[go: up one dir, main page]

JP2001199884A - 鎮痛作用剤 - Google Patents

鎮痛作用剤

Info

Publication number
JP2001199884A
JP2001199884A JP2000013449A JP2000013449A JP2001199884A JP 2001199884 A JP2001199884 A JP 2001199884A JP 2000013449 A JP2000013449 A JP 2000013449A JP 2000013449 A JP2000013449 A JP 2000013449A JP 2001199884 A JP2001199884 A JP 2001199884A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
analgesic
halogen atom
sample
nitrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000013449A
Other languages
English (en)
Inventor
Motoyuki Nakamura
村 基 之 中
Toyokichi Yoshizawa
澤 豊 吉 吉
Tamaaki Chi
玉 明 遅
Toshihiro Nohara
原 稔 弘 野
Shinobu Sakurada
田 忍 櫻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SEIWA YAKUHIN KK
Original Assignee
SEIWA YAKUHIN KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SEIWA YAKUHIN KK filed Critical SEIWA YAKUHIN KK
Priority to JP2000013449A priority Critical patent/JP2001199884A/ja
Priority to EP01101213A priority patent/EP1118324A1/en
Priority to US09/765,425 priority patent/US20030100516A1/en
Publication of JP2001199884A publication Critical patent/JP2001199884A/ja
Priority to US10/698,522 priority patent/US20040092595A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/39—Unsaturated compounds containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来の鎮痛剤にみられたような副作用を殆ど
伴わない鎮痛作用および抗炎症作用を有する鎮痛作用剤
を提供することにある。 【解決手段】 下記式（Ｉ）を有する、置換ジフェニル
基含有シクロブタンジカルボン酸誘導体を有効成分とし
て含んでなる鎮痛作用剤を得ることによる。 【化１】 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２は同
一または異なってもよくて、それぞれ水素原子、水酸
基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基または含
窒素基を表し、Ｒ１およびＲ２は互いに同一でも異なっ
ていてもよくて、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ
基、アリールオキシ基、テルペンオキシ基、糖類または
含窒素基を表す］。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、鎮痛作用剤およびその鎮痛作用剤に使用され
る誘導体の製造方法に関するものである。詳しくは、本
発明は、特定の化学構造式を有する、置換ジフェニル基
含有シクロブタンジカルボン酸誘導体を有効成分として
含んでなる鎮痛作用剤その鎮痛作用剤用の該誘導体の製
造方法に関するものである。
【０００２】背景技術 一般的に、鎮痛薬とは、意識を消失させることなく疼痛
感を消失させ、あるいは和らげる薬物のことをいい、一
般的に、モルヒネなどのような中枢神経に働くとされる
麻薬性鎮痛薬、アスピリンやインドメタシンなどの非麻
薬性鎮痛薬、および麻薬性鎮痛薬に類似した機序から鎮
痛作用を現す麻薬拮抗性鎮痛薬、等に分類される。
【０００３】このうち、モルヒネは、鎮痛薬として紀元
前から現在においても未だ頻繁に使用されている植物由
来の成分であり、痛みを持つ患者のクオリティ・オブ・
ライフ（Quality of Life(QOL)）の向上に大変重要とさ
れている。一般的に、モルヒネは、癌性疼痛、手術後
痛、内臓痛等の激しい疼痛を和らげるために使用される
ものである。また、アスピリン、さらにはインドメタシ
ンなどの非ステロイド性消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤｓ）
は、一般に、関節痛、腰痛、歯痛、打撲痛等の緩和な疼
痛を和らげるために使用されるものであり、これらはま
た同時に、抗炎症作用も有している。
【０００４】しかしながら、モルヒネには、一般的に知
られているように、連続的使用による薬物依存性が高ま
るという問題があり、さらに便秘作用や呼吸抑制作用な
どの副作用も伴うことが知られている。同様に、アスピ
リンやインドメタシンに代表される非ステロイド性消炎
鎮痛薬は、プロスタグランジンＥ（ＰＧＥ）の産生を阻
害して鎮痛作用を発現させるため、胃潰瘍などの胃腸障
害や腎機能障害等が副作用として併発されるという問題
がある。このため、このような副作用を伴うモルヒネや
アスピリン等の従来の鎮痛薬に代わる新たな鎮痛薬が望
まれていた。
【０００５】今日まで、鎮痛作用を示す多くの化合物が
報告されているが、その多くはモルヒネ系アヘンアルカ
ロイドおよびモルヒネ誘導体である。これらは、高い鎮
痛、鎮痙、鎮咳および止瀉作用があるものの、その強い
依存性によって、麻薬に指定されているものも多く、従
来の副作用の問題は依然として充分に解決されていなか
った。
【０００６】
【発明の概要】本発明者等は、今般、置換ジフェニル基
を有する特定のシクロブタンジカルボン酸誘導体が、前
記したような副作用を殆ど伴わずに、優れた鎮痛作用お
よび抗炎症作用を発揮することができるとの知見を得
た。本発明はこのような知見に基づくものである。
【０００７】よって、本発明は、副作用の殆ど伴わない
鎮痛作用および抗炎症作用を有する鎮痛作用剤を提供す
ることをその目的とする。
【０００８】＜要旨＞従って、本発明の鎮痛作用剤は、
下記式（Ｉ）で示される、置換ジフェニル基含有シクロ
ブタンジカルボン酸誘導体を有効成分として含んでなる
ものである。
【０００９】
【化３】
【００１０】［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１お
よびＺ２は同一または異なってもよくて、それぞれ水素
原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基または含窒素基を表し、Ｒ１およびＲ２は互いに同一
でも異なっていてもよくて、水酸基、ハロゲン原子、ア
ルコキシ基、アリールオキシ基、テルペンオキシ基、糖
類または含窒素基を表す］。
【００１１】また、本発明による鎮痛作用剤用シクロブ
タンジカルボン酸誘導体の製造方法は、下記式(II)で示
されるケイ皮酸誘導体を用意する工程、この誘導体を有
機溶媒中に分散させた後、これに光照射を行って光二量
化反応を進行させる工程、を含んでなるものである。
【００１２】
【化４】
【００１３】［式中、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は同一また
は異なってもよくて、それぞれ水素原子、水酸基、ハロ
ゲン原子、アルキル基、アルコキシ基または含窒素基を
表し、Ｒ１は水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ア
リールオキシ基、テルペンオキシ基、糖類または含窒素
基を表す］。
【００１４】＜効果＞本発明の鎮痛作用剤は、前記式
（Ｉ）の構造を有する、置換ジフェニル基含有シクロブ
タンジカルボン酸誘導体を有効成分として含んでなるも
のであり、これにより、頭痛、腹痛、神経痛、癌疼痛等
の各種の疾患における疼痛に対して優れた鎮痛効果を示
すことができ、かつ、抗炎症作用も示すことができる。
そして同時に、このような構成を有する本発明の鎮痛作
用剤によれば、従来の鎮痛採用剤で問題となっていた副
作用、例えば、モルヒネ等でみられるような麻薬性問
題、およびアスピリンやインドメタシン等の非ステロイ
ド性消炎鎮痛薬にみられる胃腸障害の問題、等の副作用
を殆ど伴わない。
【００１５】
【発明の具体的説明】本発明によれば、下記式（Ｉ）で
あらわされる構造式を有するシクロブタンジカルボン酸
誘導体を有効成分として含んでなる鎮痛作用剤が提供さ
れる。
【００１６】
【化５】
【００１７】［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１お
よびＺ２は同一または異なってもよくて、それぞれ水素
原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基または含窒素基を表し、Ｒ１およびＲ２は互いに同一
でも異なっていてもよくて、水酸基、ハロゲン原子、ア
ルコキシ基、アリールオキシ基、テルペンオキシ基、糖
類または含窒素基を表す］。
【００１８】ここで、「シクロブタンジカルボン酸誘導
体」には、前記式（Ｉ）であらわされる構造式を有する
シクロブタンジカルボン酸化合物そのものの他、この化
合物の薬学的に許容される塩も含まれ、さらには、前記
化合物および塩が溶媒和物（例えば水和物）として存在
することができる場合にはそのような溶媒和物も包含さ
れる。そして、前記薬学的に許容される塩としては、シ
クロブタンジカルボン酸化合物の塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等が挙げられる。
【００１９】また、「有効成分として」含んでなると
は、剤型に応じた担体を含む場合を包含することは当然
として、併用可能な他の薬剤成分を含有してもよいこと
も意味する。このような併用可能な薬剤成分としては、
例えば、モルヒネ、アスピリン、インドメタシン等のよ
うな鎮痛作用を有する慣用薬剤の成分や、胃腸内の保護
を目的とした薬剤成分等が挙げられる。さらには、この
ような併用可能な薬剤成分としては、防腐剤、結合剤、
安定化剤、潤滑剤、香味料等のものも挙げられる。ま
た、本発明の鎮痛作用剤において使用される該シクロブ
タンジカルボン酸誘導体としては、前記式（Ｉ）であら
わされるシクロブタンジカルボン酸誘導体に包含される
誘導体であれば、それらから１種若しくは複数種選択し
て使用することも可能である。
【００２０】前記式（Ｉ）中のＸ１、Ｘ２、Ｙ１、
Ｙ２、Ｚ１およびＺ２の定義におけるハロゲン原子とし
ては、例えば塩素原子、フッ素原子、臭素原子およびヨ
ウ素原子が挙げられる。同様に、前記アルキル基として
は、低級アルキル基、就中Ｃ１〜Ｃ６のもの、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が例示さ
れ、また、前記アルコキシ基としては、アルキル部分が
低級アルキル基（就中Ｃ１〜Ｃ６）のもの、例えばメト
キシ基およびエトキシ基が例示される。さらに、Ｘ １、
Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２の定義における含窒
素基としては、ニトロ基および置換または非置換アミノ
基（置換アミノ基の場合の置換基は例えば低級アルキル
基である）が例示される。
【００２１】本発明の好ましい態様においては、前記式
（Ｉ）中のＸ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２と
しては、水素原子、水酸基またはハロゲン原子であるこ
とが好ましい。本発明のさらに好ましい態様において
は、前記Ｘ１、Ｙ１およびＺ１のいずれか一つと、
Ｘ２、Ｙ２およびＺ２のいずれか一つが共に、水酸基ま
たはハロゲン原子のいずれかであり、かつＸ１、Ｘ２、
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２のその他のものが水素原子
であることが好ましい。
【００２２】前記したように、前記式（Ｉ）において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２は、互いに同
一であっても異なっていてもよい。従って、これらが互
いに、Ｘ１＝Ｘ２、Ｙ１＝Ｙ２、Ｚ１＝Ｚ２の関係ある
こともでき、これは本発明における好ましい態様の一つ
である。
【００２３】前記式（Ｉ）中のＲ１およびＲ２の定義に
おけるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、フッ素
原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。同様
に、そのようなアルコキシ基としては、低級アルコキシ
基、就中Ｃ１〜Ｃ６のもの（例えばメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基またはブトキシ基である）、または
長鎖飽和または不飽和アルコキシ基（就中Ｃ７以上のも
の）（置換基としては、例えばニトロ基、シアノ基、低
級アルキル基、オキシ基、ハロゲン原子その他である）
が例示される。また、アリールオキシ基としては、フェ
ノキシ基、ニトロフェノキシ基、シアノフェノキシ基、
ナフトキシ基などの炭素数６〜２０の置換または非置換
アリールオキシ基（置換基としては、例えばニトロ基、
シアノ基、低級アルキル基、オキシ基、ハロゲン原子そ
の他である）が例示される。さらに、前記式（Ｉ）中の
Ｒ１およびＲ２の定義におけるテルペンオキシ基として
は、モノテルペンオキシ基、ジテルペンオキシ基または
トリテルペンオキシ基が例示される。糖類としては、単
糖類（ラムノース、グルコースなど）、アミノ糖類（グ
ルコサミン、ガラクトサミンなど）、またはオリゴ糖類
（ショ糖、トレハロースなど）等由来の基が挙げられ、
例えばグルコシド基、ガラクシド基またはラムノシド基
が好ましいものとして例示される。さらに、含窒素基と
しては、置換または非置換アミノ基（例えばアルキルア
ミノ基、フェニルアミノ基またはアラルキルアミノ
基）、アルカロイド（例えばインカビリン）、アミノ酸
（例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン等）等
が例示される。
【００２４】本発明の好ましい態様においては、前記式
（Ｉ）中のＲ１およびＲ２としては、水酸基、メトキシ
基およびニトロフェノキシ基のいずれかであることが好
ましい。前記したように、前記式（Ｉ）において、Ｒ１
およびＲ２は、互いに同一であっても異なっていてもよ
い。本発明の好ましい態様の一つにおいては、Ｒ１＝Ｒ
２である。
【００２５】本発明の鎮痛作用剤に有効成分として含ま
れる、前記式（Ｉ）で示される置換ジフェニル基含有シ
クロブタンジカルボン酸誘導体の具体例を挙げれば、例
えば、α-トルキシル酸［すなわち、Ｘ１、Ｘ２、
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２＝Ｈ（水素原子）、Ｒ１お
よびＲ２＝Ｈ］、4,4'-ジヒドロキシ-α-トルキシル酸
［すなわち、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１のいずれか一つとＸ
２、Ｙ２およびＺ２のいずれか一つ＝水酸基、Ｒ１およ
びＲ２＝Ｈ］、α-トルキシル酸ビス（p-ニトロフェニ
ル）［すなわち、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１および
Ｚ２＝Ｈ、Ｒ１およびＲ２＝ニトロフェノキシ基］、α
-トルキシル酸ジメチルエステル、4,4'-ジヒドロキシ-
α-トルキシル酸ジメチルエステル［すなわち、Ｘ１、
Ｙ１およびＺ１のいずれか一つとＸ２、Ｙ２およびＺ２
のいずれか一つ＝水酸基、Ｒ１およびＲ ２＝メトキシ
基］、β−トルキシン酸［すなわち、Ｘ１、Ｘ２、
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ １およびＺ２＝Ｈ、Ｒ１およびＲ２＝
Ｈ］、β-トルキシン酸ビス（p-ニトロフェニル）、4,
4'-ジクロロ-β-トルキシン酸、インカビラティン、
３''−メトキシインカビラティン、が例示される。
【００２６】本発明において、鎮痛作用剤に有効成分と
して含まれる、前記式（Ｉ）で示される置換ジフェニル
基含有シクロブタンジカルボン酸誘導体は、天然源から
得ることができ、または合成して得ることができる。
【００２７】本発明の鎮痛作用剤に使用されるシクロブ
タンジカルボン酸誘導体は、前記した構造式が得られる
限り、いずれの方法によって製造されても良い。従っ
て、用意されたシクロブタン環に、別途用意した置換フ
ェニル基やカルボキシル基を導入するように製造するも
のであってよい。
【００２８】本発明の好ましい態様によれば、本発明の
鎮痛作用剤用シクロブタンジカルボン酸誘導体の製造方
法としては、下記のようなものが挙げられる。すなわ
ち、本発明の鎮痛作用剤に使用されるシクロブタンジカ
ルボン酸誘導体は、下記式(II)で示されるケイ皮酸誘導
体を用意する工程、この誘導体を有機溶媒中に分散させ
た後、これに光照射を行って光二量化反応を進行させる
工程、を含んでなる方法により製造することができる。
【００２９】
【化６】
【００３０】［式中、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は前記式
（Ｉ）の場合と同様であり、従ってこれらＸ１、Ｙ１お
よびＺ１は同一または異なってもよくて、それぞれ水素
原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基または含窒素基を表し、また、Ｒ１も前記式（Ｉ）の
場合と同様であり、従ってＲ１は水酸基、ハロゲン原
子、アルコキシ基、アリールオキシ基、テルペンオキシ
基、糖類または含窒素基を表す］。
【００３１】ここで、光二量化反応とは、光励起により
分子が同種の基底状態分子と結合して、１対１付加物を
生ずる反応のことをいう。またその光照射条件は、光二
量化反応を進行することができる限り、特に限定されな
いが、具体例を挙げれば、例えば試験管中、適当な溶媒
に分散させた化合物に外部から高圧水銀ランプにより光
照射するというのような条件である。また前記方法にお
ける有機溶媒としては、前記式(II)の誘導体を分散もし
くは溶解することができるものであれば特に限定されな
いが、例えば、ヘキサン、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、塩化メチレン、エチルエーテル、エタノール、
メタノール、酢酸エチル等が使用可能なものとして例示
することができる。
【００３２】光二量化反応による前記本発明の製造方法
には、光二量化反応により直接本発明の鎮痛作用剤用の
シクロブタンジカルボン酸誘導体を製造する場合の他、
光二量化反応により目的とする該誘導体の前駆体を製造
し、さらに得られた前駆体を例えば還元反応や加水分解
反応等の反応により反応させて、本発明において目的と
する鎮痛作用剤用シクロブタンジカルボン酸誘導体を製
造するような場合も包含される。
【００３３】本発明の鎮痛作用剤に使用されるシクロブ
タンジカルボン酸誘導体の製造方法の具体例を挙げれ
ば、下記のようなものが挙げられる。例えば、本発明の
シクロブタンジカルボン酸誘導体のうち、例えばβ-ト
ルキシン酸ビス（p-ニトロフェニル）は、ケイヒ酸クロ
ライドとニトロフェノールの反応生成物であるニトロフ
ェニルシンナメートを光二量化反応（例えば固相光二量
化反応）に供することで得ることができる。なお、ここ
で固相光二量化反応とは、溶液ではなく、結晶状態での
光二量化反応のことをいう。
【００３４】また本発明のシクロブタンジカルボン酸誘
導体のうち、例えばα-トルキシル酸ビス（p-ニトロフ
ェニル）は、ケイヒ酸の光二量化反応（例えば固相光二
量化反応）をハロゲン化剤（塩化チオニル、塩化オキザ
リル、三塩化リン等）と反応させて生ずるトルキシル酸
クロライド１モルに対して、ニトロフェノール２モルを
反応させることにより得ることができる。
【００３５】また、本発明において、前記置換ジフェニ
ル基含有シクロブタンジカルボン酸誘導体を天然源から
得る場合には、例えばインカビラティンは、ノウゼンカ
ズラ科植物の角蒿(Incarvillea sinensis Lam.)等に含
まれているため、これらから慣用の手段により抽出精製
することによって得ることができる。
【００３６】本発明による鎮痛作用剤は、医薬品または
食品の形態で提供される。医薬品として用いられる場合
には、乾燥粉末、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル
剤、包み剤、ドロップ剤、液剤などの形で提供される。
このとき該鎮痛作用剤は、目的とする剤形や使用条件等
に応じて、他の成分、例えば、賦形剤、防腐剤、結合
剤、安定化剤、静電防止剤、潤滑剤、香味料等のものを
包含することができる。一方、食品として用いられる場
合には、ガム、キャンディ、ゼリー、錠菓、飲料などの
形で提供することも可能である。
【００３７】医薬品として用いて投与する場合には、経
口投与、非経口投与、吸入、経直腸投与、局所投与など
の各種投与形態を採用することができる。このうち、非
経口投与には、皮下注射、静脈内投与、筋肉内投与、鼻
腔内投与または注入などが含まれる。従って、例えば
鼻、口腔、舌下、直腸等の粘膜投与あるいは経皮投与、
埋め込み剤による投与も可能である。例えば、本発明に
よる鎮痛作用剤が乾燥粉末の形で提供され、これを注射
剤として使用する場合には、この粉末を、蒸留水または
塩化ナトリウムおよび糖類(グルコース、マンニトー
ル、イノシトール等)で調製した等張水溶液に溶解させ
た後、活性成分をその対象疾病に対して有効な生体内薬
物濃度で、注射剤として静脈内、筋肉内、皮下、臓器内
あるいは直接腫瘍部ないし腫瘍切除部等の病巣に投与す
ることができる。
【００３８】用量は、これらの成分が急性毒性を示さな
いことより、一般に１回当たり約０．１〜５００ｍｇ／
ｋｇ体重の範囲内であり、通常１日に１〜５回投与され
ることが好ましい。ただし、正確な用量は、患者の年
齢、体重、症状、投与経路などを考慮して、前記範囲内
から決められることが好ましい。
【００３９】
【発明の効果】本発明の鎮痛作用剤が、前記式（Ｉ）の
構造を有する、置換ジフェニル基含有シクロブタンジカ
ルボン酸誘導体を有効成分として含んでなるものであ
り、これにより、頭痛、腹痛、神経痛、癌疼痛等の各種
の疾患における疼痛に対して優れた鎮痛効果を示すこと
ができ、かつ、抗炎症作用も示すことができるものであ
って、同時に、従来の鎮痛採用剤で問題となっていた副
作用、例えば、モルヒネ等でみられるような麻薬性問
題、およびアスピリンやインドメタシン等の非ステロイ
ド性消炎鎮痛薬にみられる胃腸障害の問題、等の副作用
を殆ど伴わないものであることは、［発明の概要］の項
において前記したところである。
【００４０】
【実施例】下記に示す諸例は、本発明を具体的に説明す
るものである。ただし、本発明はこれらに限定されるも
のではない。以下に本発明に従う鎮痛作用薬の合成例を
示す。
【００４１】合成例１ ケイヒ酸１．０ｇを用意し、これを試験管中でヘキサン
中に分散させて、２日間光照射して、光二量化反応を起
こさせた。反応終了後、反応物をエーテルで数回洗浄す
ることにより、α−トルキシル酸（試料１）９００ｍｇ
を得た。得られた化合物について、融点およびＮＭＲ
（核磁気共鳴）法等により、その理化学的性質を測定し
た。その結果を文献（A.Baracchi, S.Chimichi, F.D.Si
o,D.Donati, R.Nesi, P.Sarti-Fantoni :HETEROCYCLES
. 24 ,No10,2863-2870、1986年.、およびG.Montaudo,
S.Caccamese:Journal of Organic Chemistry,38,No4,71
0-716,1973年）記載の文献値と比較することにより（例
えば、融点：測定値２７４−２７５℃、文献値２７４−
２７８℃）、試料１として得られた化合物がα-トルキ
シル酸であることが同定された。
【００４２】合成例２ ｐ−クマル酸１．０ｇを用意し、これを試験管中でヘキ
サン中に分散させて、１日間光照射して、光二量化反応
を起こさせた。反応終了後、反応物をエーテルで数回洗
浄することにより、４，４’−ジヒドロキシ−α−トル
キシル酸（試料２）９８０ｍｇを得た。得られた化合物
について、融点およびＮＭＲ法等により、その理化学的
性質を測定した。その結果を文献（W.H.Morrison,III,
R.D.Hartley,D.S.Himmelsbach:Journal of Agricultura
l and Food Chemistry.40 768-771,1992年）記載の文献
値と比較することにより（例えば、融点：測定値３００
℃以上、文献値３４０℃）、試料２として得られた化合
物が４，４’−ジヒドロキシ−α−トルキシル酸である
ことが同定された。
【００４３】合成例３ ｐ−ニトロフェノール６．０ｇを６０ｍｌのテトラヒド
ロフランに溶解させた後、ピリジン１．９ｇを加え、系
内の温度を０〜５℃に保持し、反応液Ａとした。次にこ
の反応液Ａにケイヒ酸クロライド６．８ｇをテトラヒド
ロフラン２ｍｌに溶かした溶液をゆっくりと滴下し、反
応させた。２時間反応させた後、反応液を水８００ｍｌ
中に加え、生じる沈澱物を濾別して乾燥させた。次い
で、この乾燥させた沈澱物６ｇをヘキサン中に分散さ
せ、１０時間光照射を行い、β−トルキシン酸ビス（ｐ
−ニトロフェニル）（試料３）を得た。試料３は、さら
にメチルエチルケトンで再結晶精製した。
【００４４】得られた化合物について、融点およびＮＭ
Ｒ法等により、その理化学的性質を測定した。その結果
を文献（T.Nishikubo,E.Takahashi,T.Miyaji,T.Iizawa:
Bulletin of Chemical Society Japan. 58 3399-3400,1
985年）記載の文献値と比較することにより（例えば、
融点：測定値１９５−１９６℃、文献値１９２−１９３
℃）、試料３として得られた化合物がβ−トルキシン酸
ビス（ｐ−ニトロフェニル）であることが同定された。
【００４５】合成例４ 前記試料３（６９０ｍｇ）と水酸化カリウム３６０ｍｇ
をメタノール７ｍｌ中に加えて３時間還流させた後、塩
酸でｐＨ３に調整した。得られた反応液を水に加え、生
じる沈澱物を濾別して乾燥させることにより、β−トル
キシン酸（試料４）を得た。試料４は、さらに酢酸で再
結晶精製した。得られた化合物について、融点およびＮ
ＭＲ法等により、その理化学的性質を測定した。その結
果を文献（T.Nishikubo,E.Takahashi,T.Miyaji,T.Iizaw
a:Bulletin of Chemical Society Japan. 58 3399-340
0、1985年.、およびG.Montaudo、S.Caccamese:Journal
of Organic Chemistry,38,No4,710-716,1973年）記載の
文献値と比較することにより（例えば、融点：測定値２
０８−２０９℃、文献値２０９−２１０℃）、試料４と
して得られた化合物がβ−トルキシン酸であることが同
定された。
【００４６】合成例５ α−トルキシル酸４３５ｍｇに塩化チオニル２．４７ｇ
およびジメチルホルムアミド１滴を加えて３時間還流さ
せた後、未反応の塩化チオニルを減圧除去してα−トル
キシル酸クロリドを得た。次にｐ−ニトロフェノール２
３０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解させた後に
ピリジン０．５ｇを加え、系内温度を０〜５℃に保持し
た。ここに前記のα−トルキシル酸クロリド５００ｍｇ
をテトラヒドロフラン１ｍｌに溶かした溶液をゆっくり
滴下し、反応させた。２時間反応させた後、得られた反
応液を水５００ｍｌに入れ、生じる沈澱物を濾過後乾燥
させ、α-トルキシル酸ビス（p-ニトロフェニル）（試
料５）を得た。試料５、はさらにメチルエチルケトンで
再結晶精製した。
【００４７】得られた試料５の理化学的性質を測定する
と、下記の通りであった。 融点：２３０−２３１℃ Positive FAB-MS(m/z):538[M+H]+ 1H-NMR(CDCl3-d) δ:8.08(4H,dd,J=1.98,6.92Hz), 7.43
(12H,m), 6.45(4H,dd,J=1.98,6.92Hz), 4.75(4H,m), 4.
34(4H,m) 上記の理化学的性質から、得られた試料５の化合物がα
-トルキシル酸ビス（p-ニトロフェニル）であることが
同定された。
【００４８】合成例６ ４−クロロケイヒ酸５００ｍｇを用意し、これを試験管
中でヘキサン中に分散させ、２日間光照射して、光二量
化反応を起こさせた。反応終了後、反応液を濾過し乾燥
させて、４，４’−ジクロロ−β−トルキシン酸（試料
６）を得た。試料６は、さらに酢酸を用いて再結晶精製
した。得られた化合物について、融点およびＮＭＲ法等
により、その理化学的性質を測定した。その結果を文献
（M.D.Cohen,G.M.J.Schmidt,F.I.Sonntag:Journal ofCh
emical Society.2000-2013,1964年）記載の文献値と比
較することにより（例えば、融点：測定値１５９−１６
０℃、文献値１６０℃）、試料６として得られた化合物
が４，４’−ジクロロ−β−トルキシン酸であることが
同定された。
【００４９】合成例７ トリメチルシリルジアゾメタン４ｍｌをエーテル１０ｍ
ｌに混ぜた溶液を、α−トルキシル酸（試料１）１．０
ｇをメチルエチルケトン４０ｍｌに加えた溶液中に、ゆ
っくりと滴下した。１時間放置後、反応液を濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマト（ＭＥＲＣＫ社製Ｎｏ．９３８
５、５００ｍｌ）に付し、移動相（クロロホルム：メタ
ノール＝５０：１）を用いて溶出させて、分画しフラク
ション１〜４０（各１０ｍｌずつ）を得た。得られたフ
ラクション２４〜３８から３０８ｍｇのα−トルキシル
酸ジメチルエステル（試料７）を得た。試料７は、さら
にクロロホルムを用いて再結晶精製した。
【００５０】得られた化合物について、融点およびＮＭ
Ｒ法等により、その理化学的性質を測定した。その結果
を文献（A.Baracchi,S.Chimichi,F.D.Sio,D.Donati,R.N
esi,P.Sarti-Fantoni :HETEROCYCLES. 24,No10,2863-28
70,1986年）記載の文献値と比較することにより（例え
ば、融点：測定値１７２−１７４℃、文献値１７４
℃）、試料７として得られた化合物がα−トルキシル酸
ジメチルエステルであることが同定された。
【００５１】合成例８ トリメチルシリルジアゾメタン４ｍｌをエーテル１０ｍ
ｌに混ぜた溶液を、4',4''−ジヒドロキシ−α−トルキ
シル酸（試料２）１．０ｇをメチルエチルケトン４０ｍ
ｌ、ＭｅＯＨ ２０ｍｌに加えた溶液中に、ゆっくりと
滴下した。１時間放置後、反応液を濃縮し、シリカゲル
カラムクロマト（ＭＥＲＣＫ社製Ｎｏ．９３８５、５０
０ｍｌ）に付し、移動相（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１、２：１、１：１、１：２、各６００ｍｌ）で順次溶
出させて、分画しフラクション１〜１４０（各１５ｍｌ
ずつ）を得た。得られたフラクション７１〜１３５から
４，４’−ジヒドロキシ−α−トルキシル酸ジメチルエ
ステル（試料８）９９９．１ｍｇを得た。試料８は、さ
らにクロロホルムを用いて再結晶精製した。
【００５２】得られた化合物について、融点およびＮＭ
Ｒ法等により、その理化学的性質を測定した。その結果
を文献（H.Koshino,S.Terada,T.Yoshihara,T.Shimanuk
i,T.Sato,A.Tajimi:Phytochemistry.27,No5,1333-1338,
1988年.）記載の文献値と比較することにより（例え
ば、融点：測定値１７８−１８１℃、文献値１７４−１
７７℃）、試料８として得られた化合物が４，４’−ジ
ヒドロキシ−α−トルキシル酸ジメチルエステルである
ことが同定された。
【００５３】鎮痛抗炎症活性試験 被験薬として試料１〜９を用いて鎮痛抗炎症活性試験
（いわゆる、ホルマリンテスト）を行った。刺激薬とし
て、１．０％ホルマリン液２０μｌをマウス（５週令の
雄性ＩＣＲ系を購入後、１週間検疫馴化したもの）の後
脚せき足（足の裏の皮下）に注入した後、マウスが痛み
を和らげるために後脚を舐める動作をストップウォッチ
を用いて５分間ずつ連続して３０分間測定した。この
際、各被験薬物（試料１〜９）ついては、０．５％ポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート（アトラス社
製品Tween80）水溶液を用いて、それぞれに４０ｍｇ／
ｋｇの投与量に相当するような懸濁液を調製した。各資
料に関する懸濁液各１００μｌを、それぞれマウスに刺
激１５分前に腹腔内投与した。なおＣｏｎｔｒｏｌ群と
しては、０．５％Tween80の同容量をマウスの腹腔内投
与した。
【００５４】通常このような ホルマリンテストを行な
うと、次のような一相反応(First Phase)及び二相反応
(Second Phase)の二つの反応が起こることが知られてい
る。一相反応とは、ホルマリン刺激後、０〜１０分の間
での痛みによる反応のことをいい、ホルマリン注入によ
って、知覚神経の終末を直接刺激して起こる痛みによる
反応のことである。これを抑制する作用を有するものと
しては、現在のところモルヒネ等の麻薬性鎮痛薬のみで
ある。一方、二相反応とは、ホルマリン刺激後、１０〜
３０分の間での痛みによる反応のことをいい、ホルマリ
ンを注入したことによって炎症を起こした時の痛みによ
る反応のことである。この反応はアスピリン等の通常の
鎮痛薬で抑制できる。
【００５５】鎮痛抗炎症活性の評価法としては、０から
１０分後までの相と１０から３０分後までの相との２つ
の相に分けて評価するものとし、それぞれについてマウ
スが後脚を舐めた時間(Licking Time)の全秒数を算出し
て、その値をＣｏｎｔｒｏｌと比較することとした。
【００５６】得られた結果（ｎ＝１０、平均値±標準誤
差）を、次の表１に示した。また、図１および図２に、
これらのホルマリンテストの結果を一相目と二相目につ
いてそれぞれ分けてグラフとして示した。
【００５７】 表１ 1.0％ホルマリン刺激時(20μl 注入) 試料:40mg/kg、腹腔内投与(１群１０匹) 一相反応(0〜10分) 二相反応(10〜30分) Control 121.33±5.32 183.51±20.10 試料１ 57.56±4.84 43.01±4.83 試料２ 102.34±4.09 7.12±3.29 試料３ 92.18±5.63 82.82±18.47 試料４ 59.40±7.19 74.75±11.94 試料５ 90.63±5.50 60.40±10.45 試料６ 59.37±6.04 34.44±9.13 試料７ 80.81±5.66 58.01±12.26 試料８ 89.65±4.67 122.70±7.16 試料９ 86.97±7.18 92.02±18.41
【００５８】急性胃潰瘍試験 被験薬として試料２及びインドメタシンを用いて急性胃
潰瘍試験を行った。インドメタシンは、ラットに５０ｍ
ｇ／ｋｇ以上経口投与すると、７時間後には明白な胃潰
瘍が発生することが認められた。一方、試料２について
は、１０〜３００ｍｇ／ｋｇを経口投与して同様の試験
を行ったが、いずれの場合についても潰瘍の発生は全く
認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】試料１〜試料９を腹腔内投与したときの一相目
(First Phase＝０〜１０分)における鎮痛抗炎症活性試
験（ホルマリンテスト）の結果を表した図である。
【図２】試料１〜試料９を腹腔内投与したときの二相目
(Second Phase＝１０〜３０分)における鎮痛抗炎症活性
試験（ホルマリンテスト）の結果を表した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野 原 稔 弘 熊本県熊本市長嶺東２−41−４ (72)発明者 櫻 田 忍 宮城県仙台市泉区高森７−３−１ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA04 DB28 MA01 MA04 NA14 ZA08

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ）で示される置換ジフェニル基
    含有シクロブタンジカルボン酸誘導体を有効成分として
    含んでなる、鎮痛作用剤。 【化１】 ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２は同
    一または異なってもよくて、それぞれ水素原子、水酸
    基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基または含
    窒素基を表し、Ｒ１およびＲ２は互いに同一でも異なっ
    ていてもよくて、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ
    基、アリールオキシ基、テルペンオキシ基、糖類または
    含窒素基を表す］。
  2. 【請求項２】式（Ｉ）において、Ｘ１＝Ｘ２、Ｙ１＝Ｙ
    ２、Ｚ１＝Ｚ２である、請求項１に記載の鎮痛作用剤。
  3. 【請求項３】Ｘ１、Ｙ１およびＺ１のいずれか一つ、な
    らびにＸ２、Ｙ２およびＺ２のいずれか一つが共に、水
    酸基またはハロゲン原子のいずれかであり、他が水素原
    子である、請求項１および２に記載の鎮痛作用剤。
  4. 【請求項４】Ｒ１およびＲ２が、それぞれ水酸基、メト
    キシ基およびニトロフェノキシ基のいずれかである、請
    求項１〜３のいずれか一項に記載の鎮痛作用剤。
  5. 【請求項５】下記式(II)で示されるケイ皮酸誘導体を用
    意する工程、この誘導体を有機溶媒中に分散させた後、
    これに光照射を行って光二量化反応を進行させる工程、
    を含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の鎮
    痛作用剤用シクロブタンジカルボン酸誘導体の製造方
    法。 【化２】 ［式中、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は同一または異なっても
    よくて、それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ア
    ルキル基、アルコキシ基または含窒素基を表し、Ｒ１は
    水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ
    基、テルペンオキシ基、糖類または含窒素基を表す］。
JP2000013449A 2000-01-21 2000-01-21 鎮痛作用剤 Pending JP2001199884A (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000013449A JP2001199884A (ja) 2000-01-21 2000-01-21 鎮痛作用剤
EP01101213A EP1118324A1 (en) 2000-01-21 2001-01-19 Analgesic agent comprising a cyclobutanedicarboxylic acid derivative
US09/765,425 US20030100516A1 (en) 2000-01-21 2001-01-22 Analgesic agent
US10/698,522 US20040092595A1 (en) 2000-01-21 2003-11-03 Analgesic agent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000013449A JP2001199884A (ja) 2000-01-21 2000-01-21 鎮痛作用剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001199884A true JP2001199884A (ja) 2001-07-24

Family

ID=18541038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000013449A Pending JP2001199884A (ja) 2000-01-21 2000-01-21 鎮痛作用剤

Country Status (3)

Country Link
US (2) US20030100516A1 (ja)
EP (1) EP1118324A1 (ja)
JP (1) JP2001199884A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003160540A (ja) * 2001-09-17 2003-06-03 Fuji Photo Film Co Ltd 四員環化合物、それを用いた複屈折媒体および光学部材
JP2016166315A (ja) * 2015-03-10 2016-09-15 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 トルキシン酸系ポリマーおよびその製造中間体

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2874987B1 (en) 2012-07-20 2020-03-25 The Research Foundation Of State University Of New York alpha-AND gamma-TRUXILLIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
CN102898322B (zh) * 2012-10-29 2014-05-07 林励 一种化合物及其制法和用途
SG11201807365QA (en) 2016-03-11 2018-09-27 Univ New York State Res Found a-TRUXILLIC ACID DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
CN115304467B (zh) * 2022-07-26 2025-02-11 沈阳药科大学 一种从砂仁中提取的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61212532A (ja) * 1985-03-19 1986-09-20 Res Dev Corp Of Japan シクロブタン環化合物の合成法
IT1219846B (it) * 1988-02-24 1990-05-24 Consiglio Nazionale Ricerche Nuovi derivati guandinici ad attivita' ipotensia,composizione che li contengono e relativo procedimento di estrazione e purificazione da materiale botanico
JPH10130157A (ja) * 1996-09-05 1998-05-19 Seiwa Yakuhin Kk 鎮痛作用剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003160540A (ja) * 2001-09-17 2003-06-03 Fuji Photo Film Co Ltd 四員環化合物、それを用いた複屈折媒体および光学部材
JP2016166315A (ja) * 2015-03-10 2016-09-15 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 トルキシン酸系ポリマーおよびその製造中間体

Also Published As

Publication number Publication date
US20030100516A1 (en) 2003-05-29
US20040092595A1 (en) 2004-05-13
EP1118324A1 (en) 2001-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101589846B1 (ko) 히드로모르폰의 벤조산, 벤조산 유도체 및 헤테로아릴 카르복실산 컨쥬게이트, 전구약물, 이의 제조 방법 및 용도
CN100553633C (zh) 包含有酮咯酸的酯衍生物的可注射的长效镇痛剂组合物
JP6196986B2 (ja) 麻酔化合物および関連する使用方法
EP3088394B1 (en) Chiral methoxyethyl etomidate compound, its prepartion and application as anesthesia
EP2504311B1 (en) Arachidonic acid analogs and methods for analgesic treatment using same
KR101430626B1 (ko) 부프레노르핀 유도체 및 이들의 용도
JP2005504717A (ja) ドーパミン関連性機能不全の治療法
EP4606798A1 (en) Benzoisothiazole compound, and pharmaceutical composition and use thereof
US8710069B2 (en) Opioid-nornicotine codrugs combinations for pain management
JP2001199884A (ja) 鎮痛作用剤
KR20080096832A (ko) 캄토테신 유도체 및 그의 용도
CN113248524B (zh) 一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途
US10759809B2 (en) Deuterated compound and medical use thereof
JP2019509980A (ja) メランポマグノリドｂのトリアゾール誘導体及びその使用方法
KR101285645B1 (ko) 진통제
CN115703727B (zh) 一种过硫化氢前药及其制药用途
US4562206A (en) Orally effective inotropic compounds
JP2002154959A (ja) 鎮痛抗炎症作用剤
US20200369674A1 (en) Anti-pain compound and preparation method thereof
JPH1160484A (ja) Ｔｎｆ産生阻害剤
CN111727039A (zh) 大肠炎改善剂
PT84862B (pt) Processo para a preparacao d derivados de alcanol heteropoliciclicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
CN120987877A (zh) 芳基哌嗪衍生物、制备方法及应用
CN102603614B (zh) 4-甲氧甲基-4-(n-取代)苯胺哌啶类化合物、制备方法及用途
CN110563601A (zh) 一种具有镇痛、镇静作用的化合物及其应用