BG62808B1

BG62808B1 - Нови диарилметилиденфуранови производни, метод за тяхнотополучаване и използването им като лекарствени средства

Info

Publication number: BG62808B1
Application number: BG102771A
Authority: BG
Inventors: Eric Nicolai; Jean-Marie Teulon
Original assignee: Laboratoires Upsa
Priority date: 1996-04-04
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 2000-08-31
Also published as: EP0891345B1; ES2162678T3; EE03687B1; SK137598A3; DE69706157D1; FR2747124A1; FR2747124B1; DE69706157T2; EE9800333A; FR2747123A1; DK0891345T3; BG102771A; FR2747123B1; RU2189979C2; IL126105A; WO1997037984A1; CZ318898A3; EP0891345A1; CA2248949A1; CN1215396A

Description

Изобретението се отнася до нови диарилметилиденфуранови производни с обща формула (I).

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Един от начините за биотрансформация на арахидоновата киселина е с помощта на циклооксигеназа, който начин позволява арахидоновата киселина да се превърне в PGG2, а след това в PGH2. Съвременно изследване върху клонирането и секвенирането (определянето на аминокиселинната последователност) на циклооксигеназа показва присъствието на два изоензима, СОХ-1 и СОХ-2, у някои видове и по-специално у човека. Първият е конститутивен ензим, който се експресира в по-голяма част от тъканите, докато вторият, който се експресира в малко тъкани, като например в мозъка, може да се индуцира в множество тъкани посредством различни продукти, по-специално чрез цитокини и медиаторите, получени при възпалителна реакция. Всеки ензим играе различна роля и инхибирането (подтискането) на СОХ-1 или на СОХ-2 няма да води до едни и същи резултати. Инхибирането на СОХ-1 води до намаляване на простагландините, участващи в хомеостаза, което може да усили страничните ефекти. Инхибирането на СОХ-2 води до намаляване на простагландините, получени при възпалителен процес. По този начин селективното инхибиране на СОХ-2 дава възможност да се получи лесно поносимо противовъзпалително средство.

- 2 Съединенията съгласно изобретението дават възможност да се постигне това селективно инхибиране. Въпросните съединения следователно имат много ценен фармакологичен профил, доколкото те притежават противовъзпалително и аналгетично действие и същевременно са подчертано лесно поносими, по-специално от стомаха. Те се препоръчват, особено, за лечение на възпалителни симптоми и за лечение на болка.

Като пример за използване с такава цел може да се спомене лечението на артрит, по-специално на ревматоиден артрит, спондилит, подагричен артрит, остеоартрит и ювенилен артрит, на автоимунни заболявания и на кожна туберкулоза. Съединенията могат да бъдат посочени и за лечение на бронхиална астма, дисменорея, тендинит, бурсит и дерматологични възпаления, като псориазис, екзема, изгаряния и дерматити. Съединенията могат да се използват и за лечение на стомашночревни възпаления, болест на Крон, гастрит и улцерозен (язвен) колит, както и за предотвратяване на рак, по-специално на аденокарцинома на дебелото черво, за предотвратяване на невродегенеративни заболявания, по-специално на болестта на Алцхаймер, за предотвратяване на удар и епилепсия и за предотвратяване на преждевременно раждане.

Тези аналгетични свойства на съединенията позволяват те да бъдат използвани за всякакви симптоми на болка и поспециално за лечение на миалгия. болки в ставите или невралгия, зъбна болка, херпес зостер и мигрена, както и за лечение на ревматични оплаквания и на болка, дължаща се на рак и за допълнителни лечения на инфекциозни и фебрилни състояния.

Изобретението се отнася и до метод за получаване на споменатите съединения, както и до тяхното използване за ле чение.

- 3 Някои производни са описани в литературата, като е посочено, че притежават способност да инхибират селективно циклооксигеназа-2. Могат да бъдат споменати съединенията, описани в следващите заявки за патенти:

WO 95/00501 A (Merck Frosst Canada Inc.),

WO 94/15932 A (G. D. Searle and Co.),

WO 96/08482 A (Merck and Co. Inc.).

По принцип, повечето от съединенията, описани в тези документи като селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, са 5-членни хетероциклени производни, заместени с два ароматни пръстена, които са свързани директно с хетероцикъла и които се намират при два, съседни на хетероцикъла, въглеродни атома.

Заявителят е установил изненадващо, че производните, в които двата ароматни пръстена са при един и същ въглероден атом (тези два ароматни пръстена са свързани с хетероцикъла не директно, а чрез междинна двойна връзка), имат изключителна способност да инхибират селективно циклооксигеназа-2.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Споменатите диарилметилиденфуранови производни са с обща формула (I):

формула (I)

- 4 в която пръстените А и В представляват поотделно: фенилов радикал, нафтилов радикал, радикал, получен от хетероцикъл, съдържащ 5 или 6 члена, който има от 1 до 4 хетероатома_;или радикал, получен от наситен въглеводороден пръстен с от 3 до 7 въглеродни атома;

като най-малко един от заместителите Х₁₅ Х₂, Y-, или Υ₂трябва да означава:

група -S(O)_n-R, в която η е цяло число, равно на 0, 1 или 2,и R е нисш алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома или нисш халоалкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома или група -SO₂NH₂;

и се намира на пара място, а останалите заместители означават поотделно: водороден атом, халогенен атом, нисш алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома, трифлуорометилов радикал или нисш Оалкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома;

или

Х₁ и Х₂, или Y₁ и Y₂ означават метилидендиокси група; и

R_1; R₂, R₃ и R₄ означават поотделно: водороден атом, халогенен атом, нисш алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома, нисш халоалкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома или ароматен радикал, избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, тиенил, фурил или пиридил;

или или R₃R₄ са кислороден атом, или

R-iR₂ или R₃R₄ заедно с въглеродния атом, с който са свързани₇образуват наситен въглеводороден пръстен с от 3 до 7 въглеродни атома.

В описанието и претенциите под „нисш алкил“ се разбира права или разклонена въглеводородна верига с от 1 до 6 въг- 5 леродни атома. Нисш алкилов радикал е, например, метилов, етилов, пропилов, изопропилов, бутилов. изобутилов, трет.-бутилов, пентилов, изопентилов, хексилов или изохексилов радикал.

Под „нисш халоалкилов радикал¹' следва да се разбира алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома, в който от 1 до 7 водородни атома са заместени с от 1 до 7 халогенни атома. Нисш халоалкилов радикал е, например, трифлуорометилов радикал, 2,2,2-трифлуороетилов радикал, пентафлуороетилов радикал, 2,2-дифлуоро-3,3,3-трифлуоропропилов радикал, хептафлуоропропилов радикал или хлорометилов или бромометилов радикал.

Под „халоген“ следва да се разбира хлорен, бромен, йоден или флуорен атом.

Под „наситен въглеводороден пръстен с от 3 до 7 въглеродни атома“ се разбира циклопропан. циклобутан, циклопентан, циклохексан или циклохептан.

„Радикал, получен от хетероцикъл“ означава всеки ароматен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома в пръстена, като кислороден, азотен или серен.

От тези пръстени особено предпочитани са: пиридинов, фуранов, тиофенов, както и пиролов, имидазолов, пиразолов, пиразинов, пиримидинов, пиридазинов. оксазолов, оксадиазолов, тиазолов и тиадиазолов.

Гореспоменатите производни с формула (I) могат да имат асиметрични центрове и/или могат да съществувйГпод формата на цис или транс съединения. В обхвата на изобретението се включват рацематите и смесите от цис и транс съединения, както и оптично активните продукти, цис и транс производните, взети поотделно. Тези чисти продукти могат да се

- 6 получат по методи, които са известни на специалиста в тази област и по-специално чрез хроматография и най-вече върху хирални колони, в случай на оптични изомери. Това разделяне може, в някои случаи, да се осъществи чрез обикновена прекристализация. Разделянето може да стане както в етапа на получаване на крайния продукт, така и при получаване на междинното съединение, като в този случай останалата част от синтеза ще се подчинява на стереохимията на молекулата на междинното съединение.

Предпочитани производни съгласно изобретението са тези с формула (I), дадена по-горе, в които:

пръстените А и В представляват поотделно:

фенилов, нафтилов, пиридилов, фурилов, тиенилов или циклохексилов радикал;

поне един от заместителите Χ_η Х₂, Υι или Y₂ означава група SCH₃, SO₂CH₃ или SO₂NH₂.

а останалите заместители означават поотделно: водороден атом, халогенен атом, нисш алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома, трифлуорометилов радикал или нисш О-алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома;

RtRs са кислороден атом; и

R₃, R₄ поотделно означават водороден атом или нисш алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома.

В рамките на настоящето изобретение се предпочита използването на съединение с обща формула (I), за което е изпълнено поне едно от следващите условия:

- пръстенът В е фенилов радикал,

- Χ-ι е група 4-SO₂CH₃ или 4-SO₂NH₂,

- Х₂ е водороден атом,

- пръстенът А е фенилов или пиридиров радикал,

- Y₁ е флуорен или хлорен атом, или метилов радикал

- Y₂ е водороден, флуорен или хлорен атом,

- R.R, са кислороден атом,

- R₃ е водороден атом и

- R₄ е водороден атом.

Особен интерес представляват съединенията съгласно изобретението със следващите формули:

(Е)-3-[ 1-(4-флуорофенил)-1-(4-метансулфо нил фенил) метили де н]-дихидрофуран-2-он

(Z)-3-[ 1 -(4-хлорофенил)-1 - (4-метансул фон ил фенил) метил иден] дихидрофуран-2-он

(Z)-3-[ 1-(3,4-дихлорофе нил)-1 - (4-метансул фон ил фенил) метил иден]дихидрофуран-2-он

CI

- 8 (Z)-3-[ 1-(6-хлоропи рид ин-3-ил)-1 -(4-метансул фон ил фенил) метилиден]дихидрофуран-2-он

(Z)-4-[ (4-хл оро фенил)-(2-о ксодих и дро фуран-3-ил и ден) метил]бензенсулфонамид

(Z)-4-[ (3-флуоро-4-мет ил фенил)-(2-о ксодихидрофуран-3-илиден) метил] бензенсулфонамид

F

Съгласно изобретението съединенията с формула (I) могат да се синтезират по следващия начин:

Киселинният хлорид с формула (II):

CO-CI

- 9 в която А, Υτ и Υ₂ имат значенията, определени по-горе, реагира по реакцията на Фридел-Крафтс с тиоанизол, като се получава кетон с формула (III):

формула (III) в която А, Y-ι и Y₂ имат значенията, определени по-горе.

Този кетон може да се получи и чрез Гринярдова реакция: взаимодействие на бромоароматно магнезиево производно, което може да бъде заместено, с р-метилтиобензонитрил.

Този бензофенон се обработва с мер метахлоропербензоена киселина, окислител, като напринатриев перборат или водороден пероксид в присъствието на каталитично количество молибденови соли, при което се получава производното с формула (IV):

SO₂CH₃ формула (IV) в която A, Y, и Y₂ имат значенията, определени по-горе.

Производното с формула (IV) взаимодейства по модифицирана реакция на Реформатски с бромобутиролактон с формула (V):

- 10 Br

формула (V) в която R₃ и R₄ имат значенията, определени по-горе, в присъствието на магнезий и незначително количество метилйодид, за да инициират реакцията, при което се получават производните с формула (VI):

CH₃SO₂ формула (VI) в която А, Υ_η Y₂, R₃ и R₄ имат значенията, определени по-горе.

И накрая, производните с формула (VI) се дехидратират чрез нагряване в толуен, например в присъствието на р-толуенсулфонова киселина или чрез обработване с трифлуороцетен анхидрид в трифлуороцетна киселина, при което се получават съединенията с формула (I):

формула (I)

- 11 в която В е фенилов пръстен, X-, е група 4-SO₂CH₃, Хг θ ^во_ дорозден атом, са кислороден атом и А, Y₂, R3 и И₄ имат значенията, определени по-горе.

Един вариант на метода за получаване включва обработване на продукта с формула (III) или с производно с формула (V) по същия метод, включващ модифицирана реакция на Ре- форматски в присъствието на магнезий и метилйодид за иницииране на реакцията, или с лактони с формула (V’):

о if о

формула (V) в която R₃ и R₄ имат значенията, определени по-горе, в при съствието на Ν,Ν-диетиламиномагнезиев бромид, получен чрез взаимодействие на N.N-диетиламин с етилмагнезиев бромид, съгласно К. Sisido, Н. Nozaki, 0. Kurihara, J. Am. Chem. Soc.,

TA, 6254 (1952) като се получава или вече дехидратираното съединение с формула (I) или съединението с формула (VI’):

формула (VI’) в която A, Y_n Y₂, R₃ и R₄ имат значенията, определени по-горе.

Съединенията с формула (VI’) след това се дехидратират чрез обработване с трифлуроцетен анхидрид и трифлуороцет- 12 на киселина, като се получават съединенията с формула (I) подолу:

о έ₂ формула (I) в която В е фенилов пръстен, Х-] е група 4-SCH₃, Х₂ е водороден атом, R-,R₂ са кислороден атом и А, Υ_Ί. Y₂, R₃ и R₄ имат значенията, определени по-горе.

Съединението, получено по този вариант, взаимодейства с метахлоропербензоена киселина или с друг окислител, като NaBO₃.4 Н₂О, при което се получават, в зависимост от количеството на използвания окислител, съединенията с формула (I):

формула (I) в която В е фенилов пръстен, Хт е група 4-SOCH₃, когато се използва един еквивалент окислител или група 4-SO₂CH₃, ако се използват два еквивалента окислител, Х₂ е водороден атом, R^ са кислороден атом и А, Υ_η Y₂, R₃ и R₄ имат значенията, определени по-горе.

Друг вариант на метода за получаване на някои съединения с формула (I) включва взаимодействие на кетон с фор- 13 мула (III) с етилсукцинат, по реакцията на Стоб, в трет.бутанол в присъствието на натриев или калиев трет.-бутилат, като се получават съединенията с формула (VII):

COOEt соон

CH₃S формула (VII) в която А, Ϊ! и Y₂ имат значенията, определени по-горе.

Селективна редукция на естерната група, например с калциев борохидрид, получен in situ от калиев борохидрид и калциев хлорид в етанол или с натриев диетилдихидроалуминат в диетилетер, дава след лактонизация на получените оксикиселини производните с формула (VIII):

формула (VIII) в която А, Υτ и Υ₂ имат значенията, определени по-горе.

Производните с формула (VIII) могат да се окислят, както е описано по-горещи след това SCH₃ групата да се превърне в група SOCH₃ или SO₂CH₃, в зависимост от количеството на използвания окислител, при което се получават съединенията с формула (I)

формула (I) в която В е фенилов пръстен, Xi е група SOCH₃ или SO₂CH₃, Х₂. R-ι и R₂ са водороден атом, R₃R₄ са кислороден атом и A, Yf и Y₂имат значенията, определени по-горе.

Производните с формула (VII) се редуцират, например с литиево-алуминиев хидрид в тетрахидрофуран, при което се получават диолите с формула (IX):

формула (IX) в която A, Yf и Y₂ имат значенията, определени по-горе.

Тези диоли се дехидратират със сярна киселина или чрез обработване в кипящ толуен в присъствието на р-толуенсулфонова киселина с апарат на Дийн-Старк, като се получават съединенията с формула (I):

формула I

- 15 в която А, Υτ и Υ₂ имат значенията, определени по-горе, В е фенилов пръстен, Χ-ι е група 4-SCH₃ и Х₂, R-ι, R₂, R₃ и R₄ са водороден атом.

При окисляване на тези производни с окислител, както е описано по-горе, се получават съответните производни, в които Хт е група 4-SOCH₃ или 4-SO₂CH₃, в зависимост от коли чеството на използвания окислител.

Възможно е да се използват и други варианти за получаване на съединенията с формула (I).

При взаимодействие на кетони с формула (IV) с етилсукцинат, по реакцията на Стоб, в трет.-бутанол в присъствието, например на натриев или калиев трет.-бутилат, се получават съединенията с формула (X):

COOEt — соон формула (X) в която А, Υτ и Υ₂ имат значенията, определени по-горе.

След, този път селективна редукция на киселинната група, например чрез взаимодействие с боран или с боран/метилсулфиден комплекс в тетрахидрофуран или диетилетер, се получават алкохолните естери с формула (XI):

CH₃SO₂ формула (XI)

- 16 в която А, У·, и Y₂ имат значенията, определени по-горе.

Тези алкохолни естери с формула (XI) или дори алкохолни киселини, получени чрез хидролиза на естерната функционална група с натриев хидроксид в кипящ етанол, се циклизират чрез нагряване в ароматен разтворител, например като толуен, в присъствието на р-толуенсулфонова киселина, като се получават съединенията с формула (I):

формула (I) в която A, Υ! и Υ₂ имат значенията, определени по-горе, В е фенилов пръстен, Хт е група 4-SO₃CH₃. Х₂, R₃ и R₄ са водороден атом и R-(R₂ са кислороден атом.

Съединенията с формула (XII), в която А, Y₁ и Υ₂ имат значенията, определени по-горе, могат да се получат аналогично на следващата реакционна схема, в която Ph е фенилова група и Z е радикалът МсВг, когато А е фенилов пръстен и Li, когато А е пиридилов пръстен:

z — А

PhCH₂S — — CN + [ A ||

Υ. Υ₂

Υ.

PhCH₂S (В)

- 17 ^γ,χ ^Υζ4ς ^Α1

4-NHSO₂ етилсукцинат

-------------------►

COOEt

--COOH формула (XII)

Вариант, включващ получаване на диарилкетона (В), използван в горната реакционна схема, чрез взаимодействие на бензилмеркаптан PhCH₂SH с флуородиарилкетон в диметилформамид в присъствието на натриев хидрид или натриев карбонат:

Съединенията с формула (XII) се обработват по същия начин, както съединенията с формула (X), като се получават съединенията с формула (I):

формула (I)

- 18 в която В е фенилов пръстен, X, е група 4-SO₂NHt-Bu, Х₂, R3 ^и

R₄ са водороден атом, θ³ кислороден атом и A, Υ, и Υ₂ имат значенията, определени по-горе.

При взаимодействие на тези производни със силна киселина, като например концентрирана сярна киселина, трифлуороцетна киселина или чрез нагряването им в толуен в присъствието на р-толуенсулфонова киселина, се получават съединенията с формула (I), в които В е фенилов пръстен, Χ_Ί е група 4SO₂NH₂, Х₂, R₃ и R₄ са водороден атом, R-|R₂ са кислороден атом и А, Υϊ и Υ₂ имат значенията, определени по-горе.

Съединенията с формула (I), както са определени по-горе, са инхибитори на циклооксигеназа-2 и притежават много добро противовъзпалително и аналгетично действие, заедно с отлична поносимост и по-специално от стомаха.

Тези действия позволяват прилагането им за лечение и оттук изобретението се отнася и до лекарства, съдържащи съединенията с формула (I), дадена по-горе.

Изобретението включва и фармацевтичен състав, който съдържа фармацевтично ефективно количество от поне едно съединение с формула (I), както е дадена по-горе, по желание заедно с фармацевтичо приемлив пълнител, вехикулум или носител.

Тези състави могат да се прилагат перорално, ректално, парентерално, трансдермално (през кожата), очно, назално или ушно.

Съставите могат да бъдат твърди или течни и могат да бъдат във вид на лекарствени форми, които обичайно се използват в хуманната медицина, като например обикновени или покрити таблетки, желатинови капсули, гранули, супозитории, инжекционни препарати, трансдермални системи, очни капки,

- 19 аерозоли и спрейове и ушни капки. Те се приготвят по общоприетите за целта методи. Активният ингредиент, представляващ фармацевтично ефективно количество от поне едно съединение с формула (I), дадено по-горе, може да се смеси с ексципиенти, които обикновено се използват във фармацевтични състави, такива като талк, гуми арабика, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, поливидон, целулозни производни, какаово масло, полусинтетични глицериди, водни или неводни вехикулуми, мазнини от животински и растителен произход, гликоли, различни умокрящи средства, диспергатори или емулгатори, силиконови гелове. някои полимери или съполимери, консерванти, ароматизиращи вещества и оцветители.

Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав с противовъзпалително и аналгетично действие, който може да се използва по-специално като предпочитано лечение на възпалителни процеси и болка и който съдържа фармацевтично ефективно количество от поне едно съединение с формула (I), заедно с фармацевтично приемлив пълнител, вехикулум или носител. Съгласно едно изпълнение на изобретението се приготвя фармацевтичен състав с противовъзпалително и аналгетично действие, който е специално предназначен за предпочитано лечение на различни възпалителни процеси и болка.

Съгласно един от вариантите, съставът се формулира като желатинови капсули или като таблетки, съдържащи доза от 1 mg до 1000 mg, или като инжекционни препарати, съдържащи доза от 0.1 mg до 500 mg. Възможно е, съставите да се използват формулирани като супозитории, мехлеми, кремове, гелове, аерозолни препарати, трансдермални препарати или пластири.

Изобретението се отнася и до метод за лечение на бозайници, при който терапевтично ефективно количество от поне

- 20 едно съединение с формула (I), дадено по-горе, се прилага към бозайниците. Съгласно един вариант на този метод за лечение съединението с формула (I) или самостоятелно, или заедно с фармацевтично приемлив пълнител, се формулира като желатинови капсули или като таблетки, съдържащи доза от 1 mg до 1000 mg, за перорално прилагане, като инжекционни препарати, съдържащи доза от 0.1 mg до 500 mg или като супозитории, мехлеми, кремове, гелове или аерозоли.

Този метод осигурява, по-специално, предпочитано лечение на възпалителни процеси и болка.

При лечението на хора или животни съединенията с формула (I) могат да се прилагат самостоятелно или заедно с фармацевтично приемлив пълнител във всякаква форма, по-специално перорално, под формата на желатинови капсули или таблетки, или парентерално под формата на инжекционни разтвори. Възможно е да се имат пред вид и други форми за прилагане, такива като супозитории, мехлеми, кремове, гелове или аерозолни препарати.

Както ще стане ясно от фармакологичните опити, дадени в края на описанието, съединенията, съгласно изобретението, могат да се прилагат за лечение на хора при по-горе споменатите индикации, перорално, под формата на таблетки или желатинови капсули, съдържащи доза от 1 mg до 1000 mg или парентерално, под формата на инжекционни препарати, съдържащи доза от 0.1 mg до 500 mg, в една или повече дневни дозирани единици за възрастни със средно тегло 60-70 kg.

При лечение на животни, дневната доза е между 0.1 mg и 100 mg/kg.

Допълнителни характеристики и предимства на изобретението ще станат ясни от следващите примери, които по ника- 21 къв начин не ограничават изобретението, а са дадени само за илюстрация.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1: 4-флуоро-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Y₁ = 4-F, Y₂ = Η

86.4 g алуминиев трихлорид се прибавят на порции, при температура между 0°С и 5°С , към разтвор на 70 g (0.564 mol) тиоанизол и 90.2 g (0.654 mol) 4-флуоробензоилхлорид в 500 ml дихлорометан. Когато завърши добавянето, сместа се довежда до стайна температура и се нагрява при температура на кипене 2 часа. След охлаждане, реакционната смес се излива в смес лед/разредена солна киселина и органичната фаза се отлива, след което се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, като се получава остатък, който кристализира от диизопропилов етер. Получават се 118 g 4-флуоро-4'-метилтиобензофенон с т.т. 88°С.

Пример 2: 4-флуоро-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Y₁ = 4-F, Y₂ = Η g 70% 3-хлоропербензоена киселина се прибавят на порции, при температура между 0°С и 5°С , към разтвор на 25 g (0.1015 mol) 4-флуоро-4'-метилтиобензофенон, получен в пример 1, в 350 ml дихлорометан. Сместа се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С и след това се довежда до стайна температура и се разбърква 2.5 часа. Получената утайка се отфилтрува, промива се с разреден разтвор на натриев хидроксид и се разтваря в дихлорометан. Получената органична фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, като се получава масло, което кристализира от диизопропилов

- 22 етер. Получават се 24.6 g 4-флуоро-4'-метансулфонилбензофенон с т.т. 136°С.

Пр имер 3: 3-[1-(4-флуорофенил)-1-хидрокси-1-(4-метансулфонилфенил)метил]дихидрофуран-2-он

Формула (IV): А = фенил, Y, = 4-F, Y₂ = Н, R₃ = R₄ = Η

Магнезиеви стружки (3.5 g) се покриват с безводен тетрахидрофуран и се добавят няколко капки йодометан. Веднага щом започне реакцията, се добавя на капки смес от 24.6 g 4флуоро-4'-метансулфонилбензофенон и 8.1 ml α-бромо-у-бутиролактон в 250 ml безводен тетрахидрофуран, така, че да се поддържа бавно кипене. Когато завърши прибавянето, реакционната смес се охлажда и се излива в смес от лед и 10% разредена сярна киселина. Органичната фаза се екстрахира с тетрахидрофуран, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя, полученият остатък се хроматографира върху силикагел със смес 9/1 дихлорометан/ацетон, като се получават 7 g 3-[1-(4-флуорофенил)-1-хидрокси-1-(4-метансулфонилфенил)метил]дихидрофуран-2-он във вид на аморфен бежов прах, който се използва като такъв в следващия етап.

Пример 4: (Е)-3-[1-(4-флуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)м етили ден]дихидрофуран-2-он (Е) изомер: формула (I): А = В = фенил, Y-, = 4-F, Х₂ = Y₂ = H, Хт = 4-SO₂CH₃, RtR₂ = 0, R₃ = R₄ = Η

Няколко mg толуен-4-сулфонова киселина се прибавят към разтвор на 7 g 3-[1-(4-флуорофенил)-1-хидрокси-1-(4-метансулфонилфенил)метил]дихидрофуран-2-он, получен в пример

- 23 3, в 100 ml толуен и сместа се кипи 10 часа на наставката на Дийн-Старк. След това, разтворителят се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се хроматографира, като се използва смес от 9/1 дихлорометан/ацетон като елуент и се получава масло, което се хроматографира с елуент трет.-бутилметилетер и се получават 2.9 g от (Е)-3-[ 1 -(4-флуорофенил)-1 -(4-метансулфонилфенил)метилиден] дихидрофуран-2-он (втори елуиран продукт) във вид на кристали , които се топят при 187-9°С. 1.5 g от (7)-3-[1-(4-флуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он (първи елуиран продукт) се отделят във вид на кристали , които се топят при 157-158°С.

Пример 5: 4-хлоро-4'метилтиобензофенон

Формула (111): А = фенил, Y, = 4-CI, Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 1. Кристалите се топят при 134°С.

Пример 6: 3-[1-(4-хлорофенил)-1-хидрокси-1-(4-метилтиофенил)метил]дихидрофуран-2-он

Формула (IV'): А = фенил, Υ- = 4-CI, Y₂ = Н, R₃ = R₄ = Η

Няколко капки йодометан се прибавят към 5.9 g магнезиеви стружки, покрити с безводен тетрахидрофуран. Веднага щом започне реакцията, се добавя на капки смес от 17 g 4хлоро-4'-метилтиобензофенон и 12.6 ml а-бромо-у-бутиролактон в 300 ml безводен тетрахидрофуран, така, че да се поддържа бавно кипене. Когато завърши прибавянето, сместа се разбърква при стайна температура 1.5 часа и се охлажда с ледена баня. Добавя се наситен разтвор на амониев хлорид и сместа се разбърква и декантира. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, като се по- 24 лучава маслен остатък, който след хромаографиране върху силикагел в дихлорометан дава 8.5 g 3-[ 1-(4-хлорофенил)-1хидрокси-1 - (4-метилти о фенил) метил ]дих и дрофуран-2-он във вид на масло, което се използва в суров вид в следващия етап.

Пр имер 7: 3-[1-(4-хлорофенил)-1-(4-метилтиофенил)метилиден]дихидрофуран-2-он

Формула (I): А = В = фенил, X! = 4-CI, Х₂ = Υ-ι = Н,

Y₂ = 4-SCH₃, R-|R₂ = О, R₃ = R₄ = Η

5.2 g трифлуороцетен анхидрид и 3.8 ml трифлуороцетна киселина се добавят към разтвор на 8.6 g 3-[1-(4-хлорофенил)-

1-хидрокс и-1-(4-метил тиофен ил)метил]дихидрофуран-2-он, получен в пример 6, в 100 ml дихлорометан. Сместа се разбърква при стайна температура 4 часа, след което се разрежда с вода и се декантира. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, като се получават 7.5 g 3-[1-(4хлорофенил)-1-(4-метилтиофенил)метилиден] дихидрофуран-2он във вид на масло, което се използва като такова в следващия етап.

Пр имер 8: (Z)-3-[1-(4-хлорофенил)-1-(4-метансулфонилфен ил) мет и ли ден] дихидрофу ран -2-он (Z) изомер: формула (I): А = В = фенил, Υτ =4-0, Хт =Υ₂ =Н, Х₂ = 4-SO₂CH₃, = 0, R₃ = R₄ = Η g натриев перборат трихидрат се прибавят към разтвор на 9.5 g 3-[ 1-(4-хлорофенил)-1-(4-метилтиофенил)метилиден]дихидрофуран-2-он, получен в пример 7, в 120 ml оцетна киселина. Сместа се нагрява при 40-50°С 5 часа, след което се охлажда. Получените кристали се отфилтруват, промиват се с вода и се хроматографират върху силикагел в смес дихлоро- 25 метан/ацетон (99/1), при което се получават 4.1 g (Z)-3-[1-(4хлорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден] дихидрофуран-2-он (първи елуиран продукт) във вид на кристали с т.т. 197199°С.

Изолирането на втория елуиран продукт дава 2.5 g (Е)-3[ 1-(4-х лорофенил)-1-(4-метансул фон илфенил)м етили де н]дихидрофуран-2-он, във вид на кристали с т.т. 211-212°С.

Пример 9: 3-флуоро-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Yt = 3-F, Υ₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на кристалите 76°С.

Пример 10: 3-флуоро-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Υτ = 3-F, Υ₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 2. Т.т. на кристалите 106°С.

Пример 11: 3-етоксикарбонил-4-(3-флуорофенил)-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Y, = 3-F, Y₂ = Н

35.5 g (0.1275 mol) 3-флуоро-4'-метансулфонилбензофенон, получен в пример 10, се прибавят на порции към разтвор на 15.7 g (0.140 mol) калиев трет.-бутилат в 100 ml трет.бутанол. Сместа се разбърква и към нея се прибавят, бързо, на капки 32 ml (0.191 mol) етилсукцинат. Сместа се нагрява до кипене 30 минути и се охлажда, добавя се 1 N солна киселина, за да се получи pH 1 и сместа се екстрахира с трет.-бутилметилетер. Органичната фаза се обработва с 2% разтвор на натриев хидроксид и сместа се декантира. Водната фаза се подкиселява с 1 N солна киселина и се екстрахира с трет.-бутил метилетер. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, като се получават 39.2 g 3-етоксикарбо нил-4-(3-флуо ро фенил)-4-(4-м етан сул фон ил фенил)-3-бутенова киселина във вид на гъсто масло, което се използва като такова в следващия етап.

Пример 12: етил 3-(3-флуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил) -2-(2-хидроксиетил) -2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Yt = 3-F, Υ₂ = Η

15.5 ml (0.155 mol) от комплекса боран/метилсулфид се прибавят на капки към разтвор на 31.5 g (0.0775 mol) 3етоксикарбонил-4-(3-флуорофенил)-4-(4-метансулфонилфенил)-

3-бутенова киселина, получена в пример 11, в 90 ml безводен тетрахидрофуран. Сместа се разбърква при стайна температура 8 часа и се добавят 23.5 ml метанол на капки. Сместа се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат, след което се обработва с воден разтвор на 7.6 g калиев карбонат. Органичната фаза се декантира и след това се суши над магнезиев сулфат, изпарява се до сухо под вакуум, като се получават 29.3 g етил 3-(3-флуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат във вид на вискозно масло, което се използва като такова в следващия етап.

Пример 13: (Z)-3-[1-(3-флуорофенил)-1-(4-метансулфонилфен ил) метили ден] дихидрофуран-2-он (Z) изомер: формула (I): А = В = фенил, Yt = 3-F, Х₂= Υ₂ = Η, X! = 4-SO₂CH₃, F^Rg = 0, R₃ = R₄ = Η

3.3 g натриев хидроксид, разтворен в 10 ml вода се прибавят към разтвор на 29.3 g етил 3-(3-флуорофенил)-3-(4-мет ансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат, получен в пример 12, в 50 ml етанол и сместа се нагрява под обратен хладник 2 часа. След изпаряване до сухо, остатъкът се разтваря във вода, подкиселява се с 1 N солна киселина и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, като се получава маслен остатък. Маслото се солюбилизира в 150 ml толуен и се добавят 10 mg р-толуенсулфонова киселина. Сместа се нагрява под обратен хладник и отделената вода се отстранява с апарат на Дийн-Старк. След охлаждане, сместа се промива с вода, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, а остатъкът се хроматографира върху силициев диоксид в трет.-бутилметилетер, като се получават 4 g (Z)-3-[1-(3флуорофенил)-1-(4-метансул фон ил фенил) метил иден] дихидрофуран-2-он (втори елуиран продукт) във вид на кристали, които се топят при 153-154°С.

Пример 14: 3,4-ДИХлоро-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А - фенил, = 3-CI, Y₂ = 4-CI

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на кристалите 100°С.

Пример 15: 3,4-дихлоро-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Y, = 3-CI, Y₂ = 4-CI

Получава се по метода, описан в пример 2. Т.т. на кристалите 158°С.

Пример 16: 3-етоксикарбонил-4-(3,4-дихлорофенил)-4-(4метилсулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Y, = 3-CI, Y₂ = 4-CI

- 28 Получава се по метода, описан в пример 11. Маслото се използва, както е получено в следващия етап.

Пример 17: етил 3-(3,4-Дихлорофенил)-3-(4-метилсулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Y₇ = 3-CI, Y₂ = 4-CI

Получава се по метода, описан в пример 12. Маслото се използва, както е получено в следващия етап.

Пример 18: (г)-3-[1-(3,4-дихлорофенил)-1-(4-метансулфон и лфенил) метили ден] дихидрофуран-2-он (Z) изомер: Формула (I): А = В = фенил, Y₇ = 3-CI, Y₂ = 4-CI, Х₂ = Н, X, = 4-SO₂CH₃, = О, R₃ = R₄ = Η

Получава се по метода, описан в пример 13. Хроматографира се в смес дихлорометан/ацетон (99/1). Първият елуиран продукт. Т.т. на кристалите 195-197°С.

След изолиране на втория елуиран продукт при хроматографията, се получава изомерът (Е)-3-[ 1-(3,4-дихлорофенил)-1(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он, във вид на кристали с т.т. 163-164°С.

Пример 19: 3-хлоро-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Y₇ = 3-CI, Y₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на кристалите 70°С.

Пример 20: 3-хлоро-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Yi = 3-CI, Y₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 2. Т.т. на кристалите 140°С.

-29 Пример 21: 3-етоксикарбонил-4-(3-хлорофенил)-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Y, = 3-CI, Y₂ = Н Получава се по метода, описан в пример 11. Маслото се използва, както е получено в следващия етап.

Пример 22: етил 3-(3-хлорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Υτ = 3-CI, Υ₂ = Η Получава се по метода, описан в пример 12. Маслото се използва, както е получено в следващия етап.

Пример 23: (Ζ)-3-[1-(3-хлорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он (Ζ) изомер: формула (I): А = В = фенил, Υτ =3-CI, Х₂ = Υ₂ = Η,

Хт = 4-SO₂CH₃, = 0, R₃ = r₄ =h

Получава се по метода, описан в пример 13. Хроматографира се в смес дихлорометан/ацетон (99/1). Първият елуиран продукт. Т.т. на кристалите 147-149°С.

След изолиране на втория елуиран продукт при хроматографията, се получава изомерът (Е)-3-[ 1-(3-хлорофенил)-1-(4метансулфонилфенил)метилиден] дихидрофуран-2-он. във вид на кристали с т.т. 170-172°С.

Пример 24: 4-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Y₁ = Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на кристалите 84°С.

- 30 Пример 25: 4-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Y₁ = Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 2. Т.т. на кристалите 150°С.

Пример 26: 3-етоксикарбонил-4-фенил-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Y₁ = Y₂ = Η Получава се по метода, описан в пример 11. Маслото се използва, както е получено в следващия етап.

Пр имер 27: етил 3-фенил-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Y, = Y₂ = Н Получава се по метода, описан в пример 12. Маслото се използва, както е получено в следващия етап.

Пример 28: (Е)-3-[1-фенил-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он (Е) изомер: Формула (I): А = В = фенил, Υ_Ί = Υ₂ = Η, Х₂ = Н,

X, = 4-SO₂CH₃, = 0, R₃ = R₄ = H

Получава се по метода, описан в пример 13. Хроматографира се върху силикагел в смес дихлорометан/ацетон (99/1). Първият елуиран продукт. Т.т. на кристалите 135-137°С.

След изолиране на втория елуиран продукт при хроматографията, се получава изомерът (2)-3-[1-фенил-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он, във вид на кристали с т.т. 206-208°С.

- 31 Пример 29: 5,5-диметил-3-[1 -(4-флуорофенил)-1 -хидрокси -1-(4-мет и лтиофенил)метил]дихидрофуран-2-он

Формула (VI'): А = фенил, Y-] = 4-F, Y₂ = Н, R₃ = R₄ = CH₃

7.5 ml бромоетан се прибавят на капки към суспензия на

2.4 g магнезиеви стружки в безводен диетилетер. Когато завърши добавянето, сместа се охлажда до 0°С и се прибавят на капки 10.5 т! Ν,Ν-диетиламин. Реакционната смес се разбърква 1 час при стайна температура, след което се нагрява при температурата на кипене 15 минути и се охлажда с баня лед/натриев хлорид. Прибавя се на капки разтвор на 12.3 g 4флуоро-4'-метилтиобензофенон. получен в пример 1 и 5.7 g 4,4диметилбутиролактон в 50 ml безводен тетрахидрофуран и температурата се поддържа между 0°С и 5°С. Сместа се нагрява при температурата на кипене 2 часа, охлажда се и се обработва със 100 ml 10% разтвор на сярна киселина. След екстракция с диетилетер, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, при което се получават 4.8 g 5,5диметил-3-[1-(4-флуорофенил)-1-хидрокси-1-(4-метилтиофенил)метил]дихидрофуран-2-он във вид на кристали с т.т. 185°С.

Пример 30: 5,5-диметил-3-[1-(4-флуорофенил)-1-(4-метилтиофенил) метили ден]дихидрофуран-2-он (Е) изомер: формула (I): А = В = фенил, Yt = 4-F, Υ₂ =Х₂ =Н, Х₁ = 4-SCH₃, RiR, = О, R₃ = R₄ = CH₃ (Z) изомер: формула (I): А = В = фенил, Υ-, = 4-F, Y₂ = X₂ = H,

Y, = 4-SCH₃, RtR₂ = O, R₃ = R₄ = CH₃

Получава се по метода, описан в пример 4, от производното от пример 29.

Двата изомера се разделят чрез фракционна кристализация в смес от диизопропилов етер/пентан:

- 32 (Е)-5,5-диметил-3-[ 1-(4-флуорофенил)-1-(4-метилтиофенил)метилиден]дихидрофуран-2-он с т.т. 98°С.

(2)-5,5-диметил-3-[ 1 -(4-флуорофенил)-1 - (4-метилтио фенил) метилиден]дихидрофуран-2-он с т.т. 160°С.

Пример 31: (Е)-5,5-диметил-3-[1-(4-флуорофенил)-1-(4метансу лфонилфенил) мети лиден]дихи дрофу ран -2-он (Е) изомер: формула (I): А = В = фенил, Y-ι = 4-F, Y₂ = Х₂ = Н, χ₁ = 4-SO₂CH₃, R-|R₂ = О, R₃ = R₄ = CH₃

1.9 g натриев перборат трихидрат се прибавят към разтвор на 2 g (Е)-5,5-диметил-3-[ 1-(4-флуорофенил)-1-(4-метилтиофенил)метилиден]дихидрофуран-2-он, получен в пример 30, в 15 ml оцетна киселина. Сместа се нагрява 3 часа при 45°С и получените кристали се филтруват на горещо, хроматографират се върху силикагел, като се използва като елуент сместа дихлорометан/ацетон (9/1),и се получават 1.2 g (Е)-5,5-диметил-3-[ 1-(4-флуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он във вид на кристали с т.т. 175°.

Пример 32: 5-етил-3-[1-(4-флуорофенил)-1-хидрокси-1-(4метилтиофенил)метил]дихидрофуран-2-он

Формула (IV'): А = фенил, Yt = 4-F. Y₂ = Н, R₃ = C₂H₅, R₄ = H

Получава се по метода, описан в пример 29 от γ-капролактон. Т.т. на кристалите 150°С.

Пример 33: 5-етил-3-[1-(4-флуорофенил)-1-(4-метилтиофенил) м етили ден]дихидрофуран-2-он (Е) изомер: формула (I): А = В = фенил, Y, = 4-F, Y₂ = Х₂ = Н,

X, = 4-SCH₃, R^ = 0, R₃ = C₂H₅, R₄ = Η

- 33 (Z) изомер: формула (I): А = В = фенил, Χ-ι = 4-F, Y₂ = X₂ = H, Υι = 4-SCH₃, R^, = 0, R₃ = C₂H₅, R₄ = Η

Получава се по метода, описан в пример 4, от производното от пример 29. Сместа от двата изомера, (Е) и (Ζ), се използва както е получена в следващия етап.

Пример 34: (Е)-5-етил-3-[1-(4-флуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)м етили ден]дихидрофуран-2-он (Е) изомер: Формула (I): А = В = фенил, Υτ = 4-F, Х₂= Υ₂= Н,

Х₁ = 4-SO₂CH₃, = 0, R₃ = C₂H₅, R₄ = H

Получава се по метода, описан в пример 31. Изомерът (Е)-

5-етил-3-[ 1 -(4-флуорофенил)-1 - (4-метансул фонил фенил) метил иден]дихидрофуран-2-он се пречиства чрез хроматография върху силикагел в смес дихлорометан/ацетон (99/1), при което се получават кристали с т.т. 134-136°С. (първи елуиран продукт).

След изолиране на втория елуиран продукт при хроматографията, се получава изомерът (2)-5-етил-3-[1-(4-флуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он, във вид на кристали с т.т. 176-177°С.

Пример 35: 5-метил-3-[1-(3-хлорофенил)-1-хидрокси-1-(4метилтиофенил)метил]дихидрофуран-2-он

Формула (IV'): А = фенил, Yt = 3-CI, Y₂ = Н, R₃ = CH₃, R₄ = H Получава се по метода, описан в пример 6 от З-хлоро-4'метилтиобензофенон и а-бромо-у-валеролактон. Аморфният прах се използва както е получен в следващия етап.

- 34 Пример 36: 5-метил-3-[1-(3-хлорофенил)-1-(4-метилтиофенил)метилиден]дихидрофуран -2-он (Z) изомер: формула (I): А = В = фенил, Ут = 3-CI, Х₂ = У₂ ⁼ Н,

Х₁ = 4-SCH3. = О, R₃ = СН₃, R₄ = Н (Е) изомер: формула (I): А = В = фенил, Υί = З-Cl, Х₂ =У₂ = Н,

Хт = 4-SCH3, = 0, R₃ = СН₃, R₄ = Н

Получава се по метода, описан в пример 4, от производното от пример 35. Сместа от двата изомера се използва, както е получена, във вид на масло, в следващия етап.

Пример 37: (2)-5-метил-3-[1-(3-хлорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метил]дихидрофуран-2-он (Z) изомер: формула (I): А = В = фенил, Ут = З-Cl, Х₂ =У₂ = Н,

X, = 4-SO_£CH₃, R₄R₂ = 0, R₃ =CH₃ R₄ =H Получава се по метода, описан в пример 31. Изомерът (Z)-

5-метил-3-[ 1-(3-хлорофен ил)-1-(4-метансул фон ил фенил) метил] дихидрофуран-2-он се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се използва смес дихлорометан/ацетон (99/1) като елуент, като се получава аморфен прах (първи елуиран продукт).

След изолиране на втория елуиран продукт при хроматографията, се получава изомерът (Е)-5-метил-3-[1-(3-хлорофенил)-1-(4-метансул фон ил фенил) метил] дихи дрофу ран-2-он, под формата на кристали с т.т. 164-165°С.

Пример 38: 2-хлоро-5-(4-метилтиобензоил)пиридин

Формула (III): А = 3-пиридил. У-, = 6-CI, Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на кристалите 145°С.

- 35 Пример 39: 2-хлоро-5-(4-метансулфонилбензоил)пиридин

Формула (IV): А = 3-пиридил, Yt = 6-CI, Υ₂ = Η

Разтвор на 34.6 g 2-хлоро-5-(4-метилтиобензоил)пиридин, получен в пример 38 и 42 g натриев перборат трихидрат в 250 ml оцетна киселина се нагрява 4 часа при 45°С. Получените кристали се филтруват на горещо, промиват се с вода и се сушат^като се получават 32.6 g 2-хлоро-5-(4-метансулфонилбензоил)пиридин във вид на кристали с т.т. 170°С.

Пример 40: 4-(6-хлоропиридин-3-ил)-З-етоксикарбонил-4(4-метилсулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = 3-пиридил, Yt = 6-Cl, Υ₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 11 от производното от пример 39. Аморфното твърдо вещество се използва както е получено в следващия етап.

Пример 41: етил 3-(6-хлоропиридин-3-ил)-2-(2-хидроксиетил)-3-(4-метилсулфонилфенил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = 3-пиридил. Y₁ = 6-CI, Y₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 12 от производното от пример 40. Аморфното твърдо вещество се използва както е получено в следващия етап.

Пример 42: (Ζ)-3-[1-(6-хлоропиридин-3-ил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он (Ζ) изомер: Формула (I): А = 3-пиридил, В = фенил, Υτ =6-CI, Χ₂ = Υ₂= Н, Х₁₌ 4-SO₂CH₃, R₁R₂= О, R₃ = R₄ = Η

Получава се по метода, описан в пример 13, от производното от пример 41.

- 36 (Z) изомерът се получава под формата на кристали с т.т.

172-174°С чрез хроматография в смес от дихлорометан/ацетон (5/1) и следваща кристализация от смес от ацетон/етилетер.

Изомерът (Е)-3-[ 1-(6-хлоро пи ридин-3-ил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он се получава чист във вид на кристали с т.т. 198-199°С чрез кристализация от ацетон и следваща хроматография на суровата смес от двата изомера.

Пример 43: 3-етоксикарбонил-4-(4-флуорофенил)-4-(4-метансулфонилфенид)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Y, = 4-F, Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 11 от 4-флуоро4'-метансулфонилбензофенона, получен в пример 2. Маслото се използва както е получено в следващия етап.

Пример 44: 4-[1-(4-флуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он

Формула (I): А = В = фенил, Xf = 4-SO₂CH₃, Х₂ = Y₂ = Η,

Υι = 4-F, R.R2 = H, R₃R₄ = O

13.6 g прахообразен безводен калциев хлорид се прибавят към разтвор на 3-етоксикарбонил-4-(4-флуорофенил)-4-(4метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина, получена в пример 43, в 500 ml етанол. Сместа се разбърква при стайна температура и към нея се добавя на капки, при охлаждане с ледена баня, разтвор на 7.5 g натриев борохидрид в смес от 1.5 g калиев хидроксид, 10 ml вода и 10 ml етанол. След като престои 4 часа при стайна температура, реакционната смес се охлажда до 0°С и към нея се добавя на капки 6 N разтвор на солна киселина. След екстрахиране с дихлорометан, органич

- 37 ната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, а остатъкът кристализира от изопропилетер. Получените кристали прекристализират от метанол, като се получават 5 g 4-[ 1-(4-флуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он като смес (50/50) от двата изомера, (Е) и (Z), във вид на кристали с т.т. 160-164°С.

Пр имер 45: 3-метил-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Yt = 3-СН₃, Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на кристалите 46-47°С.

Пр имер 46: 3-метил-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, У₁ = 3-СН₃, У₂ = Н

Пример 47: 3-етоксикарбонил-4-(3-метилфенил)-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Ут = 3-СН₃, Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 11 от производното от пример 46. Маслото се използва както е получено в следващия етап.

Пример 48: етил 3-(3-метилфенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил) -2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, У! = 3-СН₃, У₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 12 от производното от пример 47. Маслото се използва както е получено в следващия етап.

- 38 Пример 49: (Z)-3-[1-(3-метилфенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он (Z) изомер: Формула (I): А = В = фенил, Y₁ = 3-СН₃, Х₂ =

Υ₂ = н, Х₁ = 4-SO₂CH₃, R.R, = О, R₃= R₄= Η

Получава се по метода, описан в пример 13 от производното от пример 48.

Пречиства се чрез хроматографиране върху силикагел в смес от дихлорометан/ацетон (99/1). Първи елуиран продукт във вид на кристали с т.т. 166°С.

Пример 50: 3,4-Дифлуоро-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Yt = 3-F. Y₂ = 4-F

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на кристалите 96°С.

Пример 51: 3,4-дифлуоро-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Yt = 3-F. Y₂ = 4-F

Получава се по метода, описан в пример 2 от производното от пример 50. Т.т. на кристалите 120°С.

Пример 52: 3-етоксикарбонил-4-(3,4-Дифлуорофенил)-4(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина формула (X): А = фенил, Y₁ = 3-F, Y₂ = 4-F

Получава се по метода, описан в пример 11 от производното от пример 51. Маслото се използва в следващия етап, както е получено.

Пример 53: етил 3-(3,4-дифлуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Yt = 3-F, Y₂ = 4-F

- 39 Получава се по метода, описан в пример 12 от производното от пример 52. Маслото се използва в следващия етап, както е получено.

Пример 54: (г)-3-[1-(3,4-Дифлуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он (Z) изомер: формула (I): А = В= фенил, Yt = 3-F, Y₂ = 4-F, X, = 4-SO₂CH₃, X₂ = H, RtRs = 0, R₃= R₄= H

Получава се по метода, описан в пример 13 от производното от пример 53.

Пречиства се чрез хроматографиране върху силикагел в смес от дихлорометан/ацетон (99/1). Първи елуиран продукт във вид на кристали с т.т. 148°С.

Пример 55:4-бензилтиобензонитрил

Смес от 37.2 g бензилмеркаптан, 36.3 g 4-флуоробензонитрил и 42 g калиев карбонат в 700 ml 2-бутанон се нагрява при температурата на кипене 7 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря във вода и петролев етер. Получените кристали се филтруват и се промиват с вода и петролев етер, като се получават 46 g 4-бензилтиобензонитрил във вид на кристали с т.т. 85°С.

Пример 56: 4-бензилтио-4'-флуоробензофенон

Разтвор на 44 ml 4-бромо-1-флуоробензен в 300 ml безводен диетилетер се прибавя на капки към суспензия на 9.6 g магнезиеви стружки в 20 ml безводен диетилетер. Когато завърши прибавянето, сместа се разбърква няколко минути при стайна температура и се добавя на капки разтвор на 46 g 4бензилтиобензонитрил. получен в пример 55, в 400 ml безводен

- 40 тетрахидрофуран. Диетилетерът се дестилира и сместа се нагрява под обратен хладник 3 часа, след което се охлажда с лед. Прибавя се на капки разтвор на 6 N солна киселина (400 ml) и сместа се нагрява под обратен хладник 6 часа. Добавят се вода и дихлорометан, органичната фаза се отдекантира, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира от диизопропилетер, при което се получават 48 g 4-бензилтио-4'-флуоробензофенон във вид на кристали с т.т. 96°С.

Пример 57: 4-трет.-бутиламиносулфонил-4'-флуоробензофенон

Пропуска се да барботира хлор до насищане (36 д) в разтвор на 43 д 4-бензилтио-4'-флуоробензофенон, получен в пример 56, в 300 ml оцетна киселина, охладена до 0°С. Сместа се разбърква 2 часа при стайна температура, след което се излива в леденостудена вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, като се получават 47 g масло, което се разтваря в 100 ml 1,2-дихлороетан. Този разтвор се добавя на капки към разтвор на 50 ml трет.-бутиламин в 300 ml 1,2-дихлороетан. Сместа се нагрява един час при 80°С, охлажда се и се промива с вода и след това с разредена солна киселина. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира от диетилетер, като се получават 25 g 4-трет.бутиламиносулфонил-4'флуоробензофенон във вид на кристали с т.т. 160°С.

Пример 58: 3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(4-флуорофенил)-3-бутенова киселина

- 41 Формула (XII): A = фенил, Υ, = 4-F, Y₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 11 от производното от пример 57, като се използват 2 еквивалента калиев трет.-бутилат. Аморфният прах се използва в следващия етап, както е получен.

Пример 59: етил 3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3(4-флуорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Получава се по метода, описан в пример 12 от производното от пример 58.

Полученото масло се разтваря в диетилетер и образувалите се кристали се сушат, като се получава чистият изомер (Ζ)-βτπΛ 3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(4-флуорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат във вид на кристали с т.т. 152°С. Филтратът се изпарява под вакуум и се получава маслен остатък, съответстващ на изомера етил (Е)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(4-флуорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат, който се използва както е получен в следващия етап.

Пример 60: (Е)-4-[(4-флуорофенил)-(2-оксодихидрофуран3-илиден)метил]бензенсулфонамид (Е) изомер: формула (I): А = В = фенил, Υ·, = 4-F, Υ₂ = Х₂ = Н, Х₁ = 4-SO₂NH₂, R₇R₂ = 0, R₃ = R₄= H

Етил (Е)-3-(4-трет.-бут ил ами носулфо нил фен ил)-3-(4-флуорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат (10 д), получен в пример 59, се разтваря в 20 ml етанол и се добавя разтвор на 2 g натриев хидроксид в 10 ml вода. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на два часа. След изпаряване до

- 42 сухо, остатъкът се разтваря във вода, подкиселява се с 1 N солна киселина и след това се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се добавя на порции към 500 ml концентрирана сярна киселина. Сместа се разбърква 15 минути при стайна температура и се излива в леденостудена вода, като получените кристали се филтруват с диетилетер и след това се разтварят в 100 ml топъл ацетон. Към получения разтвор се добавят 50 ml диетилетер и образувалите се кристали се филтруват, сушат се и се получават 6 g (Е)-3-[1-(4-аминосулфонилфенил)-1-(4-флуорофенил)метилиден]дихидрофуран-2-он във вид на кристали с т.т. 202°С.

Пример 61: (г)-4-[(4-флуорофенил)-(2-оксодихидрофуран3-и ли ден) метил]бензенсу лфона ми д (Z) изомер: формула (I): А = В = фенил, Y₁ = 4-F, Х₂ =Y₂= Н, Y₁ = 4-SO₂NH_2j RiR₂ = О, R₃ = R₄= Η

Получава се по метода, описан в пример 60 от (Ζ) изомера, получен в пример 59. Получените кристали имат т.т. 222°С.

Пример 52: 4-хлоро-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Υ-, = 4-CI, Y₂ = Н Получава се по метода, описан в пример 39 от производното от пример 5. Т.т. на получените кристали 176°С.

Пример 63: (2)-3-етоксикарбонил-4-(4-хлорофенил)-4-(4метансулфонил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Y₁ = 4-CI, Y₂ = Η

Към суспензия на 20 g 4-хлоро-4'-метансулфонилбензофенон, получен в пример 62, в 100 ml трет.-бутанол се приба- 43 вят веднага 7.2 g натриев трет.-бутилат при стайна температура. Суспензията се нагрява при 40°С и към нея се добавя, в продължение на 10 минути, разтвор на 16.9 ml етилсукцинат в 20 ml трет.-бутанол. Температурата се поддържа 55°С в продължение на 30 минути, след което се понижава до 35-40°С; добавят се 140 ml студена вода и сместа се разбърква 30 минути. Разтворът се филтрува и кристалите се промиват с вода. Водно-алкохолната фаза се промива двукратно със 75 ml толуен и след това се подкиселява с концентрирана солна киселина. Кристалите се филтруват, промиват се с вода и се сушат под вакуум, като се получават 20.2 g (2)-3-етоксикарбонил-4(4-хлорофенил)-4-(4-метансулфонил)-3-бутенова киселина,

ВЕТХ показва чистота 81.6%, 12.1% (Е) изомер. Прекристализация от пропан-2-ол дава 14 g (7)-3-етоксикарбонил-4-(4хлорофенил)-4-(4-метансулфонил)-3-бутенова киселина, като ВЕТХ показва чистота 96.1% и съдържание на 0.7% (Е) изомер, във вид на кристали с т.т. 183°С.

Пример 64: етил (г)-3-(4-хлорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Y·, = 4-CI, Y₂ = Н

Към разтвор на 350 g (7)-3-етоксикарбонил-4-(4-хлорофенил)-4-(4-мет ансулфонил)-3-бутенова киселина, получена в пример 63, в 1.5 L тетрахидрофуран се прибавят на капки, при добро разбъркване, 120 ml боран/диметилсулфиден комплекс. В края на прибавянето разтворът се разбърква 2.5 часа при стайна температура. Излишният боран се хидролизира със 100 ml метанол и 100 ml вода. След изпаряване на разтворителя под вакуум остатъкът кристализира във вода, филтрува се и се промива с вода, като се получава етил (2)-3-(4-хлорофенил)-3- 44 (4-метансулфон-илфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат във вид на влажни кристали, които се използват като такива в следващия етап. След сушене на тези кристали и прекристализирането им от пропан-2-ол, се получава етил (Ζ)-3-(4-χΛοροфенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат във вид на кристали с чистота съгласно ВЕТХ 98.3% и с т.т. 128°С.

Пример 65: (И)-3-[1-(4-хлорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран -2-он

Формула (I): А = В= фенил, Y, = 4-CI, Х₂ = Y₂ = Н,

Х₁ = 4-SO₂CH₃, R-|R₂ = 0, R₃= R₄= H

Влажният продукт от пример 64 се нагрява под обратен хладник в 1.5 L толуен в присъствието на 1 g р-толуенсулфонова киселина. Водата и етанолът се отстраняват с помощта на апарат на Дийн-Старк и след това се изпарява около 1 L толуен. Температурата се понижава до стайна, получените кристали се филтруват и се промиват с незначително количество бутан-2-он, сушат се и се получават 261.5 g (Z)-3-[ 1-(4-хлорофенил)-1-(4-метансул фон ил фенил) метил иден] дихидрофуран-2он във вид на кристали с т.т. 188-190°С.

Пример 56: 3,5-дихлоро-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Y, = 3-CI, Y₂ = 5-CI

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на получените кристали 108°С.

Пример 57: 3,5-дихлоро-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Υ-, = 3-CI, Y₂ = 5-CI

- 45 Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 200°С.

Пример 68: (2)-3-етоксикарбонил-4-(3,5-дихлорофенил)-4(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина (Z) изомер: Формула (X): А = фенил, Yt = 3-CI, Y₂ = 5-CI

Получава се по метода, описан в пример 11. Т.т. на получените кристали 180°С.

Пример 69: етил (И)-3-(3,5-дихлорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил) -2-пропеноат (Z) изомер: Формула (XI): А = фенил, Y-, = 5-CI, Y₂ = 5-CI

Пример 70: (Ζ)-3-[1-(3,5-дихлорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил) метили ден]дихидрофуран-2-он (Ζ) изомер: Формула (I): А = В= фенил, Υ_Ί = 5-CI, Y₂ = 5-CI Х₁ = 4-ЗО₂СН_г. Х₂ = Н, F^Rs = 0, R₃= R₄ = Η

Получава се по метода, описан в пример 65. Т.т. на получените кристали 114°С.

Пример 71: 2,4-Дифлуоро-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Ут = 2-F, Y₂ = 4-F

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на получените кристали 98°С.

Пример 72: 2,4-дифлуоро-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Ут = 2-F, Y₂ = 4-F

- 46 Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 160°С.

Пример 73: 3-етоксикарбонил-4-(2,4-дифлуорофенил)-4(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Y₁ = 2-F, Y₂ = 4-F

Получава се по метода, описан в пример 11. Маслото се използва, както е получено в следващия етап.

Пример 74: етил-3-(2,4-дифлуорофенил)-3-(4-метансулфонидфенил) -2-(2-хидроксиетил) -2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Y-, = 2-F, Y₂ = 4-F

Получава се по метода, описан в пример 12. Маслото се използва, както е получено, в следващия етап.

Пр имер 75: (Z)-3-[1-(2,4-дифлуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофу ран -2-он (Z) изомер: формула (I): А = В = фенил, Y, = 2-F, Y₂ = 4-F χ₁ = 4-SO₂CH₃, Х₂ = Н, F^Rs = 0, R₃= R₄= Η

Получава се по метода, описан в пример 65. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография в смес от дихлорометан/ацетон (10/0.3). Т.т. на получените кристали 140°С.

Пр имер 76: 3,5-дифлуоро-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Y-, = 3-F, Y₂ = 5-F

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на получените кристали 90°С.

Пр имер 77: 3,5-дифлуоро-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Υί = 3-F, Y₂ = 5-F

- 47 Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 152°С.

Пример 78: 3-етоксикарбонил-4-(3,5-дифлуорофенил)-4(4-метансулфонилфенил)-З-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Y₁ = 3-F, Y₂ = 5-F

Пример 79: етил-3-(3,5-дифлуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Y₄ = 3-F, Y₂ = 5-F

Пример 80: (Z)-3-[1-(3,5-дифлуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)м етили ден] дихидрофуран-2-он (Z) изомер: Формула (I): А = В = фенил, Yt = 3-F, Y₂ = 5-F

X, = 4-SO₂CHc. X₂ = H, = 0, R₃= R₄= H

Получава се по метода, описан в пример 65. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография в смес от дихлорометан/ацетон (10/0.3). Т.т. на получените кристали 162°С.

Пример 81: 4-метил-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Y, = 4-СН₃, Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на получените кристали 96°С.

Пример 82: 4-метил-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Y, = 4-СН₃, Y₂ = Н

- 48 Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 180°С.

Пример 83: 3-етоксикарбонил-4-(4-метилфенил)-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Yt = 4-СН₃, Y₂ = Н

Пример 84: етил-3-(4-метилфенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Υ_Ί = 4-СН₃, Y₂ = Н

Пример 85: (Е)-3-[1-(4-метилфенил)-1-(4-метансулфонилфенил) метили ден]дихидрофуран-2 -он (Е) изомер: Формула (I): А = В= фенил, Υτ = 4-СН₃₁ Y₂ = Н X! = 4-SO₂CH₃. Х₂ = Н, R-|R₂ = О, R₃= R₄ = Η

Получава се по метода, описан в пример 65. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография в смес от дихлорометан/ацетон (10/0.3). Т.т. на получените кристали 222°С.

Пример 86: 3-бромо-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Y. = 3-Br, Y₂ = Н

Пример 87: 3-бромо-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Y₅ = 3-Br, Y₂ = Н

- 49 Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 170°С.

Пр имер 88: 3-етоксикарбонил-4-(3-бромофенил)-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Y, = 3-Br, Y₂ = Н

Пример 89: етил-3-(3-бромофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Υ-ι = З-Br, Y₂ = Н

Пример 90: (Ζ)-3-[1-(3-бромофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он (Ζ) изомер: Формула (I): А = В= фенил, Υ·, =3- Br, Y₂ = Н X. = 4-SO₂CH₃. Х₂ = Н, R.R, = 0, R₃= R₄ = Η

Пример 91: 3-хлоро-4-флуоро-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Yt = 3-CI, Y₂ = 4-F

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на получените кристали 116°С.

- 50 Пример 92: 3-хлоро-4-флуоро-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Y₁ = 3-CI, Y₂ = 4-F

Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 146°С.

Пример 93: 3-етоксикарбонил-4-(3-хлоро-4-флуорофенил)4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Yt = 3-CI, Y₂ = 4-F

Пр имер 94: етил-3-(3-хлоро-4-флуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Yt = 3-CI, Y₂ = 4-F

Пр имер 95: (Z)-3-[1-(3-хлоро-4-флуорофенил)-1-(4-метансулфонилфенил) метилиден]дихидрофу ран-2-он (Z) изомер: Формула (I): А = В = фенил, Yt = 3-CI, Y₂ = 4-F Х₁ = 4-SO₂CH₃, X₂ = H, F^Rs = 0, R₃= R₄= H

Получава се по метода, описан в пример 65. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография в смес от дихлорометан/ацетон (10/0.3). Т.т. на получените кристали 123°С.

Пр имер 96: 4-бромо-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Y₁ = 4-Br, Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на получените кристали 148°С.

- 51 Пример 97: 4-бромо-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, ?! = 4-Br, Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 188°С.

Пример 98: 3-етоксикарбонил-4-(4-бромофенил)-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Υ-] = 4-Br, Y₂ = Н

Пример 99: етил-3-(4-бромофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Y₁ = 4-Br, Y₂ = Н

Пример 100: (г)-3-[1-(4-бромофенил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он (Ζ) изомер: формула (I): А = В= фенил, Yi = 4-Br, Y₂ = Н

X! = 4-SO₂CH₃, Х₂ = Н, R,R₂ = 0, R₃= R₄ = Η

Получава се по метода, описан в пример 65. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография в смес от дихлорометан/ацетон (10/0.3). Т.т. на получените кристали 204°С.

Пример 101: 2-(4-метидтиобензоид)фуран

Формула (III): А = 2-фурил, Y₁ = Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на получените кристали 86°С.

- 52 Пример 102: 2-(4-метансулфонилбензоил)фуран

Формула (IV): А = 2-фурил, Y, = Υ₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 112°С.

Пример 103: 3-етоксикарбонил-4-(фуран-2-ил)-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = 2-фурил, Y, = Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 11. Маслото се използва в следващия етап, както е получено.

Пример 104: етил 3-(фуран-2-ил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = 2-фурил, Y, = Y₂ = Н

Получава се по метода, описан в пример 12. Маслото се използва в следващия етап, както е получено.

Пример 105: (2)-3-[1-(фуран-2-ил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он (Ζ) изомер: формула (I): А = 2-фурил, В =фенил, Υ₄ =Υ₂ =Н X, = 4-SO₂CH_s. Х₂ = Н, R-jR₂ = 0, R₃ = R₄ = Η

Получава се по метода, описан в пример 65. Полученият продукт се пречиства чрез хроматография в смес от дихлорометан/ацетон (10/0.3). Т.т. на получените кристали 170°С.

Пример 106:(4-метилтиобензоил)циклохексан

Формула (III): А = циклохексил, Υτ = Υ₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 1. Т.т. на получените кристали 110°С.

- 53 Пример 107: 2-(4-метансулфонилбензоил)циклохексан

Формула (IV): А = 2-циклохексил, Y₁ = Y₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 116°С.

Пример 108: 3-етоксикарбонил-4-циклохексил-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = циклохексил, Y, = Y₂ = Н

Пример 109: етил 3-циклохексил-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = циклохексил, Ϊ! = Y₂ = Н

Пр имер 110: (г)-3-[1-циклохексил-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он (Ζ) изомер: формула (I): А = циклохексил, В =фенил, Υτ =Υ₂ =Н

X! = 4-SO₂CH₃, Х₂ = Н, R-|R₂ = 0, R₃= R₄= Η

Получава се по метода, описан в пример 65. Т.т. на получените кристали 148°С.

Пример 111: 3-флуоро-4-метил-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Yt = 3-F, Y₂ = 4-СН₃

Към суспензия на 6.4 g магнезиеви стружки в 5 ml безводен диетилетер се прибавя на капки разтвор на 50 g 4-бромо-2-флуоротолуен в 150 ml безводен диетилов етер. В края на прибавянето сместа се разбърква 30 минути и след това се

- 54 прибавя разтвор на 4-метилтиобензонитрил в 200 ml безводен тетрахидрофуран. Диетиловият етер се дестилира и сместа се нагрява под обратен хладник 4 часа. Температурата се възстановява до стайна и се добавят на капки 300 ml 6 N солна киселина. След това, сместа се нагрява под обратен хладник 6 часа, охлажда се до стайна температура и се екстрахира с диизопропилетер. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът кристализира от диетилетер, като се получават 25 g 3-флуоро-4-метил-4'-метилтиобензофенон във вид на кристали с т.т. 94°С.

Пр имер 112: 3-флуоро-4-метил-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Yt = 3-F, Y₂ = 4-СН₃

Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 170°С.

Пр имер 113: (г)-3-етоксикарбонил-4-(3-флуоро-4-метилфен ил)-4-(4-метан сулфон и лфен ил)-3-бу тен ова киселина

Формула (X): А = фенил, Yt = 3-F, Y₂ = 4-СН₃

Получава се по метода, описан в пример 11. Продуктът се пречиства чрез обработване на суровата смес от двата изомера (Е) и (Z) с 1 еквивалент О-( + )-а-метилбензиламин в 5 обема етилацетат. Получените кристали се отделят ((E) изомерна сол) и филтратът се подкиселява с разредена солна киселина, отделя се и се изпарява под вакуум, като се получава масло, съответстващо на (Z) изомера, съдържащ под 5% (Е) изомер.

- 55 Пример 114: етил (г)-3-(3-флуоро-4-метилфенил)-3-(4метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Y-ι = 3-F, Y₂ = 4-СН₃Получава се по метода, описан в пример 12. Маслото се използва в следващия етап, както е получено.

Пример 115: (2)-3-[1-(3-флуоро-4-метилфенил)-1-(4-метансулфонилфенил)м етили де н]дихидрофуран-2-он (Z) изомер: формула (I): А = В = фенил, Yt = 3-F, Y₂ = 4-СН₃

X, = 4-SO₂CH₃, Х₂ = Н, R.R2 = 0, R₃= R₄= Η Получава се по метода, описан в пример 65. Т.т. на получените кристали 169-170°С.

Пример 116: 4-трифлуорометил-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Yt = 4-CF₃, Y₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 1.Т.т. на получените кристали 139°С.

Пример 117: 4-трифлуорометил-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Υτ = 4-CF₃, Y₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 39. Т.т. на получените кристали 138°С.

Пример 118: 3-етоксикарбонил-4-(3-трифлуорометилфенил)-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = фенил, Υτ = 4-CF₃, Y₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 11. Полученото масло се използва в следващия етап без допълнителна обработка.

- 56 Пример 119: етил 3-(4-трифлуорометилфенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Y-. = 4-CF₃, Y₂ = Η

Пример 120: (Е)-3-[1-(4-трифлуорометилфенил)-1-(4-метансу лфонилфенил)метилиден] дихидрофу ран-2-он (Е) изомер: формула (I): А = В = фенил. Υτ = 4-CF₃, Y₂ = Η

Х₁ = 4-SO₂CH₃. X₂ = H, R-|R₂ = O, R₃= R₄ = H

Получава се по метода, описан в пример 65, като полученият продукт се пречиства чрез хроматография в смес дихлорометан/ацетон (10/0.3). Т.т. на получените кристали 188189°С.

Пример 121: 4-бензилтио-4'-хлоробензофенон

Получава се по метода, описан в пример 56 от 4-бромохлоробензен и 4-бензилтиобензонитрил, получен в пример 55. Т.т. на получените кристали 134^:С.

Пример 122: 4-трет.-бутиламиносулфонил-4'-хлоробензофенон

Получава се по метода, описан в пример 57. Т.т. на получените кристали 163°С.

Пример 123: 3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(4-хлорофенил)-3-бутенова киселина

Формула (XII): А = фенил, Y, = 4-CI, Υ₂ = Η

- 57 Получава се по метода, описан в пример 58. Полученото масло се използва в следващия етап без допълнителна обработка.

Пример 124: етил (2)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(4-хлорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Получава се по метода, описан в пример 12. Полученото масло се разтваря в диетилетер. а образуваните кристали се филтруват (Е изомер). филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в петролев етер, след което кристализира, като се получава (Z) изомерът във вид на кристали с т.т. 120°С.

Пример 125: (2)-4-[(4-хлорофенил)-(2-оксодихидрофуран3-илиден)метил]бензенсулфонамид

Формула (I): А = В = фенил. Y^ = 4-CI, Υ₂ = Η

X! = 4-SO₂NH₂, X₂ = H, F^Rs = O, R₃= R₄ = H

Разтвор на 10 g етил ^)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(4-хлорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат, получен в пример 124, в 80 ml трифлуороцетна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 часа. След изпаряване на разтворителя под вакуум, остатъкът се разтваря в дихлорометан. Органичната фаза се промива с вода и след това се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, като се получава масло, което кристализира в смес от ацетон/диизопропилов етер и се получават 3.9 g (Ζ)-4-[(4-ΧΛοροφβΗил)-(2-оксодихидрофуран-3-илиден)метил]бензенсулфон-амид във вид на кристали с т.т. 187-189°С.

- 58 Пример 126: 4-бензилтио-3'-флуоро-4'-метилбензофенон

Получава се по метода, описан в пример 56, от 4-бромо-2флуоротолуен. Т.т. на получените кристали 122°С.

Пример 127: 4-трет.-бутиламиносулфонил-3'-флуоро-4'метилбензофенон

Получава се по метода, описан в пример 57. Т.т. на получените кристали 132°С.

Пр имер 128: (г)-3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(3-флуоро-4-метилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (XII): А = фенил, Y₁ = 3-F, Y₂ = СН₃Получава се по метода, описан в пример 58. Полученото масло се разтваря в трет.-бутилметилетер, а образуваните кристали се филтруват като се получава (Е) изомерът с т.т. 96°С. Филтратът се концентрира под вакуум, като се получава (Z) изомерът във вид на масло, което се използва както е получено в следващия етап.

Пример 129: Етил (2)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(3-флуоро-4-метилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2пропеноат

Получава се по метода, описан в пример 12, от (Z) изомера ва киселината, получена в пример 128. Маслото се използва, както е получено, в следващия етап.

Пример 130: (И)-4-[(3-флуоро-4-метилфенил)-(2-оксодихи д рофу ран -3 - или ден) мети л]бензенсулфон амид

Формула (I): А = В = фенил, % = 3-F, Y₂ = СН₃

- 59 χ₁ = 4-SO₂NH₂, Х₂ = Н, = 0, R₃ = R₄= H

Получава се по метода, описан в пример 125. Т.т. на получените кристали 170-172°С.

Пример 131: 4-бензилтио-4'-флуоро-3'-метилбензофенон

Получава се по метода, описан в пример 56, от 5-бромо-2флуоротолуен. Т.т. на получените кристали 123°С.

Пример 132: 4-трет.-бутиламиносулфонил-4'-флуоро-3'метилбензофенон

Получава се по метода, описан в пример 57. Т.т. на получените кристали 108°С.

Пример 133: (И)-3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(4-флуоро-3-метилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (XII): А = фенил, Ут = 3-СН₃, Y₂ = 4-F

Получава се по метода, описан в пример 58. Полученото масло се разтваря в трет.-бутилметилетер и образуваните кристали, след отделянето им дават (Е) изомерът. филтратът се изпарява под вакуум, като се получава (Z) изомерът във вид на масло, което се използва както е получено в следващия етап.

Пример 134: Етил (г)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(4-флуоро-3-метилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2пропеноат

Получава се по метода, описан в пример 12. Получените кристали имат т.т. 128°С.

- 60 Пример 135: (2)-4-[(4-флуоро-3-метилфенид)-(2-оксодихидрофуран-3-илиден)метил]бензенсулфонамид

Формула (I): А = В = фенил, Υ-ι = 3- СН₃, Y₂ = 4-F,

Хт = 4-SO₂NH₂, Х₂ = Н, F^Rs = О, R₃= R₄= Η

Получава се по метода, описан в пример 125. Т.т. на получените кристали 228-229°С.

Пример 136: етил (Е)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(3-флуоро-4-метилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2пропеноат

Получава се по метода, описан в пример 12, от (Е) изомера на киселината, получена в пример 128. Маслото се използва, както е получено, в следващия етап.

Пример 137: (Е)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3(3-флуоро-4-метилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропенова киселина

Разтвор на 16 g етил (Е)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(3-флуоро-4-метилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат, получен в пример 136, в 50 ml етанол, съдържащ 3 g натриев хидроксид и 5 ml вода, се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира под вакуум, разтваря се във вода, промива се с диетилетер и се подкиселява с разредена солна киселина, след което се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо под вакуум, като се получава остатък, който кристализира в диизопропилов етер като дава 7.6 g (Е)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(3-флуоро-4-метилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропенова киселина във вид на кристали с т.т. 160°С.

- 61 Пример 138: (Е)-2-( 1 -(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-1 -(3-флу оро-4-мети дфен ил) мети ли ден]бутан -1,4-ДИО д

Към разтвор на 7.8 д (Е)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфен ил)-3-(3-флу оро-4-метил-фе нил)-2-(2-хидрокс иетил)-2-пропенова киселина, получена в пример 137, в 50 ml безводен тетрахидрофуран, се прибавят на капки 5 ml боран/диметилсулфиден комплекс. Сместа се разбърква 6 часа при стайна температура и след това се прибавят на капки 10 ml метанол. Сместа се концентрира под вакуум, разтваря се във воден разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с диетилов етер. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, при което се получават 6.3 g (Е)-2-(1-(4трет.-бутиламиносулфонилфен-ил)-1-(3-флуоро-4метилфенил)метилиден] бутан-1,4-диол във вид на кристали с т.т. 106°С.

Пример 139: (Е)-4-[(3-флуоро-4-метилфенил)-(тетрахидрофуран-3-илиден)метил]бензенсулфонамид

Формула (I): А = В = фенил, Хт = З-F, Х₂ = СН₃

Y₁ = 4-SO₂NH₂, Y₂ = Н, R, = R₂ = R₃= R₄= H

Разтвор на 6.3 g (Е)-2-[1-(4-трет.-бутиламиносулфонилфен ил)-1-(3-флу оро-4-метил фенил) метил и ден] бутан-1,4-диол, получен в пример 138, в 75 ml трифлуороцетна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 10 часа. След концентриране на разтворителя под вакуум, остатъкът се разтваря в разреден разтвор на натриев хидроксид, промива се с дихлорометан, подкиселява се с разредена солна киселина и отново се екстрахира с дихлорометан. Органичните фази се събират и се сушат над магнезиев сулфат, след което се изпаряват под вакуум. Получава се остатък, който кристализира в

- 62 трет.-бутилметилетер и се получават 4.0 g (Е)-4-[ (З-флуоро-4метилфенил)-(тетрахидрофуран-3-илиден)метил]бензенсулфонамид във вид на кристали с т.т. 174-176°С.

Пример 140: 4-бензилтио-3'-хлоро-4'-флуоробензофенон

Получава се по метода, описан в пример 56, от 4-бромо-2хлорофлуоробензен. Т.т. на получените кристали 102°С.

Пример 141: 4-трет.-бутиламиносулфонил-3'-хлоро-4'-флуоробензофенон

Пример 142: 3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(3-хлоро-4-флуорофенил)-3-бутенова киселина

Формула (XII): А = фенил, Y, = 3-CI, Y₂ = 4-F

Получава се по метода, описан в пример 58. Маслото, което се получава, се използва директно в следващия етап.

Пр имер 143: (2)-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)-(2-оксодихидрофуран-3 -или ден )метил]бензен сулфон ами д

Формула (I): А = В = фенил, Y₁ = 3-CI, Y₂ = 4-F,

Х₁ = 4-SO₂NH₂, Х₂ = Н, F^Ro = O, R₃ = R₄ = Η

Към разтвор на 17 д 3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(3-хлоро-4-флуорофенил)-3-бутенова киселина, получена в пример 142, в 150 ml тетрахидрофуран, се прибавят на капки 7 ml боран/диметилсулфиден комплекс. Сместа се разбърква 6 часа при стайна температура и след това се прибавят на капки 30 ml етанол. Добавя се воден разтвор

- 63 на калиев карбонат и сместа се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши и се изпарява под вакуум. Остатъкът (13.8 д) се разтваря в 30 ml етанол, съдържащ разтвор на 3 g натриев хидроксид в 10 ml вода и сместа се нагрява при 70°С 3 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря във вода; водната фаза се промива с диетилетер, подкиселява се със солна киселина и се екстрахира с дихлорометан, след което се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в диетилетер и получените кристали се филтруват, при което се получават 3 g (Е)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(3-флуоро-4-хлорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-3-пропенова киселина (т.т. 180°С). Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в 60 ml трифлуороцетна киселина. Сместа се нагрява 17 часа под обратен хладник, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в разреден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, като се получават 2 g (Z)-4-[(3-хлоро-4-флуорофенил)-(2-оксодихидрофуран-3-илиден)метил]бензенсулфонамид във вид на кристали с т.т. 244-246°С.

Пример 144: 4-бензилтио-3'-флуоро-4'-метоксибензофенон

Получава се по метода, описан в пример 56, от 4-бромо-2флуороанизол. Т.т. на получените кристали 125°С.

Пример 145: 4-трет.-бутиламиносулфонил-3'-флуоро-4метоксибензофенон

- 64 Получава се по метода, описан в пример 57. Т.т. на получените кристали 136°С.

Пр имер 146: (г)-3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(3-флуоро-4-метоксифенил)-3-бутенова киселина

Формула (XII): А = фенил, Ϊ! = 3-F, Y₂ = 4-ОМе

Получава се по метода, описан в пример 58. Полученото масло се разтваря в трет.-бутилметилетер. Получава се (Ζ) изомерът във вид на аморфни кристали, които се използват както са получени в следващия етап.

Пример 147: Етил (г)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(3-флуоро-4-метоксифенил)-2-(2-хидроксиетил)-2пропеноат

Получава се по метода, описан в пример 12. Полученото масло се използва директно в следващия етап.

Пример 148: (2)-4-[(3-флуоро-4-метоксифенил)-(2-оксодихи дрофу ран «3 -или ден) мети л] бензен сулфонамид

Формула (I): А = В = фенил. Y, = 3-F, Υ₂ = 4-ОМе, χ₁ = 4-SO₂NH₂, Х₂ = Н, R^ = 0, R₃= R₄= Η

Получава се по метода, описан в пример 125. Т.т. на получените кристали 149-150°С.

Пример 149: 3-(4-флуоробензоил)пиридин

Към суспензия на 140 g хидрохлорид на хлорид на никотинова киселина в 500 ml флуоробензен, охладен до 0°С, се прибавят на порции 280 g алуминиев хлорид. Сместа се държи под обратен хладник 6 часа, охлажда се и се излива върху лед.

- 65 Добавя се натриев хидроксид, за да се доведе pH до 8 и сместа се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира от смес пентан/диизопропилетер, при което се получават 108.5 g 3-(4-флуоробензоил)пиридин във вид на кристали с т.т. 91°С.

Пример 150: 3-(4-бензилтиобензоил)пиридин

Към разтвор на 43 g бензилмеркаптан в 500 ml N,N-диметилформамид се прибавят 14 g 60% натриев хидроксид. Сместа се разбърква 20 минути при стайна температура и се добавят 70 g 3-(4-флуоробензоил)пиридин, получен в пример 149. Сместа се нагрява 8 часа при 80-С, концентрира се под вакуум и остатъкът се разтваря във вода. Образуваните кристали се филтруват, разтварят се в дихлорометан и разтворът се суши над магнезиев сулфат, след което се концентрира под вакуум. Остатъкът кристализира от смес пентан/диизопропилетер, при което се получават 81 g 3-(4-бензилтиобензоил)пиридин във вид на кристали с т.т. 102-С.

Пример 151: 3-(4-трет.-бутиламиносулфонилбензоил)пиридин

Получава се по метода, описан в пример 57. Т.т. на получените кристали 179°С.

Пример 152: (2)-3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(3-пиридил)-3-бутенова киселина

Формула (XII): А = пиридил. Y, = Υ₂ = Η

Получава се по метода, описан в пример 58. Полученото масло се разтваря в горещ етилацетат и образуваните криста- 66 ли, представляващи (Е) изомерът с т.т. 209°С, се филтруват.

филтратът се изпарява и остатъкът се разтваря в пентан, след което кристализира, като се получава (Z) изомерът във вид на кристали с т.т. 195²С.

Пример 153; Етил (И)-3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-3-(3-пиридил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Получава се по метода, описан в пример 12. Получените аморфни кристали се използват директно в следващия етап.

Пример 154: (2)-[(3-пиридил)-(2-оксодихидрофуран-3-илид ен)м етил] бен зенсулфонамид

Формула (I): А = 3-пиридил, В = фенил, X! = 4-SO₂NH₂, χ₂ = Η, Ύ, = Y₂ = Н, R,R₂ = О, R₃= R₄= Η Получава се по метода, описан в пример 125. Т.т. на получените кристали 219-220°С.

Пример 155: 3-хлоро-4-метокси-4'-метилтиобензофенон

Формула (III): А = фенил, Y! = З-Cl, Υ₂ = 4-ОМе

Получава се както е описано в пример 1. Т.т. на получените кристали 100°С.

Пример 156: 3-хлоро-4-метокси-4'-метансулфонилбензофенон

Формула (IV): А = фенил, Y, = 3-CI, Y₂ = 4-ОМе

Получава се както е описано в пример 39. Т.т. на получените кристали 164°С.

Пример 157: (2)-3-етоксикарбонил-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

- 67 Формула (X): A = фенил, Υτ = 3-CI, Y₂ = 4-OMe

Получава се както е описано в пример 11, като полученото масло се разтваря в етер и образуваните кристали се филтруват, като се получава (Z) изомерът във вид на кристали с т.т. 179°С.

Пример 158: Етил (г)-3-(3-хлоро-4-метоксифенил)-3-(4метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-3-пропеноат

Формула (XI): А = фенил, Y₁ = 3-CI, Y₂ = 4-OMe

Получава се както е описано в пример 12. Т.т. на получените кристали 102°С.

Пример 159: (г)-3-[1-(3-хлоро-4-метоксифенил)-1-(4-метансулфонилфенил) метили ден] дихидрофуран-2-он

Формула (I): А = В = фенил. Y₃ = 3-CI, Y₂ = 4-OMe,

X, = 4-SO₂CH₃, X₂ = H, R-,R₂ = 0, R₃= R₄= H

Получава се по метода, описан в пример 65. Т.т. на получените кристали 177°С.

Пример 160: 2-(4-метилтиобензоил)тиофен

Формула (III): А = 2-тиенил. Y-, = Y₂ = Н

Получава се както е описано в пример 1. Т.т. на получените кристали 60°С.

Пример 161: 2-(4-метансулфонилбензоил)тиофен

Формула (IV): А = 2-тиенил, Y₁ = Y₂ = Η

Получава се както е описано в пример 39. Т.т. на получените кристали 140°С.

- 68 Пример 162: (Е)-3-етоксикарбонил-4-(4-метансулфонилфенил)-4-(2-тиенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = 2-тиенил, Υ, = Υ₂ = Η Получава се както е описано в пример 11. Т.т. на получените кристали 120°С.

Пример 163: Етил (Е)-3-(4-метансулфонилфенил)-3-(2-тиенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = 2-тиенил, = Υ₂ = Η Получава се както е описано в пример 12. Т.т. на получените кристали 116°С.

Пример 164: (Е)-3-[1-(4-метансулфонилфенил)-1-(2-тиенил) метили ден] дихидрофуран-2-он

Формула (I): А = 2-тиенил, В = фенил, Υ-ι = Υ₂ = Η, χ₁ = 4-SO₂CH₃, Х₂ = Н, R,R₂ = 0, R₃ = R₄ = Η Получава се както е описано в пример 65. Т.т. на получените кристали 246°С.

Пример 165: 4-(2-нафтоил)метилтиобенезен

Формула (III): А = 2-нафтил, Y-, = Y₂ = Н Получава се както е описано в пример 1. Т.т. на получените кристали 98°С.

Пример 166: 4-(2-нафтоил)метансулфонилбенезен

Формула (IV): А = 2-нафтил, Υ₃ = Υ₂ = Η

Получава се както е описано в пример 39. Т.т. на получените кристали 150°С.

- 69 Пример 167: 3-етоксикарбонил-4-(2-нафтил)-4-(4-метансулфонилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (X): А = 2-нафтил, Y- = Y₂ = Н

Получава се както е описано в пример 11. Маслото се използва, както е получено, в следващия етап.

Пример 168: етил 3-(2-нафтил)-3-(4-метансулфонилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Формула (XI): А = 2-нафтил, Yt = Y₂ = Н

Получава се както е описано в пример 12. Маслото се използва, както е получено, в следващия етап.

Пример 169: (Ζ)-3-[1-(2-нафтил)-1-(4-метансулфонилфенил) метили ден] дихи дрофу ран-2-он

Формула (I): А = 2-нафтил, В = фенил, Υ_Ί = Υ₂ = Η,

X, = 4-SO₂CH₃, X_£ = H. R.R, = 0, R₃ = R₄ = H

Получава се както е описано в пример 65, продуктът се пречиства чрез хроматография в смес дихлорометан/ацетон (10/0.3). Т.т. на получе-ните кристали 244°С.

Пример 170: 3,5-дихлоро-4'-флуоробензофенон

Смес от 50 g 3,5-дихлоробензоилхлорид и 150 ml флуоробензен се охлажда до 0°С и към нея се прибавят на порции 65 g алуминиев трихлорид. Сместа се разбърква при стайна температура 2 часа и след това се нагрява при кипене 4 часа. След охлаждане, сместа се излива в смес лед/разредена солна киселина и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо, като се получават 59 g 3,5-дихлоро-4'-флуоробензофенон във вид на кристали с т.т. 65°С.

- 70 Пример 171: 3,5-дихлоро-4'-бензилтиобензофенон

Получава се както е описано в пример 150, от 3,5-дихлоро-4'-флуоробензофенон, получен в пример 170. Т.т. на получените кристали 80°С.

Пример 172: 4-трет.-бутиламиносулфонил-3',5'-дихлоробензофенон

Получава се както е описано в пример 57, от 3,5-дихлоро-4'-бензилтиобензофенон, получен в пример 171. Т.т. на получените кристали 144°С.

Пример 173: 3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(3,5-дихлорофенил)-3-бутенова киселина

Формула (XII): А = фенил, Ϊ! = 3-CI, Y₂ = 5-CI

Получава се както е описано в пример 58. Полученото масло се използва директно в следващия етап.

Пример 174: етил 3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)3-(3,5-дихлорофенил) -2-(2-хидроксиетил) -2-пропеноат

Получава се както е описано в пример 12. Полученото масло се използва директно в следващия етап.

Пример 175: (2)-4-[(3,5-дихлорофенил)-(2-оксодихидрофуран-3-или ден) метил]бензен сулфон амид (Ζ) изомер: Формула (XII): А = В = фенил, Y₄= 3-CI, Y₂ = 5-CI X, = 4-SO₂NH₂, X₂ = H, R-|R₂ = o, r₃ = r₄ = h

Получава се по метода, описан в пример 65. Получените кристали се хроматографират върху силикагел в смес дихлорометан/ацетон (9/1), като след прекристализация от оцетна киселина се получава (Z)-4-[(3,5-дихлорофенил)-(2-оксодихид- 71 рофуран-3-илиден)метил]бензенсулфонамид във вид на кристали с т.т. 217°С.

Пример 176; З-хлоро-4 -флуоробензофенон

Получава се както е описано в пример 170. Т.т. на получените кристали 76°С.

Пример 177: 3-хлоро-4'-бензилтиобензофенон

Получава се както е описано в пример 150, от З-хлоро-4'флуоробензофенон, получен в пример 176. Т.т. на получените кристали 90°С.

Пример 178: 4-трет.-бутиламиносулфонил-3'-хлоробензофенон

Получава се както е описано в пример 57, от 3'-хлоро-4'бензилтиобензофенон, получен в пример 177. Т.т. на получените кристали 128°С.

Пример 179: 3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(3-хлорофенил)-3-бутенова киселина

Формула (XII): А = фенил, Y, = 3-CI, Y₂ = Н

Пример 180: етил 3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)3-(3-хлорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

- 72 Пример 181: (2)-4-[(3-хлорофенил)-(2-оксодихидрофуран3-или ден) мети л]бензенсулфон амид (Z) изомер: формула (XII): А = В = фенил, 3-CI, Υ₂ = Η,

Х₁ = 4-SO₂NH₂, Х₂ = Н, R.R, = O, R₃ = R₄ = Η Получава се по метода, описан в пример 65. Полученият продукт се хроматографира върху силикагел в смес дихлорометан/ацетон (10/1). Т.т. на получените кристали 178°С.

Пример 182: 4-флуоро-3'-метилбензофенон

Получава се както е описано в пример 170. Т.т. на получените кристали 50°С.

Пример 183: 4-бензилтио-3'-метилбензофенон

Получава се както е описано в пример 150, от 4-флуоро3'-метилбензофенон, получен в пример 182. Т.т. на получените кристали 98°С.

Пример 184: 4-трет.-бутиламиносулфонил-3'-метилбензофенон

Получава се както е описано в пример 57, от 4-бензилтио3'-метилбензофенон, получен в пример 183. Т.т. на получените кристали 116°С.

Пример 185: 3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(3-метилфенил)-3-бутенова киселина

Формула (XII): А = фенил, Υί = 3-СН₃, Y₂ = Н

- 73 Пример 186: етил 3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)3-(3-метилфенил)-2-(2-хидроксиетил)-2-пропеноат

Пример 187: (г)-4-[(3-метилфенил)-(2-оксодихидрофуран3-илиден)метил]бензенсулфонамид (Z) изомер: Формула (I): А = В = фенил, Υ_π = 3-СН₃, Y₂ = Н,

Х₁ = 4-SO₂NH₂, X; = Н. R-|R₂ = 0, R₃ = R₄ = Η

Получава се по метода, описан в пример 65. Полученото масло се хроматографира върху силикагел в смес дихлорометан/ацетон (10/1), при което се получава (Ζ)-4-[ (3-метилфенил)(2-оксодихидрофуран-3-илиден)метил]бензенсулфонамид във вид на кристали с т.т. 166°С.

Пример 188: 3-хлоро-4-метокси-4'-бензилтибензофенон

Получава се както е описано в пример 56, от 2-хлоро-4бромоанизол. Т.т. на получените кристали 11^С.

Пример 189: 4-трет.-бутиламиносулфонил-3'-хлоро-4'-метоксибензофен он

Получава се както е описано в пример 57 от З-хлоро-4метокси-4'-бензилтиобензофенон.Т.т. на получените кристали 120°С.

Пример 190: 3-етоксикарбонил-4-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)-4-(3-хлоро-4-метоксифенил)-3-бутенова киселина

Формула (XII): А = фенил, Y, = 3-CI, Y₂ = OMe,

- 74 Получава се както е описано в пример 58. Полученото масло се използва директно в следващия етап.

Пример 191: Етил 3-(4-трет.-бутиламиносулфонилфенил)3-(З-хлоро-4-метокси фенил)-2-(2-хидрокси етил)-2-проп е ноат

Пример 192: (И)-4-[(3-хлоро-4-метоксифенил)-(2-оксодихидрофуран-3-илиден) метил]бензенсу лфон а ми д и (Е)-4[(З-хлоро-4-метоксифенил)-(2-оксодихи дрофуран-3-илиден) метил]бен зен су лфонами д

Формула (I): А = В = фенил, Y^= 3-CI, Υ₂ = 4-ОМе,

X, = 4-SO₂NH₂, Х₂ = Н, = 0, R₃ = R₄ = Н

Получава се по метода, описан в пример 65. Полученото масло се хроматографира върху силикагел в смес дихлорометан/ацетон (10/1). при което се получава смес от (Е) и (Z)-4-[(3хлоро-4-метоксифенил)-(2-оксоди-хидрофуран-3-илиден)метил]бензенсулфонамид във вид на аморфни кристали.

ФАРМАКОЛОГИЯ

Противовъзпалителното действие на съединенията, получени в примерите, се установява чрез метод на карагенинов оток, а аналгетичното действие се преценява чрез метод на каолинов артрит.

- 75 Методи

Противовъзпалително действие:

Противовъзпалителното действие се преценява при плъхове чрез теста за карагенинов оток. Продуктът се прилага перорално при доза 2.5 ml/100 g (η = 6 животни за всяка доза) 2ч и 30 мин след хиперхидриране (2.5 ml/100 g); един час след прилагане на продукта се индуцира отокът чрез плантарна подкожна инжекция с 2% воден разтвор на карагенин. Резултатите са представени като Ю₅₀, дозата mg/kg,която предизвиква 50% намаляване на обема на отока, изчислена чрез линейна регресия, като се използва максималният обем на отока, получен за всеки опитен продукт.

Аналгетично действие:

Аналгетичното действие се изследва при плъхове чрез тест за каолинов артрит. Тридесет минути след интраартикуларно прилагане на 10% водна суспензия на каолин, се прилага продуктът перорално при доза 1 ml/100 g (η = 10 животни за всяка доза). Резултатите са представени като DE₅₀, дозата в mg/kg, която предизвиква 50% намаляване на споменатия максимум в контролната група, изчислена чрез линейна регресия.

пример	противовъзпалително действие ID₅₀ (mg/kg)	аналгетично действие DE_SO (mg/kg)
4 (Е изомер)	1.8	7.6
8 (Е изомер)	> 30	-
8 и 65 (Z изомер)	3.7	2.1
13 (Z изомер)	3.9	14.1
18 (Z изомер)	> 30	6.1
23 (Z изомер)	9.3	7.2
28 (Е изомер)	10.1	26.1
31 (Е изомер)	3.1	14.2
34 (Е изомер)	-	38.8
49 (Z изомер)	> 30	> 30
54 (Z изомер)	> 30	10.8
60 (Е изомер)	1.7	20.9
70 (Z изомер)	5.5	21.5
75 (Z изомер)	4.6	-
80 (Z изомер)	4.8	5.8
85 (Е изомер)	> 30	> 30
90 (Z изомер)	17.2	-
95 (Z изомер)	1.6	5.8
100 (Z изомер)	3.6	-
125 (Z изомер)	1.8	8.5
130 (Z изомер)	2.0	2.4
135 (Z изомер)	3.3	6.1
143 (Z изомер)	0.7	6.4

- 77 Инхибиране на ензимната активност на СОХ-1 и СОХ-2

Опитната молекула се преинкубира за 10 минути при 25°С с 2 U СОХ-1 (пречистен ензим от семенни мехурчета на овен) или 1 U СОХ-2 (пречистен ензим от овча плацента). Към реакционната среда се добавя арахидонова киселина (6 μΜ за СОХ1, 4 μΜ за СОХ-2) и инкубацията се провежда в продължение на 5 минути при 25°С. След като приключи инкубацията, ензимната реакция се прекратява чрез добавяне на 1 N солна киселина и полученият PGE2 се определя чрез ΕΙΑ.

Резултатите се представят чрез 1С₅₀, концентрацията в пМ, която съответства на 50% инхибиране на максималната ензимна активност по отношение на СОХ-1 и СОХ-2 (п = 1 до 4 определяния).

пример	инхибиране на СОХ-2 1С₅₀ (пМ)	инхибиране на СОХ-1 1С₅₀ (пМ)	селективност СОХ-1/СОХ-2 съотношение
4 (Е)	674 ± 46 (п = 3)	> 300,000	> 445
8 или 65 (Z)	182 ± 25 (п = 4)	171875 ± 22193 (п = 4)	944
13 (Z)	610	> 100,000	> 164
18 (Z)	132 ± 32 (п = 2)	73200	555
23 (Е)	627	> 100,000	> 159
28 (Е)	18354	> 10,000	> 0.5
31 (Е)	780	> 100,000	> 128
34 (Е)	694	> 100,000	> 144
49 (Z)	418	> 100,000	> 239
54 (Z)	710	> 100,000	> 141
60 (Е)	296 ± 107 (п = 2)	81000	274
70 (Z)	225	> 100,000	> 444
80 (Z)	518	> 100,000	> 193
85 (Е)	350	> 100,000	> 286
90 (Z)	458	> 100,000	> 218
95 (Z)	205 ± 35 (п = 2)	309500 ± 27500 (п = 2)	1510
100 (Z)	166	62000	373
125 (Z)	60	2525 ±1312 (п = 2)	42
130 (Z)	131 ± 19 (п = 2)	45730	349
135 (Z)	245 ± 76 (п = 2)	19700	80
143 (Z)	73	12700	174

- 79 поносимост

Стомашна поносимост:

Стомашната поносимост се изследва върху плъхове Charles River, щам CD, с тегло от 110 до 150 д. Животните се оставят само на вода 24 часа преди пероралния прием на продукта или само на ексципиент при доза 1 ml/100 g (п = 6 животни за всяка доза). Шест часа след приемането на продукта, животните се умъртвяват, отделят се стомасите им и се отварят по голямата кривина. Броят на хеморагичните точки и бразди за всеки стомах, определен с микроскоп, дава възможност да се определи индекс на улцериране (образуване на язва) (0: без поражение; 1: 1 до 2 поражения; 2: 3 до 4 поражения; 3: 5 до 8 поражения; 4: 9 до 16 поражения; 5: повече от 17 поражение), както и да се установи 50% улцерогенната доза (UD₅₀ = дозата, предизвикваща 4 до 5 поражения, изразена в mg/kg).

пример	UD₅₀ (доверителна граница) mg/kg
4 (Е изомер)	> 1000
8 или 65 (Z изомер)	> 1000
125 (Z изомер)	> 1000
индометацин	8.3 (5.8 - 11.8)

токсикология

Първите проведени токсикологични изследвания показват, че продуктите, получени в примерите, нямат вредно въздействие при плъховете след поглъщане през устата на дози в границата до 300 mg/kg.

Claims

1. Диарилметилиденфуранови производни с обща формула (I):

формула (I) в която пръстените А и В представляват поотделно: фенилов радикал, нафтилов радикал, радикал, получен от хетероцикъл, съдържащ 5 или 6 члена, който има от 1 до 4 хетероатома, или радикал, получен от наситен въглеводороден пръстен с от 3 до 7 въглеродни атома;

като най-малко един от заместителите Χι, Х₂, Υ_Ί или Υ₂трябва да означава:

група -S(O)_n-H, в която η е цяло число, равно на 0, 1 или 2 и R е нисш алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома или нисш халоалкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома или група -SO₂NH₂;

и се намира на пара място, а останалите заместители означават поотделно: водороден атом, халогенен атом, нисш алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома, трифлуорометилов радикал или нисш 0алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома;

или

X·, и Х₂, или Υ-ι и Y₂ означават метилидендиокси група; и

R₁₅ R₂, R₃ и R₄ означават поотделно:

- 81 водороден атом, халогенен атом, нисш алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома, нисш халоалкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома, или ароматен радикал, избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, тиенил. фурил или пиридил;

или

R^s или R₃R₄ са кислороден атом, или

RiRo или R₃R₄ заедно с въглеродния атом, с който са свързани образуват наситен въглеводороден пръстен с от 3 до 7 въглеродни атома.

2. Производни с формула (I) съгласно претенция 1, в които: пръстените А и В означават поотделно:

фенилов радикал, нафтилов радикал, пиридилов радикал, фурилов радикал, тиенилов радикал или циклохексилов радикал;

и най-малко един от заместителите Χ_1Ί Х₂, Υτ или Υ₂ трябва да означава група SCH₃, SO₂CH₃ или SO₂NH₂, а останалите означават:

водороден атом, халогенен атом, нисш алкилов радикал с от до 6 въглеродни атома, трифлуорометилов радикал или нисш О-алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома;

R^a са кислороден атом; и

R₃, R₄ означават поотделно водороден атом или нисш алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома.

3. Производни съгласно претенция 1 или 2, в които пръстенът В е фенилов радикал.

4. Производни съгласно претенция 1 или 2, в които пръстенът А е фенилов или пиридилов радикал.

5. Производни съгласно която и да е претенция от 1 до 4, в които Х-| е група 4-SO₂CH₃ или 4-SO₂NH₂, а Х₂ е водороден атом.

6. Производни, съгласно която и да е претенция от 1 до 5, в които Y, е флуорен или хлорен атом, или метилов радикал, a Y₂е водороден, флуорен или хлорен атом.

7. Производни, съгласно която и да е претенция от 1 до 6, в които са кислороден атом и R₃ и R₄ означават поотделно водороден атом.

8. Производни съгласно претенция 1, избрани от съединенията с формули:

(Е)-3-[ 1-(4-флуорофен ил)-1- (4-метансул фон ил фенил) метили ден] дих и дро фуран-2-он (Z)-3-[ 1-(4-хлорофенил )-1 - (4-метансул фон ил фенил) метил πάθη] дих и дрофуран-2-он

CHgSOg _

V/· (Z)-3-[ 1 -(3,4-дихлорофенил)-1- (4-метансул фон ил фенил) метил и ден] дих и д ро ф уран-2-о н

С)

- 83 (Z)-3-[ 1-(6-хлоропиридин-3-ил)-1-(4-метансулфонилфенил)метилиден]дихидрофуран-2-он

CH₃SO₂.

(Z)-4-[ (4-хлорофенил)-(2-оксодихидрофуран-3-илиден)метил]бензенсулфонамид (Z)-4-[ (3-флуоро-4-метилфенил)-(2-оксодихидрофуран-3илиден)метил]бензенсулфонамид

9. Метод за получаване на съединения с формула (I), съгласно която и да е претенция от 1 до 8, характеризиращ се с това, че кетон с формула:

- 84 в която А, В, X_1s Х₂, Y₁ и Y₂ имат значенията, определени в претенция 1, взаимодейства с алкилсукцинат с формула:

CH₂-COOR'

CH₂-COOR' в която R’ е нисш алкилов радикал с от 1 до 6 въглеродни атома, оптимално е етилов радикал, при условията на кондензационната реакция на Стоб, в присъствието на алкоксид, по-специално на натриев или калиев трет.-бутилат, или на хидрид. като натриев хидрид, в алкохолен разтворител като трет.-бутанол или в ароматен разтворител, такъв като толуен, като изборът на конзензационния агент и на разтворителя дава възможност реакцията да се насочи към получаване на определен изомер, при което се получават киселинни естерни производни с формула:

-COOH

COOEt в която А, В, Х-t, Х₂, Υτ и Υ₂ имат значенията, определени в претенция 1; киселинната функционална група на споменатите естери се редуцира селективно, например с помощта на боран в тетрахидрофуран, като се получават естерни алкохоли с формула:

COOEt

- 85 в която А, В, X_n Х₂, Y₁ и Y₂ имат значенията, определени в претенция 1; и след това тези естерни алкохоли се циклизират чрез нагряване, например в толуен, в присъствието на р-толуенсулфонова киселина.

10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това че съдържа фармацевтично ефективно количество от най-малко едно съединение с формула (I), както е определено в която и да е претенция от 1 до 8, евентуално, заедно с фармацевтично приемлив пълнител, вехикулум или носител.

11. Фармацевтичен състав с противовъзпалително и аналгетично действие, характеризиращ се с това_?че съдържа фармацевтично ефективно количество от съединение с формула (I), както е определено в която и да е претенция от 1 до 8, евентуално, заедно с фармацевтично приемлив пълнител, вехикулум или носител.

12. фармацевтичен състав за предпазване от рак, по-специално от аденокарцинома на дебелото черво, за предпазване от невродегенеративни заболявания, по-специално от болестта на Алцхаймер, за предпазване от удар и епилепсия и за предотвратяване на преждевременно раждане, характеризиращ се с това₇че съдържа фармацевтично ефективно количество от съединение с формула (I), както е определено в която и да е претенция от 1 до 8, евентуално, заедно с фармацевтично приемлив пълнител, вехикулум или носител.

13. фармацевтичен състав съгласно претенция 10 или 11, характеризиращ се с това, че е под формата на желатинови капсули или таблетки, съдържащи доза от 1 mg до 1000 mg, или е под формата на инжекционен препарат, съдържащ доза от 0.1 mg до 500 mg.