JP2000513020A

JP2000513020A - イヌにおける疼痛および炎症治療用ｃｏｘ−２選択性カルプロフェン

Info

Publication number: JP2000513020A
Application number: JP10547869A
Authority: JP
Inventors: ランディ，クリスティン，マリイ; リケッツ，アンソニー，ポール
Original assignee: ファイザーインク．
Priority date: 1997-05-05
Filing date: 1998-05-01
Publication date: 2000-10-03
Also published as: EP0988034A1; TW590773B; EA003696B1; EA199900895A1; OA11213A; BG103852A; MA26491A1; WO1998050033A1; IL132570A0; CA2288759A1; PE72599A1; AR039628A2; UY24989A1; HRP980244A2; NZ500183A; AR011726A1; SK148199A3; AU6932198A; ID21311A; ZA983722B

Abstract

(57)【要約】誘導シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の活性と関連したイヌにおける炎症の進行および疾患を治療または予防すると同時に、ＣＯＸ−１活性に対してＣＯＸ−２活性を選択的に阻害することにより｛ここで、選択比率、即ちＣＯＸ−２：ＣＯＸ−１活性阻害は、全血で測定したエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の活性の同時阻害と関連した望ましくない副作用を軽減または排除するに当たって、阻害物質は、事実上、サリチル酸誘導体、ｐ−アミノフェノール誘導体、インドールおよびインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸、エノール酸、ならびにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から選ばれる化合物であり、この阻害物質は、特に、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（＋）（Ｓ）−鏡像異性体から成る。

Description

【発明の詳細な説明】イヌにおける疼痛および炎症治療用ＣＯＸ−２選択性カルプロフェン発明の分野本発明は、不利な胃腸への副作用が、広く起こり、イヌにおいて潜在的に深刻な問題であることから、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）である抗炎症薬、特に、このような副作用の発生率が減少したこのような薬物を用いたイヌにおける疼痛および炎症の治療に関する。発明の背景この分野における当業者等、例えば、獣医に周知のように、イヌ種、即ち、イヌ、特に老犬は、変性関節疾患のような慢性炎症の進行を非常に受けやすい。ペットとして、または番犬および盲導犬のような実用目的で飼われている非常に大多数のイヌのため、イヌにおけるこのような炎症性疾患の経過の進行を防ぐ、もしくは完全に阻止するか、または疼痛および水腫のような炎症症候群を少なくとも改善する医薬を見つける努力が為されてきている。ヒトにおける、更に最近ではイヌにおける抗炎症および鎮痛用途のため広く調査されてきたこのような医薬の一つの系は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）である。この型の抗炎症薬は、広く調査され、ヒトに用いるためのこの型の新規な改善された薬物は、何十年にもわたり発見および開発されてきた。しかしながら、イヌにおけるＮＳＡＩＤｓの使用は、より制限されており、例対して食品医薬品局獣医学委員会（ＦＤＡ／ＣＶＭ）により承認されているのみである。結果的に、イヌにおけるＮＳＡＩＤｓの使用をめぐる安全および効能問題について獣医学における経験および知識が少ない。獣医学において、例えば、ＮＳＡＩＤｓの最も普通の適応症は、種々の発育異常、例えば、股関節異形成症および骨端症、ならびに関節への外傷性損傷にしばしば起因するイヌにおける変性関節疾患（ＤＪＤ）の治療である。慢性疼痛および炎症の治療に加え、手術後の急性疼痛の治療ならびに変形性関節症に関係した臨床的兆候の治療にＮＳＡＩＤｓはイヌにやはり有用である。この目的のためのいずれの承認されたＮＳＡＩＤｓとも組み合わせないイヌのＮＳＡＩＤｓ治療に対するこの要求は、ヒトに対して承認されたＮＳＡＩＤｓの実質的に標示からそれたイヌへの使用、時々悲惨な結果に帰してきた。獣医学文献は、インドメタシン、ナプロキセン、アスピリン、イブプロフェン、およびフェニルブタゾンのようなヒトへの使用に対して承認されたＮＳＡＩＤｓの使用と関連したイヌの消化管出血、穿孔および腹膜炎の報告であふれている。このような消化管の不利な反応は、ヒト患者も同様に苦しめるが、イヌは、適切な用量についての情報の欠如のため、及びこのような消化管の不利な反応に対するイヌの生得的に高い感受性のため、しばしば不適切に高い用量を受取る。よって、イヌの疼痛および炎症の治療における安全でその上効果的なＮＳＡＩＤｓに対する急を要する必要性がある。イヌの治療における安全で効果的なＮＳＡＩＤ薬の探究は、深刻な不利な消化管の反応の可能性に対処する必要があるが、他の不利な反応としては、腎および肝臓毒性が挙げられる。しかしながら、これらの最も深刻なものは、食道、胃、十二指腸または小腸および大腸の穿孔および出血を含む、単一または複数の潰瘍のような消化管の影響である。これらの不利な反応は、通常衰弱であるが、しばしば深刻になることもあり、時としては生命を脅かすことさえある。事実、イヌへのＮＳＡＩＤｓの使用に対する治療指標は、このような治療に禁忌を示すほど非常に低いことがある。゛治療指標゛という表現は、時々、薬物のＥＤ₅₀に対するＬＤ₅₀の比率として一般的に定義され、その所望の効果を得るのに薬物が如何に選択的であるかという陳述であることを意図している。しかしながら、本明細書で用いる゛治療指標゛という表現は、動物における最小有効量に対する動物における最大耐量の比率である、動物の保健分野で用いられている定義とより一致する。本発明において、゛動物゛とは、当然、イヌを指す。特定のイヌ患者における最大耐量は、典型的には、多数の異なる測定法および技法により決定されるであろう。例えば、消化管出血は、大便試料中の潜血を検出するのに通常用いる測定法により測定することができるし、一方、内視鏡検査を用いて潰瘍または穿孔の出現を検出することができる。研究の一部として動物を安楽死させる場合、検死は、同様に価値ある情報を提供することができる。ＮＳＡＩＤ候補、特にイヌの治療用は、低い治療指標を有するであろうと現在まで当業界で予想されてきた。治療指標は、イヌに用いるのに候補を受け入れがたくするほど低くはないという希望が、常にあった。そこで、本発明の重要な態様は、本明細書で述べる抗炎症組成物が、イヌにおける疼痛および炎症を治療するために用いる場合、きわめて高い治療指標を有しており、更にはこの抗炎症組成物が、事実上他の全てのＮＳＡＩＤｓを除外してしまうほどのこの予想外の性質をユニークにも所有するという驚異的発見である。ＮＳＡＩＤｓが抗炎症治療結果を成し遂げる、ならびに同時に深刻な消化管の不利な反応を起こす作用のメカニズムに関し、近年著しい量の知識が蓄積してきた。この一群の知識のほとんどは、ヒトにおけるＮＳＡＩＤの作用のメカニズムに関して集められてきたが、更に下記で詳細に述べるように明らかにいくらかの種特異性があるけれども、イヌにおける同じ作用のメカニズムにほとんど当てはまる。ＮＳＡＩＤｓの治療の効能に関して、ＮＳＡＩＤｓが炎症を軽減する作用のメカニズムは、プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエンの内因性産生をもたらすアラキドン酸カスケードを破壊する能力であることが長く知られてきた。これらの脂質化合物は、Ｃ₂₀の多不飽和脂肪酸でありその最も豊富なものがアラキドン酸であるエイコサン酸から共通して誘導されることから、集合的に゛エイコサノイド゛と呼ばれる。シス−△⁵、シス−△⁸、シス−¹⁴エイコサテトラエン酸であるアラキドン酸は、炎症のメディエーターである多数のプロスタグランジンおよびロイコトリエンの主要な前駆体である。アラキドン酸カスケードの第一段階において、アラキドン酸は、ホルモンもしくはプロテアーゼまたは膜の混乱による組織特異的刺激の結果として放出され、特異的ホスホリパーゼＡ₂の作用が関与する。その結果生じた遊離のアラキドナートは、カスケードの第二段階で、その第一の活性が、シクロオキシゲナーゼとしてであり、第二の活性が、２電子還元に関与する、プロスタグランジンＨシンターゼ（以後、ＰＧＨシンターゼ）とも呼ばれる二官能性酵素プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼにより作用される。ほとんどのＮＳＡＩＤｓは、ＰＧＨシンターゼのシクロオキシゲナーゼ活性の阻害物質として作用し、それによって、特異的細胞レセプターに結合することにより機能を果たす局所的に作用するホルモンである種々のプロスタグランジンの産生を遮断する。プロスタグランジンは、非常に効力があるが、また素早く異化される。これらのプロスタグランジンのあるものは、炎症進行のメディエーターであるが、しかしながら、これらのプロスタグランジンのあるものは、消化管保護機能も有する。これらの有利なプロスタグランジンの産生を遮断することは、ＮＳＡＩＤを用いた治療で経験する不利な消化管反応の一因である主な要素の一つである。よって、シクロオキシゲナーゼ阻害物質として作用するが、更なる又は別の作用様式により、実質的に消化管の不利な反応およびその結果として生じる副作用が減少した医薬に対する調査が進行中である。更に最近では、ヒトおよび研究されてきた他の全ての哺乳類種において、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）が、種々の系において異なる活性を有する２つのアイソザイム、即ち構成酵素（ＣＯＸ−１）および誘導酵素（ＣＯＸ−２）から成ることが発見された。ＣＯＸ−２の同定は、早い時期に、もっぱら又は主として炎症部位におけるプロスタグランジンの産生が原因であるかもしれないと推測させた。今では事実がそうであることが示されたことから、ＣＯＸ−２アイソザイムの選択的阻害は、消化管毒性の副作用なしに炎症を軽減する。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２は、６０％の相同、類似したＫｍ値、および同じアラキドン酸結合部位を有するが、ＣＯＸ−２は、ＣＯＸ−１よりも広い範囲の基質を受け入れる。別の代謝経路は、リポキシゲナーゼの作用を介して上述のアラキドナートからロイコトリエンの産生に導く。これらのロイコトリエンのあるものは、やはり炎症のメディエーターであり、よって、シクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼの両方の二重の阻害物質である医薬の探究に多大な努力を傾けてきた。イヌの炎症性疾患を治療するのに用いられてきた特定のＮＳＡＩＤ、そして現在までに食品医薬品局獣医学委員会（以後ＦＤＡ／ＣＶＭ）により、合衆国でそのための使用が承認されている２つの内の只１つが、上述のカルプロフェンである。ラセミ６−クロロ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸であるカルプロフェンは、ＮＳＡＩＤｓのアリールプロピオン酸系に属する。この系の他の構成員は、例えば、ベノキサプロフェン、シクロプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、フラプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ピルプロフェン、およびスプロフェンである。これらの化合物は、構造的に近い関係であるが、それでも尚、異なる抗炎症および他の生物学的性質を有するかもしれない。カルプロフェンは、例えば、シクロオキシゲナーゼの比較的弱い阻害物質であることが示されてきたが、ヒトおよび種々の動物モデルにおいて、疼痛および腫脹ならびに炎症の他の症候群を顕著に軽減することも示されてきた。カルプロフェンのこれらの評価は、技術文献に述べられており、そのいくつかは、更に下記で言及し、考察する。カルプロフェンは、ラットのリポキシゲナーゼに関して不活性であることも示されており、おそらく、ロイコトリエンの産生を遮断しない。カルプロフェンの作用様式は、未だ未知であると考えられるが、ホスホリパーゼＡ₂に対し、ある活性を有することが示されてきた。従来技術の説明下記で考察する参考文献の開示により示されるように当業界の現在の知識状況は、カルプロフェンが、良好な抗炎症活性を有することができると同時に減少した不利な消化管および他の反応を示す、イヌにおける作用のメカニズムを説明しようとする場合、大きく混乱してきた。従来技術は、カルプロフェンを、シクロオキシゲナーゼ阻害活性が弱いもしくは無いと特徴付けており、従って、いくつかの全く異なる作用のメカニズムにより作用しているに違いないと結論付けてきた。更に上記で既に述べたように、最近、構成ＣＯＸ−１および誘導ＣＯＸ−２アイソザイムの存在が、それぞれ、消化管粘膜保護および炎症仲介における異なる役割を含めて報告されている。これは、当然のことながら、イヌならびに他の動物およびヒトに用いた場合、誘導ＣＯＸ−２アイソザイムのみを阻害する、即ち選択的ＣＯＸ−２阻害物質であるかもしれないものを探究する化合物の調査をもたらした。これらの調査は、特にケトプロフェン、ケトロラク、およびフルルビプロフェンを含む種々のＮＳＡＩＤｓの鏡像異性体の阻害活性の評価を特に含めた。これらの特定のＮＳＡＩＤｓは、一方の鏡像異性体対他方の異性体の見地からの阻害効力の相違ならびに、ＣＯＸ−２酵素に対する阻害効力と比較したＣＯＸ−１酵素に対する別々に処理された各鏡像異性体の場合の阻害効力について調べられた。これらの調査結果は、３種全てのＮＳＡＩＤｓの鏡像異性体が、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の両方に対して等しく効能があることを示した。このように、これらのＮＳＡＩＤｓのいずれのＲ−またはＳ−鏡像異性体のどちらもＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２に対する選択性を示さなかった。実際、鏡像異性体間に効力の違いがあり、各ケースにおいてＳ−鏡像異性体が、より効力があるが、ＣＯＸ−１対ＣＯＸ−２阻害に関しては、各鏡像異性体は、等しい阻害効力を示した、即ち、どちらの鏡像異性体も２つのアイソザイムを区別することができなかた。よって、従来技術におけるこれらの調査の結果として、当業界の現在の状況は、カルプロフェンも、またはカルボン酸部分を有する他のいずれの古典的ＮＳＡＩＤｓも、イヌまたは他の種における選択的ＣＯＸ−２阻害物質であることが見い出されていないということである。これらの結論は、基本的機能的分子立体配置の水準で、種々の阻害物質と複合化した、ＣＯＸ−１アイソザイムならびにＣＯＸ−２アイソザイムの順位構造のコンホメーションの従来技術における開示により強化されてきた。これらの報告された研究の結果として、今では、この技術は、カルプロフェンのようなカルボン酸基を含む阻害物質が、本来、選択的ＣＯＸ−２阻害物質では有り得ないことを教示している。これまで、スルホニル部分を含む化合物および、ナフタレニル−２−ブタノン化合物であるナブメトンのみが、ＣＯＸ−２アイソザイムの選択的阻害物質であることが報告されてきた。また最近当業界では、構成ＣＯＸ−１および誘導ＣＯＸ−２アイソザイムの存在の上述の発見により、種々の種を用いて、これらの種の１種以上に特異的な立体選択的阻害の存在を確認するために、研究が行われてきた。種々の種におけるＣＯＸ−１対ＣＯＸ−２阻害に対する特定のＮＳＡＩＤｓのＲ−およびＳ−鏡像異性体の個々の活性についてのこれらの調査は、調査した全てのキラルＮＳＡＩＤｓのＲ−およびＳ−鏡像異性体間に一致した効力の違いがあることを報告してきた。しかしながら、これらの研究は、ＣＯＸ−１対ＣＯＸ−２に関して、調査したいずれかのキラルＮＳＡＩＤｓのＲ−またはＳ−鏡像異性体のいずれかによる種特異的選択性が存在しないことも報告してきた。例えば、Ｓ−鏡像異性体は、所定の種においてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アイソザイムの両方を阻害するのに、例えばＲ−鏡像異性体の３倍の効力があるが、これらの同じアイソザイムのいずれかに関して、Ｓ−鏡像異性体は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アイソザイムの両方を阻害するのに等しい効力を示す、即ち、Ｓ−鏡像異性体は、その種におけるＣＯＸ−２の選択的阻害を示さないことが示されてきた。特にイヌが、調査された種であった当業界の上述の状況から見て、本発明により、カルプロフェンが、イヌにおけるＣＯＸ−２アイソザイムの驚くべき効力ある阻害物質であることが見いだされ、更にイヌにおける選択的ＣＯＸ−２阻害物質であることは、全く予想外であった。更に、ＣＯＸ−２に対するカルプロフェンの選択性は、カルボン酸部分含有ＮＳＡＩＤｓおよび、主張されることにはＣＯＸ−２選択のスルホニル部分含有ＮＳＡＩＤｓを含む他の事実上すべてのＮＳＡＩＤｓより２倍も大きい。他の全てのＮＳＡＩＤｓの中から、イヌにおけるＣＯＸ−２アイソザイムの抜群の選択的阻害物質としてのカルプロフェンの選択は、当業界の現在の教示に反対の行動を取るのみならず、達成された驚くべき結果から見て全く予想外の発見でもある。現在商業的に入手可能であるものさえ含めて本明細書で評価された他の代表的ＮＳＡＩＤｓの全てが、合衆国でヒトへの投与を承認されているという事実は、これらの結論の理論的正当性に更に信用を付け加える。カルプロフェンは、ヒトでの使用又は治験での評価が承認されたものを含め本明細書で評価された他の全てのＮＳＡＩＤｓより抜きんでている。特にイヌが、調査された種であった当業界の上述の状況から見て、本発明により、カルプロフェンのＳ−鏡像異性体が、イヌにおけるＣＯＸ−２アイソザイム対ＣＯＸ−１アイソザイムの高度に選択的阻害物質であることが見いだされ、カルボン酸部分含有ＮＳＡＩＤｓおよび、主張されることにはＣＯＸ−２選択のスルホニル部分含有ＮＳＡＩＤｓを含む他のすべてのＮＳＡＩＤｓ又はそれらのＳ −鏡像異性体よりもはるかにそうであることは、更に全く予想外であった。他の全てのＮＳＡＩＤｓの中から、同時にイヌにおいて不利な消化管または他の反応をほとんど又は全く示さない、イヌにおけるＣＯＸ−２アイソザイムの抜群且つ選択的阻害物質としてのカルプロフェンのＳ−鏡像異性体の選択は、当業界の現在の教示に反対の行動を取るのみならず、達成された驚くべき結果から見て全く予想外の発見でもある。現在商業的に入手可能であるものさえ含めて本明細書で評価された他の代表的ＮＳＡＩＤｓの全てが、合衆国でヒトへの投与を承認されているという事実は、これらの結論の理論的正当性に更に信用を付け加える。特にイヌが、調査された種であった当業界の上述の状況から見て、本発明により、カルプロフェンのＳ−鏡像異性体が、ＣＯＸ−２アイソザイムの高度に選択的阻害物質であるという理由により、カルボン酸部分を有するもの又はそれらのＳ−鏡像異性体を含む他のすべてのＮＳＡＩＤｓと比較して驚異的に改善した水準の抗炎症、鎮痛および解熱活性、ならびにカルボン酸部分を有するもの又はそれらのＳ−鏡像異性体を含む他のすべてのＮＳＡＩＤｓと比較して驚異的に減少した水準の不利な消化管および他の反応を有することを見い出したことは、更に全く予想外であった。既に述べたように、カルプロフェンは、ＮＳＡＩＤｓのアリールプロピオン酸系に属し、置換したカルバゾール酢酸であるこのような化合物のサブクラスの構成員でもある。これらの化合物および、抗炎症、鎮痛および抗リウマチ薬としてのその用途については、合衆国３，８９６，１４５に述べられている。イヌにおけるカルプロフェンの抗炎症活性は、マッケラー(McKellar)等により調査され、゛イヌにおけるカルプロフェンの薬物動態学、許容度および血清トロンボキサン阻害゛，Journal of Small Anomal Practice，31,443-448,1990に報告された。イヌにおけるカルプロフェンの個々の（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体ならびにラセミカルプロフェンの生物学的活性が、マッケラー等により更に調査され、゛イヌにおけるカルプロフェンの立体特異的薬力学および薬物動態学゛，J ．Vet．Pharmacol．Therap．17,447-454,1994に報告された。この調査の結果に関して報告すると、著者等は、次のように結論付けている：゛ＣＰＦ［カルプロフェン］の作用様式は、未知のままである。…ラセミ混合物として又は（＋）（Ｓ）もしくは（−）（Ｒ）鏡像異性体のいずれかとして投与されたＣＰＦは、血液または、炎症性滲出液中のＰＧＥ₂および１２−ＨＥＴＥからのＴｘＢ₂の生成を顕著に阻害せず、従来のＮＳＡＩＤとして作用しないことを示唆する。 …大部分のＮＳＡＩＤｓの主要な作用様式は、アラキドン酸からの炎症性プロスタグランジンの生成における酵素シクロオキシゲナーゼの阻害であることが知られている。現在炎症に関与することが知られている大多数のメディエーターは、抗炎症薬にとって多くの可能な標的を提供し、おそらく、未だ同定されていない一つまたは多数のメディエーターに対し主要な作用活性を有するであろう。゛このように、カルプロフェンは、シクロオキシゲナーゼ阻害に゛もともと起因しない゛作用様式を有し、事実、゛シクロオキシゲナーゼ、リポキシゲナーゼおよびホスホリパーゼに対するカルプロフェンの弱い活性は、その主要な作用様式が、エイコサノイド阻害以外のメカニズムによっているかもしれないことを示唆する゛ことが、当業界のこれらの研究者等により結論付けられた。このような知見および結論は、更に下記の実験例で示すように、カルプロフェンを服用したイヌが、ＰＧＥ₂合成のほぼ完全な阻害を示すという本発明の驚くべき発見から離れるよう当業界の他の研究者等に教えた。イヌにおけるカルプロフェンの別の研究は、゛イヌの変性関節疾患の２０９の臨床ケースにおけるカルプロフェン（リマディル(Rimadyl)−Ｖ^TM）の治療効力゛,V.C.O.T．1992;5:140-4にホルツシンガー（Holtsinger）等により報告された。著者等は、インビトロ研究から、カルプロフェンが、少なくともいくぶんかは好中球移動を阻害することによりその抗炎症作用を発揮するかもしれない、そして、これは、カルプロフェンが、どのようにして抗炎症薬としてインドメタシンと等しい効力であり得るか、しかもなお潰瘍誘発の可能性が１６倍少ないことを説明するかもしれないと学説を立てた。しかしながら、著者等は、かれらの結論に関して多くの制限条件を表明したが、それにより、本発明が基づく発見の方向へ焦点を合わせるのに失敗した。イヌにおける変形性関節症を治療するためのカルプロフェンの使用法の研究は、゛イヌの変形性関節症の治療における非ステロイド系抗炎症薬カルプロフェンの効力の無作為、制御された試験゛，J Am Vet Med Assoc，206(6):807-811，199 5にバセウア(Vasseur)等により報告された。これらの研究者等も、カルプロフェンの活性を説明することができなかった。彼らは、一方では、プロスタグランジンは、消化管の粘膜を保護するものであること、゛他のＮＳＡＩＤのようにカルプロフェンが、プロスタグランジンシンターゼを阻害し、プロスタグランジン生合成を遮断する゛と結論付けた。しかしながら、この結論は、゛カルプロフェンは、イヌの消化管の粘膜に対し有害な影響が最小または全く無い゛と決定した彼らの研究結果と一致しなかった。イヌにおける急性術後痛を治療するためのカルプロフェンの使用法の研究は、゛イヌにおけるカルプロフェンおよびペチジンの術後の鎮痛および鎮静作用゛，Ve terinary Record，134:187-191，1994にラッセルズ(Lascelles)等により報告された。これらの研究者等は、一方では、゛カルプロフェン…治療的用量では、組織損傷により生成した炎症性メディエーターの合成に関与している酵素であるプロスタグランジンシンターゼ（即ちシクロオキシゲナーゼ）の弱い阻害物質であると考えられる゛と述べているが、同時に他方では、゛それでもなお、研究は、それが、急性および慢性疼痛の両方にとって良好な鎮痛薬であることを示した゛ことを認めており、カルプロフェンの作用様式に関して同様に混乱した。ヒトにおけるカルプロフェンの立体異性体およびラセミ化合物とインドメタシンの生物学的活性を比較したずっと初期の研究は、ゴート(Gaut)等により為され、゛抗炎症活性、血小板凝集の阻害、およびプロスタグランジンシンセターゼの阻害間の立体異性関係゛，PROSTAGLANDINS，10巻，１号，1975年７月に報告された。カルプロフェンラセミ化合物は、インドメタシンと異なり、血小板凝集に何ら影響せず、従って、抗炎症活性を有する用量で、出血時間の延長を全く引き起こさないと、この研究は結論付けた。この研究から得たデータは、カルプロフェンラセミ化合物および［Ｓ］異性体が、インドメタシンと比較して抗関節炎活性に対しより大きい特異性を有し、潰瘍誘発が少ないことも示唆した。プロスタグランジンおよび関連化合物に関する第９回国際会議で１９９４年に公開されたプロスタグランジン研究における若干の進歩は、ＣＯＸ−２選択性に焦点が絞られた。バチスチニ(Battistini)等により提供された゛ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２：より選択的ＮＳＡＩＤｓの開発に向けて゛と題され、DN&P，7(8) ，1994年10月に出版された会議報告は、バチスチニ等により概説され引用された技術文献に報告されたように、異なる刺激を用い、ヒト、マウスまたはラットタイプを含む種々の細胞タイプから得られた比較データを含んでいた。カルプロフェンを含む多数の抗炎症化合物のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対するＩＣ₅₀値を示すデータが提供され、ＣＯＸ−２／ＣＯＸ−１の比率を用いてＣＯＸ−２選択性を決定した。比較を容易にするために本明細書で用いたものと一致するようにバチスチニ等により報告された比率を逆にした処、最もＣＯＸ−２選択的化合物は、１４２８．５７から５０，０００．００の比率を有した。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方のアイソザイムに対するカルプロフェンのＩＣ₅₀（μＭ）値は、カルプロフェンが全くＣＯＸ−２選択性が無いことを明確に示す、きっかり同じ（１０．９６）であるので１．００の比率になることを示した。バチスチニ等により引用された値は、もともと、゛シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２の阻害物質としての非ステロイド系抗炎症薬の相対的効力゛，Br．Ｊ．Pharmacol.，Proceeding，Supp．No．183P,1994年１月5-7日にアカラセレノント(Akarasereenont)等により、およびミッチェル(Mitchell)等，゛構成および誘導シクロオキシゲナーゼの阻害物質としての非ステロイド系抗炎症薬の選択性゛，Proc Nat Acad Sci USA，90:11693-7，1993に同じグループにより報告されていた。ＣＯＸ−１（ウシ大動脈の内皮細胞から誘導した）およびＣＯＸ− ２（リポ多糖類刺激Ｊ７７４．２マクロファージから誘導した）のカルプロフェンによる阻害のＩＣ₅₀（μｇ／ｍＬ）値（ｎ＝９）は、それぞれ、３±０．４１および３±１．７２であり、１．００の比率になった。これは、ＣＯＸ−２に対し１０００倍から４０００倍の選択性があることを示すいくつかの化合物のデータと完全に対照をなしている。報告は、述べられた選択的ＣＯＸ−２阻害物質のいずれもが、カルプロフェンを含む存在する大部分のＮＳＡＩＤＳのように、カルボン酸ではないことを観察した。事実、全てのＣＯＸ−２選択的阻害物質は、分子中にスルホニル基を有し、メロキシカムの場合、その１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド環構造に組み入れられている。もし、この関係が成り立つならば、ＣＯＸのＡｒｇ１５０番目の残基が、ＣＯＸ−２の選択的阻害物質にとって必須の結合部位ではないだろうと、報告は、推測する。Ａｒｇは、アラキドン酸の末端カルボキシル基に結合することからＣＯＸ活性にとって必須であり、従って、存在する大部分のＮＳＡＩＤｓのカルボン酸官能基の結合部位であることが最も考えられる。よって、ＣＯＸ−２に選択的である阻害物質は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アイソザイムの両方の蛋白構造に共通した特徴ではなくＣＯＸ−２アイソザイム蛋白構造に独特の特徴に結合することが予想される。古典的ＮＳＡＩＤｓおよびＣＯＸ−２選択的阻害物質と、より普通にはシクロオキシゲナーゼ酵素として知られているＰＧＨシンターゼ酵素の蛋白構造の分子の相互作用のなお更詳しい解釈は、゛抗炎症薬によるシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害の構造的原理゛，NATURE 384，644-648，1196年12月にクルムベイル (Kurumbail)等により報告された。この解釈は、未配位のマウスのＣＯＸ−２ならびにフルルビプロフェン、インドメタシン、および３．０から２．５Å分解能で測定した、フェニルスルホンアミド基を有するがカルボン酸基を持たない選択的ＣＯＸ−２阻害物質であるＳＣ−５５８との複合体の報告された構造に基づいている。ヒトおよびマウスのＣＯＸ−２酵素は、８７％の同一性およびシクロオキシゲナーゼ活性部位における厳格な配列保存のため非常に類似していることが予想されると、問題の報告は述べている。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方の緩慢な結合の拮抗阻害物質であるフルルビプロフェンは、長い疎水チャンネル内で結合し、シクロオキシゲナーゼ活性部位から基質を排除する。ＳＣ−５５８は、中央のピラゾール環および、アリール環の一つに結合したスルホンアミド基を有するジアリール複素環式阻害物質である。ＣＯＸ−２において、膜からシクロオキシゲナーゼ活性部位へと導くチャンネルは、ＳＣ−５５８結合部位で分岐し、一つの枝は、ＳＣ−５５８のブロモフェニル環を受け入れる空洞を形成するが、一方、他方の枝は、ＣＯＸ−２のフェニルスルホンアミド部分全体は収容するがＣＯＸ−１構造では事実上利用できないポケットを形成する。このポケットは、５２３の位置で、より大きい側鎖を有するイソロイシンがバリンに置換されていることから、ＣＯＸ−２において、より利用しやすい。ＣＯＸ−２の新しいポケットへのフェニルスルホンアミド基のアクセスは、新しい親水性ポケットの向こう側に広がった分子門を形成する、４３４の位置での別のイソロイシンのバリンへの変換により容易になる。最後に、ＣＯＸ−１の５１３の位置のヒスチジンが、ＣＯＸ−２ではアルギニンに置き換えられており、２つの酵素の重ねあわせは、ＣＯＸ−２酵素のアルギニンについても言えることであるが、ＣＯＸ−１酵素のヒスチジンのイミダゾール環が、ＳＣ−５５８のスルホンアミド基との直接の相互作用にとって十分広くないことを示唆する。問題の報告は、上述の３つの場合のそれぞれにおいて、ＣＯＸ−２の阻害プロフィールは、たった一つのアミノ酸の突然変異により劇的に変わると述べている。ＳＣ−５５８が属するジアリール複素環式系の阻害物質におけるＣＯＸ−２選択性の主要な決定基は、おそらくフェニルスルホンアミド部分であると考えられると、問題の報告は、続けて結論付けている。しかしながら、カルボキシラート基がないことは、やはり、重要である。グアニジニウム基を有する１２０の位置のアルギニンは、疎水性シクロオキシゲナーゼチャンネルの数少ない荷電残基の一つであり、荷電−荷電相互作用によりフルルビプロフェンのような古典的ＮＳＡＩＤｓのカルボキシラートを安定にする。ＳＣ−５５８にこのようなカルボキシラート基がないことは、おそらく、そのＣＯＸ−２選択性の重要な要素でもある。この結論は、一致して弱い選択性に導くジアリール複素環式構造のピラゾール環上の酸性基を組み入れることによりＣＯＸ−２に対するその効力を改善する試みの結果により支持される。問題の報告は、構造に基づく薬物設計の標的として成功して研究されている膜蛋白質の最初の例を具体的に示しており、シクロオキシゲナーゼアイソザイムに対するＮＳＡＩＤｓの構造／活性関係およびその結果生じる抗炎症活性対不利な消化管の反応に関する当業界の現在の状況に近い。本発明が、驚くべきことには、イヌの炎症の治療にとって最適の効力／安全性プロフィールを提供する、全く予想外の開発であると認められることは当業界のこの状況の背景内にある。ＣＯＸ−２アイソザイムのエナンチオ選択阻害の可能性は、゛キラル非ステロイド系抗炎症薬による誘導シクロオキシゲナーゼの立体選択阻害゛,Ｊ Clin Phar macol 1996;36:505-512にカラバザ(Carabaza)等により調査および報告された。ケトプロフェン、フルルビプロフェンおよびケトロラクによるＣＯＸ−２の立体選択阻害は、３つの異なるインビトロ系で研究され、結果は、３つの平行したインビトロモデルにおけるＣＯＸ−１の阻害と比較された。両方のアイソザイムが、等しい効力基準で３種全てのＮＳＡＩＤｓのＳ−鏡像異性体により阻害されたが、３種全てのＮＳＡＩＤｓのＲ−鏡像異性体は、両方のアイソザイムを顕著に同様に少ない効力で阻害した。別の言い方をすると、３種全てのＲ−鏡像異性体は、両方のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害するのに等しい効力を示すが、それら全ての効力水準は、全てのケースにおいて相当するＳ−鏡像異性体よりもずっと低い。この報告された研究で表される゛エナンチオ選択性の有効度゛は、Ｒ−対Ｓ−のみを指し、本発明によるカルプロフェンのＳ−鏡像異性体によりユニークにも示されるＣＯＸ−２選択性を指す訳ではない。発明の概要本発明により、そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリス(Canis familiaris)の種の一構成員における、疼痛および炎症の進行ならびに誘導シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の活性と関連した疾患を治療または予防すると同時に、ＣＯＸ−１活性に対してＣＯＸ−２活性を選択的に阻害することにより｛ここで、ＣＯＸ−２：ＣＯＸ−１活性阻害の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ −２阻害、好ましくは≧９０％ＣＯＸ−２阻害になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝構成シクロオキシゲナーゼ −１（ＣＯＸ−１）の活性の同時阻害と関連した望ましくない副作用を軽減または排除する方法であって、カニス・ファミリアーリスの種のこの構成員に上述の制限による疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の、事実上、サリチル酸誘導体；ｐ−アミノフェノール誘導体；インドールおよびインデン酢酸；ヘテロアリール酢酸；アリールプロピオン酸；アントラニル酸；エノール酸；ならびにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から独立に選ばれる化合物を含む抗炎症選択ＣＯＸ−２阻害化合物を投与することを含む、前記方法が提供される。上述の抗炎症化合物群から選ばれる一つ以上の化合物を投与することにより、疼痛および炎症疾患および進行を治療または予防する上述の方法を実施することも本発明の範囲に入る。抗炎症活性薬の好ましいいずれか一つのこのような組み合わせは、おそらく、関与する個々の薬物の薬物動態学的性質の好ましい均衡をとることに基づく。例えば、作用の発現の素早さは、拡大した治療上の半減期と均衡を取ることができるし、または特定の組織における大細胞レザバーの形成に対する傾向は、より高速の血漿蛋白結合と均衡を取ることができる。このような組み合わせの全てが、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明は、上述の制限を満足させる抗炎症選択ＣＯＸ−２阻害物質を提供する。このような選択的阻害化合物の中で、カニス・ファミリアーリスの種の一構成員における疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防するのに有用なカルプロフェン化合物の好ましい亜属は、下記一般式の化合物：［ここで、Ｒ²は、であり｛ここで、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ− アミノ、一−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ、二−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノであり；ＸおよびＹは、独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；そしてｎは、１または２である｝；Ｒ⁶は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、またはニトロであり；Ｒ⁹は、Ｈ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意にー−置換されてもよい｝；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルまたはフェニルである｝；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹｛ここで、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである｝である］；ＸとＹが、異なる場合、その（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体；ならびに疼痛および炎症を治療または予防するのに治療上活性である、全ての薬学的に許容することのできるその塩形態、プロドラッグおよび代謝物である。一般式（Ｉ）の阻害物質が、（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体として存在する場合、本発明により、（＋）（Ｓ）鏡像異性体のみが提供されるか、または両方の鏡像異性体が共に提供される場合、そのラセミもしくは非ラセミ混合物が提供される。本発明は、更に、そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における、疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防する上述の方法の好ましい態様で、疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物｛この構成員におけるＣＯＸ−２インビトロＩＣ₅₀効力は、この構成員におけるＣＯＸ−１に対するそのインビトロＩＣ₅₀ 効力と比較して、少なくとも３０倍強い、好ましくは少なくとも４０倍強い、更に好ましくは少なくとも５０倍強い、尚更に好ましくは少なくとも６０倍強い、よりいっそう好ましくは少なくとも８０倍強い、そして最も好ましくは少なくとも１００倍強い｝のこの構成員への投与を提供し、ここで、この阻害物質は、事実上、サリチル酸誘導体；ｐ−アミノフェノール誘導体；インドールおよびインデン酢酸；ヘテロアリール酢酸；アリールプロピオン酸；アントラニル酸；エノール酸；ならびにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から選ばれる化合物である。本発明は、なお更に、そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリス種の一構成員における、疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防する上述の方法の別の好ましい態様で、対応する構成ＣＯＸ−１を実質的に阻害せずに実質的に誘導ＣＯＸ−２のみを選択的に阻害する、疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の抗炎症の選択的ＣＯＸ−２阻害化合物のこの構成員への投与を提供する。治療上効果的な量の明確にされた一般式のの抗炎症化合物、特に６−クロロ− α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸のこの（＋）（Ｓ）−鏡像異性体を、カニス・ファミリアーリスのこの構成員に全身的に投与する上述の方法が更に提供され、ここで、この全身的投与は：（１）動脈内、皮内もしくは経皮、皮下、筋肉内、髄腔内、くも膜下、または静脈である全身的投与によるこの阻害物質を供給するのに適した液体形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の適切な体組織または腔内への注射または輸液｛ここで、この阻害物質は：（ａ）溶質として溶液に含まれる；（ｂ）不連続相のエマルジョン、または注射もしくは輸液により逆転する逆エマルジョンの不連続相中に含まれ、このエマルジョンは、適切な乳化剤を含む；または（ｃ）コロイドもしくは微粒子形態で懸濁した固形物として懸濁液中に含まれ、この懸濁液は、適切な懸濁化剤を含む｝；（２）全身的投与によるこの阻害物質を供給するためのデポーとして供する適切な液体形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の適切な体組織または腔内への注射または輸液｛ここで、この組成物は、この阻害物質のレザバー、そして以後、全身的配分によるこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供する｝；（３）この阻害物質を供給するのに適した固形物形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の適切な体組織または腔内への点滴、吸入または吹入｛ここで、この阻害物質は：（ａ）適切な体組織または腔に取り付けられている固形移植組成物中に含まれ、この組成物は、この阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供する；（ｂ）肺の中に吸入される微粒子組成物中に含まれるか；または（ｃ）適切な体組織もしくは腔内に吹き込まれる微粒子組成物中に含まれ、ここで、この組成物は、この阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を任意に提供してもよい｝；または（４）この阻害物質の経口供給に適した固形または液体形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の摂取｛ここで、この阻害物質は：（ａ）固形剤形中に含まれるか；または（ｂ）液体剤形中に含まれる｝を含む。坐剤は、室温では固形物であるが体温で溶け徐々に有効成分を放出し、有効成分が吸収され運ばれて全身的投与を達成する体の周辺組織内にしみこむ、基剤を含んでいることから、特別な型の移植片とみなすことができる。全身的供給を成し遂げる経皮および経粘膜を可能にする剤形も、特に経皮パッチ技術を含めて考えられる。遅延放出経口錠剤、カプセル剤、カプレット剤(caplet)、トローチ剤(lozenge )、トローチ剤(troche)および多粒子剤、イヌの胃から離れた供給を容易にするために胃での放出および吸収を防ぐ腸溶コーティング錠剤およびカプセル剤、少なくとも１０時間にわたって制御された方法で有効成分の全身的供給を提供する持続放出経口錠剤、カプセル剤および微粒子剤、速溶性錠剤、カプセル化液剤、経口ペースト剤、治療されるイヌの食物に含まれているか又は含ませられる顆粒形態、並びにこの有効成分が風味の良い咀嚼物と共に食い尽くされるか、又はその代わりに、治療されるイヌによる咀嚼中に食い尽くされない咀嚼物本体からの滲出により供給することのできるチュアブル形態から成る群から選ばれる固形経口剤形の摂取または投与を含む、疼痛および炎症を治療または予防する上述の方法が更に提供される。また、上述の剤形での使用のために含まれるものは、次に錠剤、カプセル剤または他の最終的処方物に組み入れることのできる、有効成分のマイクロカプセル化処方物である。より更には、治療されるイヌの飲料水に任意に加えても良い、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、逆エマルジョン剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、および濃縮物から成る群から選ばれる液体経口剤形の摂取を含む前記方法が提供される。当業者等に周知の方法により処方される場合、これらの液体剤形のいずれも、治療されるイヌに直接投与することができるか、または治療されるイヌの飲料水に加えることができるかのいずれかである。他方、濃縮液体形態は、まず所定量の水に加えるように処方されており、それから一定の量をイヌへの直接的投与またはイヌの飲料水への添加のため取ることができる。この治療上効果的な量の明確にされた一般式(Ｉ)の抗炎症化合物を、カニス・ファミリアーリスのこの構成員の炎症部位に局所的に投与する上述の方法が更にまた提供される。この局所的投与が：（１）炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延放出、制御放出、および／または持続放出を提供する成分を含む、動脈内、関節内、軟骨内、肋骨内、嚢胞内、皮内もしくは経皮、線維束内、靭帯内、脊髄内、筋肉内、神経内、骨内、骨盤内、心膜内、髄腔内、胸骨内、滑膜内、足根内、または髄膜内である局所的投与によるこの阻害物質を供給するのに適した液体形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の炎症の局所部位への注射または輸液｛ここで、この阻害物質は：（ａ）溶質として溶液に；（ｂ）そのエマルジョンが適切な乳化剤を含んでいる、不連続相のエマルジョン、または注射もしくは輸液により逆転する逆エマルジョンの不連続相中に；または（ｃ）その懸濁液が、適切な懸濁化剤を含んでいる、コロイドもしくは微粒子形態で懸濁した固形物として懸濁液中に含まれる｝；（２）炎症のこの局所部位へこの阻害物質を供給するためのデポーとして供する適切な液体形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の注射または輸液｛ここで、この組成物は、この阻害物質のレザバー、そして以後、炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供する｝；または（３）炎症のこの局所部位へこの阻害物質を供給するのに適した固形物形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の点滴、吸入または吹入｛ここで、この阻害物質は：（ａ）その組成物が、炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を任意に提供してもよい、炎症のこの局所部位に取り付けられている固形移植組成物中に；（ｂ）肺を含む炎症の局所部位中に吸入される微粒子組成物中に；または（ｃ）その組成物が、炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を任意に提供してもよい、炎症の局所部位に吹き込まれる微粒子組成物中に含まれる｝を含む局所的投与のこの方法が更にまた提供される。他の局所的投与のための他の特定の剤形も、やはり本発明の範囲内にある。例えば、好ましくは、こすることによるような皮膚への組成物の機械的働きかけにより吸収を増強する、皮膚に塗布する組成物は、このような治療を必要とする炎症関節のような局所的区域に阻害物質の有効成分を供給するよう用いることができる。このような組成物は、ゲル剤、ローション剤、香膏剤、軟膏剤、および局所的塗布用に設計された他の処方物の形態であっても良い。治療上効果的な量の抗炎症阻害物質が、カニス・ファミリアーリスの種のこの構成員に、１日当たりのこの構成員の体重ｋｇ当たりのｍｇとして表して、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１２．０ｍｇ／ｋｇ／日、更に好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与される、上述の方法が更にまた提供される。６ −クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の投与は、代表的には、約４．０ｍｇ／ｋｇ／日の率での用量により提供される。疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の抗炎症選択的阻害物質｛ここで、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ− ２の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ−２阻害、好ましくは≧９０％ＣＯＸ−２阻害になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝と共に薬学的に許容することのできる担体を含む、このような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における、疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防するための医薬組成物が本発明により更に提供される。疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防するこの医薬組成物の好ましい態様において、この治療上効果的な抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質は、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）のインビトロＩＣ₅₀効力と比較して、少なくとも３０倍強い、好ましくは少なくとも４０倍強い、更に好ましくは少なくとも５０倍強い、尚更に好ましくは少なくとも６０倍強い、よりいっそう好ましくは少なくとも８０倍強い、そして最も好ましくは少なくとも１００倍強いインビトロＩＣ₅₀効力を有し、ここで、この阻害物質は、事実上、サリチル酸誘導体；ｐ−アミノフェノール誘導体；インドールおよびインデン酢酸；ヘテロアリール酢酸；アリールプロピオン酸；アントラニル酸；エノール酸；ならびにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から選ばれる化合物である。この阻害物質が、アリールプロピオン酸から成る群から選ばれる化合物であり；そして、より更には、この阻害物質が、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物である、上述の医薬組成物が更に提供される。一般式（Ｉ）の阻害化合物のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のインビトロＩＣ₅₀効力が、そのシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）のインビトロＩＣ₅₀効力よりも少なくとも１００倍強く；そしてＸおよびＹの一方がＨで、他方がメチルであり；その結果生じた両方の鏡像異性体が存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも７５％の量で存在する、上述の医薬組成物が更に提供される。特に、一般式（Ｉ）のＲ²においてｎ＝１であり、ＸおよびＹの一方がＨで、他方がメチルであり、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ、またはアミノであり；Ｒ⁶は、クロロ、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ⁹は、Ｈ、メチル、アセチル、ベンゾイル、またはアセチルオキシであり；そして、その結果生じた両方の鏡像異性体が共に存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在する、上述の医薬組成物が提供される。この阻害物質が、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸を含み；そして、その結果生じた両方の鏡像異性体が共に存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在する、上述の医薬組成物が更にまた提供される。特に、この阻害物質が、完全に６ −クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（＋）（Ｓ）鏡像異性体から成る、上記および下記の医薬組成物が提供される。１日当たりのこの構成員の体重ｋｇ当たりのｍｇとして表して、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１２．０ｍｇ／ｋｇ／日、更に好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のこの阻害物質の量で、治療される構成員に提供するのに、薬剤投与計画および用いる投与パラメーターの状況において、存在する治療上効果的な量の抗炎症阻害物質が十分である上述の医薬組成物も提供される。６−クロロ− α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の投与は、代表的には、約４．０ｍｇ／ｋｇ／日の率での用量により提供される。本発明の医薬組成物の尚更に好ましい態様において、対応する構成ＣＯＸ−１を実質的に阻害することなく、誘導ＣＯＸ−２のみを実質的に選択的に阻害する抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質が提供される。特に、その好ましい態様は、Ｒ² においてｎ＝１であり、ＸおよびＹの一方がＨで、他方がメチルであり、Ａが、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルコキシ、またはアミノであり；Ｒ⁶が、クロロ、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ⁹が、Ｈ、メチル、アセチル、ベンゾイル、またはメトキシカルボニルであり；そして、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも９９％の量で存在する、一般式（Ｉ）の化合物を含む、疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量のＣＯＸ−２の抗炎症選択的阻害物質と共に薬学的に許容することのできる担体を含む。特に、この阻害物質は、完全に６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（＋）（Ｓ）−鏡像異性体から成る。好ましくは、この医薬組成物において、この治療上効果的な量のこの阻害物質は、薬剤投与計画および用いる投与パラメーターの状況において、１日当たりのこの構成員の体重ｋｇ当たりのｍｇとして表わして、約０．５ｍｇ／ｋｇから約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のこの阻害物質の量で、治療される構成員に提供するのに十分である。疼痛および炎症を治療するのに必要とする治療上効果的な量の抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質を都合の良い治療方式で提供することのできる剤形の上述の医薬組成物が、また更に提供される。しかしながら、多数の上記および下記で述べる医薬組成物は、長時間作用する、即ち、只の数時間又は只の１日より長い阻害物質活性を提供し、そして、その代わりに数日から１週間に至るまで又はそれ以上の間このような活性を提供することを意図している。特に移植片およびデポーは、このような長時間作用する医薬組成物の例であり、これらのいくつかは、１ヶ月に至るまで又はそれ以上の間阻害物質活性を提供することを意図している。１日当たりのカニス・ファミリアーリスの種のこの構成員の体重ｋｇ当たりのｍｇとして表して、疼痛および炎症を治療または予防するのに必要な阻害物質の必要とされる治療上効果的な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１２．０ｍｇ／ｋｇ／日、更に好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。６−クロロ −α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の投与は、代表的には、約４．０ｍｇ／ｋｇ／日の率での用量により提供される。特に、疼痛および炎症を治療するのにこの治療上効果的な量の抗炎症阻害物質が、カニス・ファミリアーリスのこの構成員への全身的投与に好適な剤形で提供される上述の医薬組成物が更に提供され、ここで、この医薬組成物は：（１）動脈内、皮内もしくは経皮、皮下、筋肉内、髄腔内、くも膜下、または静脈である注射または輸液｛ここで、この阻害物質は：（ａ）溶質として溶液に含まれる；（ｂ）不連続相のエマルジョン、または注射もしくは輸液により逆転する逆エマルジョンの不連続相中に含まれ、このエマルジョンは、適切な乳化剤を含む；または（ｃ）コロイドもしくは微粒子形態で懸濁した固形物として懸濁液中に含まれ、この懸濁液は、適切な懸濁化剤を含む｝；（２）デポーとして適切な体組織または腔内への注射または輸液｛ここで、この組成物は、この阻害物質のレザバー、そして以後、全身的配分によるこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供する｝；（３）適切な固形物形態のこの医薬組成物の適切な体組織または腔内への点滴、吸入または吹入｛ここで、この阻害物質は：（ａ）この阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供する固形移植組成物中に含まれる；（ｂ）肺の中に吸入される微粒子組成物中に含まれるか；または（ｃ）適切な体組織もしくは腔内に吹き込まれる微粒子組成物中に含まれ、ここで、この組成物は、この阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を任意に提供してもよい｝；または（４）この阻害物質の経口供給に適した固形または液体形態のこの医薬組成物の摂取｛ここで、この阻害物質は：（ａ）固形剤形中に含まれるか；または（ｂ）液体剤形中に含まれる｝によるこの阻害物質を供給するのに適した液体形態でこの阻害物質を含む。遅延−、持続−、および／または制御−放出のこの抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質を提供する上述の医薬組成物の特に好ましい態様において、ＣＯＸ−２アイソザイム活性の≧８０％阻害をもたらし少なくとも４時間；好ましくは少なくとも８時間；更に好ましくは少なくとも１２時間；より更に好ましくは少なくとも１６時間；よりいっそう好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間；少なくとも１０μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に帰するこのような全ての剤形が含まれる。好ましくは、ＣＯＸ−２アイソザイム活性の≧８０％阻害をもたらし少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、更に好ましくは少なくとも１２時間、よりいっそう好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間、少なくとも１５μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に帰する上述の剤形が含まれる。更に好ましくは、ＣＯＸ−２アイソザイム活性の≧９０％阻害をもたらし少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、更に好ましくは少なくとも１２時間、よりいっそう好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間、少なくとも２０μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に帰する上述の剤形が含まれる。上述の医薬組成物の特定の剤形としては、室温では固形物であるが体温で溶け徐々に有効成分を放出し、有効成分が吸収され運ばれて全身的投与を達成する体の周辺組織内にしみこむ、基剤を含む、特別な型の移植片としての坐剤；遅延放出経口錠剤、カプセル剤、カプレット剤、トローチ剤(lozenge)、トローチ剤(tr oche)および多粒子剤、イヌの胃から離れた供給を容易にするために胃での放出および吸収を防ぐ腸溶コーティング錠剤およびカプセル剤、２４時間に至るまで制御された方法で有効成分の全身的供給を提供する持続放出経口錠剤、カプセル剤および微粒子剤、速溶性錠剤、カプセル化液剤、経口ペースト剤、治療されるイヌの食物に含まれているか又は含ませられる顆粒形態、並びにこの阻害物質の有効成分が風味の良い咀嚼物と共に食い尽くされるか、又はその代わりに、治療されるイヌによる咀嚼中に食い尽くされない咀嚼物本体からの滲出により供給することのできるチュアブル形態から成る群から選ばれる固形経口剤形；治療されるイヌの飲料水に任意に加えても良い、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、逆エマルジョン剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、および濃縮物から成る群から選ばれる液体経口剤形が挙げられる。当業者等に周知の方法により処方される場合、これらの液体剤形のいずれも、治療されるイヌに直接投与することができるか、または治療されるイヌの飲料水に加えることができるかのいずれかである。他方、濃縮液体形態は、まず所定量の水に加えるように処方されており、それから一定の量をイヌへの直接的投与またはイヌの飲料水への添加のため取ることができる。疼痛および炎症を治療するのにこの治療上効果的な量のこの抗炎症阻害物質を、カニス・ファミリアーリスのこの構成員の炎症部位への局所的投与に好適な剤形で提供する、上述の医薬組成物が更に提供され、ここで、この医薬組成物は、：（１）炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延放出、制御放出、および／または持続放出を提供する成分を含む、動脈内、関節内、軟骨内、肋骨内、嚢胞内、皮内もしくは経皮、線維束内、靭帯内、脊髄内、筋肉内、鼻腔内、神経内、眼内、即ち、眼部投与、骨内、骨盤内、心膜内、髄腔内、胸骨内、滑膜内、足根内、または髄膜内である炎症の局所部位への注射または輸液｛ここで、この阻害物質は：（ａ）溶質として溶液に；（ｂ）そのエマルジョンが適切な乳化剤を含んでいる、不連続相のエマルジョン、または注射もしくは輸液により逆転する逆エマルジョンの不連続相中に；または（ｃ）その懸濁液が、適切な懸濁化剤を含んでいる、コロイドもしくは微粒子形態で懸濁した固形物として懸濁液中に含まれる｝；（２）炎症のこの局所部位へこの阻害物質を供給するためのデポーとしての注射または輸液｛ここで、この組成物は、この阻害物質のレザバー、そして以後、炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供し、そして、ここで、この組成物は、全身性後続活性がほとんどなく主として局所活性を有することを保証する成分も含んでいる｝により、この阻害物質を供給するのに好適な液体形態でこの阻害物質を含んでいるか；または、ここで、この医薬組成物は、（３）炎症のこの局所部位への点滴、吸入または吹入｛ここで、この阻害物質は：（ａ）その組成物が、炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を任意に提供してもよい、炎症のこの局所部位に取り付けられている固形移植組成物中に；（ｂ）肺を含む炎症の局所部位中に吸入される微粒子組成物中に；または（ｃ）その組成物が、全身的後続活性がほとんどなく主として局所活性を有することを保証する成分も含んでおり、炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延−、持続 −、および／または制御−放出を任意に提供してもよい、炎症の局所部位に吹き込まれる微粒子組成物中に含まれる｝により、この阻害物質を供給するのに好適な固形形態でこの阻害物質を含んでいる。本発明の上述の医薬組成物を作り上げる、疼痛および炎症を治療するための有効成分と合わせた１種以上の他の治療上活性な薬物の混合薬が、本発明により提供される。関節が、重篤な炎症になり、同時に、微生物、例えば、細菌、真菌、原虫類、ウィルス等により感染した場合、本発明の有効成分は、好ましくは、１種以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫類剤、抗ウィルス剤または類似の治療薬と組み合わせて投与される。更に、本発明の有効成分は、他のＮＳＡＩＤｓと組み合わせるだけでなく、同様に、Ｈ₁−レセプターアンタゴニスト；キニン−Ｂ₁− およびＢ₂−レセプターアンタゴニスト；ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ₂−、およびＰＧＥ−レセプターアンタゴニストのようなプロスタグランジン阻害物質；トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ２−）阻害物質；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害物質；ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−、およびＬＴＢ₄−阻害物質；ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；種々の親水基と結合したアウロチオ基の形態の金；免役抑制剤、例えば、シクロスボリン、アザチオプリン、およびメトトレキサート；抗炎症グルココルチコイド類；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風薬、例えば、コルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害物質、例えば、アロプリノール、ならびに尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンを含む、このような阻害物質およびその例の系から必須的に成る群から選ばれる１種以上の構成要素を含む、炎症の他のメディエーターの阻害物質とも組み合わせて投与することができる。更に、本発明の抗炎症薬を、利尿薬、ヒドララジンのような血管拡張薬、プロプラノロールのようなβ−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、僧帽弁閉鎖不全症の老犬を治療するのに用いられるエナラプリルのようなアンジオテンシン− ＩＩ変換酵素阻害物質（ＡＣＥ−阻害物質）、ならびにエナラプリル単独および中性エンドペプチダーゼ阻害物質、ロサルタンのようなアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、レニン阻害物質、ニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬、メチルドパのような交感神経遮断薬、クロニジンのようなα₂ −アドレナリンアゴニスト、プラゾシンのようなα−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、およびロバスタチンまたはアトルバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害物質（抗−高コレステロール血症薬）と組み合わせて；抗腫瘍薬、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイドを含む抗有糸分裂薬；成長ホルモン分泌促進薬；強力な鎮痛薬；局所および全身麻酔薬；ならびにＨ₂−レセプターアンタゴニストおよび他の胃保護薬から選ばれる、記憶喪失および障害を防止する認識治療薬；抗高血圧剤ならびに高血圧、アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞を含む心筋虚血を含むアテローム動脈硬化症の結果を相殺するよう意図された他の心血管作動薬を含む、治療薬および治療される症状から必須的に成る群から選ばれる１つ以上の構成要素を含む、老犬に見られる疾患状態、症候群および症状の治療を意図した治療薬と組み合わせて投与することが提供される。より更には、上記の組み合わせの治療薬を用いて、同時に変性関節疾患が発症している細菌感染を含むイヌにおける急性症状を治療する；およびイヌにおける慢性症状を治療することが提供され、ここで、この目的のために用いられる治療方式は、規則的スケジュールを基本に、変形性関節症を含む慢性症状を治療するために用いる他の医薬と組み合わせた本発明の抗炎症薬の投与；この異なる薬物が、比較的均質の投与量を達成する異なる放出時間を有するこの薬物の制御された放出形態を作り出すことにより異なる半減期を有することを含む、混合薬を形成する全ての薬物を含有する都合の良い剤形になるように意図された混合薬を形成することになる、本発明の抗炎症薬と１種以上の他の治療薬との処方物；混合薬に用いるこれらの薬物が、この飼料組成物中に混合して共に存在する投薬した飼料剤形を含んでいる。異なる剤形および投与経路による共投与；たとえ、この混合薬を作り上げている個々の薬物を、このイヌに同時に投与するわけではなくても、関与するこれらの薬物の所望の血漿水準が、治療されるイヌにおいて維持される、異なるが規則的且つ連続的服用スケジュールによる混合薬の使用を含む、薬物の混合薬が、混合に用いるこれらの薬物の同時投与により達成される共投与が、本発明により更に提供される。ＣＯＸ−２の選択的阻害物質｛ここで、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の選択比率は、本明細書の他のところで述べたように、≧８０％ＣＯＸ−２阻害、好ましくは≧９０％ＣＯＸ−２阻害になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝を含む有効成分の適切な剤形をその容器に封入した、そして、この容器に添付、この容器の中に封入、又はこの容器の必須の部分として表示しても良い、印刷した使用説明および情報提供物をこの容器と関連させた、外側のパッケージ及びその中に取り外しができるように収められている内側の容器の形態であってもよい適切な容器を含む、そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における、疼痛および炎症の進行および疾患の治療的処置または予防のための商業用途に適したパッケージも、本発明により提供されるということも考えられ、この使用説明および情報提供物は、その読者に伝える言葉の中で、治療しようとするイヌに投与した場合、この有効成分が、このイヌにおける疼痛および炎症が存在する又は予見される部位で誘導されるＣＯＸ−２を効果的に阻害し｛ここで、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ−２阻害になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝、それにより、さもなくば、それに起因するであろうこの疼痛および炎症を治療または予防することを述べる。商業的用途に好適なこのパッケージの好ましい態様において、この使用説明および情報提供物は、その読者に伝える言葉の中で、治療しようとするイヌに投与した場合、この有効成分が、このイヌにおける誘導されるＣＯＸ−２の完全な阻害を効果的に提供し、それにより、そこの疼痛および炎症を治療または予防するが、この成分をこのイヌにこのように投与する場合、このイヌにおける構成ＣＯＸ−１の阻害を実質的に引き起こさず、それにより、このＣＯＸ−１の実質的阻害に起因する好ましくない胃腸および他の不利な影響が、ほとんどのイヌで効果的に回避されることも述べる。不利な食物の影響を示さない、チュアブルもしくは摂取可能な経口錠剤、一包錠とも呼ばれる単位用量パケット、単位用量パケットから作られる懸濁液、経口懸濁液用散剤、またはそれ自体経口懸濁液の形態であってもよい、一般式（Ｉ）の化合物の経口剤形をこの容器に封入した；この経口剤形が、食物と共に又は食物無しに取ることができるかどうかに関しての表現または暗示された制限を含まない、述べられた通りの、印刷した使用説明および情報提供物をこの容器と関連させた；述べた通りの適切な容器を含む、直前に上述した型のパッケージが本発明により更に提供されることも考えられる。発明の詳細な説明本発明の目的は、イヌのための効果的ではあるが安全な抗炎症治療の必要性に関して数十年間獣医学分野が直面してきた深刻な問題の解決策を見つけることである。この問題の深刻さ及び扱いにくさは、イヌにおける使用を調査した事実上全ての抗炎症薬、特にＮＳＡＩＤｓが、全体的に見て、その使用を大きく削減してきた、イヌにおける許容することのできない、そして時には危険な、不利な反応を有するという事実から生じている。これらの不利な反応の明らかに最も広く広がった且つ脅かすものは、潰瘍、出血ならびに最後には穿孔および腹膜炎に導く胃腸粘膜の障害および刺激である。これらの望ましくない不利な反応は、ＮＳＡＩＤ阻害物質による種々のプロスタグランジンの阻害により仲介され、順次、全体として及び保護機能の両方において深刻に減少する保護的胃腸粘膜への制限された血液供給に帰する。ＮＳＡＩＳｓによる胃の損傷は、少なくとも２つの異なるメカニズムによりもたらされる。経口的に投与されるＮＳＡＩＤｓによる局所的刺激は、組織損傷を含む胃の粘膜への逆拡散を可能にする。他方、非経口投与も、やはり、胃の粘膜で細胞保護機能に役立つ胃のプロスタグランジンの生合成の阻害と関係した損傷および出血を引き起こすことがある。これらのプロスタグランジン、特にＰＧＩ₂ およびＰＧＥ₂は、胃による酸の分泌を阻害し、粘膜の血流を増加させ、腸の細胞保護粘液の分泌を促進する。ＮＳＡＩＤｓの他の望ましくない副作用としては、血小板機能における障害、妊娠または自然分娩の延長、腎機能の変化、および過敏反応が挙げられる。ＮＳＡＩＤｓの上述の全ての望ましくない副作用は、おそらく、内生プロスタグランジンの合成の妨害に依存する。よって、このような望ましくない副作用の全身的発生に帰すことのないＮＳＡＩＤｓの発見に著しい興味が存する。イヌは、変性関節疾患のような炎症の進行および疾患に特に弱いだけでなく、続いて起こる不利な胃腸の反応による合併症に特にかかりやすい。本明細書で用いる゛イヌ゛とは、多数の異なる品種が存在するカニス・ファミリアーリスの種のいずれの構成員も指す。生物学的活性の実験的測定は、特定の品種を用いて行ったかもしれないが、本発明の阻害化合物は、これらの多数の品種のいずれの疼痛および炎症の治療にも有用であることが分かると考えられる。その最も広い態様において、本発明の要点は、カルプロフェン即ち６−クロロ −α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸が最良の例である抗炎症薬の小さな属が、高度のイヌシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択性を有し、この選択性が、カルプロフェン属の化合物も属する大きな系のカルボキシル−およびカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアリールおよび／またはヘテロアリール抗炎症薬の中でもユニークであるという驚くべき発見である。イヌにおけるこのユニーク且つ予想外の選択性は、多数の炎症の進行および疾患のいずれか一つに病んでいるイヌの安全且つ効果的治療にとって遠くまで届く含みを有する。アラキドン酸で始まる、体内で種々のプロスタグランジン化合物を産生する内生反応のカスケードは、シクロオキシゲナーゼと呼ばれる必須の酵素により進展することが、今や、特にイヌにおける炎症の進行および疾患を治療する業界において、かなり十分受け入れられている。この酵素は、分離され、独立に作用する２つのアイソザイム形態、即ち構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）アイソザイムおよびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムで存在することが、確立されてきた。イヌにおけるＣＯＸ−１アイソザイムは、胃、腸、腎臓および血液の血小板で重要な機能を果たす、そのいくつかは特に胃腸粘膜に関して事実上保護的であるプロスタグランジン産生に関与する。イヌにおけるＣＯＸ−２アイソザイムは、ＣＯＸ−２遺伝子が発現される、好中球、マクロファージ、内皮細胞および線維芽細胞内で急性および慢性炎症を仲介するＰＧＥ₂ のようなプロスタグランジン産生に関与する。ＣＯＸ−２は、内毒素、リボ多糖類（ＬＰＳ）、種々のサイトカイン、例えばＩＬ−１およびＴＮＦ、成長因子、例えばＥＧＦおよびＰＤＧＦ、ならびに多数の他の物質により誘導され得る。例えば、ＣＯＸ−２アイソザイムは、ラットモデルにおけるカラゲナン誘導胸膜炎後、強膜滲出液中の単核細胞のイムノブロッティングにより検出することができる。最終的に、当業界における目的は、イヌのＣＯＸ−２アイソザイムの活性を効果的に１００％ベースで阻害することができ、同時にＣＯＸ−１アイソザイムの活性を効果的に０％ベースで阻害する化合物を発見することであった。実際問題として、これは、ＣＯＸ−２アイソザイムを選択的に阻害する化合物、即ち比較的低水準のＣＯＸ−１アイソザイム阻害を通じて最小の望ましくない副作用をもたらしもする容量での比較的高水準のＣＯＸ−２アイソザイム阻害を通じて最適の抗炎症治療を提供する化合物の探究に等しかった。本明細書で述べた本発明の発見まで、ＣＯＸ−２選択性を現わすことを示してきた唯一の化合物は、大部分の古典的ＮＳＡＩＤｓに特有であるカルボキシル基よりもむしろスルホニルまたはスルホンアミド基を有するものである。これらの観察は、ＣＯＸ−１アイソザイムのＡｒｇ１５０番目の残基が、ＣＯＸ−２の選択的阻害物質にとって必須の結合部位ではないが、一方、Ａｒｇ１５０番目の残基は、アラキドン酸の末端カルボキシル基に結合することからＣＯＸ−１活性にとって、そして同様に上述の古典的ＮＳＡＩＤｓのカルボン酸官能基にとって必須であるという推測に導いた。ＣＯＸ−２に選択的である阻害物質は、イヌのＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アイソザイムに共通した特徴よりもむしろイヌのＣＯＸ−２アイソザイムのいくつかのユニークな特徴に結合することが予想される。よって、本発明は、対応する構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の阻害に関して誘導シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害し｛ここで、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の選択比率は、≧９０％ＣＯＸ−２阻害になる用量又はその範囲の複数の用量で測定した全血のインビボおよびエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝、それにより、そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における疼痛および炎症の進行ならびにそれに関連した疾患を治療または予防する方法であって、上述の制限により疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の抗炎症化合物をこの構成員に投与することを含む、前記方法を提供する。本発明は、更に、この抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質が、下記一般式の化合物を含む、カニス・ファミリアーリスの種の一構成員における疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防する方法を提供する：［ここで、Ｒ²は、であり｛ここで、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ− アミノ、一−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ、二−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノであり；ＸおよびＹは、独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；そしてｎは、１または２である｝；Ｒ⁶は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、またはニトロであり；Ｒ⁹は、Ｈ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい｝；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルまたはフェニルである｝；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹｛ここで、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである｝である］；ＸとＹが、異なる場合、その（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体；ならびに疼痛および炎症を治療または予防するのに治療上活性である、全ての薬学的に許容することのできるその塩形態、プロドラッグおよび代謝物である。一般式（Ｉ）の阻害物質が、（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体として存在する場合、本発明により、（＋）（Ｓ）鏡像異性体のみが提供されるか、または両方の鏡像異性体が共に存在する場合、そのラセミもしくは非ラセミ混合物が提供される。 α−メチル−酢酸機能性により特徴付けられる好ましいカルプロフェン属の化合物が、いずれのカルボキシルを有する古典的ＮＳＡＩＤｓよりも何倍も高いＣＯＸ−２選択性、同様に高度にＣＯＸ−２選択的化合物であると当業界で認められているいくつかのスルホニルおよびスルホンアミド保有ＮＳＡＩＤｓよりも何倍も高いＣＯＸ−２選択性を有することは、全く驚くべきことである。本発明のこの態様は、このイヌにおけるインビトロＩＣ₅₀効力が、このイヌにおけるイヌシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）インビトロＩＣ₅₀効力よりも少なくとも５０倍高いイヌシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害物質を炎症の治療に効果的な量でイヌに投与することを含む、イヌにおける炎症の進行および疾患を治療または予防する方法を具体化しており、ここで、この阻害物質は、事実上、サリチル酸誘導体；ｐ−アミノフェノール誘導体；インドールおよびインデン酢酸;ヘテロアリール酢酸;アリールプロピオン酸;アントラニル酸；エノール酸;ならびにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から選ばれる化合物であり、特に、カルボキシル−およびカルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアリールおよび／またはヘテロアリール抗炎症薬から成る群から選ばれる化合物である。特に、この阻害物質は、非ステロイド系抗炎症薬のアリールプロピオン酸系から成る群から選ばれる化合物である。本発明の方法および組成物に好ましく用いられるカルプロフェンおよびカルプロフェン属の誘導体は、通常の技術を有する有機化学者に周知の合成法により調製することができる。例えば、Ｒ⁶が、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、またはニトロであり；Ｒ⁹が、Ｈまたはメチルである一般式（Ｉ）の化合物は、フェニル部分が所望のＲ⁶置換を有し、ヒドラジンのα−窒素が所望のＲ⁹置換を有する（１）フェニルヒドラジンと、所望のＲ²置換を有する（２）シクロヘキサノンとを反応させることにより調製することができる。その結果できた１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールを芳香族化して一般式（Ｉ）の所望のカルバゾールを得る。芳香族化は、（１）室温から反応混合物の還流までの範囲、好ましくは後者の温度で、（２）キシレン、ベンゼン、トルエン、キノリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような溶媒の存在下、（３）芳香族化剤、例えば、ｐ−クロルアニル、ｏ−クロルアニル、２，３−ジクロロ −５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、硫黄、炭素担持パラジウム、または酸化鉛を用いて行うことができる。酸である、即ちＡがヒドロキシである一般式（Ｉ）の化合物及びこのような酸と塩基の塩は、（１）五塩化燐（ＰＣｌ₅）で処理することにより相当する酸塩化物を形成し、続いて（２）プロトン移動工程の塩基として供され、それにより、形成されるＨ⁺Ｃｌ^-を除去するための当量のピリジンまたはトリエチルアミンの存在下で行われる、所望のアミドを形成するための適切なアミンリアクタントとの反応により、Ａがアミノ、ヒドロキシアミノ、一−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ、および二−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノである一般式（Ｉ）のアミドに変換することができる。工程（１）で形成される同じ酸塩化物は、適切なアルカノールと反応してＡが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシである一般式（Ｉ）のエステルを得ることができる。この反応は、やはり好ましくは、いずれの酸感受性アルカノールリアクタントも妨害しないように、形成されるＨ⁺Ｃｌ^-を中和することのできるピリジンのような塩基の存在下で行う。本発明の方法および組成物に用いる好ましいカルプロフェン属の化合物の調製に対する上述の合成アプローチは、参照によりその全体を本明細書に含めるものとする合衆国特許第３，８９６，１４５号に詳細に述べられている。゛Ｒ置換基の定義における゛Ｘ゛および゛Ｙ゛が異なる場合、キラル（不整）炭素原子が、存在する。２つの鏡像異性体の５０：５０混合物が存在する場合、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体のラセミ混合物が生じる。本発明により、キラル炭素を有する一般式（Ｉ）の好ましいカルプロフェン属の化合物の（Ｓ）−鏡像異性体は、カルボン酸部分を有する古典的ＮＳＡＩＤｓの事実上いずれによっても所有されない、そして特にそれらのＳ−鏡像異性体により所有されないユニークな生物学的活性の、驚くべき度合いの予想外のイヌＣＯＸ−２選択性を有する鏡像異性体であることが発見された。従って、キラル炭素を有する一般式（Ｉ）の好ましいカルプロフェン属の化合物の（Ｓ）−鏡像異性体は、カルボン酸部分を有する事実上全ての他のＮＳＡＩＤｓと比較して、そして特にそれらのＳ−鏡像異性体と比較して、イヌにおける驚くほど減少した水準の不利な胃腸および他の反応を有するであろう。このように、カルプロフェンのＳ−鏡像異性体が、イヌＣＯＸ−２アイソザイムの非常に高度な選択的阻害物質であるという理由により、カルボン酸部分により特徴付けられる事実上すべての他のＮＳＡＩＤｓと比較して、イヌにおける驚異的に改善した水準の抗炎症、鎮痛および解熱活性を有することは、やはり全く予想外である。本発明の特に好ましい態様の一つは、本発明の方法および組成物における有効成分または治療薬としてカルプロフェン、即ち６−クロロ−α−メチル−９Ｈ− カルバゾール−２−酢酸の（Ｓ）−鏡像異性体のみを用いることである。しかしながら、他の態様も、同様に本発明のこの好ましい属の範囲内にあると考えられる。例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体の非ラセミ混合物を用いることができ、その場合、（Ｓ）−鏡像異性体は、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％，更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在する。（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体は、分子量、密度等において同一であることから、上述のパーセンテージの基準を述べることが必要である。言葉を換えるなら、重量、容量、化学当量等によるパーセンテージであってもよい。（Ｒ）−鏡像異性体の上記量を含める理由は、ラセミ混合物から（Ｒ）−鏡像異性体の最後の痕跡までも完全に除く必要が無いという実用性のように単純であっても良い。有益な全体の生物学的特性に関係する、そうする理由があってもよい。カルプロフェン化合物の好ましい属にとっての本明細書の他のところで述べた用量の範囲は、キラル化合物が関与する場合、鏡像異性体の５０：５０ラセミ混合物に関して述べられているということが、やはり当業者等により理解されている。これは、主に便宜上為されている。治療薬として用いられる有効成分が、５０：５０混合物と異なる鏡像異性体の混合物を含む場合、または治療薬が、実質的に１００％の（＋）（Ｓ）もしくは（−）（Ｒ）鏡像異性体のみを含む場合、当業者は、５０：５０混合物の鏡像異性体に基づいて述べられた用量のため提示された量に用いられている鏡像異性体の量の比率を反映する要素を、述べられた用量に単純に掛けることにより、非常に簡単な方法で必要とされる用量の実際の量を算定することができる。よって、述べられた用量が、５０：５０ラセミ混合物では４ｍｇ／ｋｇ／日である場合、相当する用量は、実質的に１００％の（＋）（Ｓ）鏡像異性体の場合、述べられた量の半分、即ち、２ｍｇ／ｋｇ／日を用いる。カルプロフェン化合物の好ましい属の構成員を含む本発明の医薬組成物は、５０％の（Ｓ）−鏡像異性体を含むラセミ混合物、同様に５０％未満の（Ｒ）−鏡像異性体と共に約９９％以下の（Ｓ）−鏡像異性体の非ラセミ混合物の使用が考えられることから、キラル炭素を有する一般式（Ｉ）の化合物のカルプロフェン属のラセミ化合物の光学的に活性な異性体への分割を行う必要がある。これは、当業界で公知の手法および技術を用いて容易に成し遂げることができる。例えば、いくつかのラセミ混合物は、その後分離することができる共晶として沈殿することができる。しかしながら、通常、光学的に活性な分割剤を用い、ラセミ混合物からジアステレオマーを形成する化学的分割法を用いることが好ましい。例えば、カルボキシル基と反応することのできる光学的に活性な塩基、例えば、Ｄ− α−メチルベンジルアミン。このように形成したジアステレオマーを、次いで、選択的結晶化により分離し、相当する光学異性体に変換する。本発明の範囲内に含まれるものは、本発明に用いる化合物の好ましいカルプロフェン属の全ての抗炎症の治療に活性な薬学的に許容することのできる塩形態、プロドラッグおよび代謝物である。これには、特に、一般式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容することのできる有機および無機酸で処理することにより形成される、゛Ａ゛が゛ヒドロキシ゛以外のいずれかとして定義される場合、その酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等のような他の鉱酸及びそれらの相当する塩；ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩のようなアルキル−および一−アリールスルホン酸塩；ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等のような他の有機酸及びそれらの相当する塩が含まれる。本発明に用いる化合物の好ましいカルプロフェン属において゛Ａ゛が゛ヒドロキシ゛と定義される場合、その塩は、薬学的に許容することのできる塩基での処理により形成することができる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを含む水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムのような水酸化アルカリ土類金属；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノラートおよびナトリウムプロパノラート；ならびにピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミンのような種々の有機塩基である。やはり含まれるものは、一般式（Ｉ）の化合物のアルミニウム塩である。一般式（Ｉ）の化合物の種々の上述の塩形態の使用に加えて、上述の化合物の全ての鎮痛および抗炎症の治療上活性な且つ薬学的に許容することのできるプロドラッグおよび代謝物の有効成分としての使用が、本発明の範囲内に含まれる。特に、これには、Ｒ⁹が、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、特にメチル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、特にベンジル、｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい｝特に４−フルオロ−フェニル;−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルまたはフェニルである｝、特にアセチルおよびベンゾイル、｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい｝；または-Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹ ｛ここで、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである｝特にアセチルオキシ、として定義される誘導体が含まれる。これらの特定の誘導体の望ましいプロドラッグを構成しているこれらのＮ−部分は、一般式（Ｉ）の化合物の代謝中に容易に切断される。本発明は、特に一般式（Ｉ）のカルプロフェン化合物の好ましい属に関してすぐ上記のパラグラフに述べられている。しかしながら、本発明は、提供する抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質に関してより広い範囲を考えている。既に示したように、このような選択的ＣＯＸ−２阻害物質は、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の選択比率が、≧８０％ＣＯＸ−２阻害になる用量又はその範囲の複数の用量で測定した全血のインビボおよびエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１であるものを含む。更に下記で述べる薬物動態学的（ＰＫ）データにより、本発明の抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質に対するイヌの薬理学的または毒性応答と、例えばこのイヌの血液または血漿中のこの阻害物質の利用可能な濃度との間に関係が存在することが示されている。本発明の本解説の趣旨では、イヌにおけるこの薬理学的応答は、本明細書においてＣＯＸ−２アイソザイムの阻害に起因する抗炎症応答とみなされ、同時にイヌにおけるこの毒性応答は、本明細書においてＣＯＸ−１アイソザイムの阻害に起因する望ましくない副作用、例えば、胃腸の応答とみなされる。従って、このイヌの体循環の阻害薬物の濃度は、その作用部位での阻害薬物の濃度に関係する。周知のことではあるが、最も重要な薬物動態学のパラメーターは、体循環に吸収されるこの薬物の割合である生物学的利用能;この薬物を保有するために利用することのできる体内の空間量に関係する分布の容量;および特定の薬物を排除する体の能力に関係したクリアランスである。本発明によれば、少なくとも３：１でなければならないＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の選択比率は、イヌの全血中のこれらの各アイソザイムのパーセンテージ（％）阻害のエクスビボ測定を基準として測定する。このエクスビボ測定を行う手法は、予め決められた合計用量水準、例えば２ｍｇ／ｌｂ（ポンド）で選択的阻害物質試験化合物を予め選ばれたイヌに初めに投与することから成ると簡単にまとめることができる。用量は、予め決められた用量計画、例えば、１日１回（ｓ．ｉ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）等により投与し、その後、全血試料を、各試験動物から集める。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の測定は、それぞれ、トロンボキサンＢ₂にはカルシウムイオノホア（ＣＯＸ−１活性）またはプロスタグランジンＥ₂にはリポ多糖類（ＬＰＳ）（ＣＯＸ−２活性）のいずれかを用いたこの血液の刺激に基づく。これらの手法は、更に下記の例示的説明で更に詳細に説明する。ＣＯＸ−２選択性は、本発明における有用な抗炎症阻害物質の必須の特徴であり、ＣＯＸ−１活性の阻害に比較して少なくとも３：１の比率であることが要求される。所定の化合物は、その全用量範囲のある点で要求される選択比率を有するが、しかし、それにもかかわらず全体としてはＣＯＸ−２活性の適切な阻害を提供することができないかもしれないことから、所定の化合物が単純に３：１の選択比率を有するだけでは不十分である。よって、抗炎症阻害物質は、≧８０％ＣＯＸ−２活性阻害、好ましくは≧９０％ＣＯＸ−２活性阻害も提供しなければならないという本発明の範囲内にあることが更に要求される。これは、疼痛および炎症の治療および予防に関して満足すべき薬理学的活性を提供するための適切な阻害の最小の水準であると考えられる。所定の化合物が、所定の用量で単純に３：１の選択比率を有し、そして他の用量で≧８０％ＣＯＸ−２活性阻害、好ましくは≧９０％ＣＯＸ−２活性阻害を提供するだけでは更に不十分である。しかし、むしろ、両方の基準は、露出の或る水準で及び同時に投与後満たされねばならない。よって、３：１選択比率が、やはり≧８０％ＣＯＸ−２活性阻害も提供するその用量濃度または複数の用量濃度の範囲で存在することが、やはり要求される。上述の制限を可能性のある選択的ＣＯＸ−２阻害物質に応用する方法を示すために、以下の例が考えられる。この候補は、活性水準が投与の２、４、および１２時間後に測定される、ｓ．ｉ．ｄ．で投与される２ｍｇ／ｌｂの合計用量で全血試料におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性阻害を測定する上述の手法により評価される。ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２および未治療の試料のデータポイントを、％阻害対時間のグラフ上にプロットした場合、ＣＯＸ−１曲線は、２時間における％阻害１０−１５％から１２時間における阻害観察されずまでかなり急に落ちることが分かる。他方、ＣＯＸ−２曲線は、２時間における％阻害約９５％から１２時間における％阻害約９０％まで、この同じ時間帯にほんの僅かしか落ちていないのが分かる。よって、ｓ．ｉ．ｄ．で投与される２ｍｇ／ｌｂの合計用量で、可能性のある阻害物質は、（１）少なくとも３：１の選択比率、および（２）それが、本発明の範囲内に入る抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質であるために要求される≧８０％ＣＯＸ−２阻害制限を満たしたことを特記すべきである。これらの両方のグラフから得たデータを、同じ用量（２ｍｇ／ｌｂ）および１２時間の同じ時間帯にわたって比較したことから、三番目の制限も満たされる、即ち、初めの２つの制限が、同じ用量または複数の用量の範囲で満たされるということである。同様の測定を行い、その結果得られる多数の異なる用量のこの候補化合物のデータのグラフをプロットすることができる。しかしながら、合わせた結果は、時間よりむしろ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の％阻害対用量または血漿濃度をプロットするグラフにより示される。ＣＯＸ−２データを表す曲線は、初めに現れ、急に上昇する、即ち、同定可能な％阻害をもたらす最も少ない用量濃度で始まり、用量がより高濃度に近づくにつれて阻害水準≧８０％に達し、以後漸近になる。ＣＯＸ−１データを表す曲線は、後で現れ、ＣＯＸ−２データの曲線よりも急激でなく上昇し、顕著に低い％阻害水準で同様に漸近になる。ｙ−軸に平行で或る用量濃度で両方の曲線を遮る線が、３：１比率および≧８０％阻害制限の両方を満たすデータポイントに帰するならば、候補化合物は、本発明の範囲内に入る。その中に含まれる抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質に関する本発明の範囲は、上記で用いたものと本質的には同等であるが異なる言葉で概説または表現することができる。例えば、本発明は、特に、そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防する方法であって、この構成員におけるインビトロＩＣ₅₀効力が、この構成員におけるシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）インビトロＩＣ₅₀効力よりも少なくとも３０倍強い、好ましくは少なくとも４０倍強い、更に好ましくは少なくとも５０倍強い、尚更に好ましくは少なくとも６０倍強い、よりいっそう好ましくは少なくとも８０倍強い、そして最も好ましくは少なくとも１００倍強いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の抗炎症阻害物質を疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量でこの構成員に投与することを含む前記方法を提供すると考えることができ、ここで、この阻害物質は、事実上、サリチル酸誘導体；ｐ−アミノフェノール誘導体；インドールおよびインデン酢酸 ;ヘテロアリール酢酸;アリールプロピオン酸;アントラニル酸;エノール酸；ならびにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から選ばれる化合物である。本発明の上述の方法によれば、特に、一般式（Ｉ）の阻害化合物のこのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のインビトロＩＣ₅₀効力が、このシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）のインビトロＩＣ₅₀効力よりも少なくとも１００倍強く；ＸおよびＹの一方がＨで、他方がメチルであり；そして、その結果生じた両方の鏡像異性体が共に存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも７５％の量で存在する、疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防する上述の方法が更に提供される。特に、一般式（Ｉ）のＲ₂において、ｎ＝１であり、ＸおよびＹの一方がＨで、他方がメチルであり、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ₁ −Ｃ₂）アルコキシ、またはアミノであり；Ｒ⁶は、ハロ、特にクロロ、またはトリフルオロメチルであり；そしてＲ⁹は、Ｈ、メチル、アセチル、ベンゾイル、またはメトキシカルボニルであり；そして、その結果生じた両方の鏡像異性体が共に存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在する、上述の方法が提供される。この阻害物質が、６−クロロ−α−メチル-９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸を含み;そして、その結果生じた両方の鏡像異性体が共に存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在する、上述の方法が更にまた提供される。特に、この阻害物質が、完全に６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（＋）（Ｓ）−鏡像異性体から成る、上述の方法が提供される。本発明は、対応する構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）を実質的に阻害することなく、実質的に誘導シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のみを選択的に阻害し、それにより、そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における疼痛および炎症の進行ならびにそれに関連した疾患を治療または予防する方法であって、疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の、（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）−鏡像異性体、ならびに上述の化合物の全ての抗炎症の治療上活性且つ薬学的に許容することのできる塩形態、プロドラッグおよび代謝物を含む上記の一般式（Ｉ）の抗炎症化合物｛ここで、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ａ、Ｒ⁶およびＲ⁹は、定義した通りである｝をこの構成員に投与することを含む、前記方法を提供すると述べることもできる。一般式（Ｉ）の阻害物質が、（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体として存在する場合、本発明により、（＋）（Ｓ）鏡像異性体のみが提供されるか、または両方の鏡像異性体が共に存在する場合、そのラセミもしくは非ラセミ混合物が提供される。本質的に他の上記説明と平行する様式において、本発明は、この阻害物質が、６−クロロ−α−メチル-９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸を含み；そして、その結果生じた両方の鏡像異性体が存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在する、実質的に誘導シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のみを選択的に阻害する上述の方法を含むと更に述べることができる。特に、この阻害物質が、完全に６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（＋）（Ｓ）−鏡像異性体から成る、上述の方法が提供される。一般式（Ｉ）の化合物又はその鏡像異性体もしくは塩を、本発明の方法および組成物の有効成分として用いる場合、標準医薬剤形中に包含することができる。例えば、それらは、全身もしくは局所、経口もしくは非経口適用で投与する場合、有用であり、この目的には、通常の医薬品添加物、希釈剤およびアジュバント、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレングリコール等のような有機および無機の不活性な担体材料と合わせる。これらの製剤は、固形形態、例えば、錠剤、トローチ剤、坐剤、カプセル剤として、特にイヌに好適な風味の良い食物アイテムと組み合わせて又は混合して用いることができる、または液体形態、例えば、液剤、懸濁剤、標準および逆エマルジョン剤ならびにエリキシル剤として投与することができる。加えることのできる医薬品添加物およびアジュバントとしては、保存料、酸化防止剤、抗微生物剤および他の安定化剤；湿潤化剤、乳化剤、および懸濁化剤ならびに固化防止化合物；着香および着色添加物；圧縮性を改善する、または有効成分の遅延−、持続−、もしくは制御−放出を創出するための組成物；ならびに製剤の浸透圧を変えるため、またはバッファーとして作用するための種々の塩が挙げられる。成功して用いられてきた特定の剤形としては、静脈注射にはカルプロフェンの５％混合ミセル液剤、３％の風味の良いペースト剤、および２５ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇ用量の経口錠剤が挙げられる。阻害物質が、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸を含み、そして、その結果生じた両方の鏡像異性体が共に存在する本発明の方法および組成物において、非ラセミ混合物を用いることが好ましい態様である。特に、このような好ましい非ラセミ混合物において、（＋）（Ｓ）鏡像異性体を、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在させることが望ましい。従って、このような非ラセミ混合物において、（＋）（Ｓ）鏡像異性体は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を阻害するのに（−）（Ｒ）鏡像異性体よりも著しく効力が強いというだけでなく、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）と比較する限りではシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害に関して非常に選択的でもあることから、主たる成分である。シクロオキシゲナーゼまたは他の酵素阻害特性のバランスが望ましいと考えられる場合、対応してより少ない量の（−）（Ｒ）鏡像異性体、即ち、それぞれ、１５％未満、１０％未満および５％未満を、任意に含めてもよい。存在する（−）（Ｒ）鏡像異性体の量が、５％未満および１％未満である場合、含める理由は、通常、鏡像異性体を分割するのに用いる方法の実用性を反映する。この方法が、時間がかかるか又は資力を要求する場合、実用的観点から、この少ない割合の（−）（Ｒ）鏡像異性体が、最後の非ラセミ混合物最終製品に入るのを単純に許すことが、しばしば望ましい。本発明の一般式（Ｉ）の抗炎症阻害物質は、注射または輸液により、適切な液体形態の医薬組成物として、治療しようとするイヌに全身的に投与することができる。適切に処方された医薬組成物が一旦注射または輸液を施されたならば、治療しようとするイヌの体全体および全ての器官系統に浸透するのを可能にするイヌの体の多数の部位および器官系統がある。注射は、一回量の医薬組成物を、関与する組織の中に、通常注射器により押し込めることである。注射の最も普通の型は、筋肉内、静脈および皮下である。対照的に、輸液は、関与する組織の中への医薬組成物の漸進的導入である。輸液の最も普通の型は、静脈である。注射または輸液の他の型は、動脈内、皮内もしくは経皮（皮下を含む）、または髄腔内、特にくも膜下を含む。これらの液体医薬組成物において、抗炎症阻害物質は、溶質として溶液に含まれていても良い。これは、このような組成物の最も普通の最も好ましい型であるが、かなり良好な水溶解度を有する塩形態の阻害物質を必要とする。水（または生理的食塩水）は、このような組成物にとって明らかに最も好ましい溶媒である。時には過飽和の溶液を用いることができるが、しかし、これらは、原則的に毎日の使用には実用的ではないものにするという安定性問題を提供する。しばしば起こりうるように、必要条件程度の水溶解度を有する一般式（Ｉ）の化合物の形態を得ることが不可能ならば、混ざり合わない連続または外部相である２つ目の液体を通じた不連続または内部相である１つ目の液体の小球体の分散液であるエマルジョンを調製することは、熟練した技術者の技術の内である。２つの液体は、薬学的に許容することのできる乳化剤の使用により乳化状態で保たれる。このように、抗炎症阻害物質が水に不溶性の油であるならば、それが、不連続相であるエマルジョンとして投与することができる。また、阻害物質が水に不溶性ではあるが、水と混ざらない溶媒に溶解することができる場合、エマルジョンを用いることができる。阻害物質は、水中油型エマルジョンと呼ばれるものの連続または内部相として最も普通に用いられるが、普通、油中水型エマルジョンと呼ばれる逆エマルジョンの不連続または内部相として用いることもできる。ここで、抗炎症阻害物質は、水に可溶性であり、簡単な水溶液として投与することができる。しかしながら、逆エマルジョンは、注射もしくは輸液により血液のような水性媒体に逆転し、水溶液を用いて得ることのできるものより迅速で効率のよい阻害物質のその水性媒体中への分散を提供するという有利性を提供する。逆エマルジョンは、当業界で周知の適切な薬学的に許容することのできる乳化剤を用いることにより調製する。抗炎症阻害物質が制限された水溶解度を有する場合、適切な薬学的に許容することのできる懸濁化剤を用いて調製した懸濁液におけるコロイドまたは微粒子形態で懸濁した固形物として投与することもできる。阻害物質を含有する懸濁固形物は、遅延−、持続−、および／または制御 −放出組成物として処方することもできる。全身的投与は、液体の注射または輸液により最も頻繁に行われるが、抗炎症阻害物質を固形物として供給するのが、有利または必要でさえある多くの状況がある。固形物の全身的投与は、阻害物質を含有する適切な固形形態の医薬組成物の点滴、吸入または吹入により行う。阻害物質の点滴は、固形移植組成物の適切な体組織または腔内への取り付けを伴う。移植片は、固形阻害物質の粒子が分散する、または、おそらく、液体阻害物質の小球体または単離したセルがエントラップされる生体適合および生体腐食材料の基質を含むことができる。好ましくは、基質は、体により分解され、完全に吸収される。また、基質の組成物は、好ましくは、数ヶ月もの長さの拡大された時間にわたり、阻害物質の制御−、持続−、および／または遅延放出を提供するように選ばれる。本明細書で述べたかなりの数の剤形は、この剤形からの有効成分の制御−、持続−、および／または遅延放出を提供するように処方することができる。抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質有効成分の遅延−、持続−、および／または制御放出を提供する本発明の医薬組成物の特に好ましい態様において、ＣＯＸ−２アイソザイム活性の≧８０％阻害をもたらし、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、更に好ましくは少なくとも１２時間、尚更好ましくは少なくとも１６時間、よりいっそう好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間、少なくとも１０μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に帰する全てのこのような経口的に投与される剤形が含まれる。好ましくは、ＣＯＸ−２アイソザイム活性の≧８０％阻害をもたらし、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、更に好ましくは少なくとも１２時間、よりいっそう好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間、少なくとも１５μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に帰する上述の剤形が含まれる。更に好ましくは、ＣＯＸ−２アイソザイム活性の≧９０％阻害をもたらし、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、更に好ましくは少なくとも１２時間、よりいっそう好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは２４時間、少なくとも２０μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に帰する上述の剤形が含まれる。よって、本発明によるカルプロフェンの有用な制御放出剤形は、２ｍｇ／ｌｂで１回の経口投与後、その日のほとんどを２μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準を維持するものである。本発明によるカルプロフェンの好ましい制御放出剤形は、これらの即座放出剤形および制御放出剤形を、同じ用量、例えば、２、１．８、１．６、または１．４ｍｇ／ｌｂで投与する場合、カルプロフェンの即座放出剤形が、匹敵する血漿水準を保つ時間よりも長い時間１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン濃度を維持するものである。例えば、本発明の好ましい２ｍｇ／ｌｂ経口制御放出剤形は、１０．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。１．８、１．６、および１．４ｍｇ／ｌｂの用量を含有する即座放出カルプロフェン剤形は、それぞれ、９．５時間、８．５時間、および７．５時間、１０μ ｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。好ましい１．８ｍｇ／ｌｂ経口制御放出カルプロフェン剤形は、９．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。同様に、１．６ｍｇ／ｌｂおよび１．４ｍｇ／ｌｂ用量の閾値時間は、それぞれ、８．５時間および７．５時間である。２ｍｇ／ｌｂより高い、または１．４ｍｇ／ｌｂより低い用量における好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形のパフォーマンス特性は、直線的薬物動態を推測して同様に算定することができる。更に好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、即座放出カルプロフェン剤形を、より高いいずれかの用量で服用する場合に観察されるものより長いか又は等しい時間、１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン濃度を維持するものである。これらの制御放出剤形は、このように、より高い用量の即座放出剤形により達成されるものより長い時間、イヌの血液における少なくとも８０％ＣＯＸ−２阻害を維持する。更に好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、この経口制御放出カルプロフェン剤形を、２ｍｇ／ｌｂより少ない用量で投与する場合、即座放出２ｍｇ／ｌｂカルプロフェン剤形で観察される時間（１０．５時間）より長いか又は等しい時間、約１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン水準を維持することができるものである。２ｍｇ／ｌｂ経口即座放出剤形のパフォーマンスは、２ｍｇ／ｌｂ／日が、本明細書で述べるように本発明により現在推奨され受け入れられている有効な経口用量であることから、この比較の目的の基礎的標準とする。゛移植（片）゛とは、常に、抗炎症阻害物質を含む固形医薬組成物を表し、一方、゛デポー゛とは、通常、いずれかの適切な体組織または腔に取り付けられてレザバーまたはプールを形成し、徐々に周辺組織および器官へと移動し、最後に全身的に分布するようになる、抗炎症阻害物質を含む液体医薬組成物を意味する。しかしながら、これらの区別は、当業界で常に厳密に支持されている訳ではなく、結果的に、液体移植片および固形デポー、並びにそれぞれの混合固形および液体形態さえも本発明の範囲内に含まれると考えられる。坐剤は、室温では固形であるが体温で溶け徐々に有効成分を放出し、有効成分が吸収され運ばれて全身的投与を達成する体の周辺組織内にしみこむ、基剤を含むことから、移植の型とみなすことができる。全身的投与は、散剤、即ち、阻害物質を含有する微粒子組成物の吸入または吹入により達成することもできる。例えば、粉末形態の阻害物質を、エアゾール化微粒子処方物用の従来の装置を用いて肺の中に吸入することができる。また、微粒子処方物としての阻害物質を、吹入により投与することができる、即ち、単純に散粉により、またはエアゾール化微粒子処方物用の従来の装置を用いることにより、適切な体組織または腔内に吹き入れるか又は別な方法で分散させることができる。これらの微粒子組成物は、良く分かっている原則および公知の物質により、遅延−、持続−、および／または制御放出の抗炎症阻害物質を提供するように処方することもできる。液体または固体形態のいずれかで本発明の阻害物質を用いることのできる全身的投与の他の方法としては、経皮、鼻腔内、および眼経路が挙げられる。特に、周知の薬物送達技術により調製される経皮パッチ剤は、調製して、治療しようとするイヌの皮膚に適用し、その後、活性薬物は、その処方された溶解度特性のためにイヌの皮膚の表皮を横切りイヌの全身循環の一部として吸収される皮膚層の中に移動し、最終的には、所望の拡大した時間にわたって有効成分の全身的分布を提供することができる。やはり含まれるものは、治療しようとするイヌの皮膚の表皮層の下、即ち、皮膚の表皮と真皮の間に取り付けられる移植片である。このような移植片は、周知の原則及びこの送達技術で普通に用いられる物質により処方され、そして制御−、持続−および／または遅延−放出の有効成分をイヌの全身的循環に提供するような方法で調製することができる。このような表皮下（subepidermal）（表皮下（subcuticular））の移植片は、経皮パッチ剤と同じ取り付けの容易さおよび送達効率を提供するが、イヌの皮膚の一番外側の層の上に露出される結果としての変質、損傷または偶発的取り外しにさらされるという制限が無い。イヌへの経口投与に好適な特別な型の医薬組成物を考案することもできる。経口投与、即ち、口による摂取または口を通じた投与に好適な医薬組成物は、固形または液体であってもよい。全身的投与にとって好ましい経口剤形は、固形物、例えば、速溶性の風味の良い水剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、トローチ剤(lozenge)、トローチ剤(troche)等のような風味の良い経口組成物、および液体、例えば、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、チンキ剤等である。イヌへの経口投与に好適な特別な型の医薬組成物を用いることができ、それとしては、治療しようとするイヌの舌の裏に供給する経ロペースト剤、イヌの食物への包含を介して供給される顆粒形態、および有効成分が風味の良い咀嚼物と共に食い尽くされるチュアブル形態、又は、治療されるイヌによる咀嚼中に食い尽くされない咀嚼物の体からの滲出により有効成分を供給することのできるチュアブル形態のようなアイテムが挙げられるが、これらに制限される訳ではない。当業界で公知であるように、このような風味の良い組成物の処方は、行われる剤形の咀嚼の程度に関するイヌの行動およびその結果の服用水準を考慮に入れる。本明細書で述べた他の投与経路および対応する剤形を用いる場合、経口投与を意図した剤形は、やはり、制御−、持続−、および／または遅延放出の有効成分を提供するよう適切に処方する。代表的には、これらとしては、遅延−放出経口錠剤、カプセル剤およびマルチ微粒子剤、ならびにイヌの胃での有効成分の放出および吸収を防ぎ、イヌの胃から離れた、即ち腸における腸供給を容易にする腸溶コーティング錠剤およびカプセル剤が挙げられる。他の代表的経口剤形としては、延長された時間、例えば２４時間にわたって制御された方法で有効成分の全身的供給を提供する持続−放出経口錠剤、カプセル剤およびマルチ微粒子剤が挙げられる。有効成分の素早い送達が要求される、または望ましい場合、制御−放出経口剤形を、好ましくは、やはり、大いに可溶性の塩形態の有効成分を含んでいる速溶性錠剤の形態で調製することができる。本発明の範囲内にあると考えられる剤形の本明細書の説明は、主に便宜上、このような形態を、局所および全身投与用のもの、ならびに固形および液体形態に分けてきた。しかしながら、これらの区別は、かなり随意なものであり、投与経路および剤形に関して本発明の範囲を制限する方法として捉えるべきではない。例えば、本明細書の説明は、いくつかの投与経路が、表向きは局所であるが、全身作用またはその結果も有することができることを既に明白にした。ここで液体および固形剤形間に引かれた線は、実際にはあいまいであってもよい。例えば、本発明の用途に好適な経口剤形としては、カプセル化液剤、混合固形および液体処方物が含まれる。やはり本発明の範囲内にあるマイクロエマルジョン処方物も、混合固形および液体剤形として特徴付けることができる。抗炎症阻害物質は、治療しようとするイヌの炎症部位に局所的に投与することができる。局所対全身投与は、疼痛および炎症に苦しむイヌに抗炎症阻害物質含有医薬組成物を供給する、より焦点を絞った対より全身的方法を伴う。しかしながら、デポーおよび移植片ならびに、遅延−、持続−、および制御−放出処方物の使用は、これらの区別を不明瞭にする傾向がある。よって、抗炎症阻害物質を含む上述の液体および固形医薬組成物は、ほとんどの部分に、同様に局所投与のために用いることができるが、適用部位における阻害物質の局所組織への吸収を促進する傾向があるけれども、全身的後続に帰す、より中心から離れた遠隔の組織への阻害物質の浸透および移動を阻止する傾向もある、この組成物の成分の選択に関して強調されている。局所投与は、抗炎症阻害物質を、注射、輸液、移植、貯蔵、挿入、点滴または吹入することのできる適切な組織および体腔に焦点を絞る。このような投与としては、動脈内、関節内、軟骨内、肋骨内、嚢胞内、皮内もしくは経皮、線維束内、靭帯内、脊髄内、筋肉内、鼻腔内、神経内、眼内、即ち、眼部投与、骨内、骨盤内、心膜内、髄腔内、胸骨内、滑膜内、足根内、または静脈内であるものを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。阻害物質を含む液体形態の医薬組成物は、炎症部位の中への又は非常に接近する液体の注射を可能にするという有利性を提供する。これは、特に、炎症を受けた関節および変性関節疾患が関与する場合である。阻害物質の関節内への直接の注射により、このように炎症部位への阻害物質の接近及びこのように阻害物質の治療活性を実質的に強化するのみならず、同時に、さもなければ生じるかもしれない好ましくない不利な反応の発生を最小にする、短時間に高濃度阻害物質を達成することが可能である。結果は、対応して低い全身的後続濃度での阻害物質の高い局所濃度である。注射剤は、医薬組成物が、遅延−放出、制御−放出、または持続−放出形態である阻害物質を含有する医薬組成物から作ることもできる。認知された組成物のこれらの処方物は、腐食される基質または一連の被覆剤を用いて、予め決められた速度または所望であれば変化しうる速度での阻害物質の連続放出を提供する、固形、半固形、ゲルまたは液体／固体混合物であってもよい。゛拡大された放出゛および゛長時間の作用゛ならびにその他の言葉を用いて、これらの処方物を説明する。これらの全ては、生体腐食ポリマー、例えば種々のセルロースポリマー、および天然材料、例えばコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムの種々の組み合わせを用いて、基質内に含まれる阻害物質のゆっくりした及び／又は均質な分散を得る。これらの医薬組成物は、適切な液体または懸濁可能であれば部位に注射してもよいし、または事実上、より固形であれば他の手段により供給しても良い。疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の阻害化合物は、１日当たりのこのイヌの体重キログラム当たりのミリグラム：ｍｇ／ｋｇ／日と表される量で、治療しようとするイヌに投与する。本明細書で用いる゛１日当たり゛という表現は、治療しようとするイヌに特定の剤形を原則的に毎日投与することを必然的に要求すると解釈すべきではない。゛１日当たり゛とい表現は、単に、投与する抗炎症阻害物質の用量を測定するための全体の単位の一部として用いられている時間の最も小さい便利ではあるが随意なセグメントの表示である。阻害物質の用量、即ち、疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量は、通常、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１２．０ｍｇ／ｋｇ／日、更に好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば、５０ｌｂのイヌは２３ｋｇの重さがあり（１ｋｇ＝２．２ポンド（ｌｂ））、従って、最も好ましくは１日当たり約１０ｍｇから約１８０ｍｇの治療薬で治療されるであろう。分割量は、重要ではなく、用量は、好ましくは、容易に入手可能である単位用量に相当する数を中心にする。剤形が、例えば、注射用液剤である場合、好ましい用量を、より正確に達成することができる。他方、剤形が、例えば、経口錠剤である場合、好ましい用量に更に接近させることが必要である。そこで、それらは、経口錠剤の典型的錠剤量であることから、１０ｍｇ量は、２５ｍｇ錠剤を二等分することにより接近させることができ、１８０ｍｇ量は、７５ｍｇ錠剤または３個の２５ｍｇ錠剤と共に１００ｍｇ錠剤を用いることにより接近させることができる。当業者等に明白であるように、最も頻繁に用いられる剤形が、経口錠剤であり、多数のイヌが、原則的に毎日治療される場合、全ての入手可能な錠剤量のこの錠剤、例えば２５ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇ錠剤を入れた容器の使用を通じて更なる便宜が得られる。この方法で、事実上いずれの好ましい用量も、この錠剤及び／又はその半分の組み合わせを用いて接近させることができる。獣医のような熟練した技術者が、好ましい投与経路ならびに対応する剤形および量を決定することが必要であるだけでなく、この技術者は、投与計画、即ち、投与の頻度も決定する必要がある。一般的には、一番の選択は、１日１回（ｓ．ｉ．ｄ．）服用および１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）服用の間であり、前者は、より素早い深い治療を提供し、一方、後者は、それほど深くはないが、より持続した治療を提供するということが、最もありそうである。しかしながら、この一般化は、関与する疼痛または炎症の特定の型、関与する特定の治療薬およびその薬物動態学、ならびに関与する特定の患者（イヌ）のような重要な可変因子を考慮に入れていない。市場で承認された製品では、この情報の多くは、このような承認を得られるように実施された臨床研究の結果により既に提供されている。他の場合、このような情報は、熟練した技術者の知識および技術を考慮して本明細書に含める教示および指針により簡単なやり方で得ることができる。得られる結果は、同じ測定法で承認された製品の相当する評価から得たデータと関係づけることもできる。やはり本明細書のいずれかで述べられている上述の範囲の適用量は、キラル炭素を有する一般式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、またはキラル炭素原子が存在しない場合一般式（Ｉ）の単一の化合物としてである。当業者、即ち、開業獣医または動物の健康問題において高度で経験豊かな人により評価されるように、ラセミ混合物以外の一般式（Ｉ）の化合物が含まれる場合、抗炎症の治療に効果的な量は、変化する。例えば、混合物の８５％が（Ｓ）−鏡像異性体であるならば、それは、通常、必要量を減少させる傾向がある。これらの考えは、推測される等しい効力、および（Ｓ）−鏡像異性体は、（Ｒ）−鏡像異性体より著しく活性であるという事実に基づいている。しかしながら、適切な用量の決定において、２つの鏡像異性体の活性間の差異の程度も、他の差異、特に２つの鏡像異性体間の薬物動態学における差異も考慮に入れる必要がある。例えば、（＋）（Ｓ）および（−）（Ｒ）鏡像異性体間のクリアランス速度に著しい差異があることが分かった。これは、順に、投与する活性化合物の量に関して計算できる影響を持つ。通常、このような決定は、技術者によりケースバイケースで為されるが、これらは、十分、支持する訃算のために必要なデータを得ることのできる方法を開拓している当業界の通常の技術内にはいる。代表的剤形および量としては、（１）右撓側皮静脈に注射する４．０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量割合のカルプロフェンの静脈投与；（２）食餌の１時間前に与える、舌の裏に注射する経ロペーストとしての４．０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量割合のカルプロフェンの経口投与;および（３）食餌の１時間前に与える、治療するイヌの舌の裏に置く、２５ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇ錠剤製剤としての４．０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量割合のカルプロフェンの経口投与が挙げられる。また、本発明の有効成分は、この分野の熟練した技術者に容易に明白であり、且つ通常本発明の治療薬を投与する状況により決定される他の治療上の有効成分と組み合わせることができる。例えば、関節が、重篤な炎症になり、同時に、微生物、例えば、細菌、真菌、原虫類、ウィルス等により感染した場合、本発明の有効成分は、好ましくは、１種以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫類剤、抗ウィルス剤または類似の治療薬と組み合わせて投与される。本発明の有効成分は、炎症に対する何倍もの阻害作用を得るために、本明細書で更に詳細に説明した型の他のＮＳＡＩＤｓと組み合わせるだけでなく、炎症の他のメディエーターの阻害物質とも同様に組み合わせて投与することができる。このような阻害物質の更なる系及びその例としては、Ｈ₁−レセプターアンタゴニスト；キニン−Ｂ₁−およびＢ₂−レセプターアンタゴニスト；ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ₂−、およびＰＧＥ−レセプターアンタゴニストのようなプロスタグランジン阻害物質；トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ２−）阻害物質；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害物質；ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−、およびＬＴＢ₄−阻害物質；ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；種々の親水基と結合したアウロチオ基の形態の金；免役抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサート；抗炎症グルココルチコイド類；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風薬、例えば、コルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害物質、例えば、アロプリノール、ならびに尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンが挙げられる。炎症は、老犬の間で最も流行っていることから、本発明の抗炎症薬は、やはり老犬に多く見られる疾患状態、症候群および症状の治療を意図した治療薬と組み合わせて投与することもできると、当業者等により判断される。このような治療薬及びそれらを用いて治療する症状としては、例えば、記憶喪失および障害を防止する認識治療薬が挙げられる。このような治療薬の別の大きな系としては、抗高血圧剤ならびに高血圧、アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞を含む心筋虚血を相殺するよう意図された他の心血管作動薬、例えば、利尿薬、ヒドララジンのような血管拡張薬、プロプラノロールのようなβ−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、僧帽弁閉鎖不全症の老犬を治療するのに用いられるエナラプリルのようなアンジオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害物質（ＡＣＥ−阻害物質）、ならびにエナラプリル単独および中性エンドペプチダーゼ阻害物質、ロサルタンのようなアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、レニン阻害物質、ニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬、メチルドパのような交感神経遮断薬、クロニジンのようなα₂−アドレナリンアゴニスト、プラゾシンのようなα−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、およびロバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害物質（抗−高コレステロール血症薬）と組み合わせてが挙げられる。このような治療薬の更に別の系としては、種々の癌を治療するための抗腫瘍薬、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイドを含む抗有糸分裂薬；腎不全を治療するための治療薬；イヌにおける過体重問題を治療するための抗−肥満薬；たいていイヌを苦しめる内部寄生虫および外部寄生虫の両方を治療するための抗寄生虫薬；ならびにイヌにおける種々の型のそう痒症を治療するための抗そう痒薬が挙げられる。本発明の抗炎症薬と組み合わせて用いることのできる他の型の薬物としては、成長ホルモン分泌促進薬；強力な鎮痛薬；局所および全身麻酔薬；ならびにＨ₂ −レセプターアンタゴニストおよび他の胃保護薬が挙げられる。上記の組み合わせの治療薬は、イヌにおける種々の急性症状、例えば、同時に変性関節疾患が発症している細菌感染を治療するために最も頻繁に用いられることが、当業者等によって認められている。しかしながら、イヌの慢性症状の治療において、このような熟練した人々の一部に、より大きくないとしても等しい関心があるであろう。この目的のために用いられるであろう治療方式によれば、本発明の抗炎症薬を、規則的スケジュールを基本に、変形性関節症のような慢性症状を治療するために用いる他の医薬と組み合わせて投与することが考えられる。また、併用投与は、多数の異なる形態を想定することができ、そして尚も本発明の範囲内にあると考えられる。例えば、本発明の抗炎症薬は、混合薬を形成する全ての薬物を含有する経口錠剤のような都合の良い剤形になるように意図された混合薬を形成することになる１種以上の他の治療薬と簡単に処方することができる。処方物を調製するのに熟練した人により、比較的均質の用量が達成されるように、異なる放出時間を有するこの薬物の制御放出形態を作り出すことにより、異なる薬物の異なる半減期を調節することができる。また、混合薬に用いる薬物が飼料組成物中に混合して共に単純に存在する剤形として用いられる投薬した飼料は、処方業界で周知の原理により調製することができる。また、本発明は、薬物の併用が、併用に用いられる薬物の同時投与により達成される共投与も考えている。このような共投与は、異なる剤形および投与経路によることさえあっても良い。本発明は、たとえ、混合薬を構成している個々の薬物を、このイヌに同時に投与するわけではなくても、関与する薬物の所望の血漿水準が、治療されるイヌにおいて維持される、異なるが規則的且つ連続的服用スケジュールによるこのような混合薬の使用を更に考えている。このような全ての混合薬は、十分、考案し、投与する技術の技術内にある。本発明の方法および組成物は、イヌの疼痛および／または炎症を治療または予防するのに有用である。分化した神経末端の刺激に起因する多かれ少なかれ不快、苦痛、または苦しみの局在性感覚である疼痛は、炎症とは別々に異なって存在する又は異なるとみなすことができる。例えば、慢性疼痛ならびに手術誘導および／または関連疼痛、例えば手術時および手術後疼痛は、初めは、炎症とほとんど関係が無い。オピオイド鎮痛薬は、手術後疼痛の治療に効果的であるが、炎症に影響しない。しかしながら、ＮＳＡＩＤｓは、いくつかの型の手術後疼痛の治療においてはこのようなオピオイド鎮痛薬よりも優れており、炎症が、通常の無痛の機械的または化学的刺激に対し疼痛レセプターの感作を引き起こした状況で特に効果的である。ＮＳＡＩＤｓは、炎症のメディエーターであるプロスタグランジンの生合成および放出を阻害するが、ＮＳＡＩＤｓの鎮痛作用は、プロスタグランジン合成の阻害以外のメカニズムにより生じるかもしれないことを示唆するデータがある。よって、それらが、組織損傷ならびにＣＯＸ−２により仲介される疾患進行および症状において最もしばしば共に存在することから、疼痛および炎症の治療および予防に有用であるという観点から本発明を説明してきた。しかしながら、それらの治療および予防における本発明の有用性に関して疼痛および炎症をどうしようもなく結び付けるつもりはなく、従って、それらは、本発明の方法、組成物および他の面の、それぞれ別個の、または共に組み合わせてのいずれかの対象であると本明細書のみなされることになる。炎症の進行自体が、感染因子、虚血、抗原−抗体相互作用、および熱または他の物理的損傷を含む、多数の陥れる原因を有することがある。これらの各原因に対する応答は、特徴的に異なるが、全て強い共通性を有する。臨床的症状としては、紅斑、浮腫、圧痛および疼痛が含まれる。これらの異なる相を認めることはできるが、これらは、それぞれ、異なるメカニズムにより仲介される。第一の急性一過性相は、局部的血管拡張および増大した毛細管透過性を含み；第二の遅延亜急性相は、白血球および食細胞の浸潤を含み；そして第三の慢性増殖性相は、組織変性および線維形成を含む。抗炎症薬の治療系としてのＮＳＡＩＤｓは、炎症および発熱の発生機序に陥れるプロスタグランジンの酵素的産生および放出を阻害することにより作用していると考えられる。しかしながら、ＮＳＡＩＤｓは、やはり炎症に寄与するロイコトリエンのようなエイコサノイドの形成を阻害しないし、または炎症の多数の他のメディエーターの形成を妨害もしない。カルボン酸部分を有するＮＳＡＩＤｓの中で、一般式（Ｉ）のカルプロフェン属の化合物、そして特にカルプロフェン自体、そして更にとりわけカルプロフェンの（Ｓ）−鏡像異性体のみが、ＣＯＸ−２アイソザイムに対し驚くべき予想外の高度の選択性を有することが、本発明により発見された。この特定のアイソザイムは、炎症の重要なメディエーターであるが、ＮＳＡＩＤｓと相互作用がないか又はＮＳＡＩＤｓの作用に対し十分理解された関係がないかのいずれかである炎症の他の多くの重要なメディエーターが存在する。このようなメディエーターとしては、いくつかの系の白血球；細胞付着分子；Ｃ５ａ、ＰＡＦおよびロイコトリエンＢ₄のような可溶性メディエーター；ＩＬ−１およびＴＮＦのようなサイトカイン；ＧＭ−ＣＳＦおよびＴＧＦ−β₁のような成長因子；ヒスタミン、ブラジキニンおよび５−ＨＴが挙げられる。一般式（Ｉ）の化合物は、本明細書においてＣＯＸ−２のユニークな阻害物質であることを示しているが、それにより、一般式（Ｉ）の化合物が、その抗炎症活性を発揮するかもしれない作用の特定のメカニズムに結び付けるつもりはない。事実、カルプロフェンおよび一般式（Ｉ）の他の化合物の抗炎症作用様式は、よく分かっていないこと、および素早い作用様式は、多形核球としても知られる好中球が関与しているかもしれないことが更に上記で指摘されてきた。ＰＡＦは、その全てが炎症を促進する、このような細胞が凝集し、ロイコトリエンおよびリソソーム酵素を放出し、スーパーオキシドを生成するよう刺激する。ＮＳＡＩＤｓの中でもカルプロフェンおよび一般式（Ｉ）の化合物のユニークさは、既に総合的に述べてきた。一般式（Ｉ）の化合物は、明らかにＮＳＡＩＤｓであるが、ＮＳＡＩＤｓの認められたいずれの化学分類にも容易に位置づけされない：カルプロフェンおよび一般式（Ｉ）の化合物は、プロピオン酸ではあるが、カルプロフェンのカルバゾール基が、アリールではなくヘテロアリールであることから、アリールプロピオン酸のサブクラスに属さない。カルプロフェンは、酢酸ではなくプロピオン酸であることから、ヘテロアリール酢酸のサブクラスに属さない。カルプロフェンは、分類の基礎を捻じ曲げることなく他のサブクラスのいずれにも位置づけることができない。ヒトＣＯＸ−２選択的活性を有すると認められている、ヒトの治療用に承認されている唯一のＮＳＡＩＤは、全く酸ではなく２−ブタノンである上記一覧表のナブメトンである。活性種は、酸代謝物であるが、この代謝物は、イヌにおいてカルプロフェンのＣＯＸ−２選択性のほんの一部分しかない。この広範なクラス内の多数の古典的ＮＳＡＩＤｓの例は、各化合物の一般名およびＩＵＰＡＣ名並びにその構造を示す下記表に並べた化合物である。列挙した全ての化合物は、ＵＳＰディクショナリーオブＵＳＡＮアンドインターナショナルドラツグネームズ(USP Dictionary of USAN and International Drug Names) ，１９９５，Ｃ．Ａ．フリーガー(C.A.F leeger)編，ユナイティドステイトファーマコピアルコンベンションインク(United States Pharmacopeial Convention ，Inc.)，ロックビル，ＭＤに載っている。ＵＳＡＮ（合衆国採用名）プログラムは、薬物にシンプルで有用な所有されていない名称をつけ、名称選択は、薬物が、臨床調査段階に入る時点で開始される。カルプロフェンの名称および構造を、比較を容易にするために表の初めに示す。 ¹登録商標；合衆国外でイヌにおける使用が承認されている好ましい態様の説明 α−メチル−酢酸官能性により特徴付けられるカルプロフェン属の化合物は、上記表に示したカルボキシル−含有またはスルホニル−もしくはスルホンアミド −含有ＮＳＡＩＤｓのいずれよりもイヌにおけるＣＯＸ−２選択性が何倍も高い。この予想外の性質を示すために、本発明の化合物であるカルプロフェンのＣＯＸ−２選択性と上記表から選んだ特定の化合物のＣＯＸ−２選択性との比較を行った。結果を、下記で述べる作業例により具体的に説明する。上述したように、ＣＯＸ−２に対する選択性は、ＣＯＸ−２阻害に対するＣＯＸ−１阻害の比率またはＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の比率として慣例的に測定する。本説明において、イヌにおけるＣＯＸ−２阻害に対するＣＯＸ −１阻害の比率は、事実上簡潔性のために用いている。両方の阻害値は、試験化合物が活性であればあるほどＩＣ₅₀値が小さいことを意味するＩＣ₅₀値である。これは、実質的に、ＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２であり、試験化合物がイヌのＣＯＸ −２に対して非常に選択的である場合、比率がずっと小さい数に対しより大きい数になるように比率を逆転させる。従って、最もイヌＣＯＸ−２に選択的試験化合物は、最も高い比率の数を持つものである。実施例１カルプロフェンおよび他のＮＳＡＩＤｓによるイヌのシクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害の比較評価イヌのＣＯＸ−１活性の評価のためのプロトコール測定を行おうとする前日に、試験薬化合物を、０．１ｍのｌＤＭＳＯ／９．９ｍｌのハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を用いて可溶化および希釈し、４℃ で一晩貯蔵した。測定を行う当日、クエン酸塩添加血をドナーのイヌから採取し、室温で２５分間１９０ｘｇで遠心分離し、その結果できた富血小板血漿を、次いで、更なる手順のため新しい試験管に移した。血漿を、室温で１０分間１５００ｘｇで遠心分離することにより洗浄した。血小板を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ含有ハンクスのバッファー（Ｃａ含まず）を含む血小板バッファーで洗浄した。血小板試料を、次いで、１．５ｘ１０⁷／ｍｌに調整した後、塩化カルシウムと共に５０μｌのカルシウムイオノホア（Ａ２３１８７）を、プレート内の５０μｌの試験薬化合物希釈物に加えて１．７μＭのＡ２３１８７および１．２６ｍＭのＣａの最終濃度にした。次いで、１００μｌのイヌの洗浄血小板を加え、試料を３７℃で１５分間インキュベートした後、２０μｌの７７ｍＭのＥＤＴＡを加えることにより反応を停止した。次いで、プレートを、４℃で１０分間２０００ｘｇで遠心分離した後、５０μｌの上澄を、酵素免役測定法（ＥＩＡ）によりトロンボキサンＢ₂（ＴＳＢ₂）について測定した。試験薬化合物のＣＯＸ−１のパーセント阻害およびＩＣ₅₀値を算定することが可能であるＴＸＢ₂のｐｇ／ｍｌを、各プレートについて含まれる標準線から算定した。イヌＣＯＸ−２活性の評価のためのプロトコールＤＨ８２と命名されたアメリカンタイプカルチャーコレクションから入手したイヌの組織球腫（マクロファージ様）細胞系を、種々の試験薬化合物のＣＯＸ− ２阻害活性を評価するためのプロトコールを開始するのに用いた。これらの細胞が入ったフラスコに１０μｇ／ｍｌのＬＰＳを加えた後、フラスコ培養物を一晩インキュベートした。ＣＯＸ−１プロトコールのために上述したのと同じ試験薬化合物希釈物を、ＣＯＸ−２測定に用い、測定を行う前日に調製した。細胞を、培養フラスコから掻き落とすことにより回収し、次いで、１％ウシ胎児血清とあわせた最小イーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄し、１５００ｒｐｍで２分間遠心分離し、３．２ｘ１０⁵細胞／ｍｌの濃度に調整した。５０μｌの試験薬希釈物に、１０μＭの最終濃度になるようにＭＥＭ中のアラキドン酸５０μｌを加え、同様に１．６ｘ１０⁵細胞／ｍｌの最終濃度になるように１００μｌの細胞懸濁液を加えた。試験試料懸濁液を１時間インキュベートし、次いで、４℃で１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離した後、各試験薬試料を５０μｌづつＥＩＡプレートに供給した。プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）についてＥＩＡを行い、ＰＧＥ₂ のｐｇ／ｍｌ濃度を、各プレートについて含まれる標準線から算定した。このデータから、試験薬化合物のＣＯＸ−２のパーセント阻害およびＩＣ₅₀値を算定することが可能であった。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害の反復調査を、数ケ月の経過にわたって行った。結果を平均し、只一つのＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２比を算定した。各試験試料について実施した試験数の表示と共に、得られたデータを、以下の表の値として示す。実施例２カルプロフェンによるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性阻害のイヌ全血エクスビボ測定この研究の目的は、イヌの全血に関してエクスビボ手法を用いてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性に対するカルプロフェンの阻害効力を評価することであった。カプセル剤形で口（ＰＯ）により投与される１０ｍｇ／ｋｇのラセミ６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸（カルプロフェン）を３匹のイヌに服用させ、３匹のイヌは、同じ基準により２ｍｇ／ｋｇのカルプロフェンを服用させ、そして３匹のイヌは、未治療であった。服用前調査でゼロ時間の血液試料を全てのイヌから集め、続いて服用の１、３、および６時間後の血液試料を集めた。２μｌの（Ａ）ＣＯＸ−１活性測定のためトロンボキサンＢ₂（ＴＸＢ₂）の産生を促す５０μＭの最終濃度になるカルシウムイオノホアＡ２３１８７；または（Ｂ）ＣＯＸ−２活性測定のためプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の産生を促す１０μｇ／ｍｌの最終濃度になるリボ多糖類（ＬＰＳ）のいずれかが入っている試験管を準備した。対象として用いた試験管は、賦形剤が入っており、いずれの物質の添加による刺激も受けなかった。５００μｌの試料血液を、上述の各試験管に加えた後、カルシウムイオノホアが入っている試験管の場合は１時間、そしてＬＰＳが入っている試験管の場合は一晩３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、凍結した血漿試料が融けた後に時々起こる血漿の凝集を防止するために０．３％の最終濃度になるように１０μｌのＥＤＴＡを加えた。インキュベートした試料を４℃で遠心分離し、その結果できた〜２００μｌの血漿試料を集め、ポリプロピレン９６−ウェルのプレート中で−２０℃で貯蔵した。この研究の終点を決めるために、抗体に対するトレーサーの競合結合の原理および比色分析法による終点決定を利用し、ケイマン(Cayman)から入手可能である酵素免役測定（ＥＩＡ）キットを用いてＴＸＢ₂およびＰＧＥ₂の産生を測定した。血漿試料を、診断または調査道具キットに供給するであろう標準量の範囲、即ち、ＴＸＢ₂には１／５００そしてＰＧＥ₂には１／７５０に近づけるように希釈した。更に下記の表３に示したデータは、それらのゼロ時間値に基づくＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性のパーセント阻害を示す。データは、試料当たりの産生したＴＸＢ₂およびＰＧＥ₂のｐｇ／ｍｌで治療群平均として表している。血漿希釈は、このデータ値に要素として入れなかった。表３のデータは、２ｍｇ／ｋｇ用量で、全ての時点で有意のＣＯＸ−２阻害があったことを示している。服用後３および６時間では、１０ｍｇ／ｋｇ用量で得られたデータと比較してＣＯＸ−２阻害に僅かな下降があったことが観察される。また、表３のデータは、２ｍｇ／ｋｇ用量では、関与するいずれの時点でもＣＯＸ−１活性の有意の阻害がなかったことを示している。この結果は、この研究でイヌにより観察されたカルプロフェンの卓越した寛容性と一致した。１０ｍｇ／ｋｇ用量でのデータは、いずれの時点でもＣＯＸ−２活性の完全な阻害ならびに１時間で開始し３および６時間の時点にわたって定常状態になるＣＯＸ−１活性の非常に強い阻害があったことを示す。よって、表３のデータは、２ｍｇ／ｋｇ用量濃度のカルプロフェンが、良好なＣＯＸ−２選択性を有することを明白に示している。用量が２から１０ｍｇ／ｋｇへと増加するにつれＣＯＸ−１活性の増大する阻害は、明白になる。ＣＯＸ阻害は、測定されたパーセント阻害が、未治療の対象で測定されたものより大きい場合に観察される。上記表のパーセント阻害は、以下の等式により簡単な方法で算定される：実施例３カルプロフェンによるＣＯＸ−２活性阻害のイヌ全血エクスビボ測定この調査は、下記で述べる細部の変更を除いては上記実施例２で説明した手順に従った。錠剤剤形で口（ＰＯ）により投与される２ｍｇ／ｋｇのラセミ６−クロロ−α −メチル−カルバゾール−２−酢酸（カルプロフェン）を０時間で３匹のイヌに服用させ、３匹のイヌは、０時間で同じ基準により４ｍｇ／ｋｇのカルプロフェンを服用させ、そして３匹のイヌは、未治療であった。服用前調査でゼロ時間の血液試料を全てのイヌから集め、続いて服用の２および４時間後の血液試料を集めた。１０μｇ／ｍｌの最終濃度になる２μｌのリポ多糖類（ＬＰＳ）が入っている試験管を準備した。未処理の試験管を対象として用いた。５００μｌの試料血液を、上述の各試験管に加えた後、一晩３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、０．３％の最終濃度になるように１０μｌのＥＤＴＡを加えた。インキュベートした試料を４℃で遠心分離し、その結果できた〜２００μｌの血漿試料を集め、ポリプロピレン９６−ウェルのプレート中で−２０℃で貯蔵した。比色分析法による終点決定を用い、ケイマンから入手可能である酵素免役測定（ＥＩＡ）キットを用いてＰＧＥ₂の産生を測定した。血漿試料を、ＰＧＥ₂では１／７５０に希釈した。血漿試料を、５ミクロン１００ｘ４．６ｍｍクロムテク(Chromtech)キラルＡＧＰカラムおよび１０：９０ｖ／ｖ２−プロパノール：０．１Ｍ燐酸バッファーｐＨ６．０から成る移動相を用いるＨＰＬＣならびに蛍光検出（２８５ｎｍ励起、３４５ｎｍ発光）を用いて全血漿カルプロフェン濃度についても測定した。内部標準としての（Ｓ）−ナプロキセンの添加後、血漿試料（０．２ｍｌ）を０．０５Ｍのクエン酸ｐＨ５．１で緩衝化し、次いで、４：１ｖ／ｖのジエチルエーテル：ジクロロメタンで抽出した。エーテル層を分離し、次いで、０．００５ＭのＮａ₂ＣＯ₃で逆抽出した後、有機相を吸出しにより捨てた。水相を０．０５Ｍのクエン酸ｐＨ５．１で緩衝化し、次いで、再度ジエチルエーテル：ジクロロメタンで抽出した。エーテルを、次いで、清浄なチューブに移し、窒素気流下で蒸発させ、残分を、分析用ＨＰＬＣ移動相中に再構成した。更に下記の表４に示したデータは、ＰＧＥ₂の産生（ｐｇ／ｍｌ／ウェル）、各イヌのゼロ時間値に基づくＣＯＸ−２活性のパーセント阻害、ならびに個々のイヌの血漿露出を示す。表４のデータは、服用の２および４時間後、投与量間に僅かな差異があったことが観察され、４ｍｇ／ｋｇ用量は、僅かに大きいＣＯＸ−２阻害を示したことを示す。エクスビボＣＯＸ−２阻害は、カルプロフェンの血漿濃度とよく相関している。上記表のパーセント阻害は、以下の等式により簡単な方法で算定される：実施例４カラギーナンが誘導した炎症モデルにおけるカルプロフェンによるＣＯＸ−２活性阻害のイヌ全血インビボ測定この調査の目的は、誘導した炎症中に皮下的に移植されたチャンバーにおけるインビボＣＯＸ−２活性を監視することである。ＣＯＸ−２酵素は、カラギーナン処理後５時間の早さでウェスタン分析により検出することができる（Ｔ．カーチナー(T.Kirchner)等，J．Phamacol．Exp．Ther．（1997）282，1094-1101）。更に、ＣＯＸ−１活性は、実施例２で述べたようにエクスビボ法により同時に測定することができる。６匹のビーグル犬は、外径約４．２ｃｍのポリエチレンの゛風にゆれるような゛ゴルフボールを肩甲骨のすぐ後ろの皮膚下に手術により移植された。彼らは、実験群に割り当てられる前に１ヶ月間手術から回復するのを許された。実験は、２回重複して行った。実験当日、３匹のイヌは、炎症の開始３０分前に経口により２ｍｇ／ｋｇのカルプロフェンを与えられ、他の３匹のイヌは、対照として用いられた。ボール周辺の毛を剃り、その区画に、風にゆれるようなボールの穴を見つけようと探りを入れた。この区画に、次いで、印を付け、２％ヨードチンキで滅菌した。穴に針を挿し込み、以後滲出液゛ＥＦ゛と称する１．５ｃｃの液を除去した。１．５ｃｃのＥＦ除去後、水中の０．３３％カラギーナン溶液１．５ｃｃを、ボールに加えて炎症事象を誘導した。ＥＦ試料を、カラギーナン注射の０、５、および２４時間後採取した。実施例２で述べたように、エクスインビボＣＯＸ−１全血測定が実施できるように、血液試料も採取した。ＥＦ試料は、インビボ試料に見られるＰＧＥ₂の量が少ないために測定前に精製する必要があった。これは、４ｍｌのＰＧＥ₂アフィニティカラム(Cayman Che mical)の使用により成し遂げた。カラムを、まず１０ｍｌの０．１Ｍ燐酸バッファー、次いで１０ｍｌの水で洗浄した。次いで、ＥＦを０．１Ｍの燐酸バッファーで１：５に希釈し、カラムに加えた。カラムを、１０ｍｌの燐酸バッファー、次いで１０ｍｌの水で洗浄した。最後に、ＰＧＥ２を、２．５ｍｌの９５％エタノールでカラムから取り出した。試料を、窒素気流下で蒸発させ、次いで、実施例２および３で述べたように、ケイマンＥＩＡＰＧＥ₂（ＣＯＸ−２）キットによるＰＧＥ₂の分析のため希釈した。表５は、カラギーナンが、バックグラウンド水準に対し風にそよぐようなボールにおけるＰＧＥ₂合成をほとんど４倍の増加で誘導したことを具体的に示している。この増加は、５時間で見られ、少なくとも２４時間まで残っている。２ｍｇ／ｋｇでカルプロフェンを服用した動物は、それぞれｐ−値が．０１３および．０１５である５時間および２４時間で統計的に有意であるＰＧＥ₂合成のほとんど完全な阻害を示している。エクスビボＣＯＸ−１データは、試験したいずれの時点でもＴＸＢ₂の阻害を示さなかった。これは、カルプロフェンが、インビボＣＯＸ−２阻害を示すと同時に、エクスビボＣＯＸ−１活性に対し影響を示さないことを示している。実施例５即座放出カルプロフェン剤形よりも長い時間イヌにおいてＣｏｘ−２を８０％阻害するカルプロフェン制御放出剤形経口薬供給投入速度および量の算出本発明の使用にとって有用な、好ましい、更に好ましい、そして最も好ましい経口カルプロフェン制御放出剤形を決定するためのデータを得る調査を行った。上述の実施例３でイヌから集めた血漿試料を、５ミクロン１００ｘ４．６ｍｍクロムテクキラルＡＧＰカラムおよび１０：９０ｖ／ｖ２−プロパノール：０．１Ｍ燐酸バッファーｐＨ６．０から成る移動相を用いるＨＰＬＣならびに蛍光検出（２８５ｎｍ励起、３４５ｎｍ発光）を用いて全血漿カルプロフェン濃度についても測定した。内部標準としての（Ｓ）−ナプロキセンの添加後、血漿試料（０．２ｍｌ）を０．０５Ｍのクエン酸ｐＨ５．１で緩衝化し、次いで、４：１ｖ／ｖのジエチルエーテル：ジクロロメタンで抽出した。エーテル層を分離し、次いで、０．００５ＭのＮａ₂ＣＯ₃で逆抽出した後、有機相を吸出しにより捨てた。水相を０．０５Ｍのクエン酸ｐＨ５．１で緩衝化し、次いで、再度ジエチルエーテル：ジクロロメタンで抽出した。エーテルを、次いで、清浄なチューブに移し、窒素気流下で蒸発させ、残分を、分析用ＨＰＬＣ移動相中に再構成した。カルプロフェン血漿水準を、ＣＯＸ−２阻害（実施例３から）に対してプロットした。このプロットの閲覧は、８０％ＣＯＸ−２阻害が、約１０μｇ／ｍｌの血漿カルプロフェン濃度で起こり、５０％ＣＯＸ−２阻害が、約２μｇ／ｍｌの血漿カルプロフェン濃度で起こり、そして９０％ＣＯＸ−２阻害が、約２０μｇ／ｍｌの血漿カルプロフェン濃度で起こったことを示した。即座放出カルプロフェン処方物を２ｍｇ／ｌｂの用量でイヌに経口投与した後の血漿カルプロフェン濃度は、約１０．５時間１０μｇ／ｍlより上であった。本発明によれば、２ｍｇ／ｌｂ／日は、カルプロフェンの好ましい用量の範囲内に入る。本発明によるカルプロフェンの有用な制御放出剤形は、２ｍｇ／ｌｂで１回の経口投与後、その日の大部分は２μｇ／ｍｌよりも高いカルプロフェン血漿水準を維持するものである。本発明によるカルプロフェンの好ましい経口制御放出剤形は、これらの即座放出剤形および制御放出剤形が、同じ用量、例えば、２、１．８、１．６または１．４ｍｇ／ｌｂで投与される場合、カルプロフェンの即座放出剤形が、同等の血漿水準を維持する時間よりも長い時間１０μｇ／ｍｌよりも高い血漿カルプロフェン濃度を維持するものである。例えば、この発明の好ましい２ｍｇ／ｌｂ経口制御放出剤形は、１０．５時間よりも長い間１０μｇ／ｍｌよりも高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。１．８、１．６および１．４ｍｇ／ｌｂの用量を含む即座放出カルプロフェン剤形は、それぞれ、９．５時間、８．５時間および７．５時間１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。好ましい１．８ｍｇ／ｌｂ経口制御放出カルプロフェン剤形は、９．５時間よりも長い間１０μｇ／ｍｌよりも高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。同様に、１．６ｍｇ／ｌｂおよび１．４ｍｇ／ｌｂ用量の閾値時間は、それぞれ、８．５時間および７．５時間である。２ｍｇ／ｌｂより高い、または１．４ｍｇ／ｌｂより低い用量における好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形のパフォーマンス特性は、直線的薬物動態を推測して同様に算定することができる。更に好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、即座放出カルプロフェン剤形を、より高いいずれかの用量で服用する場合に観察されるものより長いか又は等しい時間、１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン濃度を維持するものである。これらの制御放出剤形は、このように、より高い用量の即座放出剤形により達成されるものより長い時間、イヌの血液における少なくとも８０％ＣＯＸ− ２阻害を維持する。最も好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、この経口制御放出カルプロフェン剤形を、２ｍｇ／ｌｂより少ない用量で投与する場合、即座放出２ｍｇ／ｌｂカルプロフェン剤形で観察される時間（１０．５時間）より長いか又は等しい時間、約１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン水準を維持することができるものである。２ｍｇ／ｌｂ／日が、本明細書で述べるように本発明により現在推奨され受け入れられている有効な経口用量であることから、２ｍｇ／ｌｂ経口即座放出剤形のパフォーマンスを、この比較の目的の基礎的標準とする。下記で述べるように、１０μｇ／ｍｌより高いイヌのカルプロフェン血漿濃度に帰する制御放出経口剤形カルプロフェンの放出速度を算定した。算定を容易にするため、これらの算定速度は、゛ゼロ次゛速度であり；従って、算定した速度は、一定（即ち、ゼロ次）の速度でカルプロフェンを放出する制御放出装置のためのものである。実際の剤形は、それらの薬物放出時間のほんの一部の時間のみ゛ゼロ次゛で放出し、以後、゛一次゛で放出するか、または゛混合次゛で放出することは、当業者等により認識される。カルプロフェン供給速度（または放出速度）の定義を下記の解析において熟練した技術者に更に、より明確にするために、有用な放出速度を、関与する薬物放出メカニズムに関わらず、８０％のカルプロフェンが剤形から出ていった時間により定義した。１０μｇ／ｍｌより高い模擬実験した血漿カルプロフェン濃度に帰するゼロ次放出速度を、ゾウ(Zhou)およびノタリ(Notari)の方法により測定した。ゾウＭ．およびＮ．レ(N．Re)延長された放出処方物用薬物を選択するための経口投与薬物動態学データを用いるための方法論および模擬実験したデータを用いた確認方法゛，Biopharm Drug Disp，1995．16，319-331参照。即座放出処方物中の２ｍｇ／ｌｂのカルプロフェンのイヌへの経口投与の結果でてきた平均データを、等式Ｃ＝Ｃ_i（ｅ^-S2t−ｅ^-S1t）｛ここで、Ｃｉ、Ｓ₂、およびＳ₁は、パラメーターであり、ｔは時間である｝に当てはめた。ゼロ次放出の間、血漿カルプロフェン濃度を、以下の等式：Ｃ＝（ｋ₀Ｃ_i／Ｄ_ref）［（ｅ^-S1t−１）／Ｓ₁−（ｅ^-S2t−１）／Ｓ₂］｛ここで、ｋ₀は、ゼロ次放出速度であり、Ｄ_refは、参照用量である｝によりシミュレーションした。。放出が終了した後、以下の等式を当てはめることができる：Ｃ＝（ｋ₀Ｃ_i／Ｄ_ref）［［（１−ｅ^-S1T）／Ｓ₁］ｅ^-S2t−［（１−ｅ^S2T）／Ｓ₂］ｅ^-S2t］｛ここで、Ｔ＝Ｄ_CR／ｋ₀であり、Ｄ_CRは、制御放出用量である｝。好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形下記に示した表６は、１．６から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプロフェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形(２ｍｇ／ｌｂ用量)が、１０．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準にする能力を有することを示す。下記に示した表７は、１．６から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプロフェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．８ｍｇ／ｌｂ用量）が、９．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準にする能力を有することを示す。下記に示した表８は、１．６から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプロフェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．６ｍｇ／ｌｂ用量）が、８．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準にする能力を有することを示す。よって、これらは、１．６ｍｇ／ｌｂで好ましい剤形である。表９は、１．６から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプロフェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．４ｍｇ／ｌｂ用量）が、７．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準にする能力を有することを示す。よって、これらは、１．４ｍｇ／ｌｂで好ましい剤形である。更に好ましい経ロカルプロフェン制御放出剤形この発明の制御放出カルプロフェン剤形は、好ましい有効な使用量の２ｍｇ／ｌｂよりも低い用量で投与した場合でさえ、１０．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準を維持することができることから、特に有用である。表７は、４．８から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプロフェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．８ｍｇ／ｌｂ用量）が、１０．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準にする能力を有することを示す。これらは、１．８ｍｇ／ｌｂの用量水準で更に好ましい剤形である。表８は、４．８から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプロフェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．６ｍｇ／ｌｂ用量）が、９．５時間より長い時間、即ち、１．８ｍｇ／ｌｂ即座放出剤形が達成することのできる時間より長い時間、１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準にする能力を有することを示す。これらは、従って、１．６ｍｇ／ｌｂの用量水準で更に好ましい剤形である。表９は、４．８から１９．２時間の間、含有するカルプロフェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．４ｍｇ／ｌｂ用量）が、８．５時間より長いか又は等しい時間、即ち、１．６ｍｇ／ｌｂ即座放出剤形が達成することのできる時間より長い時間、１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準にする能力を有することを示す。これらは、従って、１．４ｍｇ／ｌｂの用量水準で更に好ましい剤形である。最も好ましい経口カルプロフェン制御放出剤形最も好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、この経口制御放出カルプロフェン剤形を２ｍｇ／ｌｂよりも低い用量で投与した場合、即座放出２ｍｇ／ｌｂカルプロフェン剤形で観察される時間（１０．５時間）より長いか又は等しい時間、約１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン水準を維持することができるものである。２ｍｇ／ｌｂ／日が、本発明により現在推奨されている有効な経口用量であることから、２ｍｇ／ｌｂ経口即座放出剤形のパフォーマンスを、比較の目的の基礎的標準とする。表６−９のデータを用いて本発明の最も好ましい経口制御放出剤形の特徴を明確にする。１．６ｍｇ／ｌｂ用量で、最も好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、６．４から１９．２時間の範囲にわたって、含有するカルプロフェンの８０％を放出するものである。１．４ｍｇ／ｌｂ用量で、最も好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、約１２．８時間（１０−１４時間）にわたって、含有するカルプロフェンの８０％を放出するものである。表６種々の速度（算定）でカルプロフェンを放出する制御放出剤形を服用後、カルプロフェン血漿濃度が１０μｇ／ｍｌより高い時間数；用量＝２ｍｇ／ｌｂ。表７種々の速度（算定）でカルプロフェンを放出する制御放出剤形を服用後、カルプロフェン血漿濃度が１０μｇ／ｍｌより高い時間数；用量＝１．８ｍｇ／ｌｂ。表８種々の速度（算定）でカルプロフェンを放出する制御放出剤形を服用後、カルプロフェン血漿濃度が１０μｇ／ｍｌより高い時間数；用量＝１．６ｍｇ／ｌｂ。表９種々の速度（算定）でカルプロフェンを放出する制御放出剤形を服用後、カルプロフェン血漿濃度が１０μｇ／ｍｌより高い時間数；用量＝１．４ｍｇ／ｌｂ。実施例６イヌ用カルプロフェン移植物。カルプロフェン移植物は、拡大された時間、例えば、３日、７日、３０日等にわたるカルプロフェンの供給に有用である。この下記の詳細な実施例は、カルプロフェンを含む移植物からの有用且つ好ましいカルプロフェン放出速度について述べており、それに関係した用量も明確にしている。１０μｇ／ｍｌの定常状態の血漿カルプロフェン濃度を提供するであろうカルプロフェンのイヌの体内への投入速度は、ギバルディＭ．(Gibaldi M.)およびＤ．ペリー(D．Perrier)薬物動態学゛,第二版Drugs and the Pharmaceutical Scien ces，J．スワーブリック(J．Swarbrick)編，15巻，1982,ニューヨーク：マルセルデッカー，インク．の以下の等式：｛ここで、Ｃ_SSは、定常状態の血漿カルプロフェン濃度であり、Ｒ₀は、投入速度であり、Ｃｌは、全身クリアランスである｝を用いて算定した。全身クリアランスを、等式：｛ここで、Ｆは、生物学的利用能（移植物では１であると推定される）であり、Ｄは、経口用量であり、ＡＵＣは、無限に外挿される、血漿カルプロフェン濃度下の平均区画対時間曲線である｝を用い、２ｍｇ／ｌｂのカルプロフェンのイヌへの経口投与後に観察されたファーマコキネティックスから算定した。体重１ポンド当たりＣｌ＝５ｍｌ／時間のクリアランスが、得られた。このクリアランス、および標的のＣssである１０μｇ／ｍｌを用い、５０μｇ／ｌｂ／時間のカルプロフェン放出速度Ｒ₀を算定し、２４時間／日を掛けることにより毎日の投入速度１．２ｍｇ／ｌｂ／日を得た。３．６ｍｇ／ｌｂまたは８．４ｍｇ／ｌｂまたは３６ｍｇ／ｌｂの合計用量を、それぞれ、３、７、または３０日治療に必要とするであろう。まとめると、１時間当たり体重１ポンド当たり５０ μｇの速度でカルプロフェンを放出する、体重１ポンド当たり８．４ｍｇのカルプロフェンを含有する移植物は、１０μｇ／ｍｌの血漿カルプロフェン濃度を７日間維持する。これは、８０％ＣＯＸ−２阻害を７日間維持する。２μｇ／ｍｌの血漿カルプロフェン濃度（５０％ＣＯＸ−２阻害）を維持するのに必要とする移植物の用量およびカルプロフェン放出速度を得るために、１０ μｇ／ｍｌを標的とする用量および放出速度を、０．２を掛けることにより直線的に調整する。従って、２μｇ／ｍｌの標的血漿カルプロフェン濃度には、１０ μｇ／ｌｂ／時間、即ち、０．２４ｍｇ／ｌｂ／日のカルプロフェン放出速度を、必要とする。３、７、または３０日間の治療には、それぞれ、０．７２ｍｇ／ｌｂまたは１．６８ｍｇ／ｌｂまたは７．２ｍｇ／ｌｂの合計用量を必要とするであろう。２０μｇ／ｍｌの血漿カルプロフェン濃度（９０％ＣＯＸ−２阻害）を維持するのに必要とする移植物の用量およびカルプロフェン放出速度を得るために、１０μｇ／ｍｌを標的とする用量および放出速度を、２を掛けることにより直線的に調整する。従って、２０μｇ／ｍｌの標的血漿カルプロフェン濃度には、１００μｇ／ｌｂ／時間、即ち、２．４ｍｇ／ｌｂ／日のカルプロフェン放出速度を、必要とする。３、７、または３０日間の治療には、それぞれ、７．２ｍｇ／ｌｂまたは１６．８ｍｇ／ｌｂまたは７２ｍｇ／ｌｂの合計用量を必要とするであろう。本発明の有用なカルプロフェン移植物は、０．２４ｍｇ／ｌｂ／日以上の速度でイヌの体内にカルプロフェンを放出する。本発明の好ましいカルプロフェン移植物は、０．２４から１．２ｍｇ／ｌｂ／日の速度でイヌの体内にカルプロフェンを放出する。本発明の更に好ましいカルプロフェン移植物は、１．２から２．４ｍｇ／ｌｂ／日の速度でイヌの体内にカルプロフェンを放出する。有用なカルプロフェン移植物は、イヌに合理的に投与することのできる移植物のサイズによって制限される２ｇｍまでの合計カルプロフェン用量を有する。当然のことながら、１つ以上の移植物を、同時に投与することができる。実施例７（Ｓ）−６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸の分割２０ｍｌのアセトン中の４．３ｇの（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン溶液を、９．７ｇの部分的に分割した６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸（前の分割のラセミ化合物を濾過により回収した）溶液に加えた。室温で２４時間放置後、混合物を濾過し、濾過ケーキを、冷アセトンで洗浄し、乾燥後７．３ｇを得た。アセトンからの２回の更なる再結晶化後、１．９ｇの（Ｓ）−６− クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩［α］_n ²²−１３．６°を得た。アセトンからの更なる再結晶化は、旋光を変化させなかった。塩を５０ｍｌの温アセトンに溶解し、濾過後、溶液を５００ｍｌの希塩酸に注ぎ入れた。濾過および乾燥後、１．４ｇを得、クロロホルムからの再結晶化により、０．９ｇの（Ｓ）−６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸、融点１９８°−２０１°）［α］_n ²²＋５３．２、（ｃ１．３３、ＣＨ₃ＯＨ）を得た。実施例８ＣＯＸ−２選択性の種特異性：ラタス・ノルベギカス(Rattus norvegicus)（白ネズミ）およびホモ・サピエンス（ヒト）の種の構成員における活性と比較したカニス・ファミリアーリス（イヌ）の種の構成員における活性イヌにおけるカルプロフェンにより顕わされる非常に高度のＣＯＸ−２選択性は、既に実施例１で十分示してきた。同様に驚きべきことは、ＣＯＸ−２酵素のこの選択的阻害が、他の種により共有されず、カニス・ファミリアーリス種に特異的である活性であると考えられることである。この発見は、ラタス・ノルベギカス（白ネズミ）種の構成員およびホモ・サピエンス（ヒト）の種の構成員におけるラセミカルプロフェンの阻害活性の評価に基づいた。インビボシクロオキシゲナーゼ選択性を、Agents & Actions，32，(1991),313 -320で述べられたグリフィスズ(Griffiths)等の方法によりラットで評価した。ＣＯＸ−２阻害活性を、ラットの滑液で測定するプロスタグランジンＰＧＥ₂産生に対するラセミカルプロフェンの影響により評価した。滑液は、滑膜により分泌され、関節腔内に含まれる。関節の炎症中、ＣＯＸ−２が、関節組織に誘導され、プロスタグランジン生成物が、滑液に蓄積する。ＣＯＸ−１阻害活性を、かなりの量の構成ＣＯＸ−１アイソザイムを含んでいるラットの胃の粘膜内張りで測定したプロスタグランジンＰＧＥ₂産生に対するラセミカルプロフェンの影響により評価した。この胃のアイソザイムの阻害は、不利な胃腸の副作用に帰する。ＣＯＸ−１ＥＤ₅₀は、６．４ｍｇ／ｋｇであり、一方、ＣＯＸ−２ＥＤ₅₀は、０．６３ｍｇ／ｋｇであった。これらの結果は、ラットにおいて、ラセミカルプロフェンによりＣＯＸ−２アイソザイムに対しほんの１０倍の選択性しかなかったことを示している。ヒトでは、ＣＯＸ−２阻害活性を、J．Biol．Chem.，268，23448-23454，1993 で述べられたハビブ(Habib)等の方法により、ＩＬ−１およびホルボールミリスタートアセタート（ＰＭＡ）により刺激されたヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＣＯＸ−２の水準に対するラセミカルプロフェンの影響により評価した。インターロイキン−１（ＩＬ−１）およびＰＭＡの刺激下のこれらの内皮細胞は、かなりの量の誘導ＣＯＸ−２アイソザイムを含むことが最も考えられる。ＣＯＸ−１阻害活性を、Inflamm．Res.，44，253-257，1995で述べられたグロスマン(Grossman)等の方法により、ヒト洗浄血小板（ＨＷＰ）ＴＸＢ₂生化学的測定法により測定するＣＯＸ−１の水準に対するラセミカルプロフェンの影響により評価した。これらの血小板は、かなりの量の構成ＣＯＸ−１アイソザイムを含むことが最も考えられる。ＨＵＶＥＣ（ＣＯＸ−２）ＩＣ₅₀（μＭ）は、１．２０であり、一方、ＨＷＰＴＸＢ₂（ＣＯＸ−１）ＩＣ₅₀（μＭ）は、０．７７であった。これらの結果は、ヒトにおいて、ラセミカルプロフェンによるＣＯＸ−２アイソザイムに対する選択性がないことを示している。実施例９（Ｓ）−６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸の錠剤処方物錠剤処方物実施例１０（Ｓ）−６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸のカプセル剤処方物カプセル剤処方物実施例１１（Ｓ）−６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸の非経口処方物非経口処方物

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリス(Canis familia ris)の種の一構成員における、疼痛および炎症の進行ならびに誘導シクロオキシゲナーセ−２（ＣＯＸ−２）の活性と関連した疾患を治療または予防すると同時に、ＣＯＸ−１活性に対してＣＯＸ−２活性を選択的に阻害することにより｛ここで、ＣＯＸ−２：ＣＯＸ−１活性阻害の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ−２阻害になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の活性の同時阻害と関連した望ましくない副作用を軽減または排除する方法であって、カニス・ファミリアーリスの種の当該構成員に上述の制限による疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の下記一般式の化合物：［ここで、Ｒ²は、であり｛ここで、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、一−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ、二−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノであり；ＸおよびＹは、独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；そしてｎは、１または２である｝；Ｒ⁶は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、またはニトロであり；Ｒ⁹は、Ｈ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい｝；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルまたはフェニルである｝；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹｛ここで、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである｝である］；ＸとＹが、異なる場合、その（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体；ならびに疼痛および炎症を治療または予防するのに治療上活性である、全ての薬学的に許容することのできるその塩形態、プロドラッグおよび代謝物を含む抗炎症選択ＣＯＸ−２阻害化合物を投与することを含む、前記方法。２．当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、カルプロフェン、即ち６− クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸である、請求項１に記載の疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防する方法。３．当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、完全に、カルプロフェン、即ち６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（Ｓ）−鏡像異性体から成る、請求項１に記載の疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防する方法。４．請求項１、２、または３におけるような炎症の進行および疾患を治療または予防する方法であって、当該阻害化合物を、以下の条件下で１種以上の他の治療上活性な薬物と組み合わせて用いることを更に含む、前記方法：Ａ．関節が、重篤な炎症になり、同時に、細菌、真菌、原虫類、および／またはウィルスにより感染した場合、当該阻害化合物を、１種以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫類剤、および／または抗ウィルス剤治療薬と組み合わせて投与する；Ｂ．疼痛および炎症の数倍の治療を所望である場合、当該阻害物質を、以下から必須的に成る群から独立に選ばれる１種以上の構成要素を含む、炎症の他のメディエーターの阻害物質と組み合わせて投与する：１．ＮＳＡＩＤｓ；２．Ｈ₁−レセプターアンタゴニスト；３．キニン−Ｂ₁−およびＢ₂−レセプターアンタゴニスト；４．ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ₂−、およびＰＧＥ−レセプターアンタゴニストから成る群から選ばれるプロスタグランジン阻害物質；５．トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ２−）阻害物質；６．５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害物質；７．ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−、およびＬＴＢ₄−阻害物質；８．ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；９．１つ以上の親水基と結合したアウロチオ基の形態の金；１０．シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートから成る群から選ばれる免役抑制剤；１１．抗炎症グルココルチコイド類；１２．ペニシラミン；１３．ヒドロキシクロロキン；１４．コルヒチン；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害物質；ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンから選ばれる尿酸排泄薬を含む、抗痛風薬；Ｃ．老犬に見られる疾患状態、症候群および症状の老犬を治療しようとする場合、当該阻害化合物を、以下から必須的に成る群から独立に選ばれる１つ以上の構成要素と組み合わせて投与する：１．記憶喪失および障害を防止する認識治療薬；２．以下から成る群から選ばれる、抗高血圧剤ならびにアテローム動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞の結果を相殺するよう意図された他の心血管作動薬：ａ．利尿薬；ｂ．血管拡張薬；ｃ．β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト；ｄ．アンジオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害物質（ＡＣＥ−阻害物質）、単独または任意に中性エンドペプチダーゼ阻害物質と共に；ｅ．アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト；ｆ．レニン阻害物質；ｇ．カルシウムチャンネル遮断薬；ｈ．交感神経遮断薬；ｉ．α₂−アドレナリンアゴニスト；ｊ．α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト；およびｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害物質（抗−高コレステロール血症薬）；３．以下から選ばれる抗腫瘍薬：ａ．以下から選ばれる抗有糸分裂薬：ｉ．以下から選ばれるビンカアルカロイド：［１］ビンブラスチン、および［２］ビンクリスチン；４．成長ホルモン分泌促進薬；５．強力な鎮痛薬；６．局所および全身麻酔薬；ならびに７．Ｈ₂−レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害物質および他の胃保護薬。５．そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における、疼痛および炎症の進行ならびに誘導シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の活性と関連した疾患を治療または予防すると同時に、構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の活性の同時阻害と関連した望ましくない副作用を軽減または排除するための医薬組成物であって、Ａ．下記一般式の化合物：［ここで、Ｒ²は、であり｛ここで、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、一−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ、二−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノであり；ＸおよびＹは、独立に、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；そしてｎは、１または２である｝；Ｒ⁶は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、またはニトロであり；Ｒ⁹は、Ｈ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい｝；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルまたはフェニルである｝；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹｛ここで、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである｝である］；ＸとＹが、異なる場合、その（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体；ならびに疼痛および炎症を治療または予防するのに治療上活性である、全ての薬学的に許容することのできるその塩形態、プロドラッグおよび代謝物を含む抗炎症選択ＣＯＸ−２阻害化合物を含む、ＣＯＸ−１活性に対してＣＯＸ−２活性を選択的に阻害する｛ここで、ＣＯＸ−２：ＣＯＸ−１活性阻害の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ−２阻害になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の抗炎症選択ＣＯＸ−２阻害化合物；ならびにＢ．薬学的に許容することのできるそのための担体を含む、前記医薬組成物。６．当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、カルプロフェン、即ち６− クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸である、請求項５に記載の医薬組成物。７．当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、完全に、カルプロフェン、即ち６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（Ｓ）−鏡像異性体から成る、請求項５に記載の医薬組成物。８．当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、Ａ．動脈内、皮内もしくは経皮、皮下、筋肉内、髄腔内、くも膜下、または静脈である適切な液体形態の注射または輸液｛ここで、当該阻害化合物は：１．溶質として溶液に含まれる；２．不連続相のエマルジョン、または注射もしくは輸液により逆転する逆エマルジョンの不連続相中に含まれ、当該エマルジョンは、適切な乳化剤を含む；または３．コロイドもしくは微粒子形態で懸濁した固形物として懸濁液中に含まれ、当該懸濁液は、適切な懸濁化剤を含む｝；Ｂ．デポーとして適切な体組織または腔内への注射または輸液｛ここで、当該組成物は、当該阻害物質の貯蔵、そして以後、全身的配分による当該阻害化合物の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供する｝；Ｃ．適切な固形物形態で適切な体組織または腔内への点滴、吸入または吹入｛ここで、当該阻害化合物は：１．当該阻害化合物の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供する固形移植組成物中に含まれる；２．肺の中に吸入される微粒子組成物中に含まれるか；または３.当該適切な体組織もしくは腔内に吹き込まれる微粒子組成物中に含まれ、ここで、当該組成物は、当該阻害化合物の遅延−、持続−、および／または制御−放出を任意に提供してもよい｝；またはＤ．当該阻害化合物の経口供給に適した固形または液体形態で摂取｛ここで、当該阻害化合物は：１．固形剤形中に含まれるか；または２．液体剤形中に含まれる｝による全身的投与に好適な剤形で提供されることを更に含む、請求項５、６または７に記載の医薬組成物。９．請求項８に記載の医薬組成物であって、当該剤形が、実質的に、坐剤；遅延放出錠剤、カプセル剤、カプレット剤(caplet)、トローチ剤(lozenge)、トローチ剤(troche)、および多粒子剤から成る群から選ばれる固形経口剤形；当該構成員の胃から離れた供給を容易にするために、治療しようとする当該構成員の胃での放出および吸収を防ぐ腸溶コーティング錠剤およびカプセル剤；少なくとも１０時間にわたって制御された方法で当該阻害物質の全身的供給を提供する持続放出経口錠剤、カプセル剤および微粒子剤；チュアブルまたは摂取可能な経口錠剤：単位用量パケット一包錠、当該単位用量パケット一包錠から作られる懸濁液、経口懸濁液用散剤、またはそれ自体経口懸濁液；速溶性錠剤；カプセル化液剤；経口ペースト剤；当該構成員の食物に含まれているか又は含ませられる顆粒形態；ならびに当該阻害物質が、当該風味の良い咀嚼物と共に食い尽くされるか、もしくは治療される当該構成員による咀嚼中に食い尽くされない当該咀嚼物からの滲出により供給される風味の良いチュアブル形態物；液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、逆エマルジョン剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、および濃縮物から成る群から選ばれる液体経口剤形；ならびに当該固形剤形中に含ませる有効成分のマイクロカプセル化処方物を含む上述の固形剤形から成る群から独立に選ばれる１つ以上の構成要素を含む、前記医薬組成物。１０．経口制御放出カルプロフェン剤形が、約２ｍｇ／ｌｂ以下の用量で投与される場合、１０．５時間より長い時間約１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン水準を維持することができる、請求項９に記載の医薬組成物。１１．実質的に以下から成る群から独立に選ばれる１種以上の他の治療上活性な薬物と組み合わせた当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物を更に含む、請求項５、６または７に記載の医薬組成物：Ａ．１種以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫類剤、または抗ウィルス剤治療薬を含む抗感染薬；Ｂ．以下から必須的に成る群から独立に選ばれる１種以上の構成要素を含む、炎症の他のメディエーターの阻害物質：１．ＮＳＡＩＤｓ；２．Ｈ₁−レセプターアンタゴニスト；３．キニン−Ｂ₁−およびＢ₂−レセプターアンタゴニスト；４．ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ₂−、およびＰＧＥ−レセプターアンタゴニストから成る群から選ばれるプロスタグランジン阻害物質；５．トロンボキサンＡ₂（ＴＸＡ２−）阻害物質；６．５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害物質；７．ロイコトリエンＬＴＣ₄−、ＬＴＤ₄／ＬＴＥ₄−、およびＬＴＢ₄−阻害物質；８．ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；９．１つ以上の親水基と結合したアウロチオ基の形態の金；１０．シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートから成る群から選ばれる免役抑制剤；１１．抗炎症グルココルチコイド類；１２．ペニシラミン；１３．ヒドロキシクロロキン；１４．コルヒチン；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害物質；ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンから選ばれる尿酸排泄薬を含む、抗痛風薬；Ｃ．以下から必須的に成る群から独立に選ばれる１つ以上の構成要素を含む、老犬の治療のための治療薬：１．記憶喪失および障害を防止する認識治療薬；２．以下から成る群から選ばれる、抗高血圧剤ならびにアテローム動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞の結果を相殺するよう意図された他の心血管作動薬：ａ．利尿薬；ｂ．血管拡張薬；ｃ．β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト；ｄ．アンジオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害物質（ＡＣＥ−阻害物質）、単独または任意に中性エンドペプチダーゼ阻害物質と共に；ｅ．アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト；ｆ．レニン阻害物質；ｇ．カルシウムチャンネル遮断薬；ｈ．交感神経遮断薬；ｉ．α₂−アドレナリンアゴニスト；ｊ．α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト；およびｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害物質（抗−高コレステロール血症薬）；３．以下から選ばれる抗腫瘍薬：ａ．以下から選ばれる抗有糸分裂薬：ｉ．以下から選ばれるビンカアルカロイド：［１］ビンブラスチン、および［２］ビンクリスチン；４．成長ホルモン分泌促進薬；５．強力な鎮痛薬；６．局所および全身麻酔薬；ならびに７．Ｈ₂−レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害物質および他の胃保護薬。１２．そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における、疼痛および炎症の進行および疾患の治療的処置または予防のための商業用途に適したパッケージであって、Ａ．任意に、外側のパッケージ及びその中に取り外しができるように収められている内側の容器の形態であってもよい適切な容器Ｂ．当該容器に封入された、一般式：［ここで、Ｒ²は、であり｛ここで、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、一−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ、二−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノであり；ＸおよびＹの一方はＨであり、他方は（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり；そしてｎは、１または２である｝；Ｒ⁶は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、またはニトロであり；Ｒ⁹は、Ｈ；（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい｝；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルまたはフェニルである｝；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ¹（ここで、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである｝である］の抗炎症選択ＣＯＸ−２阻害化合物｛ここで、（＋）（Ｓ）鏡像異性体は、少なくとも７５％の量で存在する｝；ならびに疼痛および炎症を治療または予防するのに治療上活性である、全ての薬学的に許容することのできるその塩形態、プロドラッグおよび代謝物の適切な剤形；ならびにＣ．当該容器に添付、当該容器の中に封入、または当該容器の必須の部分として表示される、当該容器と関連させた印刷した使用説明および情報提供物［当該使用説明および情報提供物は、当業界の通常の技術を有するその読者に伝える言葉の中で、治療しようとするカニス・ファミリアーリスの種の当該構成員に投与した場合、当該パッケージに入っている当該一般式（Ｉ）の化合物を含む治療薬が、当該イヌにおける疼痛および炎症が存在する又は予見される部位で誘導されるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を効果的に阻害し、それにより、さもなくば、それに起因するであろう当該疼痛および炎症を治療または予防すると同時に、ＣＯＸ−１活性に対してＣＯＸ−２活性を選択的に阻害することにより｛ここで、ＣＯＸ−２：ＣＯＸ−１活性阻害の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ −２阻害になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の活性の同時阻害と関連した望ましくない副作用を軽減または排除することを述べている］を含む、前記パッケージ。１３．一般式（Ｉ）の当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、カルプロフェン、即ち６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸を含む、請求項１２に記載のパッケージ。１４．当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、完全に、カルプロフェン、即ち６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（Ｓ）−鏡像異性体から成る、請求項１２に記載のパッケージ。