JP2000508334A - ピラジノン系トロンビン阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の化合物は、構造式（ａ）例えば（ｂ）を有し、トロンビンおよび関連する血栓性閉塞の阻害に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ピラジノン系トロンビン阻害薬 発明の背景 トロンビンは、前駆体であるプロトロンビンの形で血漿中に存在するセリンプ ロテアーゼである。トロンビンは、溶液中の血漿蛋白であるフィブリノーゲンを 不溶性のフィブリンに変換することで、血液凝固の機序において中心的役割を果 たす。 エドワーズら（Edwards et al.，J.Amer.Chem.Soc.，(1992)vol.114，pp.1854 -63）は、セリンプロテアーゼであるヒト白血球エラスターゼおよびブタ膵臓エ ラスターゼの可逆的阻害薬であるピペリジルα−ケトベンゾオキサゾール類につ いて報告している。 欧州特許出願公開３６３２８４号には、基質ペプチドの切れやすいアミド基の 窒素原子を水素または置換カルボニル部分に置き換えたペプチダーゼ基質の類縁 物について記載されている。 オーストラリア特許出願公開８６２４５６７７号にも、フルオロメチレンケト ンまたはα−ケトカルボキシル誘導体などの活性化親電子ケトン部分を有するペ プチダーゼ阻害薬について 記載されている。 ブラウンらは（R.J.Brown et al.，J.Med.Chem.，Vol.37，pages 1259-1261(1 994)）、トリフルオロメチルケトン部分およびピリジノン部分を有するヒト白血 球エラスターゼの経口活性非ペプチド阻害薬について報告している。 マックらは（H.Mack et al.，J.Enzyme Inhibition，Vol.9，pages 73-86(199 5)）、中心骨格構造としてピリジノン部分を有する堅牢なアミジノ−フェニルア ラニントロンビン阻害薬について報告している。発明の概要 本発明は、哺乳動物において血小板の損失を阻害し、血小板凝集物の形成を阻 害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓形成を阻害し、塞栓形成を阻害する組成 物において、医薬的に許容される担体中の本発明の化合物を含む組成物を含むも のである。その組成物には適宜に、抗凝血剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含 ませることができる。当該組成物を血液、血液製品または哺乳動物の臓器に加え て、所望の阻害を行うことができる。 本発明はさらに、哺乳動物において、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞 、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、 塞栓性卒中、深静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼球堆積および再 疎通化血管の再閉塞もしくは再狭窄を予防もしくは治療する組成物において、医 薬的に許容される担体中の本発明の化合物を含む組成物も含むものである。当該 組成物には適宜に、抗凝血剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含ませることがで きる。 本発明はさらに、哺乳動物における表面に、共有結合的または非共有結合的に 本発明の化合物を付着させることで、該表面の血栓形成性を低下させる方法も含 むものである。発明の詳細な説明および好ましい実施態様 本発明の化合物は血栓阻害薬として有用であり、例えば冠動脈疾患予防に治療 的価値を有し、以下の構造を有する化合物ならびに該化合物の医薬的に許容され る塩である。 式中、 Ｗは、 水素、 Ｒ¹、 Ｒ¹ＯＣＯ、 Ｒ¹Ｏ、 Ｒ¹（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯまたは （Ｒ¹）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯであり； ｎは０〜４であり； Ｒ¹は Ｒ²、 Ｒ²（ＣＨ₂）_n、Ｃ（Ｒ¹²）₂（ｍは０〜３であり、各Ｒ¹²は同一でも異なっ ていても良い）、 （Ｒ²）（ＯＲ²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４である）、 Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_m(ｍは０〜３であり、各Ｒ¹²は同一でも異なって いても良く、（Ｒ¹²）₂はＣとともにＣ_{3 〜7}シクロアルキルで表される環を形成 することもできる）、 Ｒ²ＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q (ｍは０〜２であり、各Ｒ¹²は同一でも異な っていても良く、（Ｒ¹²）₂はＣとともにＣ_{3 〜7}シクロアルキルで表される環を 形成することもできる）、 （Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r (ｒは０〜４であり、各Ｒ²は同一でも異なってい ても良く、（Ｒ²）₂はＣＨとともにＣ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{7 〜12}二環式アル キル、Ｃ_{10 〜16}三環式アルキル、あるいは飽和もしくは不飽和であり得てＮ、Ｏ およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単 環式もしくは二環式複素環で表される環を形成することもできる）、 Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４である）、あるいは Ｒ²（ＣＯＯＲ³）（ＣＨ₂）_r（ｒは１〜４である）であり； Ｒ²およびＲ¹⁴は独立に、 置換または１以上のＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ キシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂もしくはＳＯ₂ＮＨ₂で置換されたフェニル、 ナフチル、 ビフェニル、 飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員単環もしくは９〜１０員二環式の複 素環または非複素環（複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を有し、 複素環もしくは非複素環は未置換であるかまたはハロゲンもしくはヒドロキシ、 未置換であるかまたは１以上の ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 ＣＦ₃、 Ｎ（ＣＨ₃）₂、 −Ｃ_{1 〜3}アルキルアリール、 ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_{1 〜7}アルキルで置換されている）、 ＣＦ₃、 未置換またはアリールで置換されたＣ_{3 〜7}シクロアルキル、 Ｃ₇〜₁₂二環式アルキル、または Ｃ_{10 〜16}三環式アルキルであり； Ｒ³は、 水素、 Ｃ_{1 〜4}アルキル、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルまたは トリフルオロメチルであり； Ｘは 水素または ハロゲンであり； Ａは下記の基のいずれかから選択され；［式中、Ｙ¹およびＹ²は独立に、 水素、 Ｃ_{1 〜4}アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 ハロゲンまたは トリフルオロメチルである］； Ｒ⁴は、 水素、 Ｃ_{1 〜4}アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、 ハロゲン、 −ＯＣＨ₂ＣＦ₃、 −ＯＣＨ₂ＣＮ、 −ＣＯＯＨ、 −ＯＨ、 −ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶はＣ_{1 〜4}アルキルである）、 −ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に水素もしくはＣ_{1 〜4}アルキルである ）、 −（ＣＨ₂）_{1 〜4}ＯＨ、 −ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、 −ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 −ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、 −ＳＯ₂ＮＨ₂、 −（ＣＨ₂）_{1 〜4}ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、 −（ＣＨ₂）_{1 〜4}ＳＯ₂Ｒ⁶、 飽和または不飽和であり得て、Ｎ、ＯおよびＳからなる群 から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員単環または９〜１０員二 環式複素環、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、 −ＺＣＨ₂Ｒ¹⁴、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂（ＣＨ₂）_{1 〜3}ＣＨ₃、 −Ｚ（ＣＨＲ⁹）_{1 〜3}Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり ［Ｒ⁹はＨまたはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に、 水素、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 ヘテロシクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_{1 〜2}ＮＣＨ₂ＣＨ₃、 未置換または１以上の ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであるか、あるいは Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が一体となって、未置換またはヒドロキシ、アミノもしく はアリールで置換された４〜７員のシクロアルキル環を形成しており、 ＺはＯ、ＳまたはＣＨ₂である］； Ｒ⁵は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_{1 〜4}アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、 ＣＦ₃、 ＣＮまたは ＣＯ₂ＮＨ₂であり； Ｒ¹²は、 水素、 置換または１以上のＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、 ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂で置換されたフェニル、 ナフチル、 ビフェニル、 飽和もしくは不飽和であり得て、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される １〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員単環もしくは９〜１０員二環式の複素環 、 未置換であるかまたは１以上の ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_{1 〜4}アルキル、 ＣＦ₃、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 Ｃ_{7 〜12}二環式アルキル、または Ｃ_{10 〜16}三環式アルキルである。 ある分類の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩において、Ｒ³はＣ_{1 〜4} アルキルである。 その分類の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩の小分類では、 Ａは下記の基のいずれかから選択され； ［式中、Ｙ¹およびＹ²は独立に、水素またはＣ_{1 〜4}アルキルである］、 Ｒ⁴は、 水素、 ハロゲン、 −ＯＣＨ₂ＣＮ、 −ＯＨ、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたは −Ｚ（ＣＨＲ⁹）_{1 〜3}Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり ［Ｒ⁹はＨまたはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に、 水素、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_{1 〜2}ＮＣＨ₂ＣＨ₃または Ｃ_{1 〜4}アルキルであり、 ＺはＯ、ＳまたはＣＨ₂である］； Ｒ⁵は、 水素、 ハロゲンまたは ＣＦ₃である。 この小分類の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩の群では、ＷはＨ またはＲ¹である。 その群の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩の小群では、 Ｒ¹は Ｒ²、 Ｒ²（ＣＨ₂）_mＣ（Ｒ¹²）₂（ｍは０〜３であり、各Ｒ¹² は同一でも異なっていても良い）、 Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_m（ｍは０〜３であり、各Ｒ¹²は同一でも異なって いても良く、（Ｒ¹²）₂はＣとともにＣ_{3 〜7}シクロアルキルで表される環を形成 することもできる）、 （Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r (ｒは０〜４であり、各Ｒ²は同一でも異なってい ても良く、（Ｒ²）₂はＣＨとともにＣ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{7 〜12}二環式アル キル、Ｃ_{10 〜16}三環式アルキル、あるいは飽和もしくは不飽和であり得てＮ、Ｏ およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単 環式もしくは二環式複素環で表される環を形成することもできる）、あるいは Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４である）であり； Ｒ²およびＲ¹⁴は独立に、 置換または１以上のＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ キシもしくはＳＯ₂ＮＨ₂で置換されたフェニル、 飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員単環もしくは９〜１０員二環式の複 素環または非複素環（複素環は、Ｎ、Ｏおよ びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、複素環もしくは非 複素環は未置換であるかまたはハロゲンもしくはヒドロキシ、未置換であるかま たは１以上の ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 ＣＦ₃、 Ｎ（ＣＨ₃）₂、 −Ｃ_{1 〜3}アルキルアリール、 ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_{1 〜7}アルキルで置換されている）、 ＣＦ₃または 未置換またはアリールで置換されたＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり； Ｒ¹²は、 水素、 置換または１以上の ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_{1 〜4}アルキルである。 この小群の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩のある種類では、 Ａは ｉ） ［式中、 Ｒ⁵はＨ、フッ素、塩素であり、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に Ｈ、 Ｃ₂Ｈ₅、 Ｃ₃Ｈ₅、 （ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、 Ｃ₃シクロアルキル から選択される］、 ｉｉ） ｉｉｉ） ｉｖ） ｖ） ［式中、Ｒ⁴はＯＨ、塩素、Ｈ、−ＯＣＨ₂ＣＮ、フッ素、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ であり、Ｒ⁵は塩素もしくはＣＦ₃である］、 ｖｉ） であり； Ｒ³はＣＨ₃もしくはＣＨ₂ＣＨ₃であり； ＸはＨもしくは塩素であり； Ｗは、 ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂、 （ＣＨ₃）₃Ｃ−、 ＨＯＯＣＣＨ₂、 ＣＦ₃ＣＨ₂、 （ＣＨ₃）₂Ｎ（ＣＨ₂）₂、 ＰｈＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂、 ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）、 ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）、 ＣＨ₃（ＣＨ₂）₅、 ＰｈＣＨ₂、 Ｈ、 ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄、 ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、 （Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂、 ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）、 ＰｈＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂、 ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、 （ＣＨ₃）₂ＣＨ、 ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、 ＰｈＣ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、 （Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂、 である。 この種類の例が後述の表１〜４に挙げてあるが、それには以下のものが含まれ る（メチル基は従来の方法に従って、環に結びついた１本の結合として示してあ ることに留意する）。 ある特定の例としては、化合物３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル− １−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキシアミドメチルピリジニル ）−ピラジノンおよび該化合物の医薬的に許容される塩がある。その化合物の特 定の塩としては、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミ ノ−６−メチル−５−メチルカルボキシアミドメチルピリジニル）−ピラジノン ・２塩酸塩がある。この塩は、以下で「Ａ型」および「Ｂ型」と称する（実施例 Ｖ参照）２種類の結晶多形の一方で得ることができる。 本発明の化合物はキラル中心を有して、ラセミ体、ラセミ混合物として、なら びに個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があり、 これらいずれの異性体も本発明に含まれる。本発明の化合物はさらに、多形結晶 形を有する場合があり、いずれの多形結晶形も本発明に含まれる。 いずれかの構成要素または式Ｉにおいて、ある可変部が複数個ある場合、各箇 所でのそれの定義は、他のいずれの箇所におけるそれの定義とも独立である。さ らに、置換基および／または可変部の組み合わせは、そのような組み合わせが安 定な化合物を与える場合に限り許容されるものである。 本出願で使用する場合があるいくつかの略称を以下に示す。略称 呼称：保護基 ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル（カルボベンズオキシ） ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ）：ｔ−ブチル−ジメチルシリル活性化基 ＨＢＴ（ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ）：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物呼称：カップリング試薬 ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホ スホニウム・ヘキサフルオロホスフェート ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニックク ロライド ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩 酸塩呼称：その他 （ＢＯＣ）₂Ｏ（ＢＯＣ₂Ｏ）：ジ−ｔ−ブチルジカーボネ ート ｎ−Ｂｕ₄Ｎ⁺Ｆ^-：テトラブチルアンモニウムフルオライド ｎＢｕＬｉ（ｎ−ＢｕＬｉ）：ｎ−ブチルリチウム ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド Ｅｔ₃Ｎ（ＴＥＡ）：トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン呼称：アミノ酸 Ｉｌｅ：イソロイシン Ｐｈｅ：フェニルアラニン Ｐｒｏ：プロリン Ａｌａ：アラニン Ｖａｌ：バリン 別段の断りがある場合を除いて、本発明で使用する場合、「アルキル」という用 語は、指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素を 含むものであり（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルで あり、Ｂｕはブチルである）；「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して 結合した指定炭素数の直鎖または分岐のアルキル基を表し；本明細書で使用する 場合の「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し；「対イオン」は 、塩素イオン、臭素イオン、水酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン 、過塩素酸イオン、硝酸イオン、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、硫酸イオ ン、酒石酸イオン、ヘミ酒石酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンのような小さ い単一の負電荷を有する化学種を表すのに使用される。 「Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどを含むものである。 「Ｃ_{7 〜12}二環式アルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル （ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチル ビシクロ［２．２．１］ヘ プチル（ボルニル）などを含むものである。 別段の断りがある場合を除いて本明細書で使用する場合の「アリール」という 用語は、フェニルもしくはナフチルなどの安定な６〜１０員の単環系または二環 系を表す。アリール環は、未置換であるかあるいは１以上のＣ_{1 〜4}低級アルキル 、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノで置換されていても良い。「ヘテ ロアリール」という用語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個もしくは２個の ヘテロ原子を有する５〜７員の不飽和環を指す。 別段の断りがある場合を除いて本明細書で使用する場合の「ヘテロ環」または 「複素環」という用語は、安定な５〜７員の単環または二環式のあるいは安定な ７〜１０員の二環式複素環系であって、いずれの環も飽和もしくは不飽和である ことができ、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子とからなり、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子が酸化されていても 良く、窒素ヘテロ原子か４級化していても良く、上記定義の複素環のいずれかが ベンゼン環に融合している二環式基を含むものを表す。特に有用なものとしては 、１個の酸素もしくは硫黄、１〜４個の窒素原子、あるいは １個の酸素もしくは硫黄と１個もしくは２個の窒素原子の組み合わせを有する環 である。複素環は、安定な構造が得られるのであれば、いずれのヘテロ原子もし くは炭素原子で結合していても良い。そのような複素環基の例としては、ピペリ ジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２ −オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピ ペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミ ダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ ジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリ ジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌク リジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベ ンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベン ゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラ ゾール、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスル ホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルなどがある。モル ホリノは、モルホリニルと同一である。 式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩（水溶性もしくは油溶性または分散性品 の形で）には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの 無機酸から誘導される塩、あるいは無機もしくは有機の酸もしくは塩基なとから 形成される４級アンモニウム塩のような従来の無毒性塩などがある。酸付加塩の 例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香 酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カン ファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシ ルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリ セロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸 塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸 塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩 、シュウ酸塩、パモエート（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩 、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などが ある。塩基塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩およびカリウム塩 などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類 金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩；Ｎ−メチル−Ｄ−グ ルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミン酸との塩などがある。さら に、含塩基性窒素基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよ びブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよ びジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、 ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド；臭化ベンジルおよび臭化フェ ネチルなどのアラルキルハライドなどで４級化していても良い。トロンビン阻害薬−治療的用途−使用方法 各種血栓状態、特に冠動脈および脳血管の疾患の治療および予防には、抗凝血 剤療法が適応である。当業者であれば、抗凝血剤療法が必要な状況は容易に理解 できる。本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトを含む霊長類、ヒツ ジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味 するものである。 トロンビン阻害は、血栓状態を有する対象者の抗凝血剤療法において有用なだ けでなく、保存全血の凝血を防止したり、検 査もしくは保存のための他の生物検体における凝血を防止する等のために、血液 凝固の阻害が必要な場合は必ず有用である。従って、トロンビンを含むか含むこ とが疑われて、血管移植片、ステント、整形外科補綴物、心臓補綴物および体外 循環システムからなる群から選択される材料と哺乳動物の血液が接触する場合等 で、血液凝固を阻害することが望まれる媒体に、トロンビン阻害薬を加えるか、 あるいは該媒体と接触させることができる。 本発明の化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症（例：分離した血栓によ る静脈の閉鎖または閉塞；分離した血栓による肺動脈の閉鎖または閉塞）、心原 性血栓塞栓症（例：分離した血栓による心臓の閉鎖もしくは閉塞）、動脈血栓症 （例：動脈によって血液供給されている組織の梗塞を起こし得る動脈内での血栓 形成）、アテローム性動脈硬化症（例：不規則に分布した脂質沈着物を特徴とす るアテローム性動脈硬化症）の治療もしくは予防、ならびに医療機器が血液と接 触して血液凝固を起こす性質を低下させるのに有用である。 本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる静脈血栓塞栓症の 例としては、静脈の閉鎖；肺動脈の閉鎖（肺 塞栓症）；深静脈血栓症；癌および癌化学療法に関連する血栓症；蛋白Ｃ欠乏、 蛋白Ｓ欠乏、抗トロンビンＩＩＩ欠乏および因子Ｖ疾患(Leiden)などの血栓誘発 性疾患から生じる血栓症；ならびに全身紅斑性狼瘡（炎症性結合組織疾患）など の後天的血栓誘発性障害から生じる血栓症なとがある。さらに静脈血栓塞栓症に 関しては、本発明の化合物は留置カテーテルの開通性維持に有用である。 本発明の化合物によって治療もしくは予防できる心原性血栓塞栓症の例として は、血栓塞栓性卒中（脳への血液供給障害に関係する神経損傷を起こす分離血栓 ）；心房細動（上部心腔筋原線維の急速で不規則な攣縮）に関連する心原性血栓 塞栓症；人工心臓弁などの補綴心臓弁に関連する心原性血栓塞栓症；ならびに心 疾患に関連する心原性血栓塞栓症などがある。 動脈血栓症の例としては、不安定狭心症（冠動脈を起源とする胸部における重 度の収縮性疼痛）、心筋梗塞（血液供給不足によって生じる心筋細胞の死）、虚 血性心疾患（血液供給の閉鎖（動脈狭窄など）による局所貧血）、経皮経管冠動 脈形成術中もしくは該手術後の再閉塞、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、冠動 脈バイパス移植片の閉塞、閉塞性脳血管疾患などがあ る。さらに動脈血栓症に関しては、本発明の化合物は、動静脈カニューレの開通 性を維持するのに有用である。 アテローム性動脈硬化症の例にはアテローム性動脈硬化症がある。 血液と接触する医療機器の例としては、血管移植片。ステント、整形外科補綴 物、心臓補綴物および体外循環システムなどがある。 本発明のトロンビン阻害薬は、錠剤、カプセル（それぞれが、持続性製剤また は徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、 シロップおよび乳剤などの経口剤の形で投与することができる。同様に、該阻害 剤は、静脈投与（ボラスまたは注入）、腹腔内投与、皮下投与または筋肉投与の 形で投与することができ、それらはいずれも製薬業界の当業者には公知である。 有効でしかも無毒な量の所望化合物を抗凝血剤として使用することができる。フ ィブリンの眼球蓄積を治療するには、当該化合物を眼内投与または局所投与なら びに経口または非経口投与することができる。 トロンビン阻害剤は、蓄積注射またはインプラント製剤の形で投与することが でき、それらは有効成分の徐放が可能となる ような形に製剤することができる。有効成分を圧縮してペレット状もしくは小円 柱状とし、蓄積注射もしくはインプラントとして皮下もしくは筋肉に埋め込むこ とができる。インプラントは、生体分解性ポリマーまたは合成シリコーン類（例 ：Silastic）、シリコーンゴムまたはダウコーニング社（Dow-Corning Corporat ion）製造の他のポリマーなどの不活性材料を使用することができる。 トロンビン阻害薬はさらに、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ 小胞などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、コレ ステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂 質から形成することができる。 トロンビン阻害薬はさらに、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノク ローナル抗体を用いて投与することもできる。トロンビン阻害薬はさらに、標的 可能薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポ リマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピ ル−メタタリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド− フェノールまたはパルミトイル残基で置 換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、トロン ビン阻害薬を、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール 酸の共重合体、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリヒドロキシブタン酸、ポリオ ルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリ レート類ならびにヒドロゲルの架槁もしくは両親媒性共重合体などの薬剤徐放を 行う上で有用な種類の生体分解性ポリマーに結合させることができる。 トロンビン阻害薬を利用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性 別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓 の機能；使用される特定化合物もしくは該化合物の塩などの各種要素に従って選 択する。通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態の予防、治療ま たは進行停止に必要な有効量の薬剤を容易に決定および処方することができる。 適応の効果に使用される場合のトロンビン阻害薬の経口用量は、約０．０１ｍ ｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋ ｇ／日、より好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１ 〜０．５ｍｇ／ ｋｇ／日（別段の断りがない限り、有効成分量は遊離塩基に基づいたものである ）の範囲とする。例えば、体重８０ｋｇの患者には、約０．８ｍｇ／日〜２．４ ｇ／日、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、より好ましくは８〜２００ｍｇ／日、 最も好ましくは８〜４０ｍｇ／日を投与することになろう。従って、１日１回投 与用に好適に製剤された医薬品には、０．８ｍｇ〜２．４ｇ、好ましくは２ｍｇ 〜６００ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ましくは８ｍｇ〜４ ０ｍｇ、例えば８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇを含むことになろう 。有利にはトロンビン阻害薬は、１日２回、３回または４回に分割して投与する ことができる。１日２回投与の場合、好適に製剤された医薬品には、０．４ｍｇ 〜４ｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは４ｍｇ〜１００ｍｇ、 最も好ましくは４ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ ｍｇを含むことになろう。 静脈投与の場合患者には、０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０ ．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日で 投与できるだけの量で有効成分を投与することになろう。そのような量は、例え ば時間を 延長して１回でまたは１日数回に分けて大量の低濃度有効成分を投与したり、短 時間で（例：１日１回）少量の高濃度有効成分を投与する等、多くの好適な方法 で投与することができる。代表的には、有効成分を約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍ Ｌ、例えば０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬの濃度 で含む従来の静脈投与用製剤を製剤し、患者に対して、１日当たり０．０１ｍＬ ／ｋｇ〜１０．０ｍＬ／ｋｇ、例えば０．１ｍＬ／ｋｇ、０．２ｍＬ／ｋｇおよ び０．５ｍＬ／ｋｇの量で投与することができる。１例では、有効成分濃度０． ５ｍｇ／ｍＬを有する静脈投与製剤８ｍＬを１日２回投与される体重８０ｋｇの 患者は、１日当たり有効成分８ｍｇの投与を受けることになる。静脈投与で許容 されるｐＨ範囲で妥当な緩衝能力を有するグルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエ ン酸もしくはいずれかの医薬的に許容される酸／共役塩基を緩衝剤として使用す ることができる。緩衝剤の選択においては、薬剤に溶解度を考慮しなければなら ない。適切な緩衝剤および製剤のｐＨの選択は、投与される薬剤の溶解度によっ て決まるが、当業者であれば容易にわかる。 上記化合物はさらに、好適な経鼻媒体の局所使用を介して経 鼻的に、または当業者には公知の経皮パッチの形態を用いる経皮経路を介して投 与することも可能である。経皮投与系の形態で投与するには、当然のことながら 投与は、投与方法を通じて間欠的ではなく連続的なものとなる。 トロンビン阻害薬は代表的には、所定の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセ ル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の医薬実務に適 合する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（これらは総称して「担体」材 料と称する）と混合した有効成分として投与する。 例えば、錠剤もしくはカプセルの形態での経口投与については、活性薬剤を、 乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネ シウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなど の経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができ； 液剤の形態での経口投与については、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン 、水などの経口用で無毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせること ができる。さらに、所望の場合または必要な場合には、混合物中に、好適な結合 剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。好適な 結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖； コーン甘味剤（corn-sweetener）；アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸 ナトリウムなどの天然および合成のガム；カルボキシメチルセルロース；ポリエ チレングリコール；ロウなどがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オ レイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安 息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、 デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがある が、これらに限定されるものではない。 トロンビン阻害薬の投与に好適な代表的な錠剤核は、以下の量の標準的成分を 含有するものとするが、これらに限定されるものではない。 素錠核における賦形剤の組成範囲案 マニトール、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムは、別の医薬 的に許容される賦形剤に代えることができる。 トロンビン阻害薬はさらに、フィブリノーゲン受容体拮抗薬（例えば、不安定 狭心症の治療もしくは予防のため、あるいは血管形成術後の再閉塞および再狭窄 の予防のため）；アスピリンなどの抗凝血剤；各種血管病の治療において相乗効 果を得るためのプラスミノーゲン活性化剤もしくはストレプトキナーゼなどの血 栓溶解剤、アテローム性動脈硬化症の治療もしくは予防のための抗高コレステロ ール血症剤（例：ロバスタチン（lovastatin）、ＨＭＧ ＣｏＡシンターゼ阻害 薬などのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）のような脂質低下剤のような好適 な抗血小板剤との併用で投与することができるが、これらに限定されるものでは ない。例えば、冠動脈疾患患者および血管形成術を受けた患者は、フィブリノー ゲン受容体拮抗薬とトロンビン阻害薬の併用の恩恵を受けることができるものと 考えられる。さらに、トロンビン阻害薬は、組織プラスミノーゲン活性化剤介在 血管溶解的再灌流の効力を高めるものである。血栓形成後、トロンビン阻害薬を 最初に投与し、その後に組織プラスミノーゲン活性化剤その他のプラスミノーゲ ン活性化剤を 投与することができる。 他の好適な抗血小板剤、抗凝血剤または血栓溶解剤と併用した場合の本発明の トロンビン阻害薬の代表的用量は、別の抗血小板剤、抗凝血剤または血栓溶解剤 を併用せすに投与するトロンビン阻害薬の用量と同じとすることができるか、あ るいは患者の治療上のニーズに応じて、別の抗血小板剤、抗凝血剤または血栓溶 解剤を併用せずに投与するトロンビン阻害薬の用量より実質的に少なくすること ができる。 以下の合成方法を用いて、本発明の化合物を得ることができる。 以下の実施例は、本発明者らが想到する本発明を説明するためのものであって 、本発明の範囲もしくは精神を限定するものと解釈すべきではない。方法１（実施例１に例示） 原料のアリルアミンを、段階Ａでアセトアルデヒドおよびシアン化物と縮合さ せて、アミノニトリルを得る。それを段階Ｂで、ホールネートの方法(Hoornaert , J.Heterocyclic Chem.,20 ，919(1983))に従ってオキサリルタロライドと反応 させて、ピラジノンを得る。得られたオレフィンを、四酸化ルテニウムを 用いて酸化的に開裂させ、得られたアルデヒドを段階Ｃで、クロム酸などの酸化 剤によって酸に変換する。次に段階Ｄで、３位の塩素をアンモニア等価物（この 場合はｐ−メトキシベンジルアミン）によって置き換える。残っている塩素を段 階Ｅでラネーニッケルによる還元で脱離させ、段階Ｆでｐ−メトキシベンジル基 をＴＦＡなどの強酸による処理で脱離させる。最後に段階Ｇで、酸を適切なアミ ンにカップリングさせて（この場合は、エチル−２−アミノメチル−４−クロロ フェノキシアセトアミド）、最終生成物を得る（このアミンの製造方法を以下に 記載する）。方法１（実施例１に例示） 例えば段階Ｇのようなアミドカップリングによる本発明の化合物の生成は、ジ シタロヘキシルカルホジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ ロピル）カルボジイミドなどの試薬を用いるカルボジイミド法によって行うこと ができる。アミドまたはペプチド結合を形成する他の方法には、酸塩化物、アジ ド、混成無水物または活性化エステルを介する合成経路などがあるが、これらに 限定されるものではない。代表的には溶液相アミドカップリングを行うか、古典 的なメリフィールド法による固相合成を代わりに行うことができる。１以上の保 護基の付加および脱離も代表的な方途である。 この方法の変法を行うことで、示した合成段階で適切な試薬 または適切に置換された原料を用いることにより、後述の広い請求の範囲によっ て想到される異なったＷ、Ｒ³、ＸおよびＡの基を存在させることができる。例 えば、段階Ａにおける原料のアルデヒドには、その側鎖として、エチル、イソプ ロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチルなどを持たせることで、各種使用 可能なＲ³を得ることができる。同様に、段階Ｄで適切なアミンを使用すること で、異なったＷ基を存在させることができる。段階Ｅを省略し、段階Ｂでオキサ リルブロマイドなどの試薬を使用することで、異なったＸ基を存在させることが できる。段階Ｇでのアミンを適切に選択することで、異なった使用可能なＡを得 ることができる。上記方法の明らかな変法および改良を行って同様の明らかな変 種が得られることは、当業者には明らかであろう。エチル−２−アミノメチル−４−クロロフェノキシアセトアミドの製造方法 この方法の変法により、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換された 原料を用いることにより、後述の広い請求の範囲によって想到される異なったＲ⁴ およびＲ⁵の基を存在させることかできる。例えば、段階Ｆでアミンを適切に選 択することで、異なったＲ¹⁰およびＲ¹¹を得ることができる。上記方法の明らか な変法および改良を行って同様の明らかな変種が 得られることは、当業者には明らかであろう。段階Ａ：４−クロロサリチルアルデヒドオキシム ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）と炭酸ナトリウム （１２．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）の水溶液（水１２０ｍＬ）を、４−クロロサリ チルアルデヒド（２５．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）溶 液に加え、得られた溶液を加熱還流した。１時間後、反応液を冷却し、水（３２ ０ｍＬ）を加え、得られた結晶沈殿物を濾過によって単離した。第２の取得物を 同様に回収し、合わせた固体を乾燥して、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、 １Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．６ および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９ ．７１（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミン ４−クロロサリチルアルデヒドオキシム（１０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）と５％ Ｒｈ／Ｃ（２．０ｇ）の濃硫酸（１０ｍＬ）を含むエタノール（１００ｍＬ）中 混合物をＨ₂雰囲気（６０ ｐｓｉ）下にパールの装置中で２４時間振盪した。水（１００ｍＬ）を加え、混 合物をセライト濾過した。溶液から生成物が結晶化するまで濾液を濃縮した。固 体を濾取し、濾液をさらに濃縮し、水を加えて第２の取得物を得て、それを第１ の取得物と合わせ、乾燥後に標題化合物を硫酸塩として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ４．０７（ｓ、２Ｈ）、６．８８ （ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．６および８．８Ｈｚ 、１Ｈ）、７．３１（ｄ、J＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｃ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルア ミン ２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミン（１．２２ｇ、重硫酸塩と仮定し て４．７７ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）₂Ｏ（１．５６ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およ びＮ−メチルモルホリン（１．０５ｍＬ、９．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍ Ｌ）中混合物を室温で５時間攪拌した。反応物を水と酢酸エチルとの間で分配し 、有機層を５％ＫＨＳＯ₄溶液（２回）、炭酸水素ナトリウム溶液およびブライ ンで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して固体を得た。得られ た粗生成物を酢酸エ チル／ヘキサン（１：５、１２ｍＬ）で再結晶して、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．４４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ） 、４．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂）、５．２２（ｂｒｔ、１Ｈ、 ＮＨ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．０３（ｄ、Ｊ＝ ２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−６）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．６および８．８Ｈｚ、 １Ｈ、Ｈ−４）段階Ｄ：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェノキシ酢酸 エチル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−５−クロロベンジルアミン（ ７３０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（９２３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ ）およびブロモ酢酸エチル（０．３１４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）中混合物を２時間攪拌した。粗反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配 し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して 油状物を得て、それを次の段階に使用した。段階Ｅ：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェノキシ酢酸 段階Ｄからの生成物を１：１；１ メタノール／ＴＨＦ／水（９ｍＬ）溶液に 懸濁させ、水酸化リチウム水和物（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１ ６時間後、揮発分を減圧下に除去し、溶液を水で希釈し、乳濁を消失させるだけ のブラインを加えて酢酸エチルで洗浄した。水層を５％ＫＨＳＯ₄溶液で酸性と し、塩化メチレンで抽出し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標 題化合物を固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．４４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ） 、４．３５（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、４．６２（ｓ、２Ｈ、ＯＣＨ₂）、５． ０４（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３） 、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−６）、７．２４（不明瞭なｄ、１ Ｈ、Ｈ−４）段階Ｆ：エチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロフェノ キシアセトアミド ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−タロロフェノキシ酢酸（３１ ６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７ ６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（１０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３９６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ ４ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＥＤＣ塩酸塩（２４９ｍｇ、１．３ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと５％ＫＨＳ Ｏ₄溶液との間で分配し、有機層を５％ＫＨＳＯ₄溶液、水、ＮａＨＣＯ₃溶液お よびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して固体（３ ３３ｍｇ）を得て、それを次の段階に使用した。段階Ｇ：エチル−２−アミノメチル−４−クロロフェノキシアセトアミド 段階Ｆからのエチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−クロロ フェノキシアセトアミドを２：１ 塩化メチレン／ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かし、 １５分後に溶媒を減圧留去した。残留物を水に溶かし、溶液を塩化メチレンで洗 浄した（２回）。次に、水層を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、ＮａＣｌ を加えて飽和させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を脱水し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を結晶固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．１２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、 ３Ｈ、Ｍｅ）、１．５４（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ）、３．３１（５重線、Ｊ＝７． ３Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｍｅ）、３．９０（ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、４．５８（ｓ、 ２Ｈ、ＯＣＨ₂）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、７．１９ 〜７．２３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４，Ｈ−６）、８．０１（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＮＨ ）方法２（実施例ＩＩＩに例示） 本発明の化合物の別途製造方法を実施例ＩＩに例示してある。 段階Ａで、方法Ｉ段階Ｃからの酸を適切なアミン（この場合は、２−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン（このアミンの 製造方法については下記に示してある）にカップリングさせる。次に段階Ｂで、 ３位の塩素を適切なアミンに代え（この場合はフェネチルアミン）、次に段階Ｃ でＢＯＣ基を外して最終生成物を得る。方法２（実施例ＩＩで例示） この方法の変法を行うことで、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換 された原料を用いることにより、後述の広い請求の範囲によって想到される異な ったＷ、Ｒ³、ＸおよびＡの基を存在させることができる。上記方法の明らかな 変法および改良を行って同様の明らかな変種が得られることは、当業者には明ら かであろう。２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジンの 製造方法 ２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジンの製造 ６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（２０．０ｇ、０．１０７ｍｏ ｌ）（Maybridge）およびシアン化銅（Ｉ）（１１．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ） のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を４時間加熱還流した。ＤＭＦを減圧下に留去し 、残留物を酢酸エチルと１０％シアン化ナトリウム溶液との間で分配した。有機 層を１０％シアン化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、減圧下に溶媒留去して褐色固体を得た。これを最小量の酢酸エチルに溶 かし、ヘキサンを加えて生成物を沈殿させた。混合物を濾過して、標題化合物を 褐色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ２．５６（ｓ、３Ｈ）、４．９７（ｂｒｓ、２Ｈ ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、 １Ｈ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−メチルピリジンの製造 ２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン（１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏ ｌ）、（ＢＯＣ）₂Ｏ（１６．３９ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （１１．５ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９２ｇ、７．５ｍｍ ｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中混合物を３時間攪拌した。追加のトリエ チルアミン（４．２２ｍＬ）および（ＢＯＣ）₂Ｏ（１．６４ｇ）を加え、１６ 時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＡｃＯＨで洗浄し（３回）、脱水 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して暗褐色固体を得た。粗生成物をフラッ シュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し て、標題化合物を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．５２（ｓ、９Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、 ７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８ （ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１ Ｈ）２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジンの 製造 ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン（１４ ．６８ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）の氷酢酸（１ ５０ｍＬ）中混合物を、６０ｐｓｉでパール装置にて８８時間振盪した。反応液 をセライト濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水に溶かし、溶液を塩化メ チレンで洗浄し（２回）、炭酸ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した （２回）。合わせた酢酸エチル層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し て固体を得た。粗生成物を再結晶して（酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．５０（ｓ、９Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、 ３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ） この方法の変法を行うことで、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換 された原料を用いることにより、後述の広い 請求の範囲によって想到される異なったＹ¹およびＹ²の基を存在させることがで きる。上記方法の明らかな変法および改良を行って同様の明らかな変種が得られ ることは、当業者には明らかであろう。方法３（実施例Ｖで例示） 段階Ａでグリシンのエステル（この場合はベンジルエステル）をアセトアルデ ヒドおよびシアン化物と縮合させて、アミノニトリルを得る。段階Ｂでそれをオ キサリルクロライドと反応させて、ピラジノンを得る。次に段階Ｃで、３位の塩 素を適切なアミン（この場合はフェネチルアミン）に置き換える。段階Ｄでエス テルを加水分解し、残った塩素を段階Ｅで水素化によって除去する。次に段階Ｆ で酸を適切なアミン（この場合は２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチルピ リジン（このアミンの製造方法については以下に示してある））とカップリング させて、最終生成物を得る。 ２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン・２塩酸塩 ２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン（４．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０８ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）、メタノール （３０ｍＬ）、濃塩酸（６ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物を、６０ｐｓｉ でパール装置にて２５時間振盪した。反応液をセライト濾過し、１：１ エタノ ール／メタノールで洗浄し、減圧下に溶媒留去して固体を得た。これを５：１酢 酸エチル／エタノールで磨砕して標題化合物（５．９５ｇ、９４％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ２．５８（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ） 、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１ Ｈ） 上記方法の明らかな変法および改良を行って同様の明らかな変種が得られるこ とは、当業者には明らかであろう。方法４ 方法３の段階Ｅの生成物を、適切な保護されたアミン（例えば、２−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン）とカップリン グさせ、次に脱保護を行っ て、最終生成物を得る。この方法の明らかな変法および改良を行って同様の明ら かな変種が得られることは、当業者には明らかであろう。方法５（実施例ＬＸＸＸＩＴで例示） 原料のアリルアミンを、段階Ａでアセトアルデヒドおよびシアン化物と縮合さ せて、アミノニトリルを得る。それを段階Ｂで、ホールネートの方法(Hoornaert ,J.Heterocyclic Chem.,20,919(1983))に従ってオキサリルクロライドと反応さ せて、ピラジノンを得る。得られたオレフィンを、四酸化ルテニウムを用いて酸 化的に開裂させ、得られたアルデヒドを段階Ｃで、クロム酸などの酸化剤によっ て酸に変換する。次に段階Ｄで、３位の塩素を適切なアミン（この場合は、フェ ネチルアミン）によって置き換え、残っている塩素を段階Ｅでラネーニッケルに よる還元で脱離させる。次に段階Ｆで、酸を適切なアミン（この場合、３−アミ ノメチル−６−ＢＯＣ−アミノ−２−メチルピリジン）とカップリングさせ、段 階Ｇで、ＨＣｌガスなどの強酸を用いてＢＯＣ基を外して、最終生成物を得る。方法５（続き） 例えば段階Ｆのようなアミドカップリングによる本発明の化合物の生成は、ジ シクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ ロピル）カルボジイミドなどの試薬を用いるカルボジイミド法によって行うこと ができる。アミドまたはペプチド結合を形成する他の方法には、酸塩化物、アジ ド、混成無水物または活性化エステルを介する合成経路などがあるが、これらに 限定されるものではない。代表的には溶液相アミドカップリングを行うが、古典 的なメリフィールド法による固相合成を代わりに行うことができる。１以上の保 護基の付加および脱離も代表的な方途である。 この方法の変法を行うことで、示した合成段階で適切な試薬または適切に置換 された原料を用いることにより、後述の広い 請求の範囲によって想到される異なったＷ、Ｒ³、ＸおよびＡの基を存在させる ことができる。例えば、段階Ａにおける原料のアルデヒドには、その側鎖として 、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチルなどを持たせる ことで、各種使用可能なＲ³を得ることができる。同様に、段階Ｄで適切なアミ ンを使用することで、異なったＷ基を存在させることができる。段階Ｅを省略し 、段階Ｂでオキサリルブロマイドなどの試薬を使用することで、異なったＸ基を 存在させることができる。段階Ｆでのアミンを適切に選択することで、異なった 使用可能なＡを得ることかできる。そうして、実施例ＶＩに例示したように、段 階Ｅの生成物を２−ヒドロキシベンジルアミンの誘導体（この場合は、エチル− （２−アミノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド）とカップリング させて、最終生成物を得る。上記方法の明らかな変法および改良を行って同様の 明らかな変種が得られることは、当業者には明らかであろう。 以下の実施例は、本発明者らが想到する本発明を説明するものであって、本発 明の範囲または精神を限定するものと理解すべきではない。実施例１ ３−アミノ−６−メチル−１−エチル−２−メチルカルボキサミドメチル−４− クロロフェノキシ−アセトアミド−２−ピラジノンの製造 段階Ａ：α−（アリルアミノ）−プロピオニトリル塩酸塩 アリルアミン（３６ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）およびエタノ ール（６０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに０℃で濃塩酸（２０ｍＬ、０．２ ４ｍｏｌ）を加えた。シアン化カリウム（１５ｇ．．０．２３ｍｏｌ）およびア セトアルデヒド（１１．２ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流し た。１５時間後、揮発分を減圧下に除去し、残留溶液をＮａＣｌで飽和させ、塩 化メチレンで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧 下に溶媒留去して油状物を得て、それを１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶かした 。１：１トルエン／メタノールと共沸させながら、溶液を減圧下 に溶媒留去して固体を得て、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）中で加熱還流させ 、冷却し、濾過し、乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ１．７２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、 ３Ｈ、ＣＨ₃）、３．７８〜３．９０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）、４．６３（ｑ、Ｊ＝ ７．０Ｈｚ、ａ−ＣＨ）、５．５６〜５．６６（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨ₂ ）、５． ９１〜６．０２（ｍ、２Ｈ）ＣＨＣＨ₂）段階Ｂ：１−アリル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン オキサリルクロライド（３０．５ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）およびα−（アリル アミノ）−プロピオニトリル塩酸塩（１０．２６ｇ、７０ｍｍｏｌ）のｏ−ジク ロロベンゼン（１００ｍＬ）中での攪拌混合物を加熱して１００℃とし、１５時 間経過させた。溶媒を減圧下に留去し、残留黒色油状物をシリカでのフラッシュ カラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して 、標題化合物を黄褐色結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ２．４８（ｓ、 ３Ｈ、ＣＨ₃）、４．７５（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、５．１８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ_A Ｈ_B）、５．３３（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ_A Ｈ_B ）、５．８５〜５．９２（ｍ、１ Ｈ、ＣＨＣＨ_AＨ_B）段階Ｃ：３，５−ジタロロ−６−メチル−１−カルホキシメチルピラジノン １−アリル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン（５．４５ｇ、２４． ８８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２１．８２ｇ、０．１０２ｍｏｌ ）の水（７５ｍＬ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）および四塩化炭素（５０ｍＬ ）中混合物を攪拌しながら、それに三塩化ルテニウム水和物（１１４ｍｇ、０． ５４７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し（４ 回）、合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、シロッ プ状物を得た。この取得物の¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）で、それが酸とアルデヒ ドの１：１混合物であることが明らかになった。粗混合物をアセトン（５０ｍＬ ）に溶かし、反応液の橙赤色が消えなくなるまでジョーンズ試薬（２．７Ｍ）を 加えた。次に、反応液を酢酸エチルで抽出し、それを次にブラインで洗浄し、脱 水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を黄褐色固体と して得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ２．４１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４ ．８６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）段階ＥＤ：３−４−メトキシベンジルアミノ−５−クロロ−６−メチル−１−カ ルボキシメチルピラジノン ３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノン（０．５０ ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに４ −メトキシベンジルアミン（０．８３ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られ た混合物を昇温して６０℃とした。１６時間後、反応混合物をクロロホルムと１ ０％クエン酸溶液との問で分配し、有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶 媒留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：２％メ タノール／クロロホルム／２％酢酸）によって精製して、トルエン／メタノール との共沸で脱水した後に、標題化合物を白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ２．２７（ｓ、３Ｈ、ＣＣＨ₃） 、３．７６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃）、４．４６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、４．８７（ ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、アリールのＨ）、 ７．２７ （ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ、アリールのＨ）段階Ｅ：３−４−メトキシベンジルアミノ−６−メチル−１−カルボキシメチル ピラジノン ３−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−カルボ キシメチルピラジノン（４４８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／ １ＭＮａＯＨ（５０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにラネーニッケル合金（２ ｇ）を加えた。２時間後、反応混合物をセライト濾過し、１：１メタノール／水 で洗浄し、濾液を減圧下に溶媒留去して、白色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１ ８、水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ勾配）によって無機塩を除去して、標 題化合物のＴＦＡ塩を泡状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ２．１５（ｓ、３Ｈ、ＣＣＨ₃） 、３．８１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃）、４．６３（ｓ、４Ｈ、２×ＣＨ₂）、６．５ ７（ｓ、１Ｈ、ピラジノンのＨ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、アリ ールのＨ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ、アリールのＨ）段階Ｆ：３−アミノ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノン ３−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチルピ ラジノン（３８７ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍＬ）溶液を攪拌し ながら、６時間加熱還流した。反応液について塩化メチレンおよび酢酸エチルと の共沸を行いなから、減圧下に溶媒留去を行った。粗生成物にメタノールを加え 、得られた固体を濾過し、脱水して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ２．２１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、 ４．８１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、６．５６（ｓ、１Ｈ、ピラジノンのＨ）段階Ｇ：３−アミノ−６−メチル−１−［エチル−（２−メチルカルボキサミド メチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−２−ピラジノン ３−アミノ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノン（８０ｍｇ、０． ２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、エチル−（２−ア ミノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド（８５ｍｇ、０．３５ｍｍ ｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭ Ｆ（１ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＥＤＣ塩 酸塩（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。反応 液に水を加え、沈殿固体を濾取し、減圧下に乾燥した。粗生成物を酢酸エチルに 懸濁させ、次にそれを加熱還流させ、冷却し、濾過することで、乾燥後に、標題 化合物を白色結晶として得た。融点＞２００℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ ₃）、２．０２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、３．０９（５重線、Ｊ＝ ６．８Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ ＣＨ₃）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯ ＮＨＣＨ₂ ）、４．４７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ）、４．６３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ ＣＯ）、６．３０（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ₂）、６．５１（ｓ、１Ｈ、ピラジノン Ｈ−５）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ、フェノキシのＨ−６）、７． ２８（ｍ、２Ｈ、残り）、７．９８（ｂｒｔ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６７（ｂｒｔ 、１Ｈ、ＮＨ） ＭＳ（ＦＡＢ）４０８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＩＩ ３−アミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキ サミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｉ段階Ｇの手順を用いて、３−アミノ−６−メチル−１−カルボキシメ チルピラジノンと２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン２塩酸塩 から、ＨＣｌ塩として標題化合物を得た。融点＞２００℃ＭＳ（ＦＡＢ）３０３ （Ｍ＋１）⁺ 実施例ＩＩＩ ３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 段階Ａ：３，５−ジクロロ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン ３，５−ジタロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノン（２３７ｍ ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、５−アミノ メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルピリジン（２３７ｍｇ 、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ）２．３ｍｍｏ １）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＥＤＣ塩酸塩（２４９ ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル で希釈し、１０％クエン酸溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで 洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を泡状物と して得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．５１（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ） 、２．３９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、４．３７（ｄ 、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＮＨＣＨ₂ ）、４．７１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ）、６．７６ （ｂｒｔ、１Ｈ、ＮＨＣＨ₂）、７．１４（ｓ、１Ｈ、ＮＨＢＯＣ）、 ７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ピリジンのＨ−３）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８． ３Ｈｚ、ピリジンのＨ−３）段階Ｂ：３−（２−フェネチルアミノ）−５−タロロ−６−メチル−１−（２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチル ピリジニル）−ピラジノン ３，５−ジクロロ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン（１８ ２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．８ｍＬ）溶液を攪拌しながら、 それにフェネチルアミン（０．１０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた 溶液を昇温して６０℃とした。１６時間後、反応混合物を水とクロロホルムの間 で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。粗生成物 をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン の勾配溶離、酢酸エチルを４５％から７５％）によって精製して、標題化合物を 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．５１（ｓ、９Ｈ、ｔ−ＢＵ） 、２．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．９２（ｔ 、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｐｈ ＣＨ₂）、３．６６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂）、４．３５（ｄ、 Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ ）、４．６３（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ）、 ６．０５（ｂｒｔ、１Ｈ、ＮＨ）、６．５４（ｂｒｔ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１４ （ｓ、１Ｈ、ＮＨＢＯＣ）、７．２１〜７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．４３ （ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ピリジンのＨ−３）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、 ピリジンのＨ−４）段階Ｃ：３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノ ン ３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブ トキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジ ニル）−ピラジノン（８３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ ）溶液に０℃で１０分間ＨＣｌガスを吹き込んだ。反応液を室温まで昇温させ、 １時間後、溶液をアルゴンで脱気して白色沈殿を得て、それを濾取し、乾燥して 、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ２．２６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、 ２．５０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．９１（ｔ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂ ）、４．２９（ｓ、２Ｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ ）、４．７４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ピリジンのＨ−３）、７．１８〜７ ．２９（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ピリジンの Ｈ−４） ＭＳ（ＦＡＢ）４４１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＩＶ ３−ベンジルアミノ−５−クロロ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル −５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例ＩＩＩ段階ＢおよびＣの手順を用いて、３，５−ジクロロ−６−メチル −１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボ キサミドメチルピリジニル）−ピラジノンおよびベンジルアミンから、標題化合 物をＴ ＦＡ塩として製造した。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２８（Ｍ＋１）⁺ 実施例Ｖ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 段階Ａ：ベンジル−Ｎ−（１−シアノエチル）グリシン塩酸塩 ベンジルグリシン遊離塩基（２３．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ−ＥｔＯＡｃと飽和 Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で塩基性としたブラインとの間での分配によってＨＣｌ塩から得 たもの）とアセトアルデヒド（７．８８ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン （５０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＴＭＳＣＮ（１８．８ｍＬ、１４１ｍ ｍｏｌ）を注意深く（反応は発熱的）加えた。４時間後、揮発分を減圧下に除去 し、残留物をＥｔｏＡＣに取り、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減 圧下に溶媒留去 して油状物を得た。油状物をＥｔｏＡｃに再度溶かし、９．９Ｍ ＨＣｌのＥｔ ＯＨ溶液（１５．２５ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を加えて結晶沈殿物を得て、それ を濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ₂Ｏで洗浄して、標題化合物を得 た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：ｄ１．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃ ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、ＩＨ、ＣＨ _A Ｈ_B）、４．２１（ｄ、Ｊ＝ １６．８Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ_AＨ _B ）、４．６４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ａ−ＣＨ） 、５．３１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂Ｏ）、７．３５〜７．４４（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）段階Ｂ：１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３．５−ジクロ−６−メチルピ ラジノン オキサリルクロライド（４０．４ｍＬ、４６３ｍｍｏｌ）およびベンジル−Ｎ −（１−シアノエチル）グリシン塩酸塩（２９．５１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の１ ，２−ジクロロベンゼン（１１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、加熱して１０ ０℃として１５時間経過させた。揮発分を減圧下に留去し、残留物をシリカでの フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサンから３０％酢酸エチル ／ヘキサンヘ）によって精製して固体 を得て、それを２：５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１４０ｍＬ）中で加熱還流し、 冷却し、濾取して、標題化合物を淡緑色結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．３５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、４．８８（ｓ 、２Ｈ、ＣＨ₂）、５．２４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、７．３８（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）段階Ｃ：３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（ベン ジルオキシカルボニルメチル）−ピラジノン １−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジ ノン（１３．０９ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中混合物を攪拌 しながら、それにフェネチルアミン（１５．０７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え 、得られた混合物をアルゴン下に加熱還流した。２時間後、反応液を冷却し、ク ロロホルム（５００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸溶液およびブラインで洗浄し 、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を結晶固体として 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．２１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．９３（ｔ 、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂ ）、３．６７（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ 、ＣＨ₂ ＮＨ）、４．７９（ｓ、 ２Ｈ、ＣＨ₂）、５．２１（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、６．１０（ｂｒｔ、１Ｈ、ＮＨ ）、７．２０〜７．３９（ｍ、１０Ｈ、２Ｐｈ）段階Ｄ：３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−カルボ キシメチルピラジノン 段階Ｃからの生成物の３：３：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２８０ｍＬ） 懸濁液に、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（３．３６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇 温させて室温とした。１６時間後、揮発分を減圧下に留去し、溶液を水（５００ ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＮａＣｌで飽和させ、２０％Ｋ ＨＳＯ₄溶液（２０ｍＬ）で酸性として沈殿物を得て、それを１：１酢酸エチル ／ＴＨＦ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に 溶媒留去して固体を得て、それを１：１酢酸エチル／ヘキサン中で加熱還流し、 冷却し、濾取して、標題化合物を結晶固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ２．２１（ｓ、３Ｈ）Ｍｅ）、２．８６（ ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂ ）、３．４７（ｄｔ、Ｊ＝５．９および ７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ ＮＨ）、４．７２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂）、７．１ ８〜７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）１ Ｈ、ＮＨ）、１３．３０（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）段階Ｅ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチルピ ラジノン ３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−カルボキシメ チルピラジノン（１１．６６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（８６ 重量％、６．１０ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水４００ｍＬ）を攪拌した ものに加えた。得られた溶液をアルゴンで脱気した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．４ ８ｇ）を加え、混合物を水素充填風船下に攪拌した。１６時間後、混合物を窒素 で脱気し、追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）を加え、混合物を水素充填風船下 にさらに７時間攪拌し、セライト濾過し、ケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄した 。濾液をＫＨＳＯ₄（７．８ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の水溶液（水３５ｍＬ）で 酸性とし、得られた沈殿を濾取し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、１６時間減圧乾 燥して、標題化合物を結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ２．０７（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、３Ｈ、Ｍ ｅ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）ＰｈＣＨ₂ ）、３．４７（ｄｔ、 Ｊ＝５．９および７．４Ｈｚ、 ２Ｈ、ＣＨ₂ ＮＨ）、４．６６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂）、６．６７（ｓ、１Ｈ 、ピラジノンＨ−５）、６．８８（ｂｒｔ、J＝５．９Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７ ．１７〜７．３２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）段階Ｆ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノ ン（１．２０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−アミノメチル−６−メ チルピリジン・２塩酸塩(０．８７４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ2０ （０．６７８ｇ）５．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．３０ｍＬ 、２０．９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ＯｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それ にＥＤＣ−ＨＣｌ（０．９６２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、 揮発分を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌ溶液の間で分配し た。水層を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ１０に調節し、沈殿を濾取し、水およ びエタノールで洗浄して、標題化合物を遊離塩基として得た。 この遊離塩基を原料として用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチ ル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニ ル）−ピラジノン・２塩酸塩（段階Ｇ１）、３−（２−フェネチルアミノ）−６ −メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピ リジニル）−ピラジノン・２塩酸塩Ａ型・１水和物（段階Ｇ２、「多形結晶形Ａ 型１水和物」とも称する）または３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル− １−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル） −ピラジノン・２塩酸塩Ｂ型・１水和物（段階Ｇ３、「多形結晶形Ｂ型１水和物 」とも称する）。 一般に、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン・２塩酸 塩Ａ型・１水和物の製造では、ａ）３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル −１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルポキサミドメチルピリジニル ）−ピラジノンを酢酸溶媒に溶解させ、ＨＣｌ水溶液を加える段階；ｂ）得られ た固相を回収する段階；ならびにｃ）該固相から溶媒を除去する段階を行う。こ の方法の１態様では、 段階ａ）で加えるＨＣｌ水溶液の量は、酢酸中の最終含水率が１〜５重量％とな るようにする。 一般に、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン・２塩酸 塩Ｂ型・１水和物の製造では、ａ）３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル −１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル ）−ピラジノンを塩酸溶媒に溶解させる段階；ｂ）得られた固相を回収する段階 ；ならびにｃ）該固相から溶媒を除去する段階を行う。段階Ｇ１：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン・２塩酸 塩 ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル −５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン遊離塩基をエタノ ール（２０ｍＬ）に懸濁させ、０℃で攪拌しながらエタノール性ＨＣｌ（９．９ Ｍ、８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。２塩酸塩が混合物から直ちに結晶化し、３０ 分後に、それを濾取し、エタノールで洗浄し、０．５ ｍｍＨｇで１６時間乾燥して、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ２．１０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．４５ （ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．９１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、３ ．６３（ｂｒｑ、ＣＨ₂ＮＨ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯＮ ＨＣＨ₂）、４．６２（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ）、６．６８（ｓ、１Ｈ、ピラジノ ンＨ−５）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．ＯＨｚ、１Ｈ、ピリジンＨ−３）、７．２ １〜７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．７６（不明瞭なｄ、１Ｈ、ピリジンＨ− ４）、７．７７（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ₂）、８．８１（ｂｒｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ 、１Ｈ、ＣＯＮＨ）段階Ｇ２：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン・２塩酸 塩Ａ型水和物 ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル −５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン遊離塩基（６８０ ｇ）を酢酸６．０リットルに溶かし、混合物を攪拌下に昇温させて６０℃として 溶液を得た。混合物を濾過し、濾液を酢酸７．６リットルで洗浄し、Ｈ Ｃｌ水溶液（５Ｎ ＨＣｌを７３４ｍＬと水を１４７ｍＬ）を、冷却して２８℃ となった溶液に加えた。混合物にシードを入れ、昇温させて７３℃として、細か いシード床を得て、次に数時間かけて冷却して２０℃とし、濾過し、濾過ケーキ を酢酸および次に１９０プルーフエタノールで洗浄し、窒素気流下に真空乾燥機 中で６０℃で乾燥させて、標題化合物を得た。 このＡ型化合物は、５℃の水を通して吹き込んだ窒素気流下で開放カップ中に て昇温速度５℃／分での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線に特徴を有し、約１０ ２℃の外挿間始温度で吸熱を示し；約１１２℃でピーク温度と約１１５Ｊ／ｇｍ の付随（associated）熱とそれに続いて約１７１℃の外挿開始温度で吸熱を示し ；約１９４℃のピーク温度と約８３Ｊ／ｇｍの付随熱を示す。低温での吸熱は水 和していた水が失われることによるものであり、高温吸熱は残留する無水物相の 分解による溶融のためである。Ｘ線粉末回折パターンは、１３．０６、１２．１ ６、７．４０、５．７１、４．９２、４．４８、４．４０、３．６３、３．０７ 、２．９８、２．８６および２．６２Åのｄ−スペーシングを特徴とする。段階Ｇ３：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン・２塩酸 塩Ｂ型水和物 １００リットル容器に、２Ｎ塩酸（ＨＣｌ）８．１２リットルを入れ、次に室 温でＤＩ水１．６２リットルを加えた。その容器に、３−（２−フェネチルアミ ノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミ ドメチルピリジニル）−ピラジノン遊離塩基（３．３ｋｇ）を加え、内容物を加 熱して８２℃とした。１５分間経過させた後、ソルカフロク（Solka flok）（２ ４ｇ）を加え、得られた溶液を連続ラインフィルター（２０および５ミクロン） によって残留減圧（residual vacuum）を介して濾過した。最初の容器をＤＩ水 ３．２５リットルで洗浄し（室温）、それを元の濾液と合わせ、再度加熱して７ ２℃とした。溶液を冷却して５３℃とし、シードを入れ、さらに冷却して３時間 かけて２５℃とした。得られたスラリーに、濃塩酸（１．３０リットル）を３０ 分間かけて滴下した。スラリーを冷却して２０℃とし、固体を減圧濾過によって 単離した。ケーキを１Ｎ ＨＣｌ ６．４８リットルで洗浄した。次に、ケーキ をエタノールで洗浄した（１９０プル ーフ；６．４８リットルて３回）。湿ケーキを室温で減圧乾燥して、標題化合物 を得た。 このＢ型化合物は、５℃の水を通して吹き込んだ窒素気流下で開放カップ中に て昇温速度５℃／分での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線に特徴を有し、約１２ ０℃の外挿開始温度で吸熱を示し；約１３２℃でピーク温度と約１２３Ｊ／ｇｍ の付随熱とそれに続いて約１６０℃の外挿開始温度で吸熱を示し；約１９１℃の ピーク温度と約７８Ｊ／ｇｍの付随熱を示す。低温での吸熱は水和していた水が 失われることによるものであり、高温吸熱は残留する無水物相の分解による溶融 のためである。Ｘ線粉末回折パターンは、１２．９８、１１．９１、７．２４、 ５．９８、４．９０、４．４６、４．２３、３．９９、３．７５、３．６１、３ ．４１、２．９４、２．８５および２．６１Åのｄ−スペーシングを特徴とする 。実施例ＶＩ ３−（２−フェヘチルアミノ）−６−メチル−１−［エチル−２−メチルカルボ キサミドメチル−４−クロロフェノキシ−アセトアミド］−２−ピラジノン ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノ ン（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ） 、エチル−（２−アミノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド塩酸塩 （８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、 １．１７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それにＥ ＤＣ塩酸（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。乳濁を消 すだけのブラインを加えながら、反応液を酢酸エチルと水との間で分配した。濁 った有機層を回収し、クロロホルムとメタノールを加えることで固体を溶解させ 、溶液を脱水し、溶媒留去して固体を得た。粗生成物を酢酸エチルに懸濁させ、 濾過し、水と次に酢酸エチルで洗浄して、乾燥後に標題化合物を白色結晶固体と して得た。融点＞２００℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ０．９７（ｔ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₃ ）、２．０３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．８ ３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、３．０９（５重線、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ ＣＨ₃）、３．４７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂ ＣＨ₂ ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ ）、４．６４（ ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）ピラジノンＨ−５）、６．７７ （ｂｒｔ、１Ｈ、ＮＨ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、フェノキシＨ −６）、７．１６〜７．３０（ｍ、７Ｈ、残り）、７．９８（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｎ Ｈ）、８．６７（ｂｒｔ、１Ｈ、ＮＨ） ＭＳ（ＦＡＢ）５１２（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＶＩＩ ［Ｒ］−３−（１−フェニル−２−プロピルアミノ）−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノ ンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと［Ｒ］−１−フェニル−２−プロピ ルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＩＶＩＩＩ ［Ｓ］−３−（１−フェニル−２−プロピルアミノ）−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノ ンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと［Ｓ］−１−フェニル−２−プロピ ルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＩＸ ３−（１−フェニル−２−メチル−２−プロピルアミノ）−６−メチル−１−（ ２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラ ジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと１−フェニル−２−メチル−２−プ ロピルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４３５（Ｍ＋１）⁺ 実施例Ｘ ３−（２−メチル−プロピルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと２−メチル−２−プロピルアミンか ら、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）３５８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−４，６−ジメ チル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｆの手順を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル −１−メチルカルボキシピラジノンと２−ア ミノ−５−アミノメチル−４，６−ジメチルピリジン・２塩酸塩から、標題化合 物をＨＣｌ塩として得た。融点＞２００℃ ＭＳ（ＦＡＢ）４２１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩＩ ［Ｒ，Ｓ］−３−（２−フェニル−１−プロピルアミノ）−６−メチル−１−（ ２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラ ジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンとｒａｃ−２−フェニル−１−プロピ ルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点＞２００℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩＩＩ ３−（２−プロピルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５ −メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと２−プロピルアミンから、標題化合 物をＨＣｌ塩として得た。融点＞２００℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）３４５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩＶ ３−（２−フェノキシエチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジタロロ−６−メチルピラジノンと ２−フェノキシエチルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点＞２ ００℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＶ ３−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミノ）−６−メチル−１−（ ２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラ ジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと２−（４−ヒドロキシフェニル）− エチルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点１９５〜１９９℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＶＩ ３−シクロプロピルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５− メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンとシクロプロピルアミンから、標題化 合物をＴＦＡ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）３４３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＶＩＩ ３−シクロプロピルメチルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル −５−メチルカルボキサミドメチルビリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジタロロ−６−メチルピラジノンとシタロプロピルメチルアミンから、 標題化合物をＨＣｌ塩とし て得た。融点＞２００℃ ＭＳ（ＦＡＢ）３５７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＶＩＩＩ ［Ｓ］−３−（２−ヒドロキシ−２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（ ２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラ ジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと［Ｓ］−２−ヒドロキシフェネチル アミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点＞２００℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＩＸ ［Ｒ］−３−（２−ヒドロキシ−２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（ ２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラ ジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの手順を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと［Ｒ］−２−ヒドロキシフェネチル アミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸ ３−（２−シクロプロピルエチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 段階Ａ：４−フタルイミド−１−ブテン ４−ブロモ−１−ブテン（１．０１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ） およびフタルイミドカリウム（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、酢酸エ チルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、結晶固体を得た。粗生成物をシリカでのフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：２０％酢酸エチル／ヘキサン）によ って精製して、標題化合物を結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ２．４５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、 ２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｍ、２Ｈ）、５． ７６（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）段階Ｂ：２−フタルイミドエチルシクロプロパン ４−フタルイミド−１−ブテンを、スダの方法（Suda，Synthesis，1981，714 ）を用いてシクロプロパン化して、標題化合物を結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ０．０５（ｍ、２Ｈ）、０．４２ （ｍ、２Ｈ）、０．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ） 、３．７７（ｔ、Ｊ＝７． １Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）段階Ｃ：２−シクロプロピルエチルアミン ２−フタルイミドエチルシクロプロパン（１．４０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）お よびヒドラジン水和物（０．３２ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ ｍＬ）中混合物を１時間還流攪拌した。混合物を冷却し、濃塩酸（０．５４ｍＬ 、６．５０ｍｍｏｌ）を加えて、粘稠沈殿物を得た。混合物を減圧下に溶媒留去 し、残留物を１Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）に懸濁させ、５０℃まで昇温させて ５分間経過させ、冷却し、濾過した。濾液を塩化メチレンで洗浄し、トルエン／ エタノールと共沸させながら減圧下に溶媒留去して、標題化合物のＨＣｌ塩を結 晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ０．１５（ｍ、２Ｈ）、０．５４ （ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ） 、３．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）段階Ｄ：３−（２−シクロプロピルエチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル− １−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−ピラジノン ２−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１ −ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン （１６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０１ｍｇ、１ ．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を８０ ℃で３時間攪拌した。反応液を冷却し、塩化メチレンと１０％クエン酸溶液との 間で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題化 合物を結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ０．１０（ｍ、２Ｈ）、０．４７ （ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ） 、２．２１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、３．４９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４ ．８０（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｂｒｔ、１Ｈ）、７． ３３〜７．４０（ｍ、５Ｈ）段階Ｅ：３−（２−シクロプロピルエチルアミノ）−６−メチル−１−（２−ア ミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｄ〜Ｆの方法を用いて、３−（２−シクロプロ ピルエチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（ベンジルオキシカルボニ ルメチル）−ピラジノンから標題化合物を得た。融点＞２００℃ ＭＳ（ＦＡＢ）３７１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＩ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−エチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖの方法を用いて、プロピオンアルデヒドから標題化合物をＨＣｌ塩と して得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＩＩ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−５−メチルカ ルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖの方法を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１− カルボキシメチルピラジノンおよび２−アミノ−５−アミノメチルビリジンから 標題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点＞２２０℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）３９３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＩＩＩ ３−（５−インダニルメチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖの方法を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジ クロロ−６−メチルピラジノンおよび５−イ ンダニルメチルアミンから標題化合物をＴＦＡ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４３４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＩＶ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−［エチル−（２−メチルカル ボキサミドメチルフェノキシ）−アセトアミド］−ピラジノンの製造 実施例ＶＩの方法を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１ −カルボキシメチルピラジノンおよびエチル−２−アミノメチルフェノキシアセ トアミドから標題化合物を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４７８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＶ ３−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル−１−［エチル−（２−メチ ルカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−ピラジノ ンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅとそれに続いて実施例ＶＩの方法を用いて、１−ベンジル オキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンおよび４− メトキシベンジルアミンから標題化合物を得た。融点＞２００℃ ＭＳ（ＦＡＢ）５２８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＶＩ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（メチルカルボキサミドメチ ル−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）−ピラジノンの製造 実施例ＶＩの方法を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１ −カルボキシメチルピラジノンおよび２−ア ミノメチル−４−クロロフェノールから標題化合物を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＶＩＩ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−［エチル−２−メチルカルボ キサミドメチル−４−クロロフェノキシ−アセチル］−ピラジノンの製造 実施例ＶＩの方法を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１ −カルボキシメチルピラジノンおよび２−アミノメチルメチル−４−クロロフェ ノキシ酢酸エチルから標題化合物を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）５１３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＶＩＩＩ ３−（２−メチル−２−プロピルアミノ）−６−メチル−１−［エチル−（２− メチルカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−ピラ ジノンの製造 実施例ＶＩの方法を用いて、３−（２−メチル−２−プロピルアミノ）−６− メチル−１−カルボキシメチルピラジノンから標題化合物をＴＦＡ塩として得た 。融点６４〜７０℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４６４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＩＸ ｒａｃ−トランス−３−（２−フェニルシクロヘキシルアミノ）−６−メチル− １−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル） −ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅとそれに続いて方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキ シカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンおよびｒａｃ− トランス−２−フェニルシ クロヘキシルアミンから標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４６１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸ ｒａｃ−シス−３−（２−フェニルシクロヘキシルアミノ）−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピ ラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅとそれに続いて方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキ シカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンおよびｒａｃ− シス−２−フェニルシクロヘキシルアミンから標題化合物をＨＣｌ塩として得た 。 ＭＳ（ＦＡＢ）４６１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＩ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−４−メチルカ ルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル −１−メチルカルボキシピラジノンおよび２−アミノ−４−アミノメチルピリジ ンから標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）３９３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＩＩ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−３−メチル− ４−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 段階Ａ：２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピリジン−Ｎ−オ キサイド ２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピリジン（１．０ｇ、４ ．８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、それに５％Ｎａ ＨＣＯ₃２５ｍＬを加えた。高攪拌した混合物に、３−クロロ過安息香酸１．７ ３ｇ（５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて５回に分けて加えた。冷却浴を終夜放置し て常温に戻し、反応混合物に１０％Ｎａ₂ＳＯ₃を加えて反応停止した。５分間攪 拌後、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、活性炭で処理し、溶媒 を除去して油状物を得て、それについて溶離液を９８：２から９６：４ ＣＨＣ ｌ₃−ＣＨ₃ＯＨとする微細ＳｉＯ₂（５０ｇ）でのクロマトグラフィーを行って 、標題化合物をオフホワイト固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、６ ．６Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、６．８Ｈｚ）、６．９８（ｔ、１Ｈ、６．３ Ｈｚ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）段階Ｂ：２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチル１−メトキシピリ ジニウムメチルサルフェート ２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルピリジ ン−Ｎ−オキサイド６２０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）溶 液を攪拌しながら、それにＡｒ下に硫酸ジメチル２６２μＬ（０．３ｍｍｏｌ） を加えた。Ａｒの緩やかな気流下に、ＣＨ₂Ｃｌ₂を終夜で留去し、標題化合物を 明黄褐色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１０．８（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ 、６．６Ｈｚ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、７．８Ｈｚ）、７．９８（ｔ、１Ｈ、７ ．１Ｈｚ）、４．２８（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３ Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）段階Ｃ：２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シアノ−３−メチルピリ ジン 前段階の反応の生成物を、水４．５ｍＬ中でシアン化カリウム６５１ｍｇ（１ ０ｍｍｏｌ）とともに５０℃で終夜加熱した。反応液を水および１０％Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃で希釈し、ＣＨＣｌ₃で３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で脱水し、溶媒を除去して暗色油状物を得て、それをＣＨＣｌ₃に溶か し、微細ＳｉＯ₂２０ｇのカラムに負荷した。カラムを１：４から１：３へのＥ ｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離して、標題 化合物を無色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）∂７．６４（ｄ、１Ｈ、７．７Ｈｚ）、７．４４（ ｄ、１Ｈ、７．７Ｈｚ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）、１． ５２（ｓ、９Ｈ）段階Ｄ：４−アミノメチル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−メチ ルピリジン ２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シアノ−３−メチルピリジン１ ７５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸８８μＬ（１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯ Ｈ（１０ｍＬ）溶液を、パールの装置で１０％Ｐｄ−Ｃ（７５ｍｇ）にて５５ｐ ｓｉの圧力で終夜水素化した。触媒を濾去し、減圧下に濃縮し、残留物をＣＨＣ ｌ₃と１０％Ｎａ₂ＣＯ₃との間で分配した。水層をＣＨＣｌ₃で抽出し、合わせた 有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮して、標題化合物１５０ｍｇを無色油状物と して得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４８（ｄ、１Ｈ、７．７Ｈｚ）、７．０２（ ｄ、１Ｈ、７．７Ｈｚ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２． ２８（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）段階Ｅ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−３− メチル−４−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン 方法４の方法を用いて、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カ ルボキシメチルピラジノンおよび４−アミノメチル−２−ｔ−ブチルオキシカル ボニルアミノ−３−メチルピリジンから、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４０７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＩＩＩ ３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階ＥおよびＦの方法を用いて、３，５ −ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２−（２−ピリジ ルエチル）アミンから、標 題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点２０９．５〜２１２℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４０８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＩＶ ３−（１−ペンチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３，５−ジクロ ロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンとペンチルアミンから、標題 化合物を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４０７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＸＸＶ ３−［２−（４−モルホリノ）エチルアミノ］−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製 造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２−（ ４−モルホリノエチル）アミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₃・３．７ＨＣｌ・３．０５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、３９．６９；Ｈ、６．４６；Ｎ、１６．２０ 実測値：Ｃ、３９．６９；Ｈ、６．４６；Ｎ、１５．９５実施例ＸＸＸＶＩ ３−［２（Ｓ）−メチル−１−ブチルアミノ］−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製 造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階ＥおよびＦの方法を用いて、３，５ −ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２（Ｓ）−メチル −１−ブチルアミンから、標題化合物を得た。融点１８８．５〜１９３．５℃。実施例ＸＸＸＶＩＩ ３−（１−ペンチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５ −メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階ＥおよびＦの方法を用いて、３，５ −ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと１−ペンチルアミ ンから、標題化合物を得た。融点１１５〜１１８℃。実施例ＸＸＸＶＩＩＩ ３−（２，２−ジフェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２，２ −ジフェネチルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂・２．０ＨＣｌ・０．５０Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５９．５６；Ｈ、５．８９；Ｎ、１４．８９ 実測値：Ｃ、５９．５３；Ｈ、５．７２；Ｎ、１４．５９実施例ＸＸＸＩＸ ３−シクロヘキシルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５− メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンとシクロ ヘキシルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点２２１〜２２７℃ 。実施例ＸＬ ３−（２−インダニルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２−ア ミノインダンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ₂Ｏ・０．３５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５４．２５；Ｈ、６．１２；Ｎ、１５．５６ 実測値：Ｃ、５４．２０；Ｈ、５．８５；Ｎ、１５．５４実施例ＸＬＩ ３−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニルアミノ］−６−メチル−１ −（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）− ピラジノンの製造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２（Ｒ ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダンから、標題化合物を得た。融点２８ ０〜２８３℃。実施例ＸＬＩＩ ３−［２−（３，４−メチレンジオキシフェネチルアミノ）］−６−メチル−１ −（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）− ピラジノンの製造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２−（ ３，４−メチレンジオキシフェニル）−エチルアミンから、標題化合物をＨＣｌ 塩として得た。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₄・３．０ＨＣｌ・０．３０ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、４９．５７；Ｈ、５．４０；Ｎ、１４．３３ 実測値：Ｃ、４９．９４；Ｈ、５．２５；Ｎ、１４．４８実施例ＸＬＩＩＩ ３−［２−（４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−メチル−１−（２−アミ ノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの 製造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２−（ ４−フルオロフェニル）−エチルアミンから、標題化合物をＴＦＡ塩として得た 。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＩＶ ３−［２−（４−ピリジル）−エチルアミノ］−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製 造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２−（ ４−ピリジル）−エチルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点２ ２０〜２２６℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４０８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＶ ｒａｃ３−（１−インダニルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンとｒａｃ １−アミノインダンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５４．２２；Ｈ、５．９４；Ｎ、１６．５０ 実測値：Ｃ、５４．１２；Ｈ、５．６５；Ｎ、１６．４５実施例ＸＬＶＩ ｒａｃ３−［２−（２−テトラヒドロピラニル）−エチルアミノ］−６−メチル −１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル ）−ピラジノンの製造 段階Ａ：ｒａｃ２−シアノメチルピラン ｒａｃ２−ブロモメチルピラン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナ トリウム（１．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を１００℃ で終夜加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと水との間で分 配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去および残留物についての クロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、標題化合物を 得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．３５〜１．９１（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｄ 、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）段階Ｂ：ｒａｃ２−アミノエチルピラン ｒａｃ２−シアノメチルピラン（４．２ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）の １：１エタノール：酢酸（１５０ｍＬ）中混合物を、５５ｐｓｉで終夜水素化し た。反応混合物をセライト 濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、クロロホルムと１０％炭酸ナトリ ウム溶液との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去によ って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ１．３２〜１．８４（ｍ、６Ｈ）、３．０６（ｍ 、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）段階Ｃ：ｒａｃ３−［２−（２−テトラヒドロピラニル）−エチルアミノ］−６ −メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピ リジニル）−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と次に方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシ カルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと２−（２−テト ラヒドロピラニル）−エチルアミンから、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４１５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＶＩＩ ３−［２−（３−ピリジル）−エチルアミノ］−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製 造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２−（ ３−ピリジル）−エチルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点＞ ２５０℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４０８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＸＬＶＩＩＩ ３−［２−（４−イミダゾリル）−エチルアミノ］−６−メチル−１−（２−ア ミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン の製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシカル ボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチ ルピラジノンとヒスタミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）３９７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＩＬ ３−［２−（３−インドリル）−エチルアミノ］−６−メチル−１−（２−アミ ノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの 製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシカル ボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルビラジノンとトリプタミンから、 標題化合物を得た。融点１９５−１９７℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）３９７（Ｍ＋１）⁺ 実施例Ｌ ３−｛２−［３−（６−フルオロ）−インドリル］−エチルアミノ｝−６−メチ ル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニ ル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシカル ボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと６−フルオロトリプ タミンから、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４６４（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＩ ３−（２−シクロペンチルエチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシカル ボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチ ルピラジノンと２−シクロペンチルエチルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩と して得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）３９９（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＩＩ ３−［２−（４−メチルフェニル）−エチルアミノ］−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノ ンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの方法を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと２−（４−メチルフェニル）エチル アミンから、標題化合物を得た。融点２５４．５〜２６０℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２１（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＩＩＩ ３−［２−（２−チエニル）−エチルアミノ］−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製 造 実施例Ｉ段階Ｄの方法と次に実施例Ｖ段階Ｅの方法および方法４の方法を用い て、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２−（ ２−チエニル）エチルアミンから、標題化合物を得た。融点２４５．５〜２４９ ．５℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４１３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＩＶ ｒａｃ３−［１−（３−ピリジル）−２−プロピルアミノ］−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピ ラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と次に方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシ カルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６− メチルピラジノンと１−（３−ピリジル）−２−プロピルアミン（Burger et al .，J.Org.Chem.，1957，22，143の手順に従って得たもの）から、標題化合物を ＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４２２（Ｍ＋１）⁺ 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ₂・４．１ＨＣｌ・１．０ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、４７．３８；Ｈ、５．９８；Ｎ、１４．８８ 実測値：Ｃ、４７．３７；Ｈ、６．１１；Ｎ、１４．８８実施例ＬＶ ｒａｃ３−［２−（３−ピリジル）−１−プロピルアミノ］−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピ ラジノンの製造 段階Ａ：２−（３−ピリジル）−１−ニトロプロパン 無水ＣｅＣｌ₃（８．６３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ ）溶液を冷却して０℃とし、それにＭｅＭｇＢｒ（１．０Ｍのエーテル溶液、１ １．７ｍＬ、３５．０ｍｍ ｏｌ）を滴下した。１．５時間攪拌後、溶液を冷却して−４０℃とし、３−（２ −ニトロエテニル）ピリジン（ＴＣＩ−ＵＳＡから市販）（１．５０ｇ、１０． ０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。５分後、氷酢 酸（１ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（２００ ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（５０ｍＬで１回、１Ｎ）および水（５０ｍＬで１回 ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂の３０×１５０ｍｍカラム、ＥｔＯＡｃ ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：３））によって精製して、標題化合物を油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、 ３Ｈ）、３．６２〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５３〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、 ７．２６〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．４８ 〜８．５３（ｍ、２Ｈ）段階Ｂ：２−（３−ピリジル）−１−プロピルアミン ２−（３−ピリジル）−１−ニトロプロパン（０．９１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ ）のエタノール（２０ｍＬ）および１２Ｎ Ｈ Ｃｌ（０．１ｍＬ）溶液に、アルゴン下に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を加え た。溶液の排気および水素送り込みを数回行い、水素置換し、高攪拌した。１４ 時間後、混合物の排気およびアルゴン送り込みを数回行い、セライト濾過し、エ タノール２００ｍＬで洗浄した。揮発分を減圧下に除去して残留物を得て、それ を塩化メチレン（１００ｍＬ）とＮａＯＨ（５０ｍＬ、１０％）との間で分配し 、水層を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇ ＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物についてフラッシュカラムク ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂の２０×１５０ｍｍカラム、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₃飽和 ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ６０：３９：１）による精製を行って、標題化合物を油 状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、 ３Ｈ）、２．７４〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、 ７．２３〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．４７ 〜８．４９（ｍ、２Ｈ）段階Ｃ：ｒａｃ３−［２−（３−ピリジル）−１−プロピルアミノ］−６−メチ ル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニ ル）−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの方法を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと２−（３−ピリジル）−１−プロピ ルアミンから、標題化合物を得た。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ₂・０．１Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、６２．４２；Ｈ、６．４８；Ｎ、２３．１０ 実測値：Ｃ、６２．０８；Ｈ、６．２８；Ｎ、２３．５５実施例ＬＶＩ ３−［２−メチル−２−（２−ピリジル）−１−プロピルアミノ］−６−メチル −１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボサミドメチルビリジニル） −ピラジノンの製造 段階Ａ：２−メチル−２−（２−ピリジル）−プロピオニトリル ２−ピリジルアセトニトリル（１．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ （２０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それにＮａＨ（０．７４３ｇ、１８．５ ８ｍｍｏｌ、６０重量％鉱 油分散品）を少量ずつ加えた。１０分後、ヨウ化メチル（１．３１ｍＬ、２１． １１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて注射器で加えた。１時間後、反応液を酢酸エチ ル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬで５回）およびブライン（２０ｍＬで １回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。溶液を濾過し、揮発分を減圧下に除去 し、油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂の３０×１５０ｍ ｍカラム、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離；１：４から１：３）による精製を 行って、標題化合物を無色油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．７７（ｓ、６Ｈ）、７．２２ 〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．８および０．９Ｈｚ、ＩＨ ）、７．７１〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．５９〜８．６１（ｍ、１Ｈ）段階Ｂ：２−メチル−２−（２−ピリジル）−１−プロピルアミン ２−メチル−２−（２−ピリジル）−プロピオニトリル（１．０１８ｇ、６． ９７ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下 で、ＬｉＡｌＨ₄（０．５３８ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１ 時間後、水 （１ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．０ｍＬ、１Ｎ）、水（８ｍＬ）、次にジエチルエー テル（２０ｍＬ）を加えて反応停止し、１０時間攪拌した。溶液をセライト層を 通して濾過し、ジエチルエーテル：ＭｅＯＨ（１：１）（２００ｍＬ）で洗浄し た。濾液を減圧下に濃縮し、残留物についてフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（ＳｉＯ₂の３０×１５０ｍｍカラム、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₃飽和ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ ｅＯＨの勾配溶離；６０：３９：１から６０：３８：２そして６０：３７：３） による精製を行って、標題化合物を樹脂状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、１． ３８（ｓ、６Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、７．０５〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、 ７．３４〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、８．５９ 〜８．６１（ｍ、１Ｈ）段階Ｃ：３−（２−メチル−２−（２−ピリジル）−１−プロピルアミノ）−６ −メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピ リジニル）−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と次に方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシ カルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６− メチルピラジノンと２−メチル−２−（２−ピリジル）−１−プロピルアミンか ら、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４３６（Ｍ＋１）⁺ 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₂・３．０ＨＣｌ・０．３ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５０．８７；Ｈ、６．０７；Ｎ、１７．１６ 実測値：Ｃ、５０．５２；Ｈ、５．７６；Ｎ、１６．８８実施例ＬＶＩＩ ｒａｃ３−｛１−［５−（２−メチルアミノピリジル）］−２−プロピルアミノ ｝−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメ チルピリジニル）−ピラジノンの製造 段階Ａ：６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ニコチン酸メチル ６−アミノニコチン酸（２．００ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）をクロロホルム／ ＭｅＯＨ（９０ｍＬ：３０ｍＬ）に溶かした 溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、２５ｍＬ ）を加えた。１５分後、酢酸（０．１ｍＬ）を加え、溶液を減圧下に濃縮して残 留物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）による磨砕で、濾過後に６−アミ ノニコチン酸メチルを淡黄色固体として得た。これを次の段階に直接用いた。６ −アミノニコチン酸メチル（１．８６ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン （９０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．６９ｇ、 １２．３４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２２ｍ ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．６６ｍｍｏｌ）を加え た。１４時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、クエン酸（５０ ｍＬで１回、１０％）、水（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で 洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂の４０×１５０ｍｍカラム、ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンの勾配溶離；１：６、１：５、１：３）による精製を行って、標 題化合物を白色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．５６（ｓ、 ９Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８． ２４〜８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄｄ、Ｊ ＝０．７および２．４Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｂ：２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ピリジンカルボキシアル デヒド ６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ニコチン酸メチル（２．２０ｇ、８ ．７２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を冷却して−３０℃とし、それ に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍヘキサン溶液、３４．８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ ）を加えた。１時間後、飽和ロシェル塩溶液４０ｍＬを加え、１０時間高攪拌し た。揮発分を減圧下に除去し、水層を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで３回 ）。有機層を水（５０ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を直接次の段階に用 いた。オキサリルクロライド（４．１２ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレ ン（３０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それにＤＭＳＯ（２．５４ｇ、３ ２．４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。２０ 分後、粗ア ルコール（１．８２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３５ｍＬに溶かした ものを加え、次にトリエチルアミン（４．９２ｇ、４８．６６ｍｍｏｌ）を加え た。氷浴を外し、反応液を室温で１時間攪拌し、水（３０ｍＬ）を加えた。分液 を行い、水層を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を水（５０ ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し 、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（ＳｉＯ₂の３０×１５０ｍｍカラム、ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン１：１１ ）による精製を行って、標題化合物を無色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．５５（ｓ、９Ｈ）、７．７９ （ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１３〜８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝１ ．１および１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）段階Ｃ：２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［１−２−ニトロプロペ ニル）］−ピリジン ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ピリジンカルボキシアルデヒド （１．２０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルモルホリン（４０ｍＬ）に溶か した溶液に、ニトロメタン （２．２０ｇＮ ２７．０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．１４４ｇ、２．４ ９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．０３６ｇ）を加えた。１時間後、 無水酢酸（２．２０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノ ピリジン（０．０５ｇ）を加えた。１２時間後に、氷２００ｍＬに投入すること で、反応を停止した。水層を塩化メチレンで抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせ た有機層を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンで磨砕 し、固体を濾取して、標題化合物を淡黄色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．５４（ｓ、９Ｈ）、２．４７ （ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、 Ｊ＝２．３および８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、 Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）段階Ｄ：ｒａｃ１−［５−（２−メチルアミノピリジル）］−２−プロピルアミ ン ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−［１−（２−ニトロプロペニル ）］−ピリジン（０．２０ｇ、０．７１６ｍ ｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液を冷却して０℃とし、それにボラン ＴＨＦ錯体（４．３０ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、４．３０ｍｍｏｌ）を加え た。氷浴を外し、ＮａＢＨ₄（０．０１３５ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、 反応液を昇温させて６５℃とした。２４時間後、反応液を氷（５０ｍＬ）に投入 し、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、昇温させて６５℃として２時間経過させ た。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨを８に調節し、溶媒を減圧下に除去し た。水層を塩化メチレンで抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせた有機層を水（５ ０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水 し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュカラムタロマトグ ラフィー（ＳｉＯ₂の１５×１５０ｍｍカラム、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＮＨ₃飽和ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＭｅＯＨ；６０：３７：３）による精製を行って、標題化合物を油状物と して得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．０９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、２．３７〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．５および １３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．０３〜３ ．０９（ｍ、 １Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３４〜６．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２ ６〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．８９〜７．９２（ｍ、１Ｈ）ｒａｃ３−｛１−［５−（２−メチルアミノピリジル）］−２−プロピルアミノ ｝−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメ チルピリジニル）−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの方法を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンとｒａｃ１−［５−（２−メチルアミ ノピリジル）］−２−プロピルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４５１（Ｍ＋１）⁺ 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₈Ｏ₂・２．４５ＨＣｌ・１．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、４５．０８；Ｈ、５．４５；Ｎ、１７．３５ 実測値：Ｃ、４５．０３；Ｈ、５．４８；Ｎ、１７．３７実施例ＬＶＩＩＩ ３−（２−メチル−２−フェニル−１−プロピルアミノ）−６−メチル−１−（ ２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラ ジノン 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの方法を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと２−メチル−２−フェニル−１−プ ロピルアミンから、標題化合物を得た。融点１７９〜１８１℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４３５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＩＸ ３−［２−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル アミノ］−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサ ミドメチルピリジニル）−ピラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの方法を用いて、１−ベンジルオキシカ ルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと２−メチル−２− （３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピルアミン（実施例ＬＶＩ段 階ＡおよびＢの方法を用いて、３，４−メチレンジオキシフェニルアセトニトリ ルから得たもの）から、標題化合物を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４７９（Ｍ＋１）⁺ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₄・２．１０ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５２．８８；Ｈ、５．９５；Ｎ、１４．８５ 実測値：Ｃ、５２．８８；Ｈ、５．９６：Ｎ、１４．５１実施例ＬＸ ｒａｃ３−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−プロピルアミノ ］−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメ チルピリジニル）−ピラジノンの製造 段階Ａ：ｒａｃ１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−プロピルアミ ン １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−ニトロプロペン（０．９３ ８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を純粋エタノール（４０ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｎ、 ４ｍＬ）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下にＰｄ／Ｃ（１０％、０．９０２ ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（風船、１気圧）に置き、１４時間攪拌し た。反応液をセライト濾過し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃 縮して、標題化合物を淡褐色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、 ３Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．６および１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ ｄｄ、Ｊ＝５．９および１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１〜３．４９（ｍ、１Ｈ ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、６．２７〜６．７７（ｍ、３Ｈ）段階Ｂ：ｒａｃ３−［１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−プロピ ルアミノ］−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキ サミドメチルピリジニル）−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と次に方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシカ ルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと１−（３，４−メ チレンジオキシフェニル）−２−プロピルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩と して得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４６５（Ｍ＋１）⁺ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₄・２．４０ＨＣｌ・０．６５ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、５２．４３：Ｈ、５．８９；Ｎ、１３．７９ 実測値：Ｃ、５２．３９；Ｈ、５．５７；Ｎ、１３．８２実施例ＬＸＩ ３−［２−（４−スルホンアミドフェニル）エチルアミノ］−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピ ラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と次に方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシ カルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６− メチルピラジノンと４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドから、標 題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点２１４〜２２１℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４８６（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＩＩ ３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピ ラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と次に方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシ カルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと２−（３，４− ジフルオロフェニル）エチルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。融 点＞２３５℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４４３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＩＩＩ ３−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチル−１−（２−ア ミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン の製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と次に方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシ カルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと３，４−メチレ ンジオキシベンジルアミンから、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。融点＞２５ ５℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４３７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＩＶ ３−（１−フェニル−１−シクロブタンメチルアミノ）−６−メチル−１−（２ −アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジ ノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と次に方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシ カルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと１−フェニル− １−シクロブタンメチルアミン（実施例ＬＶＩ段階Ｂの方法を用いて、１−フェ ニル−１−シクロブタンカルボニトリルから製造したもの）から、標題化合物を ＨＣｌ塩として得た。融点２５２〜２５９℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４４７（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＶ ３−（１−フェニル−１−シクロプロパンメチルアミ）−６−メチル−１−（２ −アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジ ノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｅの方法と次に方法４の方法を用いて、１−ベンジルオキシ カルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと１−フェニル− １−シクロプロパンメチルアミン（実施例ＬＶＩ段階Ｂの方法を用いて、１−フ ェニル−１−シクロプロパンカルボニトリルから製造したもの）から、標題化合 物を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４３３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＶＩ ３−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチルアミノ］−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピ ラジノンの製造 実施例Ｖ段階Ｃ〜Ｆの方法を用いて、１−ベンジルオキシカルボニルメチル− ３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノンと２−（２，５−ジフルオロフェニル ）エチルアミンから、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４４３（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＶＩＩ ３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−５−クロロ−６−メチル−１−［ エチル−（２−メチルカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセト アミド］−２−ピラジノンの製造 実施例ＩＩＩ段階Ｂの方法を用いて、３，５−ジクロロ−６−メチル−１−［ エチル−（２−メチル−カルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセ トアミド］−ピラジノン［実施例ＩＩＩ段階Ａの方法を用いて、３，５−ジクロ ロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンおよびエチル−２−アミノメ チル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド）から製造したもの］および２− （２−ピリジル）エチルアミンから、標題化合物を得た。融点２０７〜２０９℃ 。実施例ＬＸＶＩＩＩ ３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−６−メチル−１−［エチル−（２ −メチルカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−２ −ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］ −６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンとエチル−２−アミノメチル− ４−クロロフェノキシ）−アセトアミドから、標題化合物を得た。融点１９５〜 １９７℃。実施例ＬＸＩＸ ３−［２−（４−モルホリノ）エチルアミノ］−６−メチル−１−［シクロプロ ピル−（２−メチルカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトア ミド］−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−［２−（４−モルホリノ）エチルアミノ ］−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンとシクロプロピル−２−アミ ノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミドから、標題化合物を得た。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₆Ｏ₅Ｃｌ・０．４５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ、５５．４９；Ｈ、６．３１；Ｎ、１５．５３ 実測値：Ｃ、５５．１４；Ｈ、６．１６；Ｎ、１６．１３実施例ＬＸＸ ３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−６−メチル−１-［シクロプロピ ル−（２−メチルカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミ ド］−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］ −６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンとシクロプロピル−２−アミノ メチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミドから、標題化合物を得た。融点 １９６〜１９９℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）５２５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＸＩ ３−［２（Ｓ）−メチル−１−ブチルアミノ］−６−メチル−１−［シクロプロ ピル−（２−メチルカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトア ミド］−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−［２（Ｓ）−メチル−１−ブチルアミノ ］−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンとシクロプロピル−２−アミ ノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミドから、標題化合物を得た。融 点１９５〜１９８℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４９０（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＸＩＩ ３−（１−ペンチルアミノ）−６−メチル−１−［エチル−（２−メチルカルボ キサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−（１−ペンチルアミノ）−６−メチル− １−カルボキシメチルピラジノンとエチル−２−アミノメチル−４−クロロフェ ノキシ）−アセトアミドから、標題化合物を得た。融点１２５〜１２７℃。実施例ＬＸＸＩＩＩ ３−（２，２−ジフェネチルアミノ）−６−メチル−１−［シクロプロピル−（ ２−メチルカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］− ２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−（１−ペンチルアミノ）−６−メチル− １−カルボキシメチルピラジノンとシクロプロピル−２−アミノメチル−４−ク ロロフェノキシ）−アセトア ミドから、標題化合物を得た。融点１５３〜１５９℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）６００（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＸＩＶ ３−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチル−１−［シクロプロピル−（２−メ チルカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−２−ピ ラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチル −１−カルボキシメチルピラジノンとシクロプロピル−２−アミノメチル−４− クロロフェノキシ）−アセトアミドから、標題化合物を得た。融点１１４〜１２ １℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）５０２（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＸＶ ３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−６−メチル−１−（２，５−ジク ロロベンジルアセトアミド）−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］ −６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２，５−ジクロロベンジルア ミンから、標題化合物を得た。融点１８８〜１９１℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４４６（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＸＶＩ ３−［２−（２−ピリジ）エチルアミノ］−６−メチル−１−（３−クロロベン ジルアセトアミド）−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］ −６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと３−クロロベンジルアミンか ら、標題化合物を得た。融点 ２０１〜２０７℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）４１２（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＸＶＩＩ ３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−６−メチル−１−（３−クロロ− ６−（シアノメトキシ）ベンジルアセトアミド）−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］ −６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと３−クロロ−６−（シアノメ トキシ）ベンジルアミンから、標題化合物を得た。融点２０７〜２１１℃。実施例ＬＸＸＶＩＩＩ ３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−６−メチル−１−（３−クロロ− ６−（シアノメトキシ）ベンジルアセトアミド）−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−［２−（２−ピリジル）エチルアミノ］ −６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンと２−フルオロ−５−トリフル オロメチル）ベンジルアミンから、標題化合物を得た。融点１８１〜１８４℃。実施例ＬＸＸＩＸ ３−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］−６−メチル−１−［シクロプロピ ル−（２−メチルカルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミ ド］−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−［２−（４−ピリジル）エチルアミノ］ −６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンとシクロプロピル−２−アミノ メチル−４−クロロフェノキ シ）−アセトアミドから、標題化合物を得た。融点１９０〜１９２．５℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）５２５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＸＸ ３−［２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチルアミノ］−６−メチル −１−［シクロプロピル−（２−メチルカルボキサミドメチル−４−クロロフェ ノキシ）−アセトアミド］−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用いて、３−［２−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）エチルアミノ］−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンとシクロ プロピル−２−アミノメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミドから、標 題化合物を得た。融点２０２〜２０４℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）５６８（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＸＸＩ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−［３−クロロ−６−（カルボ キシメトキシ）ベンジルアセトアミド］−２−ピラジノン 実施例Ｖ段階Ｆの方法を用い、次に実施例Ｖ段階Ｄの手順を用いた加水分解に よって、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチルピ ラジノンと２−アミノメチル−４−クロロフエノキシ酢酸エチルから、標題化合 物を得た。 ＭＳ（ＦＡＢ）４８５（Ｍ＋１）⁺ 実施例ＬＸＸＸＩＩ ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジ二ル）−２−ピラジノンの製造 段階Ａ：α−（アリルアミノ）−プロピオニトリル塩酸塩 アリルアミン（３６ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）およびエタノ ール（６０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに０℃で濃塩酸（２０ｍＬ、０．２ ４ｍｏｌ）を加えた。シアン化カリウム（１５ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびアセ トアルデヒド（１１．２ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した 。１５時間後、揮発分を減圧下に除去し、残留溶液をＮａＣｌで飽和させ、塩化 メチレンで抽出した（３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下 に溶媒留去して油状物を得て、それを１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）に溶かした。 １：１トルエン／メタノールと共沸させながら、溶液を減圧下に溶媒留去して固 体を得て、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）中で加熱還流させ、冷却し、濾過し 、乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ１．７２（ｄ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ₃）、３．７８〜３．９０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂）、４ ．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ａ−ＣＨ）、５．５６〜５．６６（ｍ、２Ｈ、Ｃ ＨＣＨ₂ ）、５．９１〜６．０２（ｍ、２Ｈ、ＣＨＣＨ₂）段階Ｂ：１−アリル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン オキサリルタロライド（３０．５ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）およびα−（アリル アミノ）−プロピオニトリル塩酸塩（１０．２６ｇ、７０ｍｍｏｌ）のｏ−ジク ロロベンゼン（１００ｍＬ）中での攪拌混合物を加熱して１００℃とし、１５時 間経過させた。溶媒を減圧下に留去し、残留黒色油状物をシリカでのフラッシュ カラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製して 、標題化合物を黄褐色結晶固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ２．４８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、 ４．７５（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ₂）、５．１８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ_A Ｈ_B）、５． ３３（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ_A Ｈ_B ）、５．８５〜５．９２（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ_A Ｈ_B)段階Ｃ：３，５−ジクロロ−６−メチル−１−メチレンカルボキシピラジノン １−アリル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン（５．４５ｇ、２４． ８８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２１．８２ｇ、０．１０２ｍｏｌ ）の水（７５ｍＬ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）および四塩化炭素（５０ｍＬ ）中混合物を撹拌しながら、それに三塩化ルテニウム水和物（１１４ｍｇ）０． ５４７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を塩化メチレンで抽出し（４ 回）、合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、シロッ プ状物を得た。この取得物の¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）で、それが酸とアルデヒ ドの１：１混合物であることか明らかになった。粗混合物をアセトン（５０ｍＬ ）に溶かし、反応液の橙赤色が消えなくなるまでジョーンズ試薬（２．７Ｍ）を 加えた。次に、反応液を酢酸エチルで抽出し、それを次にブラインで洗浄し、脱 水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を黄褐色固体として得 た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ２．４１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４ ．８６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）段階Ｄ：３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−メチレ ンカルボキシピラジノン ３，５−ジクロロ−６−メチル−１−メチレンカルボキシピラジノン（０．５ ０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに フェネチルアミン（０．８０ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を 昇温して６０℃とした。１６時間後、反応混合物を塩化メチレンと１０％クエン 酸溶液との間で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去し て黄褐色固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：メ タノール／クロロホルム／２％酢酸の勾配溶離で２％から５％のメタノール）に よって精製して、トルエンとの共沸で脱水した後に、標題化合物を白色固体とし て得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ２．１９（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２ ．８４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、３．４５（ｑ、＝７．０Ｈ ｚ、２Ｈ、ＣＨ₂ ＮＨ）、４．７０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂）、７．１８〜７． ３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．４６（ｂｒｔ、Ｈ、ＮＨ）段階Ｅ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−メチレンカルボキシ ピラジノン ３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル− １−メチレンカルボキシピラジノン（１５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の１：１ メタノール／１ＭＮａＯＨ（２４ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにラネーニッ ケル合金（１ｇ）を加えた。２時間後、反応混合物をセライト濾過し、１：１メ タノール／水で洗浄し、濾液を減圧下に溶媒留去して、白色固体を得た。無機塩 が混入したその粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水／アセトニトリル／０． １％ＴＦＡ勾配）によって精製して、標題化合物を泡状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）ｄ２．１１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２ ．８７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ₂）、３．５３（ｂｒｓ、２Ｈ、 ＣＨ₂ ＮＨ）、４．６８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ₂）、６．６８（ｓ、１Ｈ、ピラ ジノンのＨ−５）、７．２０〜７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、８．１６（ｂｒｓ 、１Ｈ、ＮＨ）段階Ｆ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル ）−２−ピラジノン ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−メチレンカルボキシピラジ ノン（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯ ＢＴ（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−アミノメチル−２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−６−メチルピリジン（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ −メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中 混合物を攪拌しなから、それにＥＤＣ塩酸（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加 え、混合物を１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、脱 水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。粗生成物についてシリカでのフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離；８０％か ら１００％の酢酸エチル）による精製を行って、標題化合物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ１．５１（ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｂｕ） 、２．２６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．３６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、２．９３（ｔ 、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂ ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂ ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ ）、４．６１（ｓ 、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ）、５．９１（ｂｒｔ、１Ｈ、ＮＨ）、６．６５（ｂｒｔ、 １Ｈ、ＮＨ）、６．７７（ｓ、１Ｈ、ピラジノンのＨ−５）、７．１２（ｓ、Ｑ Ｈ、ＮＨＢＯＣ）、 ７．２１〜７．３２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ 、ピリジンＨ−３）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、ピリジンＨ−４）段階Ｇ：３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピラジノン ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２ −ピラジノン（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）懸濁液 を０℃で攪拌しながら、それに溶液状態となるまでＨＣｌガスを吹き込んで、Ｈ Ｃｌを飽和させた。室温で２時問後、混合物を窒素で脱気し、濾過して、標題化 合物を２塩酸塩の白色結晶固体として得た。融点＞２００℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ２．１８（Ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、 ２．５２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ₃）、３．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂）、 ３．６８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．４ Ｈｚ、２Ｈ、ＣＯＮＨＣＨ₂ ）、４．７６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂ＣＯ）、 ６．５５（ｓ、１Ｈ、ピラジノンのＨ−５）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、 １Ｈ、ピリジンＨ−３）、７．２３〜７．３１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、７．８６（ ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ、ピリジンＨ−４） ＭＳ（ＦＡＢ）４０７（Ｍ＋１）⁺ 蛋白分解酵素阻害測定のためのin vitroアッセイ ルイスらの著作（S.D.Lewis et al.，Thrombosis Research Issue No.70，p.1 73(1993)）に記載の方法に実質的に従って、ヒトα−トロンビンおよびヒトトリ プシンのアッセイを行った。 アッセイは、０．０５Ｍ ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．４、０．１５Ｍ ＮａＣｌ 、０．１％ＰＥＧ中２５℃で行った。トリプシンアッセイでは、１ｍＭ ＣａＣ ｌ₂も含有させた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を求めた アッセイでは、９６ウェルプレートリーダ装置（Thermomax）を用いて、ｐ−ニ トロアニリドの経時的状況を測定（波長４０５ｎｍ）した。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎ ａを用いて、ヒトα−トロンビン（Ｋｍ＝１２５μＭ）およびウシトリプシン（ Ｋｍ＝１２５μＭ）のアッセイを行った。ｐ−ニトロアニリド基質濃度を、吸光 係数８２７０ｃｍ^-1Ｍ^-1を用いた３４２ｎｍでの吸光度測定値 から求めた。 トロンビン阻害度が高い、強力な阻害薬（Ｋｉ＜１０ｎＭ）を用いるある種の 試験では、比較的高感度の活性アッセイを用いた。このアッセイでは、蛍光基質 Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｋｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒加水分解速度を、７− アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの生成に関連する５００ｎｍ（４００ ｎｍで励起）での蛍光増加から求めた。トロンビンによるストック液少量の完全 加水分解時に生成する７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎ ｍでの吸光度を測定することで、Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのストック液の濃度を求め た。 基質ストック液を最終濃度≦０．１Ｋｍまで１０倍以上希釈して、酵素または 阻害薬と平衡となる酵素を含む溶液とすることで、活性アッセイを行った。酵素 と阻害薬との間の平衡を得るのに必要な時間を対照実験で求めた。阻害薬不在下 または存在下での生成物生成の初期速度（それぞれ、Ｖ_oおよびＶ_i）を測定した 。競争的阻害であって、Ｋｍ／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、 ［Ｉ］およびｅはそれぞれ、基質、阻害薬および酵素の総濃度を表す）と比較し て１は無視できる と仮定すると、酵素からの阻害薬の解離の平衡定数（Ｋｉ）を、下記式１に示し た［Ｉ］についてのＶｏ／Ｖｉ依存性から得ることができる。 Ｖｏ／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／Ｋｉ （１） このアッセイで明らかになった活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、難 治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中 、深静脈血栓症、播種性血管内凝血および再疎通血管の再閉塞または再狭窄を患 う患者における各種状態を治療する上で治療的に有用であることを示している。 Ｋｉによって表されるヒトトロンビンに対する本発明の化合物の阻害活性は２４ ｎＭ未満である。１０００ｎＭ以上であるヒトトリプシンに対する阻害活性（Ｋ ｉで表される）によって明らかなように、これらは選択的化合物である。 以下の表は、本発明の範囲に含まれる別の化合物を示すものである。阻害活性 は、１ｎＭ以上のＫｉを示す場合は「^*」で表し、１ｎＭ未満のＫｉを示す場合 は「^**」で表している。 ヒトトロンビンに対して化合物が阻害活性（Ｋｉで表す）を有する本発明の化 合物の別の例を以下に示す。上記の表の場合同様、阻害活性は、１ｎＭ以上のＫ ｉを示す場合は「^*」で表し、１ｎＭ未満のＫｉを示す場合は「^**」で表してい る。 実施例ＬＸＸＸＩＩＩ in vivo 血栓性閉塞測定試験 クルツらの著作（Kurtz et al.,Thrombosis Research,No.60，p.269(1990)） に記載の方法と実質的に同様の以下に記載のラット塩化第二鉄アッセイを用いた 、３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの試験 を用いて、本発明のトロンビン阻害薬のin vivo活性を求めた。雄のスプレーグ −ドーリー（Sprague-Dawley）ラット（体重２００〜３５０ｇ）に対してジアル ウレタン（dial-urethane）溶液（腹腔内投与で０．１ｍＬ／体重１００ｇ）で 麻酔を施し、長さ１２インチのＰＥ５０管に接続された２３ケージ針で側部尾静 脈にカニューレを施した。管を管アダプタによって三方バルブに取り付けた。生 理食塩水（対照）または被験化合物のいずれか適切な方を、尾静脈カテーテルを 介して投与した。長さ０．７５インチのＰＥＧ２０５管を用いて、気管開口術を 行った。右頸動脈を露出させ、直径１．３ｍｍのドップラー流量プローブを血管 に取り付けた。発熱灯を用いて、体温を３７℃に維持した。 ラット６匹を、尾静脈を介して投与される生理食塩水または被験化合物の連続 静脈注入に無作為に割り付けた。被験化合物は、１０μｇ／ｋｇ／分の速度で投 与した。投与注入を６０分間行ってから、流量プローブに対して遠位の露出頸動 脈に、３５％ＦｅＣｌ₃で飽和させたワットマン（Whatman）Ｎｏ．１濾紙片（３ ｍｍ平方）を置いた。投与注入は、血栓性閉塞が起こっていなかった場合にはＦ ｅＣｌ₃貼付からさらに９０分間継続するか（総注入時間１５０分）、あるいは 血管の血栓性閉塞から３０分間後に終了した。閉塞までの時間は、ＦｅＣｌ₃貼 付から血管の血栓性閉塞までの時間と定義した。試験終了後（閉塞を起こさなか った動物ではＦｅＣｌ₃貼付から９０分後、あるいは血栓性閉塞から３０分後） 、血液検体３ｍＬを心臓穿刺によって抜き取って、３．８％クエン酸ナトリウム ０．３ｍＬ中に入れた。 本試験の結果は、被験化合物が十分有効であることを示していた。被験化合物 を投与したラットで、血栓性閉塞の証拠を示したものはなかった。実施例ＬＸＸＸＩＶ 錠剤製造 以下の活性化合物をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇお よび１００．０ｍｇ含む錠剤を、以下に説明のように調製する（組成物Ａ〜Ｉ） 。 ３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（活性 化合物Ｉ） ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−［エチル−（２−メチレン カルボキサミドメチル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−２−ピラジ ノン（活性化合物ＩＩ） ３−アミノ−６−メチル−１−［エチル−（２−メチレンカルボキサミドメチ ル−４−クロロフェノキシ）−アセトアミド］−２−ピラジノン（活性化合物Ｉ ＩＩ） 活性化合物２５〜１００ｍｇを含む投与用錠剤 活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を全て混和し、粉砕して 、１０％コーンスターチペーストを得る。得られた粒子を篩にかけ、乾燥し、コ ーンスターチの残りとステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた粒子を打 錠して、錠剤当たり有効成分をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１０ ０．０ｍｇ含む錠剤を得る。実施例ＬＸＸＸＶ 錠剤製造 ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル −５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン・２塩酸遠Ａ型・ １水和物（活性化合物ＩＶ）錠剤の組成例を以下に示す。 ２ｍｇ錠、１０ｍｇ錠および５０ｍｇ錠に、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酸化チタンの水系分散液を用いてフ ィルムコーティングを行っ たところ、みかけ重量獲得量２．４％であった。直接打錠による錠剤製造 活性化合物ＩＶ、マニトールおよび微結晶セルロースを、所定の大きさ（２５ ０〜７５０μｍ）のメッシュ篩に通し、好適な混合機中で混ぜた。次に、得られ る乾燥粉末混合物で薬剤が均一に分布するまで（代表的には１５〜３０分）、混 合物を混合した。ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、混合機に加え、その後 追加混和（打表的には２〜１０分）によって予備打錠錠剤混合物を得た。予備打 錠錠剤混合物を、許容される崩壊時間で好適な物理的強度を持った錠剤を与える だけの加圧下（代表的には０．５〜２．５メートルトン）に打錠する（規格は、 打錠錠剤の大きさおよび効力に応じて変動する）。２ｍｇ、１０ｍｇおよび５０ ｍｇの効力の場合、錠剤の除塵を行い、水溶性ポリマーおよび顔料の水系分散液 でフィルムコーティングした。乾燥造粒による錠剤製造 別法として、乾燥粉末混合物を軽い力で打錠し、再度粉砕して、特定粒径の顆 粒を得る。次に、顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、上述の方法に従っ て打錠する。実施例ＬＸＸＸＶＩ 静脈投与用製剤 ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル −５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン・２塩酸塩Ａ型・ １水和物（活性化合物ＩＶ）の静脈投与用製剤を、一般的な静脈投与用製剤法に 従って製造した。 組成例Ａ〜Ｃを以下に示す。 *遊離塩基０．５０ｍｇ **遊離塩基０．２５ｍｇ ***遊離塩基０．１２ｍｇ 静脈投与に許容されるｐＨで妥当な緩衝能力を有する、Ｌ−乳酸、酢酸、クエ ン酸またはいずれかの医薬的に許容される酸などの他の各種緩衝性酸／共役塩基 を、グルクロン酸に代えて用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／０４３，００９ (32)優先日 平成９年４月14日(1997．4．14) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ライル，テリー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ドルシー，ブルース・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バルソロナ，リチヤード・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の構造を有する化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩。 ［式中、 Ｗは、 水素、 Ｒ¹、 Ｒ¹ＯＣＯ、 Ｒ¹Ｏ、 Ｒ¹（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯまたは （Ｒ¹）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯであり； ｎは０〜４であり； Ｒ¹は Ｒ²、 Ｒ²（ＣＨ₂）_mＣ（Ｒ¹²）₂（ｍは０〜３であり、各Ｒ¹²は同一でも異なって いても良い）、 （Ｒ²）（ＯＲ²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４である）、 Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_m（ｍは０〜３であり、各Ｒ¹²は同一でも異なって いても良く、（Ｒ¹²）₂はＣとともにＣ_{3 〜7}シクロアルキルで表される環を形成 することもできる）、 Ｒ²ＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ｍは０〜２であり、各Ｒ¹²は同一でも異 なっていても良く、（Ｒ¹²）₂はＣとともにＣ_{3 〜7}シクロアルキルで表される環 を形成することもできる）、 （Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ｒは０〜４であり、各Ｒ²は同一でも異なってい ても良く、（Ｒ²）₂はＣＨとともにＣ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{7 〜12}二環式アル キル、Ｃ_{10 〜16}三環式アルキル、あるいは飽和もしくは不飽和であり得てＮ、Ｏ およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単 環式もしくは二環式複素環で表される環を形成することもできる）、 Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４である）、あるいは Ｒ²（ＣＯＯＲ³）（ＣＨ₂）_r（ｒは１〜４である）であり； Ｒ²およびＲ¹⁴は独立に、 置換または１以上のＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ キシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂もしくはＳＯ₂ＮＨ₂で置換されたフェニル、 ナフチル、 ビフェニル、 飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員単環もしくは９〜１０員二環式の複 素環または非複素環（複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を有し、複素環もしくは非複素環は未置換であるかまたはハロ ゲンもしくはヒドロキシ、末置換であるかまたは１以上の ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 ＣＦ₃、 Ｎ（ＣＨ₃）₂、 −Ｃ_{1 〜3}アルキルアリール、 ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_{1 〜7}アルキルで置換されている）、 ＣＦ₃、 未置換またはアリールで置換されたＣ_{3 〜7}シクロアルキル、 Ｃ_{7 〜12}二環式アルキル、または Ｃ_{10 〜16}三環式アルキルであり； Ｒ³は、 水素、 Ｃ_{1 〜4}アルキル、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキルまたは トリフルオロメチルであり； Ｘは 水素または ハロゲンであり； Ａは下記の基のいずれかから選択され； ［式中、Ｙ¹およびＹ²は独立に、 水素、 Ｃ_{1 〜4}アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 ハロゲンまたは トリフルオロメチルである］； Ｒ⁴は、 水素、 Ｃ_{1 〜4}アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、 ハロゲン、 −ＯＣＨ₂ＣＦ₃、 −ＯＣＨ₂ＣＮ、 −ＣＯＯＨ、 −ＯＨ、 −ＣＯ０Ｒ⁶（Ｒ⁶はＣ_{1 〜4}アルキルである）、 −ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ⁷およびＲ⁸は独立に水素もしくはＣ_{1 〜4}アルキルである ）、 −（ＣＨ₂）_{1 〜4}ＯＨ、 −ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、 −ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、 −ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、 −ＳＯ₂ＮＨ₂、 −（ＣＨ₂）_{1 〜4}ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、 −（ＣＨ₂）_{1 〜4}ＳＯ₂Ｒ⁶、 飽和または不飽和であり得て、Ｎ、Ｏおよ びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員単環また は９〜１０員二環式複素環、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、 −ＺＣＨ₂Ｒ¹⁴、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂（ＣＨ₂）_{1 〜3}ＣＨ₃、 −Ｚ（ＣＨＲ⁹）_{1 〜3}Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり ［Ｒ⁹はＨまたはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に、 水素、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 ヘテロシクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_{1 〜2}ＮＣＨ₂ＣＨ₃、 未置換または１以上の ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_{1 〜4}アルキルであるか、あるいは Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が一体となって、未置換またはヒドロキシ、アミノもしく はアリールで置換された４〜７員のシクロアルキル環を形成しており、 ＺはＯ、ＳまたはＣＨ₂である］； Ｒ⁵は、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_{1 〜4}アルキル、 Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、 ＣＦ₃、 ＣＮまたは ＣＯ₂ＮＨ₂であり； Ｒ¹²は、 水素、 置換または１以上のＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ キシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂で置換されたフェニル、 ナフチル、 ビフェニル、 飽和もしくは不飽和であり得て、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される １〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員単環もしくは９〜１０員二環式の複素環 、 未置換であるかまたは１以上の ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_{1 〜4}アルキル、 ＣＦ₃、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 Ｃ_{7 〜12}二環式アルキル、または Ｃ_{10 〜16}三環式アルキルである。］ ２．Ｒ³がＣ_{1 〜4}アルキルである請求項１に記載の化合物および該化合物の医薬 的に許容される塩。 ３．Ａが下記の基のいずれかから選択され； ［式中、Ｙ¹およびＹ²は独立に、水素またはＣ_{1 〜4}アルキルである］、 Ｒ⁴は、 水素、 ハロゲン、 −ＯＣＨ₂ＣＮ、 −ＯＨ、 −ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたは −Ｚ（ＣＨＲ⁹）_{1 〜3}Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹であり ［Ｒ⁹はＨまたはＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に、 水素、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 −（ＣＨ₂）_{1 〜2}ＮＣＨ₂ＣＨ₃または Ｃ_{1 〜4}アルキルであり、 ＺはＯ、ＳまたはＣＨ₂である］； Ｒ⁵は、 水素、 ハロゲンまたは ＣＦ₃である 請求項２に記載の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。 ４．Ｗが水素またはＲ¹である請求項３に記載の化合物および 該化合物の医薬的に許容される塩。 ５．Ｒ¹は Ｒ²、 Ｒ²（ＣＨ₂）_mＣ（Ｒ¹²）₂（ｍは０〜３であり、各Ｒ¹²は同一でも異なって いても良い）、 Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_m（ｍは０〜３であり、各Ｒ¹²は同一でも異なって いても良く、（Ｒ¹²）₂はＣとともにＣ_{3 〜7}シクロアルキルで表される環を形成 することもできる）、 （Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ｒは０〜４であり、各Ｒ²は同一でも異なってい ても良く、（Ｒ²）₂はＣＨとともにＣ_{3 〜7}シクロアルキル、Ｃ_{7 〜12}二環式アル キル、Ｃ_{10 〜16}三環式アルキル、あるいは飽和もしくは不飽和であり得てＮ、Ｏ およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の単 環式もしくは二環式複素環で表される環を形成することもできる）、あるいは Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４である）であり； Ｒ²およびＲ¹⁴は独立に、 置換または１以上のＣ_{1 〜4}アルキル、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ キシもしくはＳＯ₂ＮＨ₂で置換されたフェ ニル、 飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員単環もしくは９〜１０員二環式の複 素環または非複素環（複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を有し、複素環もしくは非複素環は未置換であるかまたはハロ ゲンもしくはヒドロキシ、未置換であるかまたは１以上の ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、 ＣＦ₃、 Ｎ（ＣＨ₃）₂、 −Ｃ_{1 〜3}アルキルアリール、 ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_{1 〜7}アルキルで置換されている）、 ＣＦ₃または 未置換またはアリールで置換されたＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり； Ｒ¹²は、 水素、 置換または１以上の ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 ヘテロアリールもしくは ヘテロシクロアルキル で置換されたＣ_{1 〜4}アルキルである 請求項４に記載の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。 ６．Ａは ｉ） ［式中、 Ｒ⁵はＨ、フッ素、塩素であり、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に Ｈ、 Ｃ₂Ｈ₅、 Ｃ₃Ｈ₅、 （ＣＨ₂）₂Ｎ（ＣＨ₃）₂、 Ｃ₃シクロアルキル から選択される］、 ｉｉ） ｉｉｉ） ｉｖ） ｖ） ［式中、Ｒ⁴はＯＨ、塩素、Ｈ、−ＯＣＨ₂ＣＮ、フッ素、−ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ であり、Ｒ⁵は塩素もしくはＣＦ₃である］、 ｖｉ） であり； Ｒ³はＣＨ₃もしくはＣＨ₂ＣＨ₃であり； ＸはＨもしくは塩素であり； Ｗは、 ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂、 （ＣＨ₃）₃Ｃ−、 ＨＯＯＣＣＨ₂、 ＣＦ₃ＣＨ₂、 （ＣＨ₃）₂Ｎ（ＣＨ₂）₂、 ＰｈＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂、 ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）、 ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）、 ＣＨ₃（ＣＨ₂）₅、 ＰｈＣＨ₂、 Ｈ、 ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄、 ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、 （Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂、 ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）、 ＰｈＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂、 ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、 （ＣＨ₃）₂ＣＨ、 ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、 ＰｈＣ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、 （Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂、 である 請求項５に記載の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。 ７． からなる群から選択される請求項６に記載の化合物および該化合物の医薬的に許 容される塩。 ８． からなる群から選択される請求項７に記載の化合物および該化合物の医薬的に許 容される塩。 ９．前記化合物が、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−ア ミノ−６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン である請求項８に記載の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。 １０．３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチルカルボキサミドメチルピリ ジニル）−ピラジノン・２塩酸塩である請求項９に記載の塩。 １１．多形結晶形Ａ型・１水和物として存在する請求項１０に記載の塩。 １２．５℃の水を通して吹き込んだ窒素気流下で開放カップ中にて昇温速度５℃ ／分での示差走査熱量測定曲線に特徴を有し、約１０２℃の外挿開始温度で吸熱 を示し；約１１２℃でピーク温度と約１１５Ｊ／ｇｍの付随熱とそれに続いて約 １７１℃の外挿開始温度で吸熱を示し；約１９４℃のピーク温度と約８３Ｊ／ｇ ｍの付随熱を示し；さらには、Ｘ線粉末回折パターンが、１３．０６、１２．１ ６、７．４０、５．７１、４．９２、４．４８、４．４０、３．６３、３．０７ 、２．９８、２．８６および２．６２Åのスペクトルｄ−スペーシングを特徴と する請求項１１に記載の塩。 １３．多形結晶形Ｂ型・１水和物として存在する請求項１０に記載の塩。 １４．５℃の水を通して吹き込んだ窒素気流下で開放カップ中にて昇温速度５℃ ／分での示差走査熱量測定曲線に特徴を有し、約１２０℃の外挿開始温度で吸熱 を示し；約１３２℃でピーク温度と約１２３Ｊ／ｇｍの付随熱とそれに続いて約 １６０℃の 外挿開始温度で吸熱を示し；約１９１℃のピーク温度と約７８Ｊ／ｇｍの付随熱 を示し；さらには、Ｘ線粉末回折パターンが、１２．９８、１１．９１、７．２ ４、５．９８、４．９０、４．４６、４．２３、３．９９、３．７５、３．６１ 、３．４１、２．９４、２．８５および２．６１Åのスペクトルｄ−スペーシン グを特徴とする請求項１３に記載の塩。 １５．請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、血液での 血栓形成を阻害するための組成物。 １６.血液に請求項１５に記載の組成物を加える段階を有する、血液中でトロン ビンを阻害する方法。 １７.血液に請求項１５に記載の組成物を加える段階を有する、血液中での血小 板凝集物形成を阻害する方法。 １８.血液に請求項１５に記載の組成物を加える段階を有する、血液における血 栓形成を阻害する方法。 １９．フィブリノーゲン受容体拮抗薬とともに、血液に請求項１に記載の化合物 を加える段階を有する、血液における血栓形成を阻害する方法。 ２０．哺乳動物でのトロンビン阻害、血栓形成阻害、血栓形成治療または血栓形 成子防のための医薬品製造における、請求項 １に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。 ２１．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における静脈血栓塞栓症および肺塞栓症を治療または予防する方法。 ２２．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における深静脈血栓症を治療または予防する方法。 ２３．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における心原性血栓塞栓症を治療または予防する方法。 ２４．請求項１５に記載の組成物をヒトおよび他の哺乳動物に投与する段階を有 する、ヒトおよび他の哺乳動物における血栓塞栓性卒中を治療または予防する方 法。 ２５．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における癌および癌化学療法に関連する血栓症を治療または予防する方法。 ２６．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における不安定狭心症を治療または予防する 方法。 ２７．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における心筋梗塞を治療または子防する方法。 ２８．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における心房細動に関連する心原性血栓塞栓症を治療または予防する方法。 ２９．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における補綴心臓弁に関連する心原性血栓塞栓症を治療または予防する方法。 ３０．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における心臓疾患に関連する心原性血栓塞栓症を治療または予防する方法。 ３１．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 におけるアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法。 ３２．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、蛋白Ｃ欠 乏、蛋白Ｓ欠乏、抗トロンビンＩＩＩ欠乏および因子Ｖ疾患（Leiden）などの先 天的血栓誘発性疾患を有する哺乳動物における血栓症を治療または子防する方法 。 ３３．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、全身紅斑 性狼瘡などの後天的血栓誘発性障害を有する哺乳動物における血栓症を治療また は予防する方法。 ３４．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における虚血性心疾患を治療または予防する方法。 ３５．請求項１５に記載の組成物で機器をコーティングする段階を有する、該機 器が血液に接触して血液を凝固させる性向を低下させる方法。 ３６．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、経皮経管 冠動脈形成術中もしくは該手術後の哺乳動物における再閉塞を治療または予防す る方法。 ３７．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、経皮経管 冠動脈形成術後の哺乳動物における再狭窄を治療または子防する方法。 ３８．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 における冠動脈バイパス移植片の閉塞を治療または予防する方法。 ３９．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を 有する、哺乳動物における閉塞性脳血管疾患を治療または予防する方法。 ４０．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 に挿管された動静脈カニューレの開通性を維持する方法。 ４１．請求項１５に記載の組成物を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物 での留置カテーテルの開通性を維持する方法。 ４２． ａ）３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンを酢酸溶媒に 溶かし、ＨＣｌ水溶液を加える段階、 ｂ）得られた固相を回収する段階、 ｃ）該固相から溶媒を除去する段階 を有してなる、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン・２ 塩酸塩Ａ型・１水和物の製造方法。 ４３.ＨＣｌ水溶液の量を、酢酸中の最終含水率が１〜５重量％ となるようにする請求項４２に記載の方法。 ４４． ａ）３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メ チル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノンを塩酸溶媒に 溶解させる段階、 ｂ）得られた固相を回収する段階、 ｃ）該固相から溶媒を除去する段階 を有してなる、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチルカルボキサミドメチルピリジニル）−ピラジノン・２ 塩酸塩Ｂ型・１水和物の製造方法。