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CN1228694A - 使用锰化合物降低抗肿瘤药物心脏毒性的方法 - Google Patents

使用锰化合物降低抗肿瘤药物心脏毒性的方法 Download PDF

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CN1228694A
CN1228694A CN97197429A CN97197429A CN1228694A CN 1228694 A CN1228694 A CN 1228694A CN 97197429 A CN97197429 A CN 97197429A CN 97197429 A CN97197429 A CN 97197429A CN 1228694 A CN1228694 A CN 1228694A
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R·托瓦尔特
J·O·G·卡尔森
P·于恩格
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Nycomed Imaging AS
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Abstract

本发明涉及部分螯合剂和它们的金属螯合物的用途,涉及部分含锰化合物的用途,具体讲涉及锰螯合物在生产用于降低抗肿瘤药物心脏毒性的药物中用途。此类化合物对于降低蒽环类药物和/或紫杉醇的副作用特别有效。

Description

使用锰化合物降低抗肿瘤药物 心脏毒性的方法
本发明涉及螯合剂和它们的金属螯合物的用途，涉及部分含锰化合物特别是锰螯合物在医疗中的用途。具体讲本发明涉及此类化合物在抗肿瘤治疗中的用途。
许多抗肿瘤药物由于其不良的副作用严重限制了它们的广泛应用。紫杉醇或红豆杉醇是此类药物之一，它们对于许多恶性组织瘤具有抗肿瘤生成作用，这些瘤包括乳房、结肠、肺和卵巢以及恶性黑色素瘤(melonoma)。然而，在所需的具有抗新肿瘤作用的高剂量时，紫杉醇具有多种不良的副作用，这包括心血管不规律性以及溶血和胃肠毒性。
蒽环类抗生素例如阿霉素(阿霉素)为抗肿瘤药物中最重要的药物之一。然而，它们的临床价值由于它们的心脏毒性(表现为在治疗的病人中14-40％有充血性心力衰竭)受到限制。据认为其毒性的最可能的机制为在心脏产生了氧-衍生的自由基，该自由基可以引起代谢组织例如心肌和肠粘膜的膜损伤和线粒体损伤。
有充分的证据表明在蒽环类治疗中的心脏破坏可以通过同时给予铁螯合剂-右丙亚胺降低(Goodman&Gilman，第9版，1233-1287(1996))。然而，人们发现右丙亚胺和其类似物具有毒性并因此只能在低剂量下使用。
因此，可以理解在抗癌治疗中仍然需要能够作为化学保护剂的化合物。
具体讲，仍然需要能降低抗肿瘤药物的毒性副作用的有效化学保护剂，以使可以给予更高、更有效剂量的抗肿瘤药物。
螯合剂和它们的金属螯合物在医疗中的用途已经得到明确，例如在诊断技术例如X-射线、核磁共振图象(MRI)、超声图象或闪烁法中。人们已知或已经描述了多种螯合剂和金属螯合物。
氨基聚(羧酸或羧酸衍生物)螯合剂和它们的金属螯合物是人们熟知的，并在例如EP-A-299795、EP-A-71564、DE-A-34010525、EP-A-203962和EP-A-436579中由描述。
Taliaferro描述二吡哆醛基(Dipyridoxyl)的螯合剂和它们的三价金属螯合物(Inorg.Chem.23:1183-1192(1984))。人们将化合物N,N’-二吡哆醛乙二胺-N,N’-二乙酸(PLED)作为含有镓和铟的防辐射药物准备的螯合剂(见Green等，Int.J.Nucl.Med.Biol,12(5):381-386(1985))。
人们已经描述了许多PLED衍生物和类似物用在MRI对比介质中，特别是N,N’-双-(吡哆醛-5-磷酸酯)-乙二胺-N,N’-二乙酸(DPDP)和其锰(Ⅱ)螯合物-Mn DPDP(见EP-A-290047和EP-A-292761)。
我们现已发现部分螯合剂，具体讲为二吡哆醛和氨基聚羧酸基的螯合剂以及它们的金属螯合剂对于降低抗肿瘤药物，特别是蒽环类和紫杉醇的毒性特别有效。
我们也发现含有锰的部分化合物对于降低抗肿瘤药物的毒性有效。
本发明的一方面提供生理上可耐受的锰化合物或其盐，优选分子量低于5000、更优选低于1000，如低于800的锰化合物在生产用于降低抗肿瘤药物如蒽环类药物和/或紫杉醇的心脏毒性的治疗药物中的用途。
本发明的另一方面提供通过给予人或非-人动物体药物降低抗肿瘤剂的心脏毒性的方法，所述方法包括给予所述主体抗肿瘤药物并同时、独立或顺序给予生理上可耐受的锰化合物或其盐，优选分子量低于5000、更优选低于1000，如低于800的锰化合物。
所述锰化合物以螯合物存在较方便，优选其Ka为109-1025、较优选为1010-1024、更优选为1011-1023，如为1012-1022。特别优选的螯合物为那些Ka值比相应的铁离子(Fe3+)螯合物的Ka值至少小103的螯合物。
本发明的第二个方面提供式Ⅰ化合物
Figure A9719742900081
或其金属螯合物或其盐用于生产降低抗肿瘤药物例如蒽环类药物和/或紫杉醇的心脏毒性的治疗药物。其中在式Ⅰ中
每个R1独立代表氢或-CH2COR5；
R5代表羟基，任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；
每个R2独立代表基团XYR6；
X代表键或任选被基团R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；
Y代表键、氧原子或基团NR6；
R6代表氢原子、基团COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被一个或多个选自下列的基团取代：COOR8、CONR8 2、NR8 2、OR8、=NR8、=O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M；
R7代表羟基，任选羟基化的，任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；
R8为氢原子或任选羟基化的，任选烷基化的烷基；
M为氢原子或一个当量的生理上可耐受的阳离子，如碱金属或碱土金属阳离子、铵离子或有机铵阳离子如葡甲胺盐(meglumine)；
R3代表C1-8亚烷基、优选C1-6如C2-4亚烷基，1,2-环亚烷基或1,2-亚芳基；和
每个R4独立代表氢或C1-3烷基)。
适用于本发明方法的其它螯合剂包括EP-A-299795、EP-A-71564、EP-A-3401052、EP-A-203962和EP-A-436579的大环类并优选为线性或支链的氨基聚羧酸螯合剂以及磷羟基酸类似物。优选的螯合剂包括DIPA和EDTA以及它们的氨化物，其中所述酰氨基的氮原子可以被一个或多个C1-18烷基取代，例如DTPA.BMA和EDTA.BMA。
在此所有术语“烷基”和“亚烷基”包括直链和支链、饱和和未饱和的烃。术语“1,2-环亚烷基”包括具有5-8个碳原子的顺式和反式环亚烷基和环亚烷基取代的烷基。术语“1,2-亚芳基”包括具有6-10个碳原子的取代的苯基和萘基及其烷基衍生物。
除特别说明外，烷基、亚烷基或链烯基部分可以含有1-20、优选1-8、更优选1-6并特别优选1-4个碳原子。
环烷基、芳基和芳烷基部分可以含有3-18、优选5-12并特别优选5-8个环原子。优选芳基部分含有苯基或萘基。对于芳烷基，优选苯基C1-3烷基，特别是苄基。
当基团可任选被羟基取代时，可以是单取代或多取代，在多取代的情况下，烷氧基取代基可以带有烷氧基和/或羟基取代基。
在式Ⅰ中，R5优选羟基、C1-8烷氧基、乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基。优选的每个R1基团代表其中R5为羟基的-CH2COR5。
在式Ⅰ化合物中，X优选为键或选自下列的基团：CH2、(CH2)2、CO、CH2CO、CH2CH2CO或CH2COCH2。优选，Y代表键。
式Ⅰ化合物可以在两个吡啶环上具有相同或不同的R2基团，这些基团可以连接于相同或不同的环位置。然而，特别优选取代在5-位和6-位，最优选6-位，即羟基的对位。特别优选其中R2基团相同并在相同的位置例如6,6’的化合物。
优选基团R6为单-或多(羟基或烷氧基化的)烷基或式OP(O)(OR8)R7的基团。
R7优选为羟基或未取代的烷基或氨基烷基。
R2基团特别优选CHR7OCO(CH2)xPh和CHR7OCO(CH2CO)xPh(其中x为1-3)、CHR7OCOBut、CH2N(H)R6’、CH2N(R6’)2、N(H)R6’、N(R6’)2、CH2OH、CH2OR6’、COOR6’、CON(H)R6’、CH2N(R6’)2或OR6’(其中R6’为单-或聚羟基化的、优选C1-4，特别优选C1-3烷基)、(CH2)nCOOR7’(其中n为1-6)、COOR7’(其中R7’为C1-4烷基优选C1-3烷基，特别优选甲基)、CH2OSO3 -M、CH2CH2COOH、CH2OP(O)(OH)(CH2)3NH2、CH2OP(O)(OH)CH3或CH2OP(O)(OH)2基团。更优选R2代表式CH2OP(O)(OH)2的基团。
特别优选其中R3为亚乙基、且R2具有上述所列部分的式Ⅰ化合物。
用于本发明方法的化合物的优选的金属螯合物为那些其中金属离子选自碱金属和碱土金属的螯合剂以及那些原子序号为22-31、42、44和58-70的金属，特别是其Ka为109-1025、优选1010-1024、更优选1011-1023如1012-1022的螯合剂。特别优选的螯合剂为那些具有较低Ka值的金属(而非铁)螯合物，任选其Ka值比相应的铁离子(Fe3+)螯合物的Ka值至少小103的螯合剂。适当的离子包括Na+、Mn2+、Cu+、Cu2+、Mg2+、Gd3+、Ga2+和Zn2+。特别优选Mn2+。
作为氨基聚羧酸的螯合剂，MnDTPA、MnEDTA、MnDTPA.BMA和MnEDTA.BMA特别优选用于本发明。
更优选用于本发明的为化合物N,N’-双-(吡哆醛-5-磷酸酯)-乙二胺-N,N’-乙酸或N,N’-双(3-羟基-2-甲基-5-膦酰基甲基-4-吡啶基-甲基)-乙二胺-N,N’-二乙酸(此后称为DPDP)和锰(Ⅱ)螯合剂-Mn(DPDP)。
如果并非所有的螯合物中不稳定的氢均被配合的金属离子取代，那么通过用生理上生物相容的无机和/或有机碱或氨基酸的阳离子取代其余的不稳定的氢原子可以提高螯合物的生物可耐受性和/或溶解性。适当的无机阳离子的实例包括Li+、K+、Na+，特别是Ca2+。适当的有机阳离子包括铵，取代的的铵、乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸。
在此描述特别优选使用的化合物，特别是螯合剂和它们的金属螯合物为心脏-保护剂，此类应用不仅扩展到与具有心脏毒性副作用的药物一起使用，而且用于治疗或预防心脏处于危险的病理状态。因此，例如根据本发明的化合物可以用于预防或治疗抗肿瘤药物的心脏毒性副作用，特别是蒽环类例如阿霉素的毒性和紫杉醇的毒性。在这一方面，可以将本发明的化合物与抗肿瘤药物作为联合制剂给药。或者，可以在抗肿瘤药物给药的同时分开、之前、给药过程中或之后给药。
如在此所用术语“蒽环类”包括天然的和半合成的蒽环类，如epirubicin、idarubicin、柔红霉素和特别是阿霉素及其盐，以及合成的蒽环类，如二羟蒽二酮及其盐。
因此从本发明的另一方面看，提供药用组合物，该组合物包括根据本发明的螯合剂或金属螯合物或其盐以及一种或多种蒽环类例如柔红霉素和/或紫杉醇，及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的另一方面提供了包装，它包括根据本发明的螯合剂或金属螯合物或其盐和独立的蒽环类和/或紫杉醇，用于在抗肿瘤治疗时同时、分开或顺序使用。
本发明的再一个方面提供根据本发明的螯合剂或金属螯合物或其盐与一种或多种蒽环类和/或紫杉醇在生产用于抗肿瘤治疗中同时、分开或顺序给药的药物中的用途。
在紫杉醇用作抗肿瘤药物时，优选预先给予病人类固醇、抗组胺剂和/或H2-拮抗剂以避免过敏反应，特别是过敏性的反应。而且，由给予紫杉醇，特别是高剂量的紫杉醇有关的骨髓中毒性可以通过共同给予粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)而大大减轻，优选每日注射给药直至给予紫杉醇后24小时为止。
可以用本领域已知的方法制备本发明的化合物。制备氨基聚羧酸基的螯合剂的适当的方法在EP-A-299795、EP-A-71564、DE-A-3401052、EP-A-203962和EP-A-436579有描述。
制备二吡哆醛化合物时，所述化合物PLED可以作为原料，并用常规的方法进行适当的衍生以获得式Ⅰ化合物。
EP-A-290047的实施例描述了制备式Ⅰ化合物的适当方法。
另外可以通过使相应的吡哆醛化合物与亚烷基二胺根据Taliaferro(supra)所述的制备PLED的方法制备式Ⅰ化合物。
另外，可以通过包括下列一个或多个步骤的方法制备本发明的化合物：
(a)使式Ⅱ化合物
Figure A9719742900121
与式(Ⅲ)的二胺反应：
H2N-R3-NH2    (Ⅲ)其中(R3和R4与上述定义相同，R2’为上述定义的任选保护的R2)
(b)氢化步骤(a)中获得的式(Ⅳ)化合物(其中R3、R4和R2’与上述定义相同)
(c)使式(Ⅴ)化合物(其中R3、R4和R2’与上述定义相同)与卤代乙酸，优选溴代乙酸反应，如果需要，脱去使用的保护基团；和
(d)将式Ⅰ化合物转化为螯合配合物或其盐。
Pyrdoxyl磷酸酯、吡哆醛和其它的式Ⅱ化合物和亚烷基二胺、环亚烷基二胺和式Ⅲ的亚芳基化合物是熟知的容易获得的化合物，或可以通过本领域熟知的方法容易地合成。
步骤(a)的反应可方便地在适当的溶剂例如醇(如甲醇)中，在温度0-60℃范围内进行。
为获得其中R2基团相同的式Ⅰ化合物，可以使式Ⅲ的二胺与两个摩尔量的式Ⅱ化合物反应。制备其中R2基团不相同的式Ⅰ化合物，可以首先使式Ⅲ的二胺与具有所需R2’基团的第一种式Ⅱ化合物反应，然后使由此获得的反应产物与具有不同的R2’基团的第二种式Ⅱ化合物反应。
可以用常规的方法，例如用钯或铂催化剂进行步骤(b)的氢化。
用于本发明的金属螯合物可以用本领域已知常规方法形成。一般而言，此方法包括将金属氧化物或金属盐(如硝酸盐、氯化物或硫酸盐)溶于或悬浮于水或低级醇例如甲醇、乙醇或异丙醇中。向该溶液或悬浮液中加入等摩尔量的在水或低级醇中的螯合剂，并搅拌该混合物，如果需要，可在中等至沸点温度下进行加热至该反应完成。如果形成的螯合盐在使用的溶剂中不溶，那么可以通过过滤分离反应产物。如果所述产物可溶，那么可以通过蒸发至干例如通过喷雾干燥或冷冻干燥分离反应产物。
如果酸基例如磷酸基仍然存在于产生的螯合物中，那么通过使其与无机和/或有机碱或氨基酸反应形成生理上可接受的阳离子，而将所述酸性螯合物盐转化为中性螯合物并分离它们比较好。
螯合剂的羧酸和磷酸基团也可以通过成酯化中和以制备羧酸酯和磷酸酯。此类酯可以通过本领域已知的常规方法由相应的醇制备。适当的酯包括例如具有1-18个碳原子的直链或支链醇、具有1-18个碳原子、优选1-6个碳原子的一和多元烷基氨基醇，例如丝氨醇或二乙醇胺、以及具有1-18个碳原子的多元醇，例如乙二醇或甘油。
当所述金属螯合物携带总电荷(overall charge)时，以具有生理上可接受的对抗离子，例如铵、取代的铵、碱金属或碱土金属(如钙)阳离子或由无机酸或有机酸衍生的阴离子的盐的形式使用比较便利。鉴于此，特别优选葡甲胺盐。
本发明的治疗药物可以在常规的制剂或兽用制剂，例如稳定剂、抗氧剂、渗透压调节剂、缓冲剂、pH调节剂等的帮助下制成制剂，且可以为适合胃肠外或经肠给药的形式，例如注射或输注或直接输注入具有外排出道的体腔例如胃肠道、膀胱或子宫给药。因此，本发明的药物可以以常规药物给药形式例如片剂、胶囊剂、粉剂、溶液、悬浮液、分散液、糖浆剂、栓剂等形式给药。然而，一般优选在生理上可接受的载体介质例如注射用水中的溶液、悬浮液和分散液。
因此，用本领域技术人员熟知的方法可以将本发明的化合物用生理上可接受的载体或赋形剂制成给药的形式。例如，所述化合物(任选加入药学上可接受的赋形剂)可以悬浮或溶于水溶性介质中，然后对产生的溶液或悬浮液进行灭菌。适当的添加剂包括例如生理上可生物配伍的缓冲剂(例如氨三醇盐酸盐)、加入(如0.01-10摩尔百分比)螯合剂(例如DTPA、DTPA-双酰胺或式Ⅰ的非-配合螯合剂)或钙螯合配合物(例如钙DTPA、CaNaDTPA-双酰胺、式Ⅰ的钙盐或螯合剂的螯合物)，或任选加入(如1-50摩尔百分比)钙或钠盐(如与本发明的螯合剂的金属螯合配合物混合的氯化钙、抗坏血酸钙、葡糖酸钙或乳酸钙等)。
如果将所述化合物制成在水或生理盐水中的悬浮液形式供口服，可以将少量的可溶性螯合物与一种或多种常规存在于口服溶液中的非活性成分和/或表面活性剂和/或矫味的芳香剂混合。
优选的给予本发明的金属螯合物的方式为胃肠外，例如静脉给药。胃肠外给药形式例如静脉溶液应该是无菌的，并且不含有生理上不可接受的物质，应该具有低的渗透性以减少给药后的刺激性或其它的副作用，因此所述组合物应优选等渗的或微微高渗。适当的溶媒包括通常用于胃肠外溶液给药的水溶性载体例如氯化钠注射液、Ringer氏注射液、葡聚糖注射液、葡聚糖和氯化钠注射液、乳酸盐Ringer氏注射液和其它溶液，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(15版，Easton:Mack Publishing Co.，第1405-1412(1461-1487)(1975))和The National Formulary ⅩⅣ(第14版，Washington:AmericanPharmaceutical Association(1975))中所述。所述溶液可以含有常规用于胃肠外溶液的防腐剂、抗菌剂、缓冲剂和抗氧剂、赋形剂和其它的与螯合物可配伍的辅助剂，且不干扰产物的生产、储存或使用。
如果为溶液、悬浮液或分散液形式，那么本发明的治疗药物一般含有浓度为0.0001-5.0摩尔/升、优选0.01-0.1摩尔/升的螯合剂或金属螯合物。如果方便，那么所述治疗药物可以以在使用前稀释的浓形式提供。
本发明的治疗药物可以以每公斤体重10-2至100μmol化合物，如每公斤体重约10μmol化合物方便地给予。
现通过下列非限定性实施例并参照附图进一步说明本发明，其中：
图1-4说明在用MnDPDP预治疗后，给予阿霉素对小鼠心肌收缩力的影响。
图5说明在用MnPLED预治疗后，给予阿霉素对小鼠心肌收缩力的影响。
图6说明在用MnDPDP预治疗后，给予阿霉素对小鼠心肌收缩力的影响。
实施例1
用小鼠左心房模型测试右丙亚胺、氯化锰、DPDP、MnDPDP和ZnDPDP对于阿霉素的保护作用。
方法：
将雄性小鼠处死，小心取出左心房，悬浮于装有37℃的KrebsHenseleit溶液的器官浴中。根据vna Acker等(Phlebology suppl.1:31-32(1993))所述方法，用力传感器测定收缩力。平衡后，将心房与盐水或各种浓度的MnDPDP一起预孵育30分钟。接着加入盐水或120μM阿霉素，测定收缩力60分钟。此后，加入异丙肾上腺素以测试对收缩力影响的正作用能力。
在另外的一系列试验中，给雄性小鼠静脉注射各种剂量的盐水、右丙亚胺、氯化锰、MnDPDP、ZnDPDP和DPDP。15分钟或30分钟后，将小鼠处死，进行如上所述的体外部分的试验。
结果：
一般结果在所附的图1-4中说明，并制成如下的表1和表2。
可以看出，在60分钟测定阶段未处理的对照组(加入盐水)收缩至几乎原作用力的100％，而用阿霉素处理的心房显示显著的收缩力影响的负作用，这可能是由于分离的心房肌的损伤，从而导致收缩力在60分钟内减少约60％。
由图1-3清楚看出当向器官浴中直接加入锰化合物MnDPDP时，这些化合物不保护心肌受到的阿霉素的不良影响。然而，图4表明当将心肌从动物中取出并置于器官浴中前，给所述动物注射MnDPDP时，出人意外地发现该化合物保护心肌不受阿霉素的不良影响。从表1和2看出对动物预治疗15分钟或30分钟可产生约40-48％的收缩力保护作用。等摩尔剂量的锰(氯化物)或单独的DPDP尽管不那么有效，但是仍然能提供一定程度的心房肌保护作用。锌配合物ZnDPDP也产生保护作用。
优选的化合物右丙亚胺在该试验中也可以保护以避免阿霉素诱导的心脏毒性，但与MnDPDP的有效剂量(1-10μmol/kg)相比所需的量要高得多(25-50mg/kg右丙亚胺=93-186μmol/kg)。
表1
化合物对抗阿霉素诱导的心脏毒性的保护作用
在取出心脏组织前15分钟注射化合物
受试化合物             保护％*
盐水对照                 0
1μmol/kg MnDPDP         16
10μmol/kg MnDPDP        40
30μmol/kg MnDPDP        4
100μmol/kg MnDPDP       0
保护％*定义为与阿霉素+盐水对照相比收缩力升高的百分比。
表2
化合物对抗阿霉素诱导的心脏毒性的保护作用
在取出心脏组织前30分钟注射化合物
受试化合物         保护％*
盐水对照             0
1μmol/kg MnDPDP     35
10μmol/kg MnDPDP    48
30μmol/kg MnDPDP    2
1μmol/kg DPDP       6
10μmol/kg DPDP      15
30μmol/kg DPDP      10
1μmol/kg ZnDPDP     23
10μmol/kg ZnDPDP  33
30μmol/kg ZnDPDP  6
1μmol/kg MnCl2  17
10μmol/kg MnCl2 21
30μmol/kg MnCl2 28
25mg/kg右丙亚胺    43
50mg/kg右丙亚胺    47
30mg/kg右丙亚胺    0
保护％*定义为与阿霉素+盐水对照相比收缩力升高的百分比。
实施例2
在另一组试验中测试盐水、MnPLED、MnEDTA、MnDTPA.BMA、MnDTPA、EDTA和DTPA对抗阿霉素的保护作用。
方法：
给雄性小鼠静脉注射盐水、0.1μmol/kg MnPLED、10μmol/kgMnEDTA、10μmol/kg MnDTPA.BMA、10μmol/kg MnDTPA、10μmol/kg EDTA或10μmol/kg DTPA。
30分钟后，将所述小鼠处死，小心取出左心房，悬浮于装有37℃的Krebs Henseleit溶液的器官浴中。根据实施例1所述方法测定收缩力。平衡后，加入盐水或60μM阿霉素，测定收缩力60分钟。
结果：
一般结果在所附的图5中说明，并制成下表3。
可以看出，用阿霉素处理的心房显示显著的收缩力影响的负作用，这可能是由于分离的心房肌的损害作用，从而导致收缩力在60分钟内下降约60％。
由图5清楚看出当将心肌从动物中取出并置于器官浴中前，给所述动物注射0.1μmol/kg MnPLED时，该化合物保护心肌不受阿霉素的不良影响。从表3可以看出对动物用0.1μmol/kg MnPLED预处理30分钟可产生56％的心肌收缩力保护作用，即与MnDPDP相比，MnPLED为效力强约100倍的保护剂(见实施例1)。用MnEDTA、MnDTPA、MnDTPA.BMA和DTPA分别提供42、100、12、9和0％的保护。尽管大部分受试锰化合物提供有效的保护作用，但是很清楚等摩尔量的单独的EDTA或DTPA提供很少或不提供保护作用。
表3
化合物对抗阿霉素诱导的心脏毒性的保护作用
在取出心脏组织前30分钟注射化合物
受试化合物            保护％*
盐水对照              0(n=7)
0.1μmol/kg MnPLED    56(n=3)
10μmol/kg MnEDTA     42(n=6)
10μmol/kg MnDTPA     100(n=3)
10μmol/kg MnDTPA.BMS 12(n=3)
10μmol/kg EDTA       9(n=5)
10μmol/kg DTPA       0(n=3)
保护％，*定义为与阿霉素+盐水对照相比收缩力升高的百分比。
实施例3
用小鼠左心房模型测试MnDPDP对抗红比霉素的保护作用。
方法：
给雄性小鼠静脉注射盐水或10μmol/kg MnDPDP。
30分钟后，将所述小鼠处死，小心取出左心房，悬浮于装有37℃的Krebs Henseleit溶液的器官浴中。根据实施例1所述方法测定收缩力。平衡后，向器官浴加入盐水或60μmol/kg红比霉素，测定收缩力60分钟。接着向受试组织中加入异丙肾上腺素测试对收缩力作用的正影响能力。
结果：
结果在所附的图6中说明。
可以看出，在60分钟测定阶段未处理的对照组(加入盐水)收缩至几乎原收缩力的100％，而用红比霉素处理的心肌显示显著的收缩力影响的负作用，从而导致收缩力在60分钟内降低约40％。用10μmol/kgMnDPDP预处理产生约100％的保护。

Claims (20)

1．生理可耐受的锰化合物或其盐在生产用于降低抗肿瘤药物的心脏毒性的治疗药物中的用途。
2．权利要求1的用途，其中所述治疗药物与蒽环类药物和/或紫杉醇共同使用。
3．权利要求2的用途，其中所述蒽环类药物为阿霉素或红比霉素。
4．权利要求1-3中任何一项的用途，其中所述锰化合物为锰螯合物。
5．权利要求4的用途，其中所述螯合物的Ka范围为109-1025。
6．权利要求4的用途，其中所述螯合物的Ka范围为1012-1022。
7．权利要求4的用途，其中所述螯合物的Ka值比相应的铁离子(Fe3+)螯合物的Ka值小103。
8．权利要求4的用途，其中所述锰螯合物包括式Ⅰ的螯合化合物或其盐：
Figure A9719742900021
其中在式Ⅰ中
每个R1独立代表氢或-CH2COR5；
R5代表羟基，任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；
每个R2独立代表基团XYR6；
X代表键或任选被基团R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；
Y代表键、氧原子或基团NR6；
R6代表氢原子、基团COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被一个或多个选自下列的基团取代：COOR8、CONR8 2、NR8 2、OR8、=NR8、=O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M；
R7代表羟基，任选羟基化的，任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；
R8为氢原子或任选羟基化的，任选烷基化的烷基；
M为氢原子或一个当量的生理上可耐受的阳离子；
R3代表C1-8亚烷基、1,2-环亚烷基或1,2-亚芳基；和
每个R4独立代表氢或C1-3烷基。
9．权利要求8的用途，其中在式Ⅰ中：
R5为羟基，C1-8烷氧基、1,2-亚乙基乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基；
X代表键或选自下列的基团：CH2、(CH2)2、CO、CH2CO、CH2CH2CO或CH2COCH2；
Y代表键；
R6代表一或多(羟基或烷氧基化的)烷基或式OP(O)(OR8)R7的基团；和
R7代表羟基或未取代的烷基或氨基芳基。
10．权利要求8或权利要求9的用途，其中在式Ⅰ中，R3为亚乙基，每个R1基团代表-CH2COR5，其中R5为羟基。
11．权利要求8-10中任何一项的用途，其中所述式Ⅰ化合物为N,N’-双-(吡哆醛-5-磷酸酯)-1,2-乙二胺-N,N’-二乙酸。
12．权利要求4的用途，其中所述锰螯合剂包括线性、支链或大环氨基聚羧酸或其衍生物。
13．权利要求12的用途，其中所述螯合物包括1,2-乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺戊乙酸或其衍生物。
14．式Ⅰ化合物或其金属螯合物或其盐在生产用于降低抗肿瘤药物的心脏毒性的治疗药物中的用途，
Figure A9719742900041
其中在式Ⅰ中
每个R1独立代表氢或-CH2COR5；
R5代表羟基，任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；
每个R2独立代表基团XYR6；
X代表键或任选被基团R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基，；
Y代表键、氧原子或基团NR6；
R6代表氢原子、基团COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被一个或多个选自下列的基团取代：COOR8、CONR8 2、NR8 2、OR8、=NR8、=O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M；
R7代表羟基，任选羟基化的，任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；
R8为氢原子或任选羟基化的，任选烷氧基化的烷基；
M为氢原子或一个当量的生理上可耐受的阳离子；
R3代表C1-8亚烷基、1,2-环亚烷基或1,2-亚芳基；和
每个R4独立代表氢或C1-3烷基。
15．权利要求14的用途，其中所述金属螯合物包括选自碱金属和碱土金属和原子序号为22-31、42、44以及58-70的金属的离子。
16．权利要求15的用途，其中所述金属离子选自：Na+、Mn2+、Cu+、Cu2+、Mg2+、Gd3+、Ga2+和Zn2+。
17．权利要求1-16中任何一项所定义的化合物以及至少一种蒽环类和/或紫杉醇在生产抗肿瘤治疗中同时、独立或顺序给药的药物中的用途。
18．药用组合物，它包括权利要求1-16中任何一项所定义的化合物以及至少一种蒽环类和/或紫杉醇和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
19．一种包装，它包括权利要求1-16中任何一项所定义的化合物以及至少一种独立的蒽环类和/或紫杉醇用于在抗肿瘤治疗中同时、独立或顺序给药。
20．对人或非-人动物体给药以降低抗肿瘤药物心脏毒性的方法，所述方法包括给予所述接受者抗肿瘤药物并同时、独立或顺序给予权利要求1-16中任何一项定义的化合物。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication