JP2000509375A

JP2000509375A - 眼炎症の処置における使用のためのニトロン化合物を含む組成物

Info

Publication number: JP2000509375A
Application number: JP9538232A
Authority: JP
Inventors: ダブリュー．ナーダシー，ケニス; ダズマン，アフレイン; マイケルカーニー，ジョン; リーウィルコックス，アラン
Original assignee: センターファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1997-04-23
Publication date: 2000-07-25
Also published as: AU2736697A; AU721531B2; US6140356A; ATE263559T1; DE69728536D1; EP0910370B1; TW450952B; WO1997039751A1; CN1219130A; NZ332561A; EP0910370A1; IL126725A0; CA2252494A1; NO984920L; DE69728536T2; NO984920D0; US5972977A

Abstract

(57)【要約】薬学的に受容可能な眼科的キャリアおよび炎症処置量のニトロン化合物を含む眼科的薬学的組成物が開示される。ブドウ膜炎のような眼炎症状態を、薬学的組成物を使用して処置するための方法もまた、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】眼炎症の処置における使用のためのニトロン化合物を含む組成物発明の背景発明の分野本発明は、ブドウ膜炎のような眼炎症の処置に関する。より詳細には、本発明は、ニトロン化合物を含む薬学的組成物およびこのような組成物を使用する眼炎症を処置するための方法に関する。発明の背景ブドウ膜炎は、ブドウ膜の炎症であり、眼球の白眼の後ろの組織の中間層である。この状態は、視力低下であり、そして米国における失明の約10％を生じる。ブドウ膜炎の原因は、ほとんど理解されていないが、種々の全身疾患が、ブドウ膜炎に関連している。少なくとも１つのブドウ膜炎の形態において、フリーラジカルが、疾患の進行の一部であることが実証されている。コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）が、現在、ブドウ膜炎の処置に使用されている。しかし、このような炎症を処置するためのコルチコステロイドの長期の使用は、眼圧の上昇および／または緑内障を随伴する。従って、安全にかつ効果的に眼炎症状態（例えば、ブドウ膜炎）を処置する新規の薬学的組成物への需要が存在する。特定のニトロン化合物が、眼炎症、特に眼球の外側および中間部の炎症（例えば、ブドウ膜炎）の処置のために有用であることが現在見い出されている。この目的のために有用なニトロン化合物は、例えば、α-（フェニル）-N-tert-ブチルニトロン（PBN）、5,5-ジメチルピロリン-N-オキシド（DMPO）、およびα-（4 -ピリジル1-オキシド）-N-tert-ブチルニトロン(POBN)およびそれらの誘導体を含む。ニトロン化合物は、治療薬として有用であることが以前に報告されている。例えば、米国特許第5,025,032号;第5,036,097号;第5,527,828号:第5,532,277号および第5,445,272号；および公開PCT特許出願WO 91/05552およびWO 92/22290を参照のこと。ニトロン化合物（例えば、PBN）はまた、電子スピン共鳴（ESR）を用いた高度に反応性のフリーラジカルを検出するための分析試薬として使用されている。例えば、Bull.Chem.Soc.Jpn.,1994,67,165;Appl.Magn,Reson.,1992,3;およびAldrichimica Acta,1979,12,23を参照のこと。参考文献以下のさらなる参考文献は、ブドウ膜炎およびその処置に関する。発明の要旨特定のニトロン化合物が、眼炎症、特にブドウ膜炎のような眼球の外部および中間部の炎症の処置に有用であることが現在見い出されている。本発明で使用されるいくつかのニトロン化合物は、新規の化学的組成物を有する。従って、組成物局面の１つにおいて、本発明は、薬学的に受容可能な眼科的キャリアおよび眼炎症処置量の5,5-ジメチルピロリン-N-オキシドまたは式Iの化合物を含む眼科的薬学組成物に関する。ここで各R¹は、独立して、アルキル、低級アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、ヒドロキシおよび-CO₂Y（ここで、Yは水素または、薬学的に受容可能な塩)であり； R²は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され； R³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルクアリール（alka ryl）、アルクシクロアルキル（alkcycloalkyl）、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され； Xは、CHまたはN→Oであり；そしてｎは、０〜３の整数である。好ましくは、R¹は、独立して、アルキル、低級アルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択される。 R²は、好ましくは、水素またはアルキルである。最も好ましくは、R²は水素である。好ましくは、R³は、アルキル、アルクアリール、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R³はアルキルまたはシクロアルキルである。なおより好ましくは、R³はアルキルである。特に好ましいアルキル基は、tert-ブチルである。上記の式Iにおいて、Xは好ましくはCHである、すなわち、アリール環がフェニルまたは置換フェニル環である。好ましい置換フェニル環の例には、3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニルおよび 2-ヒドロキシフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の眼科的薬学的組成物において、眼科的キャリアは、好ましくは、滅菌水性キャリアまたは軟膏もしくは軟膏剤である。好ましい実施態様において、滅菌水性キャリアを使用する眼科的薬学的組成物は、塩化ベンザルコニウムおよびチメロサールからなる群から選択される１つ以上の添加物をさらに含む。組成物局面の別のものにおいて、本発明は、薬学的に受容可能な眼科的キャリアおよび以下からなる群から選択される眼炎症処置量の化合物を含む眼科的薬学的組成物に関する： α-（フェニル)-N-tert-ブチルニトロン α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2,4,6-トリヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（4-ピリジル1-オキシド）-N-tert-ブチルニトロン α-（4-ピリジル1-オキシド）-N-n−フ゜ロピルニトロン、および 5,5-ジメチルピロリン-N-オキシド。なおさらに、本発明は、以下からなる群から選択される新規化合物を提供する： α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2,4,6-トリヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン、および α-（4-ピリジル1-オキシド）-N-n-プロピルニトロン。さらに、本発明は、薬学的に受容可能な不活性キャリアおよび炎症処置量の以下からなる群から選択される化合物を含む薬学的組成物を提供する： α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2,4,6-トリヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン、および α-（4-ピリジル1-オキシド）-N-n-プロピルニトロン。本方法局面の１つにおいて、本発明は、哺乳動物に、薬学的に受容可能な不活性キャリアおよび眼炎症処置量の5,5-ジメチルピロリン-N-オキシドまたは式Iの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、眼炎症を患う哺乳動物を処置するための方法に関する：ここで、各R¹は、独立して、アルキル、低級アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、ヒドロキシおよび-CO₂Y(ここで、Yは水素または、薬学的に受容可能な塩）； R²は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され； R³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルクアリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され； Xは、CHまたはN→Oであり；そしてｎは、０〜３の整数である。本発明の別の方法局面において、本発明は、薬学的に受容可能な不活性キャリアおよび炎症処置量の以下からなる群から選択される化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、眼炎症を患う噛乳動物を処置するための方法に関する： α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2,4,6-トリヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン、および α-（4-ピリジル¹-オキシド）-N-n-プロピルニトロン。図面の簡単な説明図１は、N-tert-ブチル-α-フェニルニトロン（PBN）または生理食塩水コントロールで処置されたエンドトキシン誘導性ブドウ膜炎（EIU）のラットにおける眼房水タンパク質レベル（mg/mL）を比較する棒グラフである。PBNまたは生理食塩水溶液で処置されたコントロールラットについての眼房水タンパク質レベルもまた示す。発明の詳細な説明上記のように、本発明の眼科薬学的組成物は、１種以上のニトロン化合物を活性化合物として含有する。本発明をさらに詳細に記載する前に、以下の用語をまず定義する。定義「アルキル」は、１価アルキル基を意味し、この１価アルキル基は、好ましくは１〜約12個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜５個の炭素原子を有する。この用語は、例えば、メチル、エチル、n- プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル、n -オクチル、tert-オクチルなどの基により例示される。用語「低級アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アルキレン」は、２価アルキレン基を意味し、この２価アルキレン基は、好ましくは1〜10個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であり得る。この用語は、例えば、メチレン（-CH₂-）、エチレン（-CH₂CH₂-）、プロピレン異性体（例えば、-CH₂CH₂CH₂-および-CH(CH₃)CH₂- ）などの基により例示される。「アルケニレン」は、２価アルケニレン基を意味し、この２価アルケニレン基は、好ましくは２〜10個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子（これは、直鎖状または分枝状であり得る）と、少なくとも１部位、好ましくは１〜２部位のアルケニル不飽和とを有する。この用語は、例えば、エテニレン（-CH=CH -）、プロペニレン異性体（例えば、-CH=CH₂CH₂-、-C(CH₃)=CH-および-CH=C(CH₃ )-）などの基により例示される。「アルクアリール」は、-アルキレン-アリール基を意味し、この基は、好ましくは、アルキレン部分に１〜10個の炭素原子およびアリール部分に６〜14個の炭素原子を有する。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチルなどにより例示される。「アルクシクロアルキル」は、-アルキレン-シクロアルキル基を意味し、この基は、好ましくはアルキレン部分に１〜10個の炭素原子およびシクロアルキル部分に３〜８個の炭素原子を有する。このようなアルキシクロアルキル基は、-CH₂ -シクロプロピル、-CH₂-シクロペンチル、-CH₂CH₂-シクロヘキシルなどにより例示される。「アルコキシ」は、「アルキル-O-」基を意味する。好ましいアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、 tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどを含む。用語「低級アルコキシ」は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アルケニル」は、好ましくは２〜10個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子と、少なくとも１部位、好ましくは１〜２部位のアルケニル不飽和とを有するアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基は、エテニル（-CH=CH₂ ）、n-プロペニル（-CH₂CH=CH₂）、イソプロペニル（-C(CH₃)=CH₂）などを含む。「アルキニル」は、好ましくは２〜10個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子と、少なくとも１部位、好ましくは１〜２部位のアルキニル不飽和とを有するアルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（-CH≡C H₂）、プロパルギル（-CH₂CH≡CH₂）などを含む。「アミノアシル」は、-NRC(O)R基を意味し、ここで、各Rは独立して水素またはアルキルである。「アリール」は、６〜14個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環式基を意味し、この基は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。個々の置換基についての定義により他に制限されなければ、このようなアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、ヒドロキシなどからなる群から選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され得る。「シクロアルキル」は、３〜10個の炭素原子からなる環式アルキル基を意味し、この基は、１〜３個のアルキル基で必要に応じて置換され得る単一の環式環または複数の縮合環を有する。このようなシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単一の環構造、またはアダマンタニルなどの複数の環構造を含む。「シクロアルケニル」は、4〜10個の炭素原子からなる環式アルケニル基を意味し、この基は、１〜３個のアルキル基で必要に応じて置換され得る単一の環式環および少なくとも１ヶ所の環内不飽和を有する。適切なシクロアルケニル基の例は、例えば、シクロペント-3-エニル、シクロヘキシ-2-エニル、シクロオクト -3-エニルなどを含む。「薬学的に受容可能な塩」は、当該分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および分子が塩基官能性を有する場合には、有機酸塩または無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）を含むが、単なる例示である）から誘導される薬学的に受容可能な塩を意味する。用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、酸性官能基の薬学的に受容可能なカチオン性対イオンを意味する。このようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどにより例示される。ニトロン化合物本発明の薬学的組成物の使用に好ましいニトロン化合物としては、α-(フェニル)-N-tert-ブチルニトロン(PBN)、5,5-ジメチルピロリン-N-オキシド(DMPO)およびα-(4-ピリジル1-オキシド)-N-tert-ブチルニトロン(POBN)およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの化合物の特に好ましい誘導体としては、以下が挙げられる：ヒドロキシ誘導体（例えば、α-(2-ヒドロキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン、α-(3-ヒドロキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン、およびα- (4-ヒドロキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン）；ジヒドロキシおよびトリヒドロキシ誘導体（例えば、α-(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン）；エステル誘導体（特に、2-、3-、または4-ヒドロキシ誘導体を遊離するエステル）（例えば、α-(2-アセトキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン、α-(3-アセトキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン、およびα-(4-アセトキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン）；カルボキシル誘導体（例えば、α-(2- カルボキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン、α-(3-カルボキシフェニル)-N-t erｔ-ブチルニトロン、およびα-(4-カルボキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン）;およびアセトアミド誘導体（例えば、α-(2-アセトアミドフェニル)-N-ter ｔ-ブチルニトロン、α-(3-アセトアミドフェニル)-N-tert-ブチルニトロン、およびα-(4-アセトアミドフェニル)-N-tert-ブチルニトロン）。他の好ましい化合物としては、ジフェニルニトロン(PPN)および類似のジフェニルニトロン誘導体；α-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン；α-( 2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン；およびα-(4-ピリジル1-オキシド)-N-n-プロピルニトロンが挙げられる。本発明の使用におけるニトロン化合物の特に好ましい基は、式Iを有する基である：ここで、各Ｒ¹は、アルキル、低級アルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、ヒドロキシおよび-CO₂Yからなる群から独立して選択され、ここで、Ｙは水素または薬学的に受容可能な塩である；Ｒ²は、水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される；Ｒ³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アルコシクロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルからなる群から選択される；Ｘは、CHまたはN→Oである；そしてｎは、０から３の整数である。上記化合物のいくつかは塩（すなわち、カルボキシル誘導体）として存在し得ることは明白である。このような場合、化合物は、適切な薬学的に受容可能なアニオンまたはカチオンによってイオン化および付加させられ得る。最も一般には、カチオンは、一価の物質（例えば、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム）であるが、また薬学的に受容可能な一価のアニオンと組み合わせた多価のカチオンでもあり得る（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、硝酸、硫酸、酢酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、パモ酸などのアニオンを伴うカルシウム；このようなアニオンを伴うマグネシウム；このようなアニオンを伴う亜鉛など）。２種以上のニトロン化合物の混合物は、所望ならば、本発明の薬学的組成物および方法に使用され得る。一般的な合成手順本発明に使用されるニトロン化合物は、購入可能であるか、または以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、他に記載されなければ、使用され得ることは明白である。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、ルーチンの最適化手順によって当業者により決定され得る。さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が望まれない反応を起こすのを防止するのに必要であり得る。特定の官能基対する適切な保護基の選択、ならびに種々の官能基を保護および脱保護するための適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、T.W．GreeneおよびG.M．Wuts、Protecting Groupsin Organic Sy nthesis、第２版、Wiley、New York，1991、およびそれらに引用された参考文献に記載されている。合成の好ましい方法において、本発明で使用されるニトロン化合物は、式ＩＩのカルボニル化合物：（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、およびｎは上記のように規定される）と、式ＩＩＩのヒドロキシルアミン：ＨＯ-ＮＨ-Ｒ³ ＩＩＩ（ここで、Ｒ³は、上記のように規定される）とを、従来の反応条件下でカップリングすることによって調製される。カップリング反応は、代表的に、カルボニル化合物ＩＩを、少なくとも１当量（好ましくは、約1.1から約２当量）のヒドロキシルアミンIIIと、不活性極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど）中で接触することにより行われる。この反応は、好ましくは、約０℃から約100℃の温度で、約１から約48時間で行われる。必要に応じて、触媒量の酸（例えば、酢酸、p-トルエンスルホン酸など）が、この反応で使用され得る。反応の完了時に、式Ｉのニトロン化合物は、沈澱、クロマトグラフィー、濾過、蒸留などを含む従来の方法によって回収される。カップリング反応において使用される式ＩＩのカルボニル化合物は、公知の化合物であるか、または従来の手順によって公知の化合物から調製され得る。好ましいカルボニル化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ベンズアルデヒド、2-ヒドロキシベンズアルデヒド、3-ヒドロキシベンズアルデヒド、4-ヒドロキシベンズアルデヒド、2,4,6-トリヒドロキシベンズアルデヒド、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド、3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド、4-ホルミルピリジン-1-オキシドなど。上記の式ＩＩＩのヒドロキシルアミン化合物はまた、公知の化合物、または従来の手順により公知の化合物から調製され得る化合物である。代表的に、式ＩＩＩのヒドロキシルアミン化合物は、適切な触媒（例えば、活性亜鉛／酢酸触媒またはアルミニウム／水銀アマルガム触媒）を用いて、対応するニトロ化合物（すなわち、Ｒ³-ＮＯ²、ここで、Ｒ³は上記のように規定される）の還元によって調製される。この反応は、代表的に、約15℃から約100℃の範囲の温度で、約0.5から12時間（好ましくは、約２から６時間）で、水性反応媒体（例えば、亜鉛触媒の場合、アルコール／水混合物、またはアルミニウムアマルガム触媒の場合、エーテル／水混合物）中で行われる。脂肪族ニトロ化合物（それらの塩の形態）はまた、テトラヒドロフラン中のボランを用いてヒドロキシルアミンに還元され得る。いくらかのヒドロキシルアミンは安定性に限界があるので、このような化合物は一般に式ＩＩのカルボニル化合物との反応の直前に調製される。本発明での使用のための好ましいヒドロキシルアミンには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：N-メチルヒドロキシルアミン、N-エチルヒドロキシルアミン、N-ｎ-プロピルヒドロキシルアミン、N-イソプロピルヒドロキシルアミン、N-ｎ-ブチルヒドロキシルアミン、N-イソブチルヒドロキシルアミン、N-s ec-ブチルヒドロキシルアミン、N-tert-ブチルヒドロキシルアミン、N-n-ペンチルヒドロキシルアミン、N-シクロペンチルヒドロキシルアミン、N-n-ヘキシルヒドロキシルアミン、N-シクロヘキシルヒドロキシルアミン、N-ｎ-オクチルヒドロキシルアミン、N-tert-オクチルヒドロキシルアミン、N-フェニルヒドロキシルアミンなど。特に好ましいのは、N-tert-ブチルヒドロキシルアミンである。薬学的組成物好ましくは、本発明において使用されるニトロン化合物（その塩を含む）は、局所投与に適した眼科用薬学的組成物に処方される。局所処方物は、滅菌した、等張性の、通常は水性の薬学的に受容可能な眼球ビヒクル中に溶解または懸濁した１つ以上のニトロン化合物を有する局所眼球液を含み得る。局所処方物は、膏薬(salve)または軟膏の形態でも調製され得る。典型的に、このような膏薬または軟膏は、鉱油−白色ワセリン基剤のような、滅菌した、薬学的に受容可能な膏薬または軟膏基剤中に溶解または懸濁した１つ以上のニトロン化合物を有する。局所処方物が、約０．０１重量％〜約10重量％の活性ニトロン化合物を含み、処方物の残りは、キャリアおよび局所薬学的成分として当該分野において公知である他の材料であり得る。このような添加成分は、緩衝剤、界面活性剤、可溶化剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を含み得る。滅菌した、等張性溶液中で使用される好適な添加剤は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、塩化ナトリウム、ホウ酸およびそれらの混合物を含むが、これらに限定はされない。好適な実施形態においては、約０．００１〜約０．０２重量％の範囲の量、好ましくは、０．０１重量％の塩化ベンザルコニウムを抗菌保存剤として添加する。別の好適な実施形態においては、約０．００５〜約０．０２重量％の範囲の量のチメロサールを抗菌保存剤として添加する。膏薬または軟膏組成物の場合、処方物に無水ラノリンをも含め得る。チメロサールまたはクロロブタノールもまた、抗菌剤としてこのような軟膏組成物に好適に添加される。あるいは、ニトロン化合物の全身処方物を用いて眼球炎症を処置することも可能である。このような全身処方物は、経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および経鼻を含む様々な経路で投与され得る。意図する送達経路に応じて、本発明の化合物は、注射可能または経口組成物のいずれかとして好適に処方される。経口投与組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態をとり得る。しかし、より一般的には、正確な投与量が容易に得られるように、組成物は単位投薬量形態で提供される。用語「単位投薬量形態」とは、ヒト被験者および他の哺乳類用の単位投薬量に適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果が得られるように計算された所定の量の活性物質を含む。典型的な単位投薬量形態は、予め充填され、予め計量された、液体組成物のアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル等を含む。このような組成物において、ニトロン化合物は通常、微量成分であり（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは、約１〜約４０重量％）、残りの部分は、様々なビヒクルまたはキャリア、および所望の投与形態の形成を助ける加工助剤である。経口投与に適した液体剤形は、緩衝剤、懸濁および予製剤、着色剤、香料などとともに適切な水性または非水性ビヒクルを含み得る。固体剤形は、例えば、以下の成分のうちのいずれか、または同様の性質の化合物を含み得る：微結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；澱粉もしくはラクトース、アルギン酸などの崩壊剤、プリモゲル（Primogel）、またはコーンスターチなどの賦形剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などのグリダント（glidant）；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味料；または、ペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料などの香味料。注射可能組成物は、典型的には、注射可能滅菌生理食塩水、またはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該技術において公知のその他の注射可能キャリアをベースにしている。以前と同様に、そのような組成物中のニトロン化合物は典型的には微量の成分であって、典型的には約0.05〜10重量％の範囲であり、その残りは、注射可能キャリアなどである。経口投与用または注射可能の組成物のための上記成分は、単に代表的なものにすぎない。他の材料および処理技術などは、Remington's Pharmaceutical Scien ces 、第17版、1985、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州、イーストン（Easton）のPart8に記載されている。本明細書において、本文献を参考として援用する。本発明において使用されるニトロン化合物はまた、徐放剤形で投与され得、または、徐放薬剤送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Remingto n's Pharmaceutical Sciences の中の援用された資料において見ることができる。以下の処方物の実施例は、本発明において使用されるニトロン化合物の全身送達に適した代表的な薬学的組成物を示す。しかし、本発明は、以下に例示される薬学的組成物に限定されない。処方物１−点眼剤 PBN（0.5g）、ホウ酸（1.8g）、塩化ベンザルコニウム（0.005g）などのニトロン化合物を混合し、精製された滅菌水に溶解する。この水溶液のpHを、1N水酸化ナトリウムで約7.3に調整する。その後、精製された滅菌水を添加して総体積l 00mLとし、この溶液を濾過によって滅菌する。処方物２−眼軟膏 PBNなどのニトロン化合物を鉱油および白色ワセリンと混合し、0.05重量％の活性ニトロン化合物を含む軟膏を作る。処方物３−経口錠剤 PBNなどのニトロン化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:10 の重量比で混合する。潤滑剤として微量のステアリン酸マグネシウムを添加する。この混合物を、錠剤プレス（tablet press）において、240〜270mgの錠剤（１錠当たり20〜30mgの活性ニトロン化合物）に形成する。処方物４−経口カプセル剤 PBNなどのニトロン化合物を、乾燥粉末として、澱粉希釈剤と約1:4の重量比で混合する。この混合物を、250mgのカプセル剤（１カプセル剤当たり50mgの活性ニトロン化合物）に詰める。処方物５−液体溶液 DMPO(50mg)などのニトロン化合物、スクロース(1.75g)およびキサンタンガム( 4mg)をブレンドし、No.10メッシュU.S.ふるいにかけ、次いで既に生成した微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89、50mg) の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、および着色料(color) を水で希釈し、そして攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて総容量５ mLを生成する。処方物６−注射 PBNなどのニトロン化合物を緩衝滅菌生理食塩水の注射可能水性媒体に溶解し、約5mg/mlの濃度にする。本明細書で述べるニトロン化台物のいずれもが、溶解度、分散度などを考慮して、これらの代表的処方物のいずれにも用いられ得ること、およびこれらの処方物のいずれもが眼球炎症を処置し得るために上記の様式のいずれかで投与され得ることが理解される。処置される状態および処置法本発明の眼科用薬学的組成物で処置される状態は概して、眼球炎症、および眼球炎症という定義に含まれる様々な症状を含む。これらは、例えば、ブドウ膜炎を含む。本発明によって提供されるニトロン含有処方物は、眼において炎症を減少させる効果を達成するために投与され得る。この効果を達成するために、適切な局所的溶液または膏薬または軟膏を炎症した眼に滴下することにより局所的調製物を炎症した眼に直接投与し、それにより炎症を減少させる。代表的には、適切な用量は約0.001mg/kg〜約10mg/kgの範囲である。これは、単回用量であり得るが、より代表的には、疾患が治るまで１日当たり２〜５用量連続して投与する。薬学的組成物の全身投与は、１用量当たり約0.001〜約100mg/kgのレベルであり得、１〜約５用量が毎日行われて、約１〜約120時間に亘って、特に１〜９６時間に亘って、約0.001mg/kg/時間〜約10mg/kg/時間の全体用量レベルを達成する。いずれの処置法においても、ヘルスケアの専門家が患者の状態を評価し、患者がニトロン処置の利益を得るか否かを判断する。最適な用量レベルおよびパターンを達成するために、ルーチン的な投薬量調整はある程度必要であり得る。本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与され得るか、または他の活性ニトロン化合物を含む他の薬剤と組み合わせて投与され得る。 α-(3,5−ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン、α-(2 , 4,6-トリヒドロキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロン、およびα-(4−ピリジル 1-オキシド)-N-n-プロピルニトロンを含む、本発明によって提供される新規なニトロン化合物は、全身的に、好適には経口または非経口により投与された場合には、抗炎特性に関連する他の薬学的適用を有することが理解される。上記用量は、１用量当たり約0.001〜約100・g/kgで、毎日１〜約５用量投与され、約１〜約 120時間に亘って、特に１〜９６時間に亘って、約0.001mg/kg/時間〜約10mg/kg/ 時間の総用量レベルを達成する。実施例以下の合成および生物学的な実施例は、本発明を例示するために提供されるものであり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するようには解釈されるべきではない。実施例１ α-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロンの合成シリンジアルデヒド（５．４７ｇ、０．０３０モル）を環流ベンゼン（１００ｍＬ）に溶解して、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミン（２．６７ｇ、０．０３０モル）を５０ｍＬのベンゼンに溶かした溶液を滴下した。室温で一夜静置して反応させ、次に濾過し、溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルで洗浄して、薄緑色の粉体（１．５４ｇ、収率２０．３％）を得た。生成物は、融点が１６３〜１６４℃、シリカゲルでのＴＬＣ（１００％酢酸エチル）のＲｆが０．２７（シリンジアルデヒドのＲｆは０．７５）であった。分光データは以下の通りであった。 ¹H NMR(CDCl₃)：δ=7.703ppm(s，2H,アリール2,6-H's)、7.454ppm(s，1H,ニトリル-H)、5.290ppm(s，1H,フェノキシル-H)、3.933ppm(s，6H，CH30-)、1.611pp m(s，9H，ｔ-ブチル-CH3)、 ¹³C NMR(CDCl₃)：δ=146.80ppm(アリール3,5-C)、137.16ppm(アリール4-C)、1 29.93ppm(ニトロニル-C)、122.83ppm(アリール1-C)、106.95ppm (アリール2,6-C)、70.42ppm(C(CH3)3)，56.50(CH30-)、28.41ppm（C(CH3)3）実施例２ α-(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-N-tert-ブチルニトロンの合成２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒド（１７．６９ｇ、０．１１５モル）を、Ｎ−tert−ブチルヒドロキシルアミン（１４．３２ｇ、０．１６１モル）をベンゼン（２５０ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。Ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）を添加して、反応器にディーンスタークトラップを取り付けた。反応は窒素下で８８時間環流して加熱させて行い、次に５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をエタノール／水から再結晶させ、次いで３５℃で２時間、真空内で乾燥させて、標題化合物１６．９５ｇ（収率６５．５％）を得た。生成物は、融点が１８９．９〜１９０．３℃、シリカゲルでのＴＬＣ（５０％ヘキサン、４５％酢酸エチル、５％メタノール）のＲｆが０．３１（２，４，６−トリヒドロキシベンズアルデヒドのＲｆは０．４７）であった。分光データは以下の通りであった。 ¹H NMR(DMSO-d₆)：δ=11.88ppm(s，0.2H,フェノキシル-H)、9.801ppm(s，0.8H ，フェノキシル-H)、7.948ppm(s，1H,ニトロニル-H)、5.746ppm(s，2H，アリール3,5-H's)、1.497ppm(s，9H，t-ブチル-CH3)、 ¹³C NMR(DMSO−d₆)：δ=164.48ppm(アリール4-C)、161.93ppm（アリール2，6- C)、133.91ppm(ニトロニル-C)、99.15ppm(アリール1-C)、95.46ppm(アリール3,5 -C)、68.61ppm(C(CH3)3)、27.82ppm(C(CH3)3) FTIR(KBrペレット)：3465cm^-1(O-H伸縮)、2983cm^-1(C-H脂肪族伸縮)、162６cm^-1 (C=N伸縮)、1173cm^-1（N-O伸縮）実施例３ α-(4-ピリジル1-オキシド)-N-n-プロピルニトロンの合成メタノール４０ｍＬ中のN-n-プロピルヒドキシルアミン(１．６２ｇ、０．０２１モル）を、メタノール（４０ｍＬ）中のピリジン−４−カルボキシアルデヒド１−Ｎ−オキシド（２．２１ｇ、０．０１８モル）に添加した。濃縮ＨＣｌ（３滴）を添加して、反応は１６時間環流して加熱させて行い、溶媒を除去し、残留物をヘキサンで洗浄して、標題化合物３．２０ｇ（収率９８％）を得た。生成物は融点が１１３．１〜１１５．５℃であった。分光データは以下の通りであった。 ¹H NMR(CDCl₃):δ＝8.142ppm(s，4H,アリール-H)、7.384ppm(s，1H,ニトロニル-H)、3.915ppm(t，J=7.0Hz，2H,プロピルH's)、2.017ppm(q，J=7.3Hz，2H,プロピルH's)、1.005ppm（t，J=7.3Hz，3H,プロピルH's）実施例４エンドトキシン誘発型ブドウ膜炎の処置実験動物にリポポリサッカライド類（ＬＰＳ）を致死量未満で投与することにより、眼球の前部に局在化した特徴的な炎症反応が誘発される。このエンドトキシン誘発型ブドウ膜炎（ＥＩＵ）と呼ばれる過渡的であるが強い好中球反応を、ブドウ膜炎のモデルとして用いる。この炎症反応は、動物の眼房水中のタンパク質レベルを決定することにより測定される。本実施例において、α（フェニル） −Ｎ−tert−ブチルニトロン（ＰＢＮ）が、エンドトキシン誘発型ブドウ膜炎を有効に処置する能力が示される。ＰＢＮは、Aldrich、Milwaukee、Wisconsin、U SAより市販されている。８〜１０週齢で重量１７０〜２００ｇの雌のルイスラット(Lewis rat)を１２時間の明／暗サイクル環境で飼育し、ラット用飼料(rat chow)を自由に与えた。全動物実験は、NIH Guiding Principles in the Care and Use of Animalsに従った。生理食塩水中７５０ｇ／ｋｇのLPS（Sigma Chemical Coの大腸菌血清型05 5:B5、Lot 34H4113、由来のエンドトキシン）の皮下注入によりエンドトキシン誘発型ブドウ膜炎（ＥＩＵ）がルイスラットにおいて発症した直後に、（ＰＢＮ）または生理食塩水プラシーボを腹腔内注入した。６時間後に、ＰＢＮまたはプラシーボの等量注入の第２回目を行った。ラットの体重１ｋｇにつき１ｍＬが与えられるようにＬＰＳ溶液を調製した（例えば、これらの７５０μｇ／ｋｇ実験においてＬＰＳ溶液は７５０μｇ／ｍＬを含有していた）。ＰＢＮを生理食塩水溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）として１００ｍｇ／ｋｇ体重で投与した。ＬＰＳ注入の２４時間後に動物をＣＯ₂吸入により屠殺した。屠殺直後にピペットにより眼房水を吸い出し、タンパク質含有量を分析した。吸引した眼房水のサンプルにおいて、BCA−1 Protein Determination Kit（Si gma Chemical Co）を用い、スミスの方法［PK Smithら、Anal Biochem、150、76 (1975)］によりタンパク質アッセイを行った。分析者による偏見を排除するために、眼房水サンプルはコード化された。各サンプル容器から眼房水の５μＬのサンプルを取り出し、そして試験管中で９５μＬの水と混合した。次いで、２ｍＬのタンパク質決定試薬を各試験管に加えた。各試験管をボルテックスした後３７ ℃の水浴中で３０分間インキュベートした。試験管を室温まで冷却した。Cary分光分析器によって、水を用いて機器をゼロ化した後５６２ｎｍにおける吸光度を決定した。眼房水サンプル中のタンパク質の量を、同時に決定された標準曲線の線形回帰方程式から計算した。実験の結果を下記の表Ｉおよび図１に示す。データをStudent's t-検定を適用することによって分析した結果、ＬＰＳ＋生理食塩水は、ブランク（生理食塩水＋生理食塩水）、陰性コントロール（生理食塩水＋ＰＢＮ）、およびサンプル（ＬＰＳ＋ＰＢＮ）とはｐ＜０．０５において有意に異なることが示された（下記表１参照）。表Ｉのデータは、ＬＰＳが眼房水タンパク質含有量によって測定される様な有意なレベルの炎症を引き起こし、ＰＢＮがエンドトキシン誘発型ブドウ膜炎に対して有効に保護を与えることを示している。実施例５エンドトキシン誘発ブドウ膜炎の処置本実施例では、様々なニトロン化合物のエンドトキシン誘発ブドウ膜炎を有効に処置する能力を示す。本実施例で用いるニトロンは、市販されているものを入手するかまたは当該分野で知られる手法を用いて調製した。本実験では、体重が２００グラムと２５０グラムとの間である雄の順応ルイスラツト（ＨａｒｌａｎＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ、Ｉｎｃ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡ）を用いた。この種の雄のラットは、遺伝子的にエンドトキシン誘発ブドウ膜炎（ＥＩＵ）にかかりやすいからである。動物は、研究が続いている間、１かご当たり１〜３匹収容した。動物には、プリーナ実験室飼料（ＰｕｒｉｎａＲｏｄｅｎｔＤｉｅｔ５０−０２、ＰＭＩＦＥＥＤＳ，Ｉｎｃ．，ＳＴ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）および脱イオン水（１８．２メガオーム、ＭｉｌｌｉＱ水浄化システムを用いて浄化した、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）を自由に与えた。ＥＩＵを誘発するために、２５０μｇ／ｍｌの生理食塩水に希釈したリポポリサッカライド（Ｅ．ｃｏｌｉ血清型０５５：Ｂ５からのＬＰＳ、Ｌ−２８８０、ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、ＵＳＡ）を、時間０に０．１ｍｌのフットパッド注射として与えた。ＬＰＳのフットパッド注射の直後、各ラットに、ニトロン化合物またはコントロールビヒクルを腹腔内または経口投与した。ニトロン化合物またはビヒクルは、（以下に特に示さない限り）６時間後に再び投与した。ニトロン投与の標準的な濃度は、１ｍＬ／ｋｇの投与量で１００ｍｇ／ｋｇであった。比較として、デキサメタゾンおよびシクロスポリンも、それぞれ、腹腔内で１ｍｇ／ｋｇおよび経口で７５ｍｇ／ｋｇ投与した。２４時間後、動物をＣＯ₂吸入によって屠殺し、２６ゲージ針（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｃｏ．Ｒｅｎｏ、ＮＶ）を用いて１０μＬの眼房水を各眼から取り出した。単一の動物から得た２つの眼房水サンプルを５０μＬの生理食塩水と共にマイクロ遠心管で混合し、氷上で放置した。少量の希釈したサンプルを用いて、血球係数器（ＨａｕｓｓｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｈｏｒｓａｈｍ，ＰＡ、ＵＳＡ）およびＮｉｋｏｎＤｉａｐｈｏｔ３００光学顕微鏡で、即座に細胞カウントを行った。生存細胞のみをカウントした。残りの眼房水サンプルを、３５００ｒｐｍで１０分間マイクロ遠心管（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ、ＵＳＡ）内に配置した。上清のタンパク質容量を、初めにサンプルを収集してから６時間以内に、ビシンコニン（Bicinchoninic）酸タンパク質キット（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を用いて決定した。処置した動物および未処置の動物のタンパク質濃度および細胞カウントをスチューデントのｔ検定を用いて比較した。テスト化合物によって提供された保護率を未処置のコントロールと比較したものを以下の表２に示す。１この化合物は、時間０において一回のみ投与した。表１のデータは、本発明の薬学的組成物で用いたニトロン化合物が、エンドトキシン誘発ブドウ膜炎に対して有効に保護を与えることを示している。上記の説明から、本発明の組成物および方法の様々な改変および変更が当業者に明らかである。添付の請求の範囲内でのこのような改変はすべて、請求の範囲内に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 207/46 Ｃ０７Ｄ 207/46 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者カーニー，ジョンマイケルアメリカ合衆国カリフォルニア 95070, サラトガ，ヘリテージオーク 20010 (72)発明者ウィルコックス，アランリーアメリカ合衆国カリフォルニア 94040, マウンテンビュー，ハンズアベニュー 784

Claims

【特許請求の範囲】１．薬学的に受容可能な眼科的キャリアおよび眼炎症処置量の5,5-ジメチルピロリン-N-オキシドまたは以下の式Iの化合物を含む眼科的薬学組成物：ここで各R¹は、独立して、アルキル、１個〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、ヒドロキシおよび-CO₂Y（ここで、Yは水素または、薬学的に受容可能な塩である）からなる群から選択され； R²は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され； R³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルクアリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され； Xは、CHまたはN→Oであり；そしてｎは、０〜３の整数である。２．各R¹が、独立して、アルキル、１個〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、およびヒドロキシからなる群から選択される、請求項１に記載の眼科的薬学的組成物。３．R²が、水素である、請求項１に記載の眼科的薬学的組成物。４．R³が、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の眼科的薬学的組成物。５．R³が、tert-ブチルである、請求項１に記載の眼科的薬学的組成物。６．前記眼科的キャリアが滅菌水性キャリアである、請求項１に記載の眼科的薬学的組成物。７．前記組成物が、塩化ベンザルコニウムおよびチメロサールからなる群から選択される１つ以上の添加物をさらに含む、請求項６に記載の眼科的薬学的組成物。８．前記眼科的キャリアが軟膏または軟膏剤キャリアである、請求項１に記載の眼科的薬学的組成物。９．薬学的に受容可能な眼科的キャリアおよび以下からなる群から選択される眼炎症処置量の化合物を含む眼科的薬学的組成物： α-（フェニル)-N-tert-ブチルニトロン α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2,4,6-トリヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（4-ピリジル1-オキシド）-N-tert-ブチルニトロン α-（4-ピリジル1-オキシド)-N-n-プロピルニトロン、および 5,5-ジメチルピロリン-N-オキシド。１０．前記化合物がα-（フェニル)-N-tert-ブチルニトロンである、請求項９に記載の眼科的薬学的組成物。１１．前記化合物がα-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロンである、請求項９に記載の眼科的薬学的組成物。１２．眼炎症を患う哺乳動物に薬学的に受容可能な不活性キャリアおよび眼炎症処置量の5,5-ジメチルピロリン-N-オキシドまたは以下の式Iの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、眼炎症を患う哺乳動物を処置するための方法：ここで、各R¹は、独立して、アルキル、１個〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノアシル、アシルオキシ、ヒドロキシおよび-CO₂Y(ここで、Yは水素または、薬学的に受容可能な塩）からなる群から選択され； R²は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され； R³は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルクアリール、アルクシクロアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群から選択され； Xは、CHまたはN→Oであり；そしてｎは、０〜３の整数である。１３．前記薬学的組成物が局所的に投与される、請求項１２に記載の方法。１４．前記薬学的組成物が点眼剤として投与される、請求項１３に記載の方法。１５．前記薬学的組成物が眼軟膏または眼軟膏剤として投与される、請求項１３に記載の方法。１６．前記薬学的組成物が全身に投与される、請求項１２に記載の方法。１７．前記薬学的組成物が経口的に投与される、請求項１６に記載の方法。１８．前記薬学的組成物が非経口的に投与される、請求項１６に記載の方法。１９．前記薬学的組成物が注射により投与される、請求項１８に記載の方法。２０．前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法： α-（フェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2,4,6-トリヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（4-ピリジル1-オキシド）-N-tert-ブチルニトロン α-（4-ピリジル1-オキシド）-N-n-プロピルニトロン。２１．前記化合物が、α-（フェニル）-N-tert-ブチルニトロンである、請求項２０に記載の方法。２２．前記化合物が、α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロンである、請求項２０に記載の方法。２３．以下からなる群から選択される化合物： α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2,4,6-トリヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン、および α-（4-ピリジル1-オキシド）-N-n-プロピルニトロン。２４．α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン。２５．α-（2,4,6-トリヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン。２６．α-（4-ピリジル1-オキシド）-N-n-プロピルニトロン。２７．薬学的に受容可能な不活性キャリアおよび炎症処置量の以下からなる群から選択される化合物を含む薬学的組成物： α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2,4,6-トリヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン、および α-（4-ピリジル1-オキシド）-N-n-プロピルニトロン。２８．薬学的に受容可能な不活性キャリアおよび炎症処置量の以下からなる群から選択される化合物を含む薬学的組成物を炎症を患う哺乳動物に投与する工程を含む、炎症を患う哺乳動物を処置するための方法： α-（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン α-（2,4,6-トリヒドロキシフェニル）-N-tert-ブチルニトロン、および α-（4−ピリジル1-オキシド）-N-n-プロピルニトロン。