JP2000514044A - マンガン化合物を用いた抗腫瘍剤の心臓毒性の減少 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、特定のキレート化剤およびその金属キレートの用途に関し、また、抗腫瘍剤の心臓毒性を減少させるのに使用される治療剤の製造に、特定のマンガン含有化合物、特にマンガンキレートを使用する方法に関する。このような化合物は、アントラサイクリンおよび／またはパクリタキセルの副効果を減少させるのに特に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 マンガン化合物を用いた抗腫瘍剤の心臓毒性の減少 本発明は、キレート化剤およびその金属キレートの使用、および特定のマンガ ン含有化合物、特にマンガンキレートの医療への使用に関する。本発明は特に、 このような化合物の抗腫瘍剤療法への使用に関する。 多数の抗腫瘍剤は、その広範囲の用途を制限する不利な副作用を伴う。パクリ タキセル(paclitaxel)またはタキソール(taxol)は、胸、結腸、肺および卵巣を 含む様々な悪性組織に対して、並びに悪性黒色腫において抗新生物性を示した、 このような剤の一つである。しかしながら、抗新生物性効果を有することに要求 される高い投与量において、パクリタキセルは、多数の不利な副作用を有し、そ の例としては、心血管の不規則、並びに血液毒性および胃腸管毒性を挙げること ができる。 アントラサイクリン(anthracycline)抗生物質、例えばドキソルビシン（(doxo rubicin)、アドリアマイシン(adriamycin)）は、中でも最も重要な抗腫瘍剤であ る。しかしながら、その臨床的価値は、その心臓毒性によって制限され、この毒 性自体は、治療を受けている患者の15〜40%において充血性心不全を示す。その 毒性にとって最も可能性のある機構は、心臓における酸素由来のフリーラジカル の生成であると信じられており、これは、代謝活性組織、例えば心筋および腸粘 膜における膜損傷およびミトコンドリア損傷を引き起こす。 アントラサイクリン治療中の心臓損傷は、鉄キレート化剤であるデキスラゾキ サン(dexrazoxane)の同時投与によって減少させ得ることを示唆する証拠がある( Goodman & Gilman，9th ed．1233-1287(1996))。しかしながら、デキスラゾキサ ンおよびその類似体は毒性であることが認められており、その結果、 比較的に低い投与量でしか使用できない。 従って、抗癌剤治療中の化学保護剤として作用することの可能な化合物に対す る持続した要求が存在するということが認識されよう。 特に、抗腫瘍剤の毒性副作用を減少させる際に、抗腫瘍剤をより高い、より有 効な投与量で投与することを可能にする効果的な化学保護剤に対する要求が存在 する。 キレート化剤およびその金属キレートの医学的使用は、例えばＸ線、磁気共鳴 造影(MRI)、超音波造影またはシンチグラフィー等のような診断技術において、 よく確立されている。多種多様なキレート化剤およびその金属キレートは公知で あるか、または文献に記載されている。 アミノポリ（カルボン酸またはカルボン酸誘導体）キレート化剤およびその金 属キレートはよく知られており、例えばEP-A-299795、EP-A-71564、DE-A-340105 2、EP-A-203962およびEP-A-436579に記載されている。 ジピリドキシルを基礎としたキレート化剤およびその３価金属とのキレートは 、Taliaferroにより記載されている(Inorg．Chem．23:1183-1192(1984))。化合 物N,N'-ジピリドキシルエチレンジアミン-N,N'-ジ酢酸(PLED)は、ガリウムまた はインジウムを含有する放射線治療製剤の製造用キレート化剤として評価された (Green et al．int．J．Nucl．Med．Biol，12(5):381-386(1985))。 また、多数のPLED誘導体および類似体が、特にキレート化剤N,N'-ビス-(ピリ ドキサール-5-ホスフェート)-エチレンジアミン-N,N'-ジ酢酸(DPDP)およびその マンガン(II)キレート、Mn DPDPが、MRIコントラスト媒体中での使用に関して記 載されている(EP-A-290047およびEP-A-292761参照)。 我々は、特定のキレート化剤、特にジピリドキシルおよびアミノポリカルボン 酸を基礎としたキレート化剤、およびその金属キレートが、抗腫瘍剤、特にアン トラサイクリン類およびパクリタキセルの毒性を減少させるのに特に効果的であ ることを見出した。 我々はまた、特定のマンガン含有化合物が抗腫瘍剤の毒性を減少させるのに効 果的であることも見出した。 一つの観点において、本発明は、好ましくは5000未満、より好ましくは1000未 満、例えば800未満の分子量を有する生理的に許容されるマンガン化合物または その塩を、抗腫瘍剤、例えばアントラサイクリン薬および／またはパクリタキセ ルの心臓毒性を減少させるのに用いられる治療剤の製造に使用する方法を提供す る。 別の観点において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、抗腫瘍剤 を投与し、これと同時に、別個にまたは続いて、好ましくは5000未満、より好ま しくは1000未満、例えば800未満の分子量を有する生理的に許容されるマンガン 化合物またはその塩を投与することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に 投与された抗腫瘍剤の心臓毒性を減少させる方法を提供する。 好都合には、マンガン化合物は、好ましくは１０⁹〜１０²⁵、より好ましくは １０¹⁰〜１０²⁴、よりいっそう好ましくは１０¹¹〜１０²³、例えば１０¹²〜１０²² の範囲のＫ_aを有するキレートとして存在することができる。特に好ましいキ レートは、対応する鉄（Fe³⁺）キレートのＫ_a値の少なくとも千分の一のより小 さいＫ_a値を有するものである。 第二の観点において、本発明は、下記式Ｉ： の化合物、またはその金属キレートまたは塩を、抗腫瘍剤、例えばアントラサイ クリン薬および／またはパクリタキセルの心臓毒性を減少させるのに用いられる 治療剤の製造に使用する方法を提供する(式Ｉにおいて、 各Ｒ¹は独立して、水素または-CH₂COR⁵を示し； Ｒ⁵はヒドロキシ、所望によりヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまた はアルキルアミドを示し； 各Ｒ²は独立して、基ＸＹＲ⁶を示し； Ｘは単結合、あるいは所望により基Ｒ⁷で置換されたＣ_1-3アルキレンまたはオ キソアルキレン基を示し： Ｙは単結合、酸素原子または基ＮＲ⁶を示し； Ｒ⁶は水素原子、基COOR⁸、あるいは所望によりCOOR⁸、CONR⁸ ₂、NR⁸ ₂、OR⁸、=N R⁸、=O、OP(O)(OR⁸)R⁷およびOSO₃Mから選択された１個以上の基により置換され たアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり ； Ｒ⁷はヒドロキシ、または所望によりヒドロキシル化され、所望によりアルコ キシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり； Ｒ⁸は水素原子、または所望によりヒドロキシル化され、所望によりアルコキ シル化されたアルキル基であり； Ｍは水素原子、または生理的に許容されるカチオンの１当量、例えばアルカリ 金属、アルカリ土類金属カチオン、アンモニウムイオンまたは有機アミンカチオ ン、例えばメグルミンイオンの１当量であり； Ｒ³はＣ_1-8アルキレン基、好ましくはＣ_1-6、例えばＣ_2-4アルキレン基、1,2- シクロアルキレン基または1,2-アリーレン基を示し； 各Ｒ⁴は独立して、水素またはＣ_1-3アルキルを示す)。 本発明に使用するのに好適な他のキレート化剤としては、EP-A-299795、EP-A- 71564、DE-A-3401052、EP-A-203962、EP-A-436579の巨大環状の、およびより好 ましくは直鎖状または分岐状のアミノポリカルボン酸キレート化剤、およびリン オキシ酸類似体である。好ましいキレート化剤としては、DTPAおよびEDTA、およ びアミド基の窒素が１個以上のＣ_1-18アルキル基により置換されていてもよいそ のアミド、例えばDTPA.BMAおよびEDTA.BMAが挙げられる。 ここで使用されるとおり、「アルキル」および「アルキレン」という用語は、 直鎖状および分岐状の両方の、飽和および不飽和の炭化水素を包含する。「1,2- シクロアルキレン」という用語は、シスおよびトランスの両方の、５〜８個の炭 素原子を有するシクロアルキレン基およびアルキル置換シクロアルキレン基を包 含する。「1,2-アリーレン」という用語は、フェニルおよびナフチル基、および ６〜１０個の炭素原子を有するそのアルキル置換誘導体を包含する。 特にことわらない限り、全てのアルキル、アルキレンおよびアルケニル部分は 、好都合には１〜２０個、好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個、特に 好ましくは１〜４個の炭素原子を含有することができる。 シクロアルキル、アリールおよびアラルキル部分は、好都合には３〜１８個、 好ましくは５〜１２個、特に好ましくは５〜８個の環原子を含有することができ る。フェニルおよびナフチル基を含むアリール部分が好ましい。アラルキル基と しては、フェニルＣ_1-3アルキル、特にベンジルが好ましい。 所望によりヒドロキシ基により置換されていてもよい基の場合は、これはモノ 置換であってもポリ置換であってもよく、ポリ置換の場合には、アルコキシおよ び／またはヒドロキシ置換基はアルコキシ基によって担われていてもよい。 式Ｉにおいて、Ｒ⁵は好ましくはヒドロキシ、Ｃ_1-8アルコキシ、エチレングリ コール、グリセロール、アミノまたはＣ_1-8アルキルアミドである。好ましくは 、各Ｒ¹は-CH₂COR⁵を示し、ここでＲ⁵はヒドロキシである。 式Ｉの化合物において、Ｘは好ましくは単結合、またはCH₂、(CH₂)₂、CO、CH₂ CO、CH₂CH₂COまたはCH₂COCH₂である。好ましくは、Ｙは単結合を示す。 式Ｉの化合物は、二つのピリジル環上に同一または異なったＲ²基を有してい てよく、これらは同一または異なった環の位置に結合していてよい。しかしなが ら、置換が5-位および6-位に、最も特別には6-位に、すなわちヒドロキシ基に対 してパラ-位にあることが特に好ましい。Ｒ²基が同一であり、かつ同じ位置に、 例えば6,6’にある化合物が特に好ましい。 基Ｒ⁶として好ましいものは、モノ-またはポリ（ヒドロキシまたはアルコキシ ル化）アルキルまたは式OP(O)(OR⁸)R⁷の基である。 Ｒ⁷は、好ましくはヒドロキシ、または非置換のアルキルまたはアミノアルキ ル基である。 基Ｒ²のために特に好ましいものとしては、CHR⁷OCO(CH₂)_xPhおよびCHR⁷OCO(CH₂ CO)_xPh（ここで、ｘは１〜３である）、CHR⁷OCOBU^t、CH₂N(H)R⁶'、CH₂N(R⁶')₂ 、N(H)R⁶'、N(R⁶')₂、CH₂OH、CH₂OR⁶'、COOR⁶'、CON(H)R⁶'、CON(R⁶')₂またはOR⁶ '(ここで、Ｒ⁶'はモノ-またはポリ-ヒドロキシル化された、好ましくはＣ_1-4、 特に好ましくはＣ_1-3アルキル基である)、 (CH₂)_nCOOR⁷'(ここで、ｎは１〜６である)、COOR⁷'(ここで、Ｒ⁷'はＣ_1-4、好ま しくはＣ_1-3アルキル基、特に好ましくはメチル基である)、CH₂OSO₃ ^-M、CH₂CH₂C OOH、CH₂OP(O)(OH)(CH₂)₃NH₂、CH₂OP(O)(OH)CH₃またはCH₂OP(O)(OH)₂基である） が挙げられる。よりいっそう好ましくは、Ｒ²は式CH₂OP(O)(OH)₂の基を示す。 Ｒ³がエチレンであり、Ｒ²が上記に列挙したものの何れかである式Ｉの化合物 は、特に好ましい。 本発明の方法に使用される化合物の好ましい金属キレートは、金属イオンがア ルカリ金属およびアルカリ土類金属から、および原子番号２２〜３１，４２、４ ４および５８〜７０を有する金属から選択されたものであり、より特別には、１ ０⁹〜１０²⁵、好ましくは１０¹⁰〜１０²⁴、より好ましくは１０¹¹〜１０²³、例 えば１０¹²〜１０²²の範囲のＫ_aを有するキレートである。特に好ましいキレー トは、鉄以外の金属とのキレートであり、これらは、対応する鉄（Fe³⁺）キレー トのＫ_a値よりも小さく、好ましくは少なくとも千分の一のより小さいＫ_a値を有 する。好適なイオンとしては、Ｎａ⁺、Ｍｎ²⁺、Ｃｕ⁺、Ｃｕ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｇｄ³⁺ 、Ｃａ²⁺およびＺｎ²⁺が挙げられる。Ｍｎ²⁺が特に好ましい。 アミノポリカルボン酸のキレートとしては、MnDTPA、MnEDTA、Mn DTPA.BMAお よびMn EDTA.BMAが、本発明に係る使用のために特に好ましい。 本発明に係る使用のためにより特別に好ましいものは、化合物N,N'-ビス-(ピ リドキサール-5-ホスフェート)-エチレンジアミン-N,N'-ジ酢酸またはN,N'-ビス （3-ヒドロキシ-2-メチル-5-ホスホノメチル-4-ピリジルメチル）-エチレンジア ミン-N,N'-ジ酢酸(以下、DPDPという)、およびそのマンガン(II)キレ ート、Mn(DPDP)である。 キレートの全ての不安定な水素が、錯化金属イオンにより置換されているわけ ではない場合は、残りの不安定な水素原子を、無機および／または有機塩基また はアミノ酸の生理的に生物適合性のカチオンにより置換することによって、キレ ートの生物許容性および／または溶解性を増加させることができる。好適な無機 カチオンとしては、Ｌｉ⁺、Ｋ⁺、Ｎａ⁺および特にＣａ²⁺が挙げられる。好適な 有機カチオンとしては、アンモニウム、置換アンモニウム、エタノールアミン、 ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N,N-ジメチルグルカミン、リジ ン、アルギニンまたはオルニチンが挙げられる。 ここに記載された化合物、特にキレート化剤およびその金属キレートの特に好 ましい使用は、心臓保護剤としての使用であり、このような使用は、心臓毒性副 作用を有する薬物と一緒の使用にのみならず、心臓が危険な状態にある病理学的 な状態の処置または予防にも拡張する。従って、例えば本発明に係る化合物は、 抗腫瘍剤の心臓毒性副作用、特にアントラサイクリン類、例えばドキソルビシン の毒性、およびパクリタキセルの毒性の予防または処置に使用することかできる 。これに関して、本発明の化合物は、抗腫瘍薬と組み合わせた調製物として投与 することができる。あるいは、これらの化合物は、抗腫瘍薬の投与とは別個に、 その前に、その間に、またはそれに続いて投与することができる。 ここで使用されるとおり、「アントラサイクリン類」という用語は、天然また は半合成のアントラサイクリン類、例えばエピルビシン(epirubicin)、イダルビ シン(idarubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、特にドキソルビシン(doxor ubicin)およびこれらの塩、並びに合成アントラサイクリン類、例えばミトキサ ントロン(mitoxantrone)およびこれらの塩を包含する。 従って、もう一つの観点からみて、本発明は、本発明に係るキレート化剤、ま たはその金属キレートまたは塩を、１種以上のアントラサイクリン類、例えばド キソルビシン、および／またはパクリタキセル、および少なくとも１種の製薬上 許容される担体または賦形剤と一緒に含む製剤組成物を提供する。 さらにもう一つの観点からみて、本発明は、本発明に係るキレート化剤、また はその金属キレートまたは塩、およびこれとは別個に、抗腫瘍剤療法において同 時に、別個にまたは引き続いて使用するためのアントラサイクリンおよび／また はパクリタキセルを含有するパックを提供する。 別の観点において、本発明は、本発明に係るキレート化剤、またはその金属キ レートまたは塩を、１種以上のアントラサイクリンおよび／またはパクリタキセ ルと一緒に、抗腫瘍剤療法において同時に、別個にまたは引き続いて投与するた めの薬剤の製造に使用する方法を提供する。 抗腫瘍剤としてのパクリタキセルの使用に関して、患者をステロイド剤、抗ヒ スタミン剤および／またはＨ₂-拮抗剤で予め薬剤処置して、過敏反応、特にアナ フィラキシー反応を防止することが好ましい。さらに、パクリタキセルの投与、 特に高い投与量での投与に伴う骨髄毒性は、顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)を 共-投与することにより、好ましくはパクリタキセル投与後２４時間までに毎日 の注射として与えることにより、減少させることかできる。 本発明の化合物は、この技術分野で公知の方法により製造することができる。 アミノポリカルボン酸を基礎とするキレート化剤の製造に好適な方法は、EP-A-2 99795、EP-A-71564、DE-A-3401052、EP-A-203962およびEP-A-436579に記載され ている。 ジピリドキシル化合物の製造に際して、化合物PLEDを出発材料として使用し て、また、従来の手法を用いて適切に誘導体化して、式Ｉの化合物を得ることが できる。 式Ｉの化合物を製造するのに好適な方法は、例えばEP-A-290047に記載されて いる。 あるいは、式Ｉの化合物は、対応するピリドキサール化合物を、アルキレンジ アミンと、Taliaferr。（上記）により記載されたPLEDの製造手法に従って反応 させることによって製造することができる。 あるいは、本発明に係る化合物は、下記の工程の一つ以上を含む方法により製 造することができる： (a) 下記式IIの化合物 を下記式(III)のジアミン H₂N-R³-NH₂ (III) （これらの式中、Ｒ³およびＲ⁴は上記で定義したとおりであり、Ｒ²'は所望によ り保護された上記で定義したとおりのＲ²である）と反応させる； (b) 工程(a)で得られた式(IV)の化合物（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ²'は上記で定義したとおりである）を水素化する； (c) 式(V)の化合物 （式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ²'は上記で定義したとおりである）を、ハロ酢酸、好 ましくはブロモ酢酸と反応させ、必要に応じ、使用した保護基を除去する； および (d) 式Ｉの化合物を、そのキレート錯体または塩に変換する。 式IIのピリドキシルホスフェート、ピリドキサールおよびその他の化合物、お よび式IIIのアルキレンジアミン、シクロアルキレンジアミンおよびアリーレン 化合物は、容易に入手できる公知の化合物であるか、あるいはこの技術分野で公 知の手法により合成することができる。 工程(a)の反応は、好適な溶剤、例えばアルコール（例えばメタノール）中で ０〜６０℃の範囲の温度で行うことが好都合であろう。 Ｒ²基が同一である式Ｉの化合物を得るためには、式IIIのジアミンを２モル当 量の式IIの化合物と反応させてもよい。Ｒ²基が異なる式Ｉの化合物を製造する ためには、式IIIのジアミンを、先ず、所望のＲ²'基を有する式IIの第一 化合物と反応させ、次いで、こうして得られた反応生成物を、異なるＲ²'基を有 する式IIの第二化合物と反応させる。 工程(b)の水素化は、従來の手法を用いて、例えばパラジウムまたは白金触媒 を用いて行うことができる。 本発明に係る使用のための金属キレートは、この技術分野で公知の従来の手法 により形成することができる。一般的に、このような方法は、金属酸化物または 金属塩（例えば硝酸塩、塩化物または硫酸塩）を、水または低級アルコール、例 えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールに溶解または懸濁させるこ とを伴う。この溶液または懸濁液に、水または低級アルコール中の等モル量のキ レート化剤を加え、混合物を、必要に応じて穏やかにまたは沸点まで加熱しなが ら、反応が完結するまで攪拌する。形成されたキレート塩が使用した溶剤に不溶 性であるならば、反応生成物は濾過により単離される。反応生成物が可溶性であ るならば、これは例えば噴霧乾燥または凍結乾燥により蒸発乾固することにより 単離される。 生成したキレートに酸基、例えばリン酸基がまだ存在しているならば、酸性キ レート塩を、生理的に許容されるカチオンを生じさせる無機および／または有機 塩基またはアミノ酸との反応によって中性キレート塩に変換し、これを単離する ことが有利である。 キレート化剤のカルボン酸基およびリン酸基は、エステル化してカルボキシレ ートおよびホスフェートエステルを生成することによって中和することもできる 。このようなエステルは、対応するアルコールから、この技術分野で公知の従来 の手法によって製造することができる。好適なエステルとしては、例えば１〜１ ８個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルコール、１〜１８個、好ましく は １〜６個の炭素原子を有する１価または多価のアルキルアミノアルコール、例え ばセリノールまたはジエタノールアミン、および１〜１８個の炭素原子を有する 多価アルコール、例えばエチレングリコールまたはグリセロールのエステルが挙 げられる。 金属キレートが全体的な電荷を担っている場合は、生理的に許容されるカウン ターイオン、例えばアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属またはアル カリ土類金属（例えばカルシウム）カチオン、あるいは無機酸または有機酸から 誘導されるアニオンとの塩の形態で使用することが好都合であろう。これに関し て、メグルミン塩が特に好ましい。 本発明の治療剤は、従来の医薬または獣医薬用の処方助剤、例えば安定剤、抗 酸化剤、オスモラリティー調節剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤などを用いて処方するこ とができ、また、非経口投与または経小腸投与、例えば注射または注入、あるい は外部排泄管を有する体腔、例えば胃腸菅、膀胱または子宮内への直接投与に適 する形態であってよい。従って、本発明の剤は、従来の製剤投与形態、例えばタ ブレット、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、坐剤などであっ てよい。しかしながら、生理的に許容される担体媒質、例えば注射用水中の溶液 、懸濁液または分散液が一般的に好ましい。 従って、本発明に係る化合物は、生理的に許容される担体または賦形剤を用い て当業者によく知られた方法により、投与のために処方することができる。例え ば、本化合物を、所望により製剤上許容される賦形剤を添加して、水性媒質中に 懸濁または溶解させ、次いで得られた溶液または懸濁液を滅菌することができる 。好適な添加剤としては、例えば生理的に生物適合性の緩衝剤(例えばトロメタ ミン塩酸塩)、キレート化剤（例えばDTPA、DTPA-ビスアミドまたは式Ｉの非錯化 キレート化剤）またはカルシウムキレート錯体（例えばカルシウムDTPA、CaNaDT PA-ビスアミド、式Ｉのキレート化剤のカルシウム塩またはキレート）の添加(例 えば0.01〜10モル％)、あるいは、所望により、カルシウムまたはナトリウム塩 （例えば、本発明に係るキレート化剤などの金属キレート錯体と組み合わせた、 塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸 カルシウム）の添加（例えば１〜50モル％）が挙げられる。 本化合物を、例えば経口投与のために水または生理食塩水中の懸濁液形態に処 方しようとする場合は、少量の可溶性キレートを、経口溶液中に伝統的に存在す る不活性成分および／または界面活性剤および／または矯味矯臭用芳香剤の１種 以上と混合することができる。 本発明に係る金属キレートの好ましい投与方式は、非経口投与、例えば静脈内 投与である。非経口投与可能な形態、例えば静脈内溶液は、滅菌されているべき であり、生理的に許容できない物質を含んでいてはならず、また、投与に際して 刺激または他の不利な効果を最小限にするために、低いオスモラリティーを有す るべきであり、従って組成物は、好ましくは等張性であるか、または僅かに高張 性であるべきである。好適なベヒクルとしては、非経口溶液の投与に慣習的に用 いられる水性ベヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキス トロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸添加リンゲ ル注射液、およびRemington's Pharmaceutical Sciences，15th ed.，Easton:Ma ck Publlshing Co.，pp．1405-1412および1461-1487（1975）およびThe Nationa l Formulary XIV，14th ed．Washington:American Pharmaceutical Association （1975）に記載されているような他の溶液が挙げられる。これらの溶液は、非経 口溶液に普通に用いられる保存 剤、抗微生物剤、緩衝剤および抗酸化剤、および、キレートと共存可能であり、 かつ製品の製造、保存および使用に支障をきたさない賦形剤および他の添加剤を 含有することができる。 本発明に係る治療剤は、溶液、懸濁液または分散液の形態にある場合は、キレ ート化剤または金属キレートを、一般的に１リットル当たり0.0001〜5.0モル、 好ましくは１リットル当たり0.01〜0.1モルの範囲の濃度で含有する。しかしな がら、好都合ならば、治療剤は、投与に先立って希釈するための、より濃厚な形 態で供給することもできる。 本発明に係る治療剤は、好都合には体重１kg当たり10^-2〜100μｍｏｌの化合 物、例えば体重１kg当たり約10μｍｏｌの量で投与することができる。 本発明を、以下の非限定的実施例により、添付の図面を参照して、さらに説明 する。 図１〜４は、MnDPDPで前処理した後のマウス心筋の収縮力に対するドキソルビ シンの効果を示す。 図５は、MnPLEDで前処理した後のマウス心筋の収縮力に対するドキソルビシン の効果を示す。 図６は、MnDPDPで前処理した後のマウス心筋の収縮力に対するダウノマイシン の効果を示す。実施例１ ドキソルビシンに対するデキスラゾキサン、塩化マンガン、DPDP、MnDPDPおよ びZnDPDPの保護効果を、マウス左心房モデルにおいて試験した。方法 雄マウスを殺し、左心房を注意深く摘出し、３７℃のクレブス・ヘンゼライト （Krebs Henseleit）溶液を満たした臓器浴中に吊した。収縮性はvan Ackeret a l．(Phlebology Suppl．1:31-32(1993)）により記載されたようにして、力変換 器を用いて測定した。平衡化したのち、心房を塩水または種々の濃度のMnDPDPと 共に３０分間予備インキュベートした。続いて、塩水または120μＭのドキソル ビシンを添加し、収縮性を６０分間測定した。その後、イソプレナリン(isopren aline)を添加して、正変力作用に対する能力を試験した。 別の実験シリーズにおいて、雄マウスに種々の投与量の塩水、デキスラゾキサ ン、塩化マンガン、MnDPDP、ZnDPDPおよびDPDPを静脈内注射した。１５分後また は３０分後にマウスを殺し、実験のインビトロ部分を前記のように行った。結果 典型的な結果は、添付の図１〜４に示されており、下記の表１および２にまと められている。 未処理のコントロール（塩水の添加）は、６０分間の測定期間中に最初の力の ほとんど１００％まで収縮するが、ドキソルビシンで処理した心房は著しい負変 力を示し、これは恐らく単離した心房筋の損傷のためであり、６０分間以内に約 ６０％の収縮力減少に至ることが分かる。 図１〜３から、マンガン化合物MnDPDPは、臓器浴に直接添加すると、心筋をド キソルビシンの有毒効果から保護しないことが明らかである。しかしながら、 図４から、MnDPDPは、心筋を摘出して臓器浴に入れる前に注射した場合に、予想 外にも、心筋をドキソルビシンの有毒効果から保護することが明らかである。表 １および２から、１５分間または３０分間の動物の前処理は、いずれも収縮性の ４０〜４８％の保護を生じさせることが分かる。マンガン（塩化物として）また はDPDPの何れか単独は、等モル量の投与量では有効性は低いが、それでもなお、 ある程度の心房筋保護を与えることが分かる。亜鉛錯体ZnDPDPもまた、保護効果 を引き起こした。 対照化合物のデキスラゾキサンもまた、この試験においてドキソルビシン誘発 心臓毒性に対して保護したが、必要な量は、MnDPDPの有効投与量（1〜10μｍｏ ｌｅ/kg）と比較して、遥かに多量であった(25〜50mg/kgデキスラゾキサン=93〜 186μｍｏｌｅ/kg)。 表 １ ドキソルビシン誘発心臓毒性に対する化合物の保護効果 心臓組織を摘出する前１５分に注射した化合物 試験化合物 保護％^* 塩水コントロール ０ １ μｍｏｌｅ/kg MnDPDP １６ １０ μｍｏｌｅ/kg MnDPDP ４０ ３０ μｍｏｌｅ/kg MnDPDP ４ １００ μｍｏｌｅ/kg MnDPDP ０^* 保護％は、ドキソルビシン＋塩水コントロールと比較したときの収縮力の上昇 ％と定義される。表 ２ ドキソルビシン誘発心臓毒性に対する化合物の保護効果 心臓組織を摘出する前３０分に注射した化合物 試験化合物 保護％^* 塩水コントロール ０ １ μｍｏｌｅ/kg MnDPDP ３５ １０ μｍｏｌｅ/kg MnDPDP ４８ ３０ μｍｏｌｅ/kg MnDPDP ２ １ μｍｏｌｅ/kg DPDP ６ １０ μｍｏｌｅ/kg DPDP １５ ３０ μｍｏｌｅ/kg DPDP １０ １ μｍｏｌｅ/kg ZnDPDP ２３ １０ μｍｏｌｅ/kg ZnDPDP ３３ ３０ μｍｏｌｅ/kg ZnDPDP ６ １ μｍｏｌｅ/kg MnCl₂ １７ １０ μｍｏｌｅ/kg MnCl₂ ２１ ３０ μｍｏｌｅ/kg MnCl₂ ２８ ２５ mg/kgデキストラゾキサン ４３ ５０ mg/kg デキストラゾキサン ４７ １００ mg/kg デキストラゾキサン ０^* 保護％は、ドキソルビシン＋塩水コントロールと比較したときの収縮力の上昇 ％と定義される。実施例２ ドキソルビシンに対する塩水、MnPLED、MnEDTA、MnDPTA.BMA、MnDTPA、EDTAお よびDTPAの保護効果を、別の実験セットにおいて試験した。方法 雄マウスに塩水、0.1μｍｏｌ/kgのMnPLED、10μｍｏｌ/kgのMnEDTA、10μｍ ｏｌ/kgのMnDPTA.BMA、10μｍｏｌ/kgのMnDTPA、10μｍｏｌ/kgのEDTAおよび10 μｍｏｌ/kgのDTPAを静脈内注射した。 ３０分後にマウスを殺し、左心房を注意深く摘出し、３７℃のクレブス・ヘン ゼライト溶液を満たした臓器浴中に吊した。収縮性は実施例１に記載したように して測定した。平衡化したのち、塩水または60μＭのドキソルビシンを添加し、 収縮性を６０分間測定した。結果 典型的な結果は、添付の図５に示されており、下記の表３にまとめられている 。 ドキソルビシンで処理した心房は著しい負変力効果を示し、これは恐らく単離 した心房筋の損傷のためであり、６０分間以内に約６０％の収縮力減少に至るこ とが分かる。 図５から、0.1μｍｏｌ/kgのMnPLDEは、心筋を摘出して臓器浴に入れる前に注 射した場合、心筋をドキソルビシンの有毒効果から保護することが明らかである 。表３から、0.1μｍｏｌ/kgのMnPLDEによる３０分の前処理は、心房筋の５６％ の保護を生じさせることが分かり、すなわちMnPLDEはMnDPDPよりも約100倍も強 い保護剤である(実施例１参照)。MnEDTA、MnDTPA、MnDPTA.BMA、EDTAおよびDTPA での前処理は、それぞれ４２、１００、１２、９および０％の保護を与えた。試 験したマンガン化合物のほとんどは効果的な保護を与えたが、EDTAまたはDTPAの 何れか単独は、等モル量の投与量では保護をほとんど、または全く与えなかった ことが分かる。表 ３ ドキソルビシン誘発心臓毒性に対する化合物の保護効果 心臓組織を摘出する前１５分に注射した化合物 試験化合物 保護％^* 塩水コントロール ０（n=7） 0.1 μｍｏｌ/kg MnPLDE ５６（n=3） 10 μｍｏｌ/kg MnEDTA ４２（n=6） 10 μｍｏｌ/kg MnDTPA １００（n=3） 10 μｍｏｌ/kg MnDTPA.BMA １２（n=3） 10 μｍｏｌ/kg EDTA ９（n=5） 10 μｍｏｌ/kg DTPA ０（n=3）^* 保護％は、ドキソルビシン＋塩水コントロールと比較したときの収縮力の上昇 ％と定義される。実施例３ ダウノマイシンに対するMnDPDPの保護効果を、マウス左心房モデルにおいて試 験した。方法 雄マウスに塩水または10μｍｏｌ/kgのMnDPDPを静脈内注射した。 ３０分後にマウスを殺し、左心房を注意深く摘出し、３７℃のクレブス・ヘン ゼライト溶液を満たした臓器浴中に吊した。収縮性は実施例１に記載したように して測定した。平衡化したのち、塩水または60μｍｏｌのダウノマイシンを臓器 浴に添加し、収縮性を６０分間測定した。続いてイソプレナリンを添加して、正 変力作用に対する組織能力を試験した。結果 結果は添付の図６に示されている。 未処理のコントロール（塩水の添加）は、６０分間の測定期間中に最初の力 のほとんど１００％まで収縮したが、ダウノマイシンで処理した筋は負変力効果 を示し、６０分間以内に約４０％の収縮力減少に至ったことが分かる。10μｍｏ ｌ/kgのMnDPDPで前処理した結果、約１００％の保護となった。

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１月１４日（１９９９．１．１４） 【補正内容】 請求の範囲 １． 抗腫瘍剤の心臓毒性を減少させるのに用いられる治療剤の製造に、生理的 に許容されるマンガンキレートまたはその塩を使用する方法。 ２． 上記治療剤が、アントラサイクリン(anthracyclline)薬および／またはパ クリタキセル(paclitaxel)と一緒に用いられるものである請求項１に記載の使用 方法。 ３． 上記アントラサイクリン薬が、ドキソルビシン(doxorubicin)またはダウ ノマイシン(daunomycin)である請求項２に記載の使用方法。４ ． 上記キレートが、１０⁹〜１０²⁵の範囲のＫ_aを有する請求項１〜３に記載 の使用方法。５ ． 上記キレートが、１０¹²〜１０²²の範囲のＫ_aを有する請求項１〜３に記 載の使用方法。６ ． 上記キレートが、対応する鉄(Fe³⁺)キレートのＫ_aの少なくとも千分の一 のより小さいＫ_aを有する請求項１〜３に記載の使用方法。７ ． 上記マンガンキレートが、下記式Ｉ： のキレート化化合物またはその塩を含む請求項１〜３に記載の使用方法 (式Ｉにおいて、 各Ｒ¹は独立して、水素または-CH₂COR⁵を示し； Ｒ⁵はヒドロキシ、所望によりヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまた はアルキルアミドを示し； 各Ｒ²は独立して、基ＸＹＲ⁶を示し； Ｘは単結合、あるいは所望により基Ｒ⁷で置換されたＣ_1-3アルキレンまたはオ キソアルキレン基を示し； Ｙは単結合、酸素原子または基ＮＲ⁶を示し； Ｒ⁶は水素原子、基COOR⁸、あるいは所望によりCOOR⁸、CONR⁸ ₂、NR⁸ ₂、OR⁸、=N R⁸、=Ｏ、OP(O)(OR⁸)R⁷およびOSO₃Mから選択された１個以上の基により置換され たアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり ； Ｒ⁷はヒドロキシ、または所望によりヒドロキシル化され、所望によりアルコ キシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり； Ｒ⁸は水素原子、または所望によりヒドロキシル化され、所望によりアルコキ シル化されたアルキル基であり； Ｍは水素原子、または生理的に許容されるカチオンの１当量であり； Ｒ³はＣ_1-8アルキレン基、1,2-シクロアルキレン基または1,2-アリーレン基を 示し； 各Ｒ⁴は独立して、水素またはＣ_1-3アルキルを示す)。８ ． 上記式Ｉにおいて、 Ｒ⁵がヒドロキシ、Ｃ_1-8アルコキシ、エチレングリコール、グリセロール、ア ミノまたはＣ_1-8アルキルアミドであり； Ｘが単結合、またはCH₂、(CH₂)₂、CO、CH₂CO、CH₂CH₂COまたは CH₂COCH₂から選択される基であり； Ｙが単結合であり； Ｒ⁶がモノ-またはポリ（ヒドロキシまたはアルコキシル化）アルキル基または 式OP(O)(OR⁸)R⁷の基であり； Ｒ⁷がヒドロキシ、または非置換のアルキ基またはアミノアルキル基である請 求項７に記載の使用方法。９ ． 上記式Ｉにおいて、 Ｒ³がエチレンであり、各Ｒ¹が-CH₂COR⁵を示し、ここでＲ⁵がヒドロキシであ る請求項７または請求項８に記載の使用方法。１０ ． 上記式Ｉの化合物が、N,N'-ビス-（ピリドキサール-5-ホスフェート）- エチレンジアミン-N,N'-ジ酢酸である請求項７〜９の何れかに記載の使用方法。１１ ． 上記マンガンキレートが、直鎖状、分岐状または巨大環状のアミノポリ カルボン酸またはその誘導体を含む請求項１〜３に記載の使用方法。１２ ． 上記キレートが、エチレンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミン ペンタ酢酸またはその誘導体を含む請求項１１に記載の使用方法。１３ ． 下記式Ｉ： の化合物、またはその金属キレートまたは塩を、抗腫瘍剤の心臓毒性を減少させ るのに用いられる治療剤の製造に使用する方法： (式Ｉにおいて、 各Ｒ¹は独立して、水素または-CH₂COR⁵を示し； Ｒ⁵はヒドロキシ、所望によりヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまた はアルキルアミドを示し； 各Ｒ²は独立して、基ＸＹＲ⁶を示し； Ｘは単結合、あるいは所望により基Ｒ⁷で置換されたＣ_1-3アルキレン基また はオキソアルキレン基を示し； Ｙは単結合、酸素原子または基ＮＲ⁶を示し； Ｒ⁶は水素原子、基COOR⁸、あるいは所望によりCOOR⁸、C0NR⁸ ₂、NR⁸ ₂、OR⁸、=N R⁸、=O、OP(O)(0R⁸)R⁷およびOSO₃Mから選択された１個以上の基 により置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラ ルキル基であり； Ｒ⁷はヒドロキシ、または所望によりヒドロキシル化され、所望によりアルコ キシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり； Ｒ⁸は水素原子、または所望によりヒドロキシル化され、所望によりアルコキ シル化されたアルキル基であり； Ｍは水素原子、または生理的に許容されるカチオンの１当量であり； Ｒ³はＣ_1-8アルキレン基、1,2-シクロアルキレン基または1,2-アリーレン基を 示し； 各Ｒ⁴は独立して、水素原子またはＣ_1-3アルキル基を示す)。１４ ． 上記金属キレートが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および原子番 号２２〜３１、４２、４４および５８〜７０を有する金属から選択される金属イ オンを含む請求項１３に記載の使用方法。１５ ． 上記金属イオンが、Ｎａ⁺、Ｍｎ²⁺、Ｃｕ⁺、Ｃｕ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｇｄ³⁺、 Ｃａ²⁺およびＺｎ²⁺から選択される請求項１４に記載の使用方法。１６ ． 請求項１〜１５の何れかで定義された化合物を、少なくとも１つのアン トラサイクリンおよび／またはパクリタキセルと一緒に、抗腫瘍剤療法において 同時に、別個にまたは続いて投与するための薬剤の製造に使用する方法。１７ ． 請求項１〜１５の何れかで定義された化合物を、少なくとも１つのアン トラサイクリンおよび／またはパクリタキセル、および少なくとも１つの製剤上 許容される担体または賦形剤と一緒に含有する製剤組成物。１８ ． 請求項１〜１５の何れかで定義された化合物、およびこれとは別個に、 抗腫瘍剤療法において同時に、別個にまたは続いて投与するための少なくとも１ つのアントラサイクリンおよび／またはパクリタキセルを含むパック。１９ ． ヒトまたはヒト以外の動物の身体に抗腫瘍剤を投与し、これと同時に、 別個にまたは続いて、請求項１〜１５の何れかで定義された化合物を投与するこ とを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に投与された抗腫瘍剤の心臓毒性を 減少させる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/337 Ａ６１Ｋ 31/337 31/661 31/661 31/704 31/704 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ユング，パー ノールウェー エヌ―7013 トロンドハイ ム，エリング スカッケスグト 54

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 抗腫瘍剤の心臓毒性を減少させるのに用いられる治療剤の製造に、生理的 に許容されるマンガン化合物またはその塩を使用する方法。 ２． 上記治療剤が、アントラサイクリン(anthracyclline)薬および／またはパ クリタキセル(paclitaxel)と一緒に用いられるものである請求項１に記載の使用 方法。 ３． 上記アントラサイクリン薬が、ドキソルビシン(doxorubicin)またはダウ ノマイシン(daunomycin)である請求項２に記載の使用方法。 ４． 上記マンガン化合物が、マンガンキレートである請求項１〜３の何れかに 記載の使用方法。 ５． 上記キレートが、１０⁹〜１０²⁵の範囲のＫ_aを有する請求項４に記載の使 用方法。 ６． 上記キレートが、１０¹²〜１０²²の範囲のＫ_aを有する請求項４に記載の 使用方法。 ７． 上記キレートが、対応する鉄(Fe³⁺)キレートのＫ_aの少なくとも千分の一 のより小さいＫ_aを有する請求項４に記載の使用方法。 ８． 上記マンガンキレートが、下記式Ｉ： のキレート化化合物またはその塩を含む請求項４に記載の使用方法 (式Ｉにおいて、 各Ｒ¹は独立して、水素または-CH₂COR⁵を示し； Ｒ⁵はヒドロキシ、所望によりヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまた はアルキルアミドを示し； 各Ｒ²は独立して、基ＸＹＲ⁶を示し； Ｘは単結合、あるいは所望により基Ｒ⁷で置換されたＣ_1-3アルキレンまたはオ キソアルギレン基を示し； Ｙは単結合、酸素原子または基ＮＲ⁶を示し； Ｒ⁶は水素原子、基COOR⁸、あるいは所望によりCOOR⁸、CONR⁸ ₂、NR⁸ ₂、OR⁸、=N R⁸、=O、OP(O)(OR⁸)R⁷およびOSO₃Mから選択された１個以上の基により置換され たアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり ； Ｒ⁷はヒドロキシ、または所望によりヒドロキシル化され、所望によりアルコ キシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり； Ｒ⁸は水素原子、または所望によりヒドロキシル化され、所望によりアルコキ シル化されたアルキル基であり； Ｍは水素原子、または生理的に許容されるカチオンの１当量であり； Ｒ³はＣ_1-8アルキレン基、1,2-シクロアルキレン基または1,2-アリーレン基を 示し； 各Ｒ⁴は独立して、水素またはＣ_1-3アルキルを示す)。 ９． 上記式Ｉにおいて、 Ｒ⁵がヒドロキシ、Ｃ_1-8アルコキシ、エチレングリコール、グリセロール、ア ミノまたはＣ_1-8アルキルアミドであり； Ｘが単結合、またはCH₂、(CH₂)₂、CO、CH₂CO、CH₂CH₂COまたは CH₂COCH₂から選択される基であり； Ｙが単結合であり； Ｒ⁶がモノ-またはポリ（ヒドロキシまたはアルコキシル化）アルキル基または 式OP(O)(OR⁸)R⁷の基であり； Ｒ⁷がヒドロキシ、または非置換のアルキ基またはアミノアルキル基である請 求項８に記載の使用方法。 １０． 上記式Ｉにおいて、 Ｒ³がエチレンであり、各Ｒ¹が-CH₂COR⁵を示し、ここでＲ⁵がヒドロキシであ る請求項８または請求項９に記載の使用方法。 １１． 上記式Ｉの化合物が、N,N'-ビス-（ピリドキサール-5-ホスフェート）- エチレンジアミン-N,N'-ジ酢酸である請求項８〜１０の何れかに記載の使用方法 。 １２． 上記マンガンキレートが、直鎖状、分岐状または巨大環状のアミノポリ カルボン酸またはその誘導体を含む請求項４に記載の使用方法。 １３． 上記キレートが、エチレンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミン ペンタ酢酸またはその誘導体を含む請求項１２に記載の使用方法。 １４． 下記式Ｉ： の化合物、またはその金属キレートまたは塩を、抗腫瘍剤の心臓毒性を減少させ るのに用いられる治療剤の製造に使用する方法： (式Ｉにおいて、 各Ｒ¹は独立して、水素または-CH₂COR⁵を示し； Ｒ⁵はヒドロキシ、所望によりヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまた はアルキルアミドを示し； 各Ｒ²は独立して、基ＸＹＲ⁶を示し； Ｘは単結合、あるいは所望により基Ｒ⁷で置換されたＣ_1-3アルキレン基また はオキソアルキレン基を示し； Ｙは単結合、酸素原子または基ＮＲ⁶を示し； Ｒ⁶は水素原子、基COOR⁸、あるいは所望によりCOOR⁸、CONR⁸ ₂、NR⁸ ₂、OR⁸、=N R⁸、=O、OP(O)(OR⁸)R⁷およびOSO₃Mから選択された１個以上の基 により置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラ ルキル基であり； Ｒ⁷はヒドロキシ、または所望によりヒドロキシル化され、所望によりアルコ キシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり； Ｒ⁸は水素原子、または所望によりヒドロキシル化され、所望によりアルコキ シル化されたアルキル基であり； Ｍは水素原子、または生理的に許容されるカチオンの１当量であり； Ｒ³はＣ_1-8アルキレン基、1,2-シクロアルキレン基または1,2-アリーレン基を 示し； 各Ｒ⁴は独立して、水素原子またはＣ_1-3アルキル基を示す)。 １５． 上記金属キレートが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および原子番 号２２〜３１、４２、４４および５８〜７０を有する金属から選択される金属イ オンを含む請求項１４に記載の使用方法。 １６． 上記金属イオンが、Ｎａ⁺、Ｍｎ²⁺、Ｃｕ⁺、Ｃｕ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｇｄ³⁺、 Ｃａ²⁺およびＺｎ²⁺から選択される請求項１５に記載の使用方法。 １７． 請求項１〜１６の何れかで定義された化合物を、少なくとも１つのアン トラサイクリンおよび／またはパクリタキセルと一緒に、抗腫瘍剤療法において 同時に、別個にまたは続いて投与するための薬剤の製造に使用する方法。 １８． 請求項１〜１６の何れかで定義された化合物を、少なくとも１つのアン トラサイクリンおよび／またはパクリタキセル、および少なくとも１つの製剤上 許容される担体または賦形剤と一緒に含有する製剤組成物。 １９． 請求項１〜１６の何れかで定義された化合物、およびこれとは別個に、 抗腫瘍剤療法において同時に、別個にまたは続いて投与するための少なくとも１ つのアントラサイクリンおよび／またはパクリタキセルを含むパック。 ２０． ヒトまたはヒト以外の動物の身体に抗腫瘍剤を投与し、これと同時に、 別個にまたは続いて、請求項１〜１６の何れかで定義された化合物を投与するこ とを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に投与された抗腫瘍剤の心臓毒性を 減少させる方法。