２） 一般式（５）(12) General formula (5)
【化９４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体を溶
媒中、酸の存在下、一般式（６）Embedded image (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those described above) in a solvent in the presence of an acid in the presence of an acid represented by the general formula (6):
【化９５】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸誘導体を反応さ
せることを特徴とする、一般式（７）Embedded image (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above), characterized by reacting a phenylhydrazinoacetic acid derivative represented by the following general formula (7):
【化９６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０は前記と同じである）で示されるインドール誘
導体又はその医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.
【００２０】（１３） 一般式（８）(13) General formula (8)
【化９７】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジン誘導体を、溶媒中、
塩基の存在下、α−ハロ酢酸誘導体でフェニル基を有す
る窒素側をアルキル化することを特徴とする、一般式
（６）Embedded image (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are as defined above) in a solvent,
General formula (6), wherein the nitrogen side having a phenyl group is alkylated with an α-haloacetic acid derivative in the presence of a base.
【化９８】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸誘導体又はその
医薬上許容される塩を製造する方法。Embedded image (Wherein, R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【００２１】次に本明細書で使用する語句について説明
する。「ハロゲン原子」とは、ヨウ素原子、塩素原子、
臭素原子、フッ素原子である。Ｘにおいて好ましくはフ
ッ素原子であり、Ｘ’において好ましくは臭素原子であ
り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４において好ましくはフッ
素原子であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０において好
ましくは塩素原子又はフッ素原子である。Next, the terms used in this specification will be described. "Halogen atom" means iodine atom, chlorine atom,
Bromine atom and fluorine atom. X is preferably a fluorine atom, X ′ is preferably a bromine atom, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are preferably fluorine atoms, and R 7 , R 8 , R 9 and R 10 Preferably it is a chlorine atom or a fluorine atom.
【００２２】「Ｃ１−６アルキル基」とは、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシル基等であり、好まし
くは炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキ
ル基である。特に好ましくはメチル基又はエチル基であ
る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ
１０において好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｒ５及びＲ６において好ましくはメチル基又はエチル基
でる。The "C 1-6 alkyl group" includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl Group,
It is a tert-pentyl group or a hexyl group, and is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Particularly preferred are a methyl group and an ethyl group. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R
In 10 it is preferably a methyl group or an ethyl group.
R 5 and R 6 are preferably a methyl group or an ethyl group.
【００２３】「ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アル
キル基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基が、前記ハロゲ
ン原子で置換されてたものを表し、例えばフルオロメチ
ル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメ
チル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、ペ
ンタクロロエチル基、ブロモプロピル基、ジクロロプロ
ピル基、トリフルオロブチル基等であり、好ましくはフ
ルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジ
フルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメ
チル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、
Ｒ９及びＲ１０において好ましくはトリフルオロメチル
基である。[0023] The "C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom", said C 1-6 alkyl group, represents those substituted by the halogen atom, for example, fluoromethyl group, chloromethyl group, Bromomethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, trifluoromethyl group, pentachloroethyl group, bromopropyl group, dichloropropyl group, trifluorobutyl group and the like, preferably fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, A difluoromethyl group, a dichloromethyl group, and a trifluoromethyl group. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 ,
R 9 and R 10 are preferably a trifluoromethyl group.
【００２４】「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ
基であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメトキシ基、
エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ
−ブトキシ基である。特に好ましくはメトキシ基又はエ
トキシ基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０において好ましくはメトキシ基又
はエトキシ基である。The "C 1-6 alkoxy group" is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, a tert-pentyloxy group or a hexyloxy group. And preferably a methoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
Ethoxy, isopropoxy, butoxy, tert
-A butoxy group. Particularly preferred are a methoxy group and an ethoxy group. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 ,
R 8 , R 9 and R 10 are preferably a methoxy group or an ethoxy group.
【００２５】「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、例えば
メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプ
ロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅ
ｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチル
チオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルチオ基又はヘキシルチオ基等であり、
好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ
基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチ
オ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基
である。特に好ましくはメチルチオ基又はエチルチオ基
である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０において好ましくはメチルチオ基又はエチルチ
オ基である。The "C 1-6 alkylthio group" is, for example, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, a se
c-butylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, isopentylthio group, neopentylthio group, t
an ert-pentylthio group or a hexylthio group,
Preferred are methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, and tert-butylthio. Particularly preferred are a methylthio group and an ethylthio group. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are preferably a methylthio group or an ethylthio group.
【００２６】「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」と
は、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル
基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニ
ル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル
基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチル
スルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、イソペンチ
ルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、ｔｅ
ｒｔ−ペンチルスルフィニル基又はヘキシルスルフィニ
ル基等であり、好ましくはメチルスルフィニル基、エチ
ルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロ
ピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチ
ルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチルスルフィニル基である。特に好ましくは
メチルスルフィニル基又はエチルスルフィニル基であ
る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ
１０において好ましくはメチルスルフィニル基又はエチ
ルスルフィニル基である。The "C 1-6 alkylsulfinyl group" includes, for example, methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, propylsulfinyl group, isopropylsulfinyl group, butylsulfinyl group, isobutylsulfinyl group, sec-butylsulfinyl group, tert-butylsulfinyl group Group, pentylsulfinyl group, isopentylsulfinyl group, neopentylsulfinyl group, te
rt-pentylsulfinyl group or hexylsulfinyl group, preferably methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, propylsulfinyl group, isopropylsulfinyl group, butylsulfinyl group, isobutylsulfinyl group, sec-butylsulfinyl group, t
ert-butylsulfinyl group. Particularly preferred are a methylsulfinyl group and an ethylsulfinyl group. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R
10 is preferably a methylsulfinyl group or an ethylsulfinyl group.
【００２７】「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、
例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロ
ピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチル
スルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチ
ルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペン
チルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペ
ンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基
又はヘキシルスルホニル基等であり、好ましくはメチル
スルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニ
ル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基である。特に好ま
しくはメチルスルホニル基又はエチルスルホニル基であ
る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ
１０において好ましくはメチルスルホニル基又はエチル
スルホニル基である。"C 1-6 alkylsulfonyl group" means
For example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl Tert-pentylsulfonyl group or hexylsulfonyl group, preferably methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl Group. Particularly preferred are a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R
In 10 it is preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group.
【００２８】「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、前記
Ｃ１−６アルキル基がアミノ基に一置換したものを表
し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イ
ソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ基、ペンチルアミノル基、イソペンチル
スアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ルアミノ基又はヘキシルアミノ基等であり、好ましくは
メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、
イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルア
ミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ基である。特に好ましくはメチルアミノ基又はエチ
ルアミノ基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ
８、Ｒ９及びＲ１０において好ましくはメチルアミノ基
又はエチルアミノ基である。The term "C 1-6 alkylamino group" refers to a group in which the above C 1-6 alkyl group is monosubstituted with an amino group, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, Butylamino group, isobutylamino group, sec-butylamino group, tert
-Butylamino group, pentylaminol group, isopentylsamino group, neopentylamino group, tert-pentylamino group or hexylamino group, preferably a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group,
Isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, sec-butylamino group and tert-butylamino group. Particularly preferred are a methylamino group and an ethylamino group. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R
8 , R 9 and R 10 are preferably a methylamino group or an ethylamino group.
【００２９】「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、前
記Ｃ１−６アルキル基がアミノ基に二置換したものを表
し、例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプ
ロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピル
アミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、
ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノ基、ジペンチルアミノル基、ジイソペンチルスアミ
ノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ペンチ
ルアミノ基又はジヘキシルアミノ基等であり、好ましく
はジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルア
ミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ
基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ−ｓ
ｅｃ−ブチルアミノ基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基
である。特に好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ
基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基又はジ−
ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０において好ましくは
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミ
ノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジ
イソブチルアミノ基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基
である。The term "di C 1-6 alkylamino group" refers to a di-substituted C 1-6 alkyl group substituted with an amino group, such as a dimethylamino group, an ethylmethylamino group,
Diethylamino group, methylpropylamino group, ethylpropylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group, diisobutylamino group,
A di-sec-butylamino group, a di-tert-butylamino group, a dipentylaminol group, a diisopentylsamino group, a dineopentylamino group, a di-tert-pentylamino group or a dihexylamino group; Is dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, methylpropylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, di-s
ec-butylamino group and di-tert-butylamino group. Particularly preferred are dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino and di-amino.
a tert-butylamino group. R 1 , R 2 , R 3 ,
R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are preferably a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, a dibutylamino group, a diisobutylamino group or a di-tert-butylamino group. .
【００３０】「酸ハライド」とは、例えばｐ−トルエン
スルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、ト
リフルオロメタンスルホリニルクロリド、メタンスルホ
ニルクロリド等のスルホン酸クロリド類；アセチルクロ
リド、ピバロイルクロリド、アセチルブロミド等のアシ
ルハライド類；ベンゾイルクロリド、ｐ−ニトロベンゾ
イルクロリド等のアロイルハライド類；エトキシカルボ
ニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、
ベンジルオキシカルボニルクロリド等のアルキルオキシ
カルボニルクロリド類；フェノキシカルボニルクロリド
等のアリールオキシカルボニルクロリド類であり、好ま
しくはスルホン酸クロリド類であり、特に好ましくはメ
タンスルホニルクロリドである。The "acid halide" includes, for example, sulfonic acid chlorides such as p-toluenesulfonyl chloride, phenylsulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride and methanesulfonyl chloride; acetyl chloride, pivaloyl chloride, acetyl bromide and the like. Acyl halides; aroyl halides such as benzoyl chloride and p-nitrobenzoyl chloride; ethoxycarbonyl chloride, isobutyloxycarbonyl chloride;
Alkyloxycarbonyl chlorides such as benzyloxycarbonyl chloride; aryloxycarbonyl chlorides such as phenoxycarbonyl chloride, preferably sulfonic acid chlorides, and particularly preferably methanesulfonyl chloride.
【００３１】「酸無水物」とは、例えばメタンスホン酸
無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスル
ホン酸無水物類；無水酢酸、安息香酸無水物等のカルボ
ン酸無水物類であり、好ましくはスルホン酸無水物類で
あり、特に好ましくはメタンスルホン酸無水物である。The "acid anhydride" is, for example, sulfonic anhydrides such as methanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride; and carboxylic anhydrides such as acetic anhydride and benzoic anhydride. Sulfonic anhydrides, particularly preferably methanesulfonic anhydride.
【００３２】「アニオン種」とは、一般式（３）から誘
導されるカルボアニオンであり、金属マグネシウムによ
り発生されるグリニャール試薬；金属リチウム、ブチル
リチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチル
リチウムから発生されるリチウム試薬であり、好ましく
はグリニャール試薬である。The term “anion species” is a carbanion derived from the general formula (3), and is a Grignard reagent generated by metal magnesium; generated from metal lithium, butyllithium, sec-butyllithium, and tert-butyllithium. And a Grignard reagent.
【００３３】「α−ハロ酢酸誘導体」とは、クロル酢
酸、ブロム酢酸、ヨウ化酢酸であり、好ましくはクロル
酢酸である。The "α-haloacetic acid derivative" is chloroacetic acid, bromoacetic acid or iodoacetic acid, preferably chloroacetic acid.
【００３４】「製薬上許容される塩」とは、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の各
種無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸
塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の各種有
機酸付加塩；アスパラギン酸塩、又はグルタミン酸塩等
の各種アミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定され
るものではない。また、場合によっては含水物、水和物
あるいは溶媒和物であってもよい。"Pharmaceutically acceptable salts" include, for example, various inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and nitrate; acetate, propionate and succinate. , Glycolate, lactate, malate, oxalate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-
Various organic acid addition salts such as toluenesulfonate or ascorbate; salts with various amino acids such as aspartate or glutamate, but are not limited thereto. In some cases, it may be a hydrate, hydrate or solvate.
【００３５】次に各種置換基についてより詳しく述べる
と以下の通りである。Ｒ１、Ｒ２及びＲ４において好ま
しくは、フッ素原子である。Ｒ３において好ましくは、
水素原子である。Ｘにおいて好ましくは、フッ素原子で
ある。Ｘ’において好ましくは、臭素原子である。Ｒ５
及びＲ６において好ましくは、Ｒ５とＲ６が一緒になっ
て−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０において好ましくは、水素原子である。Next, the various substituents will be described in more detail. R 1 , R 2 and R 4 are preferably a fluorine atom. In R 3 , preferably
It is a hydrogen atom. X is preferably a fluorine atom. X ′ is preferably a bromine atom. R 5
And R 6 is preferably such that R 5 and R 6 together are —CH 2 CH 2 CH 2 —. R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are preferably hydrogen atoms.
【００３６】[0036]
【発明の実施の形態】次に、化合物（７）及び中間体化
合物の製造方法について詳しく述べる。 製造方法１Next, the method for producing the compound (7) and the intermediate compound will be described in detail. Manufacturing method 1
【化９９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ及びＸ’は前記と同じである）Embedded image (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 ,
R 8 , R 9 , R 10 , X and X ′ are the same as described above.
【００３７】第１工程 化合物（１）を溶媒中、塩基の存在下、二硫化炭素と反
応させ、引続き酸ハライド又は酸無水物と反応させるこ
とにより化合物（２）を得ることができる。反応に用い
る溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシ
レン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム
等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶
媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；酢酸
エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；またはこ
れらの混合溶媒であり、好ましくはヘプタンとテトラヒ
ドロフランの混合溶媒である。塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化
金属類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸金属類；水素化ナト
リウム、水素化カリウム等の水素化金属類；リチウムジ
イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド
類；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブ
チルリチウム等のアルキルリチウム類；カリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド等の金属アルコラート類；ジアザビシクロウンデセ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類であり、
好ましくは水素化ナトリウムである。酸ハライドとして
は、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホ
ニルクロリド、トリフルオロメタンスルホリニルクロリ
ド、メタンスルホニルクロリド等のスルホン酸クロリド
類、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド、アセチル
ブロミド等のアシルハライド類、ベンゾイルクロリド、
ｐ−ニトロベンゾイルクロリド等のアロイルハライド、
エトキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボ
ニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド等の
アルキルオキシカルボニルクロリド類、フェノキシカル
ボニルクロリド等のアリールオキシカルボニルクロリド
類であり、好ましくはスルホン酸クロリド類であり、特
に好ましくはメタンスルホニルクロリドである。酸無水
物としては、メタンスホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物類；無水酢
酸、安息香酸無水物等のカルボン酸無水物類であり、好
ましくはスルホン酸無水物類であり、特に好ましくはメ
タンスルホン酸無水物である。塩基処理時の反応温度
は、−３０℃乃至１００℃であり、好ましくは、３０℃
乃至４０℃である。二硫化炭素との反応温度は−３０℃
乃至１００℃であり、好ましくは、３０乃至４０℃であ
る。酸ハライド又は酸無水物との反応温度は−３０℃乃
至１００℃であり、好ましくは５℃乃至１５℃である。
塩基処理時の反応時間は、１分乃至２４時間であり、好
ましくは１５分乃至１時間である。二硫化炭素との反応
時間は１分乃至４８時間であり、好ましくは３時間乃至
２４時間である。酸ハライド又は酸無水物との反応時間
は１分乃至４８時間であり、好ましくは１時間乃至５時
間である。Step 1 Compound (2) can be obtained by reacting compound (1) with carbon disulfide in a solvent in the presence of a base, followed by reaction with an acid halide or acid anhydride. Examples of the solvent used in the reaction include hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, and triglyme; chloroform, dichloromethane ,
Halogen solvents such as carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butyl alcohol; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; acetone, acetonitrile, dimethylformamide, A polar solvent such as dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of heptane and tetrahydrofuran. Examples of the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; sodium hydride and potassium hydride Metal hydrides; metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide; alkyl lithiums such as butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium; potassium t-butoxide , Sodium ethoxide, metal alkoxides such as sodium methoxide; amines such as diazabicycloundecene, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine and N-methylmorpholine;
Preferably it is sodium hydride. Examples of the acid halide include sulfonic acid chlorides such as p-toluenesulfonyl chloride, phenylsulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, acyl halides such as acetyl chloride, pivaloyl chloride, and acetyl bromide, and benzoyl chloride. ,
Aroyl halides such as p-nitrobenzoyl chloride,
Ethoxycarbonyl chloride, isobutyloxycarbonyl chloride, alkyloxycarbonyl chlorides such as benzyloxycarbonyl chloride, aryloxycarbonyl chlorides such as phenoxycarbonyl chloride, preferably sulfonic acid chlorides, particularly preferably methanesulfonyl chloride. is there. Examples of the acid anhydride include sulfonic anhydrides such as methanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride; carboxylic anhydrides such as acetic anhydride and benzoic anhydride, and preferably sulfonic anhydrides. And particularly preferred is methanesulfonic anhydride. The reaction temperature at the time of the base treatment is −30 ° C. to 100 ° C., preferably 30 ° C.
To 40 ° C. Reaction temperature with carbon disulfide is -30 ° C
To 100 ° C, preferably 30 to 40 ° C. The reaction temperature with the acid halide or acid anhydride is -30 ° C to 100 ° C, preferably 5 ° C to 15 ° C.
The reaction time at the time of the base treatment is 1 minute to 24 hours, preferably 15 minutes to 1 hour. The reaction time with carbon disulfide is 1 minute to 48 hours, preferably 3 hours to 24 hours. The reaction time with the acid halide or acid anhydride is 1 minute to 48 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
【００３８】第２工程 化合物（２）を溶媒中、化合物（３）から誘導されるア
ニオン種と反応させることにより化合物（４）を得るこ
とができる。ここでアニオン種とは、一般式（３）から
誘導されるカルボアニオンであり、例えば、金属マグネ
シウムにより発生されるグリニャール試薬；金属リチウ
ム、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒ
ｔ−ブチルリチウムから発生されるリチウム試薬等であ
り、好ましくはグリニヤー試薬である。反応に用いる溶
媒としては、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン
等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム等の
エーテル系溶媒；またはこれらの混合溶媒であり、好ま
しくはテトラヒドロフランである。反応温度は、−３０
℃乃至１００℃であり、好ましくは−５℃乃至２０℃で
ある。反応時間は、５分乃至１０時間であり、好ましく
は３０分乃至３時間である。Step 2 Compound (4) can be obtained by reacting compound (2) with an anionic species derived from compound (3) in a solvent. Here, the anion species is a carbanion derived from the general formula (3), for example, a Grignard reagent generated by metal magnesium; metal lithium, butyl lithium, sec-butyl lithium, ter
It is a lithium reagent or the like generated from t-butyllithium, and is preferably a Grignard reagent. Examples of the solvent used in the reaction include hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, and triglyme; A mixed solvent, preferably tetrahydrofuran. The reaction temperature is -30
C. to 100.degree. C., preferably -5.degree. C. to 20.degree. The reaction time is 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
【００３９】第３工程 化合物（４）を溶媒中、塩基の存在下に環化することに
より化合物（５）を得ることができる。反応に用いる溶
媒としては、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン
等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、ジグリム、トリグリム等の
エーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、四塩
化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ
−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチ
ル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；またはこれら
の混合溶媒であり、好ましくはトルエンとジメチルホル
ムアミドの混合溶媒である。塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化金
属類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸金属類；水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム等の水素化金属類；リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、
ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；
ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチル
リチウム等のアルキルリチウム類；カリウムｔ−ブトキ
シド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等
の金属アルコラート類；ジアザビシクロウンデセン、ト
リエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類であり、好まし
くは水酸化カリウムである。反応温度は、０℃乃至１５
０℃であり、好ましくは５０℃乃至１２０℃である。反
応時間は、１５分乃至１０時間であり、好ましくは１時
間乃至３時間である。Third Step Compound (5) can be obtained by cyclizing compound (4) in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent used in the reaction include hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, and triglyme; chloroform, dichloromethane , Carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and other halogenated solvents;
Methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t
Alcohol solvents such as -butyl alcohol; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; polar solvents such as acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; or a mixed solvent thereof, preferably toluene and dimethyl It is a mixed solvent of formamide. Examples of the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide; metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; sodium hydride and potassium hydride Metal hydrides: lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide,
Metal amides such as sodium hexamethyldisilazide;
Alkyl lithiums such as butyl lithium, sec-butyl lithium and t-butyl lithium; metal alcoholates such as potassium t-butoxide, sodium ethoxide and sodium methoxide; diazabicycloundecene, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N Amines such as -methylmorpholine, and preferably potassium hydroxide. The reaction temperature ranges from 0 ° C to 15 ° C.
0 ° C., preferably 50 ° C. to 120 ° C. The reaction time is 15 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
【００４０】第４工程 溶媒中、α−ハロ酢酸誘導体を２当量以上の塩基で処理
することによって対応するカルボキシラートとし、化合
物（８）と反応させることにより化合物（６）を得るこ
とができる。α−ハロ酢酸誘導体としては、クロル酢
酸、ブロム酢酸、ヨウ化酢酸であり、好ましくはクロル
酢酸である。反応に用いる溶媒としては、ヘキサン、ヘ
プタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、ジグリム、トリグリム等のエーテル系溶媒；クロロ
ホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等
のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエス
テル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性溶媒；またはこれらの混合溶媒であり、好ま
しくはテトラヒドロフランとｔ−ブチルメチルエーテル
の混合溶媒である。塩基としては、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化金属類；炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸金属類；水素化ナトリウム、水
素化カリウム等の水素化金属類；リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウ
ムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ブチルリ
チウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム
等のアルキルリチウム類；カリウムｔ−ブトキシド、ナ
トリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の金属ア
ルコラート類；ジアザビシクロウンデセン、トリエチル
アミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン等のアミン類であり、好ましくは水素
化ナトリウムである。塩基処理時の反応温度は、−３０
℃乃至１００℃であり、好ましく、３０℃乃至４０℃で
ある。α−ハロ酢酸誘導体との反応温度は−３０℃乃至
１００℃であり、好ましくは３０℃乃至４０℃である。
塩基処理時の反応時間は、１分乃至２４時間であり、好
ましくは１時間乃至５時間である。α−ハロ酢酸誘導体
との反応時間は３時間乃至４８時間であり、好ましくは
５時間乃至２４時間である。Fourth Step In a solvent, an α-haloacetic acid derivative is treated with at least 2 equivalents of a base to give a corresponding carboxylate, and then reacted with compound (8) to give compound (6). Examples of the α-haloacetic acid derivative include chloroacetic acid, bromoacetic acid, and iodoacetic acid, and preferably chloroacetic acid. Examples of the solvent used in the reaction include hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, dimethoxyethane, diglyme, and triglyme; chloroform, dichloromethane Solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butyl alcohol; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; acetone, acetonitrile and dimethylformamide , Dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like; or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran and t-butyl methyl ether. As the base, sodium hydroxide,
Metal hydroxides such as potassium hydroxide and lithium hydroxide; metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; lithium diisopropylamide Metal amides such as lithium hexamethyldisilazide and sodium hexamethyldisilazide; alkyl lithiums such as butyllithium, sec-butyllithium and t-butyllithium; potassium t-butoxide, sodium ethoxide and sodium methoxide Metal alcoholates such as diazabicycloundecene, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, N-
Amines such as methylmorpholine, and preferably sodium hydride. The reaction temperature during the base treatment is -30
C. to 100.degree. C., preferably 30.degree. The reaction temperature with the α-haloacetic acid derivative is −30 ° C. to 100 ° C., preferably 30 ° C. to 40 ° C.
The reaction time at the time of the base treatment is 1 minute to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours. The reaction time with the α-haloacetic acid derivative is 3 hours to 48 hours, preferably 5 hours to 24 hours.
【００４１】第５工程 化合物（５）を溶媒中、酸の存在下、化合物（６）と反
応させることにより化合物（７）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、トル
エン、キシレン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−
ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグリム、
トリグリム等のエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロ
ロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶
媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセ
トン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；またはこれらの混
合溶媒であり、好ましくはトルエンである。酸として
は、塩酸、硫酸、硝酸等の無機プロトン酸類；酢酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；塩化
アルミ、フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、四塩化チ
タン、塩化亜鉛、塩化スズ等のルイス酸類；またはこれ
らの混合物であり、好ましくは酢酸と硫酸の混合物であ
る。反応温度は、１０℃乃至１５０℃であり、好ましく
は２０℃乃至ら８０℃である。反応時間は、１時間乃至
４８時間であり、好ましくは１０時間乃至ら３０時間で
ある。なお、本反応の終了後、水−アセトン又は水―ア
セトニトリル等の混合溶媒を用いて再結晶することによ
り化合物（７）を高純度で得ることができる。Step 5 Compound (7) can be obtained by reacting compound (5) with compound (6) in a solvent in the presence of an acid.
Examples of the solvent used for the reaction include hydrocarbon solvents such as hexane, heptane, toluene, and xylene; tetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, t-
Butyl methyl ether, dimethoxyethane, diglyme,
Ether solvents such as triglyme; halogen solvents such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butyl alcohol; ethyl acetate and butyl acetate Ester solvents: acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide,
A polar solvent such as dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent thereof, preferably toluene. Examples of the acid include inorganic protic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid; organic acids such as acetic acid, methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid; aluminum chloride, boron fluoride diethyl etherate, titanium tetrachloride, zinc chloride, tin chloride and the like. Lewis acids; or a mixture thereof, preferably a mixture of acetic acid and sulfuric acid. The reaction temperature is from 10 ° C to 150 ° C, preferably from 20 ° C to 80 ° C. The reaction time is from 1 hour to 48 hours, preferably from 10 hours to 30 hours. After completion of this reaction, compound (7) can be obtained with high purity by recrystallization using a mixed solvent such as water-acetone or water-acetonitrile.
【００４２】[0042]
【実施例】実施例１ ２，３，５，６−テトラフルオロフェニルイソチアシア
ネート（化合物（２）の製造；第１工程） 窒素気流下、水素化ナトリウム(７２．７３ｇ，１．８
２ｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（２２５ｍＬ)懸濁液に
２，３，５，６−テトラフルオロアニリン（１５０．０
ｇ，９０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍ
Ｌ）−ヘプタン（２２５ｍＬ）溶液を内温１５℃以下に
保ちながら加えた。内温１０℃以下で、３０分攪拌し、
さらに３５℃乃至４０℃で３０分間攪拌した。この懸濁
液にニ硫化炭素（１３８．４ｇ，１．８２ｍｏｌ）のヘ
プタン（１５０ｍＬ）溶液を内温３０℃乃至４５℃に保
ちながら加えた。３０℃乃至３５℃で１７時間攪拌した
後、１５℃以下でメタンスルホニルクロリド（１１４．
６ｇ，１．００ｍｏｌ）を加え、１５℃以下で、１時間
攪拌した。反応を１０℃以下に保ちながら水（７５０ｍ
Ｌ）を加えることにより停止し、有機層を分離した。有
機層を濃縮し、析出した固体をろ別した後、ろ液をさら
に濃縮した。得られた残さを減圧蒸留することにより、
無色油状物の標題化合物（１６３．４ｇ、収率８６．８
％）が得られた。化合物（２）の各種スペクトルデータ
は市販のものと一致した。EXAMPLE 1 2,3,5,6-Tetrafluorophenylisothiocyanate (Production of compound (2); first step) Under a nitrogen stream, sodium hydride (72.73 g, 1.8) was used.
2 mol) in a tetrahydrofuran (225 mL) suspension was added to 2,3,5,6-tetrafluoroaniline (150.0
g, 909 mmol) in tetrahydrofuran (75 m
L) -Heptane (225 mL) solution was added while maintaining the internal temperature at 15 ° C or lower. Stir at an internal temperature of 10 ° C or less for 30 minutes,
The mixture was further stirred at 35 ° C to 40 ° C for 30 minutes. To this suspension was added a solution of carbon disulfide (138.4 g, 1.82 mol) in heptane (150 mL) while maintaining the internal temperature at 30 ° C. to 45 ° C. After stirring at 30 to 35 ° C for 17 hours, methanesulfonyl chloride (114.
6 g, 1.00 mol) and stirred at 15 ° C. or lower for 1 hour. While maintaining the reaction at 10 ° C. or lower, water (750 m
Stopped by adding L) and the organic layer was separated. The organic layer was concentrated, and the precipitated solid was separated by filtration, and then the filtrate was further concentrated. By distilling the obtained residue under reduced pressure,
The title compound (163.4 g, yield 86.8) as a colorless oil.
%)was gotten. Various spectral data of the compound (2) were in agreement with those of a commercially available product.
【００４３】実施例２ Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−３
−（１，３−ジオキサン−２−イル）チオプロピオニル
アミド（化合物（４）の製造；第２工程） マグネシウム（１５．７０ｇ，６４６ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に加えた後、ヨウ素（３
１２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。これに、２−
（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（１２ｇ，
６１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、ヨウ素の色が消えたこと
を確認した後に、テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）を
加え、内温６０℃に加熱した。反応混合物にさらに２−
（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン（１０８
ｇ，５５３．５ｍｍｏｌ）を緩やかな還流を保持するよ
うに滴下し、滴下終了後1時間加熱攪拌を継続した。こ
れに実施例１で得られた２，３，５，６−テトラフルオ
ロフェニルイソチアシアネート（化合物（２））（１０
２．０ｇ，４９２ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、同
温で３０分間攪拌した。この反応混合物を２０％塩化ア
ンモニウム水溶液（４８０ｍＬ）に１０℃以下で加える
ことにより、反応を停止した。酢酸エチル（４８０ｍ
Ｌ）を加えて有機層を分離し、有機層を８％重曹水（４
８０ｍＬ）と、２５％食塩水（１２０ｍＬ）の混合水溶
液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残さを酢
酸エチル（２３９ｍＬ）と、ヘプタン（９５５ｍＬ）か
ら結晶化することによって、白〜淡黄色結晶の標題化合
物（１５１．８ｇ，化合物（２）から９５．４％の収
率,２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサンか
ら７６．３％の収率)を得た。 融点 126-128℃1 H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.36(br s, 1H), 7.08(m,
1H), 4.75(t, 1H, J=4.4Hz), 4.16(dd, 2H, J=4.7, 11.
3 Hz), 3.83(t, 2H, J=12.1 Hz), 3.15(t, 2H,J=6.1 H
z), 2.17-2.08(m, 3H), 1.40(d, 1H, J=13.6 Hz) IR(KBr) 3222, 2980, 1634, 1532, 1504, 1380, 1137 c
m-1.Example 2 N- (2,3,5,6-tetrafluorophenyl) -3
-(1,3-Dioxan-2-yl) thiopropionylamide (production of compound (4); second step) After adding magnesium (15.70 g, 646 mmol) to tetrahydrofuran (120 ml), iodine (3
12 mg, 1.23 mmol). In addition, 2-
(2-bromoethyl) -1,3-dioxane (12 g,
61.5 mmol) was added dropwise, and after confirming that the color of iodine had disappeared, tetrahydrofuran (360 mL) was added, and the mixture was heated to an internal temperature of 60 ° C. Additional 2-
(2-Bromoethyl) -1,3-dioxane (108
g, 553.5 mmol) was added dropwise so as to maintain gentle reflux, and after completion of the addition, heating and stirring were continued for 1 hour. The 2,3,5,6-tetrafluorophenylisothiocyanate (compound (2)) obtained in Example 1 (10
2.0 g, 492 mmol) was added dropwise at 10 ° C. or lower, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction was stopped by adding the reaction mixture to a 20% aqueous ammonium chloride solution (480 mL) at 10 ° C. or lower. Ethyl acetate (480m
L) was added thereto to separate the organic layer, and the organic layer was treated with 8% aqueous sodium bicarbonate (4%).
(80 mL) and a mixed aqueous solution of 25% saline (120 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate (239 mL) and heptane (955 mL) to give the title compound as white to pale yellow crystals (151.8 g, 95.95 g from compound (2)). 4% yield, 76.3% yield from 2- (2-bromoethyl) -1,3-dioxane). Melting point 126-128 ° C 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.36 (br s, 1H), 7.08 (m,
1H), 4.75 (t, 1H, J = 4.4Hz), 4.16 (dd, 2H, J = 4.7, 11.
3 Hz), 3.83 (t, 2H, J = 12.1 Hz), 3.15 (t, 2H, J = 6.1 H
z), 2.17-2.08 (m, 3H), 1.40 (d, 1H, J = 13.6 Hz) IR (KBr) 3222, 2980, 1634, 1532, 1504, 1380, 1137 c
m -1 .
【００４４】実施例３ ２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル−４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール（化合物（５）
の製造；第３工程） 実施例２で得られたＮ−（２，３，５，６−テトラフル
オロフェニル）−３−（１，３−ジオキサン−２−イ
ル）チオプロピオニルアミド（化合物（４））（１２
０．０ｇ，３７１ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）
懸濁液に窒素気流下、ジメチルホルムアミド（４８ｍ
Ｌ）と水酸化カリウム（２２．９ｇ，４０８ｍｍｏｌ）
を順次加えた後、８５℃乃至９０℃で２時間攪拌した。
室温まで冷却の後、反応液を水（４８０ｍＬ）で三回洗
浄し、得られた有機層をそのまま次反応に用いた。 融点 62-63℃1 H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.00 (m, 1H), 4.67(t, 1
H, J=4.9 Hz), 4.11 (dd,2H, 3.8, 10.7 Hz), 3.77 (d
t, 2H, 2.3, 12.4 Hz), 3.27 (t, 2H, J=7.6 Hz),2.19
(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.35 (m, 1H). IR(KBr) 3050, 2861, 1634, 1509, 1398, 1092 cm-1.Example 3 2- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl-4,
5,7-trifluorobenzothiazole (compound (5)
Step 3) N- (2,3,5,6-tetrafluorophenyl) -3- (1,3-dioxan-2-yl) thiopropionylamide (compound (4 )) (12
0.0 g, 371 mmol) of toluene (600 mL)
The suspension was treated with dimethylformamide (48 m
L) and potassium hydroxide (22.9 g, 408 mmol)
, And the mixture was stirred at 85 to 90 ° C. for 2 hours.
After cooling to room temperature, the reaction solution was washed three times with water (480 mL), and the obtained organic layer was directly used for the next reaction. Melting point 62-63 ° C 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.00 (m, 1H), 4.67 (t, 1
H, J = 4.9 Hz), 4.11 (dd, 2H, 3.8, 10.7 Hz), 3.77 (d
t, 2H, 2.3, 12.4 Hz), 3.27 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.19
(m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.35 (m, 1H) .IR (KBr) 3050, 2861, 1634, 1509, 1398, 1092 cm -1 .
【００４５】実施例４ （１−フェニルヒドラジノ）酢酸（化合物（６）の製
造；第４工程） 水素化ナトリウム（７０．４ｇ，１．７６ｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（５１９ｍＬ）懸濁液にクロル酢酸
（９０．７２ｇ，９６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（１１２ｍＬ）を内温１０℃乃至３０℃に保ちな
がら滴下した。３０℃乃至４０℃で２時間攪拌した後、
フェニルヒドラジン（８６．５１ｇ，０．８０ｍｏｌ）
を加え、引き続き、フェニルヒドラジンと水素化ナトリ
ウムから予め調製したフェニルヒドラジンのナトリウム
塩のＴＨＦ溶液（４ｍＬ，０．５ｍｏｌ％）を加えた。
攪拌を保つ様に内温３５℃以上を保ちながらメチル−ｔ
−ブチルエーテル（８６５ｍＬ）を滴下し、３０℃乃至
４０℃でさらに１５時間攪拌した。反応を冷却し、水
（８６５ｍＬ）を１５℃以下で加え、水層を分離した。
水層を濃塩酸でｐＨ＝５．５〜５．６に調整し、析出し
た結晶をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物
（６）（１１９．７ｇ，収率９０．０％）を白〜淡黄色
固体として得た。 融点 １４９から１５０℃ (分解)1 H NMR(D6-DMSO, 400 MHz) δ 7.14(dd, 2H, J=7.2, 8.
7 Hz), 7.12(br s, 3H),6.91(d, 1H, J=7.9 Hz), 6.65
(t, 1H, 7.2 Hz), 4.17 (s, 2H) IR(KBr) 2928, 2763, 1618, 1542, 1395, 1314 cm-1.Example 4 (1-Phenylhydrazino) acetic acid (production of compound (6); fourth step) Chloroacetic acid was added to a suspension of sodium hydride (70.4 g, 1.76 mol) in tetrahydrofuran (519 mL). 90.72 g, 960 mmol) in tetrahydrofuran (112 mL) was added dropwise while maintaining the internal temperature at 10 ° C to 30 ° C. After stirring at 30 ° C to 40 ° C for 2 hours,
Phenylhydrazine (86.51 g, 0.80 mol)
Was added, followed by a THF solution (4 mL, 0.5 mol%) of phenylhydrazine sodium salt prepared in advance from phenylhydrazine and sodium hydride.
Methyl-t while maintaining the internal temperature at 35 ° C or higher to maintain stirring.
-Butyl ether (865 mL) was added dropwise, and the mixture was further stirred at 30 ° C to 40 ° C for 15 hours. The reaction was cooled and water (865 mL) was added below 15 ° C., and the aqueous layer was separated.
The pH of the aqueous layer was adjusted to 5.5 to 5.6 with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give Compound (6) (119.7 g, yield 90.0%). Obtained as a white to pale yellow solid. Melting point: 149 to 150 ° C (decomposition) 1 H NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ 7.14 (dd, 2H, J = 7.2, 8.
7 Hz), 7.12 (br s, 3H), 6.91 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.65
(t, 1H, 7.2 Hz), 4.17 (s, 2H) IR (KBr) 2928, 2763, 1618, 1542, 1395, 1314 cm -1 .
【００４６】実施例５ ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）インドール−１−イル 酢酸（化合物
（７）の製造；第５工程） 実施例３で得られた２−（１，３−ジオキサン−２−イ
ル）エチル−４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル（化合物（５））のトルエン溶液に実施例４で得られ
た１−カルボキシメチル−１−フェニルヒドラジン（化
合物（６））（９２．６ｇ，５５７ｍｍｏｌ）、酢酸
（６６．７ｇ，１１１ｍｏｌ）、５０％硫酸（６００ｍ
Ｌ）を加えた後、窒素気流下、内温４０℃乃至４５℃で
２０時間攪拌した。反応液に水（１．２Ｌ）を滴下した
後、室温に戻し１時間攪拌した。析出した結晶をろ取
し、水とトルエンで順次洗浄し、減圧乾燥することによ
り、標題化合物（１２５．５ｇ，収率８５．８％）を黄
土色固体として得た。Example 5 3- (4,5,7-trifluorobenzothiazole-2
-Ylmethyl) indol-1-yl acetic acid (production of compound (7); fifth step) 2- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl-4,5,7-triethyl obtained in Example 3 In a toluene solution of fluorobenzothiazole (compound (5)), 1-carboxymethyl-1-phenylhydrazine (compound (6)) obtained in Example 4 (92.6 g, 557 mmol), acetic acid (66.7 g, 111 mol) ), 50% sulfuric acid (600m
After L) was added, the mixture was stirred for 20 hours at an internal temperature of 40 ° C to 45 ° C under a nitrogen stream. After water (1.2 L) was added dropwise to the reaction solution, the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed sequentially with water and toluene, and dried under reduced pressure to give the title compound (125.5 g, yield 85.8%) as an ocher solid.
【００４７】実施例６ ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イルメチル）インドール−１−イル 酢酸（化合物
（７）の製造） 実施例５で得た３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イルメチル）インドール−１−イル
酢酸（１２０ｇ，３０４ｍｍｏｌ）、活性炭（６．０
ｇ）をアセトニトリル（７２０ｍＬ）−水（１２０ｍ
Ｌ）に懸濁し、６５℃乃至７０℃で３０分攪拌した。熱
時ろ過し、不溶物をアセトニトリル（１２０ｍＬ）で洗
浄した。ろ液に水（４８０ｍＬ）を滴下し、室温で１時
間攪拌し結晶を析出させた。得られた結晶をろ取し、減
圧乾燥することにより、無色結晶の標題化合物（１１
５．６ｇ，収率９６．３％）を得た。 融点 183-185℃(徐熱)1 H NMR(D6-DMSO, 400 MHz) δ 12.94(br s, 1H), 7.69
(m, 1H), 7.55(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.46(s, 1H), 7.41
(d, 1H, J=8.2 Hz), 7.16(t, 1H, J=7.4 Hz), 7.04(t,
1H, J=7.5 Hz), 5.03(s, 2H), 4.66(s, 2H). IR(KBr) 3467, 1724, 1505, 1258, 1076 cm-1.Example 6 3- (4,5,7-trifluorobenzothiazole-2
-Ylmethyl) indol-1-yl acetic acid (production of compound (7)) 3- (4,5,7-trifluorobenzothiazol-2-ylmethyl) indol-1-yl obtained in Example 5
Acetic acid (120 g, 304 mmol), activated carbon (6.0)
g) in acetonitrile (720 mL) -water (120 m
L) and stirred at 65 ° C to 70 ° C for 30 minutes. The mixture was filtered while hot, and the insolubles were washed with acetonitrile (120 mL). Water (480 mL) was added dropwise to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour to precipitate crystals. The obtained crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (11) as colorless crystals.
(5.6 g, yield 96.3%). Melting point 183-185 ° C (slow heat) 1 H NMR (D6-DMSO, 400 MHz) δ 12.94 (br s, 1H), 7.69
(m, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.41
(d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.04 (t,
1H, J = 7.5 Hz), 5.03 (s, 2H), 4.66 (s, 2H) .IR (KBr) 3467, 1724, 1505, 1258, 1076 cm -1 .
【発明の効果】上記方法によれば、従来の方法に比べて
極めて収率よく、高収率で目的とするアルドースレダク
ターゼ阻害剤として有用な一般式（７）の化合物及びそ
の中間体化合物を製造することが可能である。また、本
製造方法は実用性に高い、工業的にも非常に有用な製造
方法である。According to the above-mentioned method, the compound of the general formula (7) useful as an intended aldose reductase inhibitor and its intermediate compound can be produced in a much higher yield than in the conventional method and at a high yield. It is possible to In addition, the present production method is a highly practical and industrially very useful production method.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中川 祐一 大阪府高槻市紫町１番１号 日本たばこ産 業株式会社医薬総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC62 DD06 EE01 4H006 AA01 AA02 AB20 AC60 BA02 BA03 BA29 BA32 BB11 BB12 BB14 BB15 BB17 BB20 BB21 BE90 4H039 CA70 CD10 CD60 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (72) Inventor Yuichi Nakagawa 1-1, Muramachi, Takatsuki-shi, Osaka F-term in Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical Research Institute 4C063 AA01 BB03 CC62 DD06 EE01 4H006 AA01 AA02 AB20 AC60 BA02 BA03 BA29 BA32 BB11 BB12 BB14 BB15 BB17 BB20 BB21 BE90 4H039 CA70 CD10 CD60
Claims (13)
て、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置
換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル
チオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６ア
ルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミ
ノ基又はジＣ１−６アルキルアミノ基であり；Ｘはハロ
ゲン原子である）で示されるアニリン誘導体を、溶媒
中、塩基の存在下、二硫化炭素と反応させ、引続き酸ハ
ライド又は酸無水物と反応させることにより、一般式
（２） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体と
なし、これを溶媒中で、一般式（３） 【化３】 （式中、Ｘ’はハロゲン原子であり、Ｒ5及びＲ6は同一
又は異なって、Ｃ１−６アルキル基であるか、又はＲ5
とＲ6が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である）
で示される保護された３−ハロプロパナール化合物から
誘導されるアニオン種と反応を行なうことにより、一般
式（４） 【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体となし、
これを溶媒中、塩基の存在下に環化させることにより、
一般式（５） 【化５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5及びＲ6は前記と
同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体とな
し、更にこれを溶媒中、酸の存在下、一般式（６） 【化６】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なっ
て、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置
換されたＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、Ｃ１−６アル
コキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル
スルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アミ
ノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基又はジＣ１−６アルキ
ルアミノ基である）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸
誘導体と反応させることを特徴とする、一般式（７） 【化７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０は前記と同じである）で示されるインドール誘
導体又はその医薬上許容される塩を製造する方法。1. A compound of the general formula (1) (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, a halogen atom, a nitro group, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, an amino group, C 1-6 alkylamino group or a di C 1-6 alkylamino X is a halogen atom) by reacting the aniline derivative with carbon disulfide in a solvent in the presence of a base, followed by reaction with an acid halide or an acid anhydride to obtain a compound represented by the general formula (2) ) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as those described above), and the derivative is represented by the general formula (3) in a solvent. (Wherein X ′ is a halogen atom, R 5 and R 6 are the same or different and are each a C 1-6 alkyl group, or R 5
And R 6 together are —CH 2 CH 2 CH 2 —)
By reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4): (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above),
By cyclizing this in a solvent in the presence of a base,
General formula (5) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those described above), and further obtained by subjecting the benzothiazole derivative to a compound of the general formula (6) (Wherein, R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a cyano group, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, an amino group, C 1-6 alkylamino group or a di A phenylhydrazinoacetic acid derivative represented by the formula (7), which is a C 1-6 alkylamino group: Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体又は
その医薬上許容される塩。2. A compound of the general formula (5) Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ある）で示されるアニリン誘導体を、溶媒中、塩基の存
在下、二硫化炭素と反応させ、引続き酸ハライド又は酸
無水物と反応させることにより、一般式（２） 【化１０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体と
なし、これを溶媒中で、一般式（３） 【化１１】 （式中、Ｘ’、Ｒ5及びＲ6は前記と同じである）で示さ
れる保護された３−ハロプロパナール化合物から誘導さ
れるアニオン種と反応を行なうことにより、一般式
（４） 【化１２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体となし、
更にこれを溶媒中、塩基の存在下に環化させることを特
徴とする、一般式（５） 【化１３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体又は
その医薬上許容される塩を製造する方法。3. A compound of the general formula (1) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as described above), are reacted with carbon disulfide in a solvent in the presence of a base, and then the acid halide or By reacting with an acid anhydride, the compound represented by the general formula (2) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as those described above), and the derivative is represented by the general formula (3) in a solvent. Wherein X ′, R 5 and R 6 are the same as defined above, by reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4). 12] (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above),
Further, the compound is cyclized in a solvent in the presence of a base. (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体又はその
医薬上許容される塩。4. A compound of the general formula (4) Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ある）で示されるアニリン誘導体を、溶媒中、塩基の存
在下、二硫化炭素と反応させ、引続き酸ハライド又は酸
無水物と反応させることにより、一般式（２） 【化１６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは前記と同じで
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体と
なし、これを溶媒中で、一般式（３） 【化１７】 （式中、Ｘ’、Ｒ5及びＲ6は前記と同じである）で示さ
れる保護された３−ハロプロパナール化合物から誘導さ
れるアニオン種と反応を行なうことを特徴とする、一般
式（４） 【化１８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体又はその
医薬上許容される塩を製造する方法。5. A compound of the general formula (1) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as described above), are reacted with carbon disulfide in a solvent in the presence of a base, and then the acid halide or By reacting with an acid anhydride, the compound represented by the general formula (2) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as those described above), and the derivative is represented by the general formula (3) in a solvent. Wherein X ′, R 5 and R 6 are the same as defined above, and reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4) ) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体を
溶媒中で、一般式（３） 【化２０】 （式中、Ｘ’、Ｒ5及びＲ6は前記と同じである）で示さ
れる保護された３−ハロプロパナール化合物から誘導さ
れるアニオン種と反応を行なうことにより、一般式
（４） 【化２１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体となし、
これを溶媒中、塩基の存在下に環化させることにより、
一般式（５） 【化２２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体とな
し、更にこれを溶媒中、酸の存在下、一般式（６） 【化２３】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸誘導体と反応さ
せることを特徴とする、一般式（７） 【化２４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０は前記と同じである）で示されるインドール誘
導体又はその医薬上許容される塩を製造する方法。6. A compound of the general formula (2) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as those described above) in a solvent and a phenylisothiocyanate derivative represented by the general formula (3): Wherein X ′, R 5 and R 6 are the same as defined above, by reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4). 21] (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above),
By cyclizing this in a solvent in the presence of a base,
General formula (5) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those described above), and further obtained by subjecting the benzothiazole derivative to a compound of the general formula (6) (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above), characterized by reacting with a phenylhydrazinoacetic acid derivative represented by the following general formula (7): Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体
を、溶媒中で、一般式（３） 【化２６】 （式中、Ｘ’、Ｒ5及びＲ6は前記と同じである）で示さ
れる保護された３−ハロプロパナール化合物から誘導さ
れるアニオン種と反応を行なうことにより、一般式
（４） 【化２７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体となし、
更にこれを溶媒中、塩基の存在下に環化させることを特
徴する、一般式（５） 【化２８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体又は
その医薬上許容される塩を製造する方法。7. A compound of the general formula (2) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as those described above) in a solvent and a phenylisothiocyanate derivative represented by the general formula (3): Wherein X ′, R 5 and R 6 are the same as defined above, by reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4). 27] (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above),
Further, the compound is cyclized in a solvent in the presence of a base. (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ある）で示されるフェニルイソチオシアネート誘導体
を、溶媒中で、一般式（３） 【化３０】 （式中、Ｘ’、Ｒ5及びＲ6は前記と同じである）で示さ
れる保護された３−ハロプロパナール化合物から誘導さ
れるアニオン種と反応を行なうことを特徴とする、一般
式（４） 【化３１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ5、Ｒ6及びＸは前
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体又はその
医薬上許容される塩を製造する方法。8. A compound of the general formula (2) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X are the same as those described above) in a solvent and a phenylisothiocyanate derivative represented by the general formula (3): Wherein X ′, R 5 and R 6 are the same as defined above, and reacting with an anionic species derived from a protected 3-halopropanal compound represented by the general formula (4) ) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体を、溶媒
中、塩基の存在下に環化させることにより、一般式
（５） 【化３３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体とな
し、更にこれを溶媒中、酸の存在下、一般式（６） 【化３４】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸誘導体と反応さ
せることを特徴とする、一般式（７） 【化３５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０は前記と同じである）で示されるインドール誘
導体又はその医薬上許容される塩を製造する方法。9. A compound of the general formula (4) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are the same as described above) in a solvent in the presence of a base, And the general formula (5) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those described above), and further obtained by subjecting the benzothiazole derivative to a compound of the general formula (6) (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above), characterized by reacting with a phenylhydrazinoacetic acid derivative represented by the following general formula (7): Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.
記と同じである）で示されるチオアミド誘導体を、溶媒
中、塩基の存在下に環化させることを特徴とする、一般
式（５） 【化３７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体又は
その医薬上許容される塩を製造する方法。10. A compound of the general formula (4) Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined above, in a solvent in the presence of a base. Characteristic, general formula (5) (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
る）で示されるフェニルヒドラジン誘導体を、溶媒中、
塩基の存在下、α−ハロ酢酸誘導体でフェニル基を有す
る窒素側をアルキル化することによって、一般式（６） 【化３９】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸誘導体となし、
更にこれを溶媒中、酸の存在下、一般式（５） 【化４０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体を反
応させることを特徴とする、一般式（７） 【化４１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０は前記と同じである）で示されるインドール誘
導体又はその医薬上許容される塩を製造する方法。11. The general formula (8) (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are as defined above) in a solvent,
By alkylating the nitrogen side having a phenyl group with an α-haloacetic acid derivative in the presence of a base, a compound represented by the general formula (6): (Wherein, R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as those described above).
Further, the compound is represented by the following general formula (5) in a solvent in the presence of an acid. (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as described above), characterized by reacting a benzothiazole derivative represented by the following general formula (7): 41] Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.
と同じである）で示されるベンゾチアゾール誘導体を溶
媒中、酸の存在下、一般式（６） 【化４３】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸誘導体を反応さ
せることを特徴とする、一般式（７） 【化４４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及
びＲ１０は前記と同じである）で示されるインドール誘
導体又はその医薬上許容される塩を製造する方法。12. A compound of the general formula (5) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as those described above) in a solvent in the presence of an acid in a solvent of the general formula (6). 43] (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above), characterized by reacting a phenylhydrazinoacetic acid derivative represented by the following general formula (7): Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Method.
る）で示されるフェニルヒドラジン誘導体を、溶媒中、
塩基の存在下、α−ハロ酢酸誘導体でフェニル基を有す
る窒素側をアルキル化することを特徴とする、一般式
（６） 【化４６】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記と同じであ
る）で示されるフェニルヒドラジノ酢酸誘導体又はその
医薬上許容される塩を製造する方法。13. A compound of the general formula (8) (Wherein R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are as defined above) in a solvent,
Wherein the nitrogen atom having a phenyl group is alkylated with an α-haloacetic acid derivative in the presence of a base; (Wherein, R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are the same as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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