JP2000506861A

JP2000506861A - 医薬としての新規な置換環状アミノ酸

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Publication number: JP2000506861A
Application number: JP9532601A
Authority: JP
Inventors: ホーウエル，デイビツド・クリストフアー; ブライアンズ，ジヤステイン・エス; ニーン，クレア・オー; モレル，アンドルー・アイ; ラトクリフ，ジヤイルズ・エス; ハルテンシユタイン，ヨハネス
Original assignee: ワーナー―ランバート・コンパニー
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 2000-06-06
Also published as: CZ293759B6; WO1997033858A1; EA002765B1; NO984205L; DK0888285T3; DE69707842T2; EE9800309A; TR199801807T2; CA2244912C; EP0888286B1; HUP9902136A2; SK123898A3; EA199800798A1; IL125544A; SK283295B6; BG63662B1; ZA972200B; IS1990B; UA49011C2; DK0888286T3

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)

Description

【発明の詳細な説明】医薬としての新規な置換環状アミノ酸式 (式中、R₁は水素または低級アルキル基であり、そしてｎは４、５または６である)の化合物は米国特許第4,024,175号およびその分割出願の米国特許第4,087,54 4号に開示されている。その使用効果はチオセミカルバジドにより誘起される痙攣に対する防御作用；カルジアゾール痙攣、脳性疾患、癲癇、失神発作、運動低下症および頭部外傷に対する防御作用；並びに脳機能の改善である。本化合物は老人病患者の治療において有用である。これらの特許は参照により本明細書に加入される。新規な置換環状アミノ酸、それらの誘導体、プロドラッグおよび医薬上許容しうる塩はいろいろな病気の治療において有用である。これらの病気には、癲癇、失神発作、運動低下症、頭部障害、神経変性疾患、うつ病、不安症、パニック障害、疼痛、および神経病理学的疾患が含まれる。化合物は式 (式中、R₁〜R₁₀はそれぞれ独立して１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル：置換基がハロゲン、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される未置換または置換ベンジルまたはフェニルであり、そして上記以外のR₁〜R₁₀は水素である)の化合物、その医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。特に好ましい本発明の化合物は：（１−アミノメチル−４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル）−酢酸；（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸；〔１Ｒ−(１α,３β)〕−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸；〔１Ｓ−(１α,３β)〕−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸；シス（１−アミノメチル−４−メチル−シクロヘキシル）−酢酸；シス(１−アミノメチル−４−イソプロピル−シクロヘキシル)−酢酸；（１−アミノメチル−２−メチル−シクロヘキシル）−酢酸； (±)−（１−アミノメチル−3,3−メチル−シクロヘキシル）−酢酸；（１−アミノメチル−3,3,5,5−テトラメチル−シクロヘキシル）−酢酸；（１−アミノメチル−４−メチル−シクロヘキシル）−酢酸；（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル一塩酸塩；〔１−（アセチルアミノ−メチル）−３−メチル−シクロヘキシル〕−酢酸；および〔２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−アセチルアミノ〕−酢酸一塩酸塩である。最終生成物の製造において使用される新規な中間体、および本化合物の新規な製造法もまた開示する。本発明の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩は式Ｉで定義された通りである。「アルキル」なる用語は１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびｎ−ヘキシルを意味するが、これらに限定されない。好ましい基はメチルおよびｔ−ブチルである。ベンジルおよびフェニル基は未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される１〜３個の置換基により置換される。ハロゲンはフッ素、臭素、塩素および沃素である。アミノ酸は両性であるため、Ｒが水素である薬理学的に適合しうる塩は適当な無機または有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸およびアスコルビン酸の塩である。相当する水酸化物または炭酸塩から出発して、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムとの塩が生成される。第４アンモニウムイオンとの塩もまた、例えばテトラメチル−アンモニウムイオンを使用して製造することができる。アミノ酸のカルボキシル基は既知の手段によりエステル化することができる。特定の本発明の化合物は非溶媒和形態および溶媒和形態、例えば水和形態で存在しうる。一般に、溶媒和形態、例えば水和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。特定の本発明の化合物は１個以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ( Ｄ)またはＳ(Ｌ)配置で存在する。本発明はすべてのエナンチオマーおよびエピマーの形態、並びに適当なそれらの混合物を包含する。例えば、実施例１の化合物はすべての４つの可能な立体異性体の混合物である。実施例６の化合物は異性体のうちの１つである。配置決定が可能なこれらの化合物において、シクロヘキサン環の炭素中心の立体配置はＲまたはＳである。本発明の化合物は例えばGriffiths G．らのHelv．Chim．Acta，74：309（1991 年）に記載の一般法（下記スキーム１）を使用して合成することができる。別法として、これらは３−オキソ−2,8−ジアザスピロ〔4.5〕デカン−８−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１)の合成について開示された(Smith P.W.らのJ．Med．C hem.，38：3772(1995年))方法と同様にして、図示（下記スキーム２）したように製造することができる。本化合物はまた、Satzinger G．らの米国特許第4,024 ,175号および第4,152,326号に記載の方法により合成することができる（下記スキーム３および４）。本化合物はまた、Griffiths G．らのHelv．Chim．Acta，7 4：309（1991年）に記載の方法により、下記スキーム５のようにして合成することができる。スキーム１（ｉ）エチルシアノアセテート、ピペリジン（CopeらのJ ．Am．Chem． Soc.，63：3452(1941年)）（ii）NaCN、EtOH／H₂O （iii）EtOH、HCl （iv）H₂O／H⁺ （ｖ）H₂、Ph／C、MeOH （vi）HCl スキーム２（ｉ）Ph₃P＝CHCO₂Me （ii）MeNO₂、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン（iii）ラニーニッケル、EtOH／H₂O （iv）HCl スキーム３（ｉ）エチルシアノアセテート、アンモニア、次にH₃O⁺ （ii）H₂SO₄ （iii）Ac₂O （iv）MeOH （ｖ）カーティウス反応（vi）HCl、H₂O、次にアニオン交換スキーム４（ｉ）エチルシアノアセテート、アンモニア、次にH₃O⁺ （ii）H₂SO₄ （iii）Ac₂O （iv）H₂NOH （ｖ）PhSO₂Cl （vi）Et₃N、MeOH （vii）HCl、H₂O、次にアニオン交換スキーム５（ｉ）エチルシアノアセテート、ピペリジン（CopeらのJ ．Am．Chem． Soc.，63：3452(1941年)）（ii）NaCN、EtOH／H₂O （iii）BnOH、HCl （iv）H₂O／H⁺ （ｖ）H₂、Ph／C、MeOH プロドラッグの例はである。これらは例えば、下記スキーム６〜８に示したルートにより合成することができる。スキーム６（ｉ）MeOH、HCl還流スキーム７（ｉ）MeCOCl、NaOH、H₂O スキーム８（ｉ）BnOCOCl、H₂O、1,4−ジオキサン、NaOH （ii）a）ジシクロヘキシルカルボジイミド、ペンタフルオロフェノール、エチルアセテート b）グリシンベンジルエステル、トリエチルアミン（iii）Pd(OH)₂／C、HCl、EtOH、H₂ 〔³H〕ギャバペンチンおよびブタの脳組織由来のα₂δサブユニットを使用する放射性リガンド結合試験を行なった(“新規な抗痙攣剤、ギャバペンチンはカルシウムチャンネルのα₂δサブユニットと結合する”、Gee N．らのJ．Biologi cal Chemistry，印刷中)。上記の表１は本発明の化合物のα₂δサブユニットに対する結合親和性を示す。ギャバペンチン(Neurontin(登録商標))は本試験で約0.10〜0.12μMである。したがって、本発明の化合物はギャバペンチンに匹敵できる薬理学的特性を示すことが予想される。例えば、痙攣、不安症および疼痛の治療剤としての使用が期待できる。本発明の化合物は癲癇の治療において有効な市販薬であるNeurontin（登録商標）と関係がある。Neurontin（登録商標）は構造式の１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸である。本発明の化合物もまた、癲癇の治療において有用であることが予想される。Ne urontin（登録商標）と比較したIC₅₀値については上記の表１を参照。本発明はまた、神経変性疾患の治療剤としての模擬化合物の治療的使用に関する。このような神経変性疾患は例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症である。本発明はまた、急性脳傷害のような神経変性疾患の治療を包含する。これらには卒中、頭部外傷および仮死が含まれるが、これらに限定されない。卒中とは脳血管疾患を意味し、さらに脳血管発作(CVA)を意味し、急性血栓塞栓卒中を含む。卒中は局部的および全体的虚血を含む。さらに、一過性の脳虚血発作、および脳虚血に伴うその他の脳血管症状もまた含まれる。患者は一般に特定の頸動脈内膜切除術または他の大脳血管もしくは血管外科手術、あるいは脳血管造影などのような血管診断を受ける。他の付随的な症状は頭部外傷、脊髄外傷、または一般の無酸素症、低酸素症、低血糖症、低血圧症により起こる傷害、および修復、過融合、低酸素症の処置中に見られる同様の傷害である。本発明は幅広い付随的症状、例えば心臓のバイパス手術中の症状、頭蓋内出血、分娩時仮死、心停止および癲癇重積持続状態において有用である。熟練した医者ならば、例えば卒中にかかりやすい、またはその恐れがある。また卒中にかかっている患者について本発明の方法により投与するための適当な条件を決定することができる。本発明の化合物はまた、うつ病の治療において有用であることが予想される。うつ病は身体障害に伴うストレスの二次的な、または原因不明の器質的疾患の結果として起こりうる。ある種のうつ病では家族性発生の傾向が強く、このことは少なくとも数種のうつ病が機構的原因によるものであることを示唆している。うつ病の診断は主として患者の気分の変化を定量化することにより行われる。これらの気分の評価は一般に医者により行われ、あるいはハミルトンうつ病評価スケールまたは簡易式精神医学評価スケールのような有効な評価スケールを使用して精神心理学者により定量化される。数多くの他のスケールが不眠、集中困難、意気喪失、無力感および罪悪感のようなうつ病患者の気分の変化の程度を定量化および測定するために開発されている。うつ病診断の基準およびすべての精神医学的診断法は米国精神医学協会発行（1994年）のDSM-IV-R便覧と呼ばれる精神病の診断および統計便覧（第４版）に集められている。 GABAは中枢神経系の抑制性伝達物質である。一般的な阻害の範囲内で、 GABA偽薬もまた大脳作用を低下させ、または阻害し、それにより作用を遅らせ、うつ病をもたらす気分を縮少すると思われる。本発明の化合物はシナプス接合部で新しく生成するGABAの増加により抗痙攣効果を示す。ギャバペンチンがシナプス接合部におけるGABA濃度またはGABAの有効性を増加する場合、それはGABA偽薬として分類され、大脳作用を低下させ、または阻害し、それにより作用を遅らせ、うつ病をもたらす気分を縮少することができる。 GABAアゴニストまたはGABA偽薬が気分を高めることによりちょうど逆方向に働くため抗うつ剤となりうるという事実は新しい概念であり、従来のGABA活性に対する支配的な意見とは異なる。本発明の化合物はまた、標準的な薬理学的試験により証明されるように不安症およびパニック傷害の治療に有用であることが予想される。物質および方法カラゲニンが誘発する痛覚過敏無痛覚測定器を使用するラットの足の圧力試験において侵害受容圧力閾値を測定した(Randall-Selitto法:Randall L.O.およびSellitto J.J.の「炎症を起こした組織に対する鎮痛活性の測定法」、Arch．Int．Pharmacodyn.，4:409〜419(19 57年))。雄のSprague Dawleyラット（70〜90ｇ）試験日までこの装置に馴れさせた。圧力を徐々に各ラットの後足に加え、侵害受容閾値を足を引っ込めさせるのに必要な圧力（ｇ）として測定した。足の組織を傷つけないように250ｇのカットオフ点を使用した。試験日に２〜３回のベースライン測定を行ってから動物の右後足に100μlの２％カラゲニンを注射した。動物が痛覚過敏を示していることを確認するために、カラゲニンを投与してから３時間後に侵害受容閾値を測定した。カラゲニンを投与してから3.5時間後にギャバペンチン(３〜300mg、皮下)、モルヒネ（３mg／kg、皮下）または塩水を動物に投与し、そしてカラゲニンを投与してから４、4.5および５時間後に侵害受容閾値を測定した。セミカルバジドが誘発する緊張性発作セミカルバジド(750mg／kg)の皮下投与によりマウスの緊張性発作を誘発する。前足の緊張性伸展に対する反応時間を記録する。セミカルバジドの投与後２時間以内に痙攣を起こさないマウスを防御効果があったものとみなし、そして最大反応時間スコアを120分とする。動物雄のHooded Listerラット(200〜250ｇ)をInterfauna社から入手し、そして雄のTOマウス（20〜25ｇ）をBantin & Kingman社から入手する。両方の齧歯動物を６匹のグループに分けて収容する。マンチェスター大学医学部で飼育された体重が280〜360ｇの10匹のコモンマーモセット（CallithrixJacchus）を２匹ずつの組に分けて収容する。すべての動物は12時間の明／暗サイクル(07.00時に明るくする)で餌および水を適宜与えて飼育する。薬剤投与薬剤を試験40分前にラットおよびマーモセットの場合は１ml／kg、そしてマウスの場合は10ml／kgの容量で腹腔内的に（IP）または皮下的に(SC)投与する。マウスの明／暗ボックス装置は長さ45cm、幅27cmおよび高さ27cmの上部が開いたボックスであり、壁より上に20cmに伸びた間仕切りにより小領域（２／５）および大領域（３／５）に分割されている（Costall B．らによるボックスにおけるマウスの探査：不安症モデルとしての有効性」、Pharmacol．Biochem．Behav.，32：777〜785(1989年) ）。間仕切りの中心部に床に7.5×7.5cmの開口部がある。小区画室を黒色に、大区画室を白色に塗る。白色の区画室を60Ｗのタングステン電球により照明する。実験室を赤色光により照明する。それぞれのマウスを白色領域の中心部に置き、新しい環境を５分間探査させることにより試験する。照らされた側で過ごした時間を測定する（Kilfoil T.らの「不安症の単純モデルのマウスの探査活動における不安解消、および不安発生（anxiogenic）の薬剤の効果」、Neuropharmecol.，2 8：901〜905(1989年)）。ラットの上昇Ｘ−迷路試験標準的な上昇Ｘ−迷路(Handley S.L.らの「“恐怖感”にもとづく挙動の迷路 −探査モデルにおけるα−アドレナリン受容体アゴニストおよびアンタゴニストの効果」、Naunyn-Schiedeberg's Arch．Pharmacol.，327：１〜５(1984年))をF ieldらの「不安症のラット上昇Ｘ−迷路試験の自動化」、Br．J．Pharmacol.，102 （追補）：304Ｐ(1991年))に記載のようにして自動化した。動物をオープンアームの一方に面するＸ−迷路の中心部に置く。抗不安効果を確認するために、５分間の試験の間、エントリーおよびオ−プンアームの端半分で過ごした時間を測定する（Costallらの「ラットにおける抗不安能力を評価するための上昇プラス迷路の使用」、Br．J．Pharmacol.，96（追補）：312ｐ(1989年)）。マーモセットの人間による脅威試験２分間の試験の間、脅威を与える刺激(マーモセットのケージから約0.5ｍ離れた所に人間が立ち、マーモセットの目をじっと見つめる)に対して動物が示した身体的姿勢の総数を記録する。カウントする身体的姿勢は細長い目つき、尾の姿勢、ケージ／とまり木の臭跡マーキング、立毛、後退、および背を弓なりに曲げることである。試験当日、それぞれの動物を薬剤処置の前後に脅威を与える刺激に２回さらす。２つのスコアの差を一元分散分析、次にDunnettのｔ−試験により分析する。すべての薬剤処置は最初の脅威（対照）を与えてから少なくとも２時間後に皮下に行う。各化合物について前処理時間は40分である。ラットの葛藤試験餌をもらうためにレバーを押すことができるようにラットをオペラント室で訓練する。スケジュールは室内のライトをつけることにより知られる30秒の変動区間における４回の４分間の罰されない期間、および室内のライトを消すことにより知らされる（餌の受取りに伴うフットショックによる）固定比５における３回の３分間の罰される期間を交互に組み合わせたものである。フットショックの程度はそれぞれのラットが罰されない時の反応と比較して反応が約80％〜90％に抑制されるように調整する。訓練日はラットに塩類のビヒクルを与える。本発明の化合物はまた、疼痛および恐怖症の治療に有用であることが予想される（Am．J．Pain Manag.，５：７〜９(1995年)）。本発明の化合物はまた急性または慢性の、単発性あるいは再発性の躁病症状の治療においても有用であることが予想される。これらはまた、双極性疾患の治療および／または予防において有用であることが予想される（1995年５月15日に出願された米国特許出願08／440,570）。本発明の化合物は多種多様の経口および非経口投与形態で製造し、投与することができる。したがって、本発明の化合物は注射により、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与することができる。また、本発明の化合物は吸入により、例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮投与することができる。下記の投与形態が活性成分として式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の医薬上許容しうる塩を含有することは当業者ならば容易に理解できよう。本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合医薬上許容しうる担体は固体または液体であってよい。固体状の製剤には散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤がある。固体状担体は希釈剤、芳香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても働く１種以上の物質であってよい。散剤において、担体は微細な活性成分と混合される微粉固体てある。錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状と大きさに圧縮される。散剤および錠剤は好ましくは５または10〜約70％の活性化合物を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ろう、カカオ脂などである。「製剤」なる用語は活性成分が他の担体と一緒にまたは単独で担体に取り囲まれている。すなわちそれと一緒になってカプセル剤となるようなカプセル封入材料を担体として使用する活性化合物の配合を包含する。同様に、カシェ剤およびトローチ剤もまた包含される。錠剤、散剤、カプセル、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は経口投与に適した固体状投与形態として使用することができる。坐薬を製造する場合、最初に脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ろうを溶融し、活性成分を例えば撹拌によりその中に均一に分散させる。次に、均質な溶融混合物を適当な大きさの型に注ぎ込み、冷却して固化する。液状の製剤には液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水またはプロピレングリコール水溶液がある。非経口注射剤の場合、液状製剤はポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。経口使用に適した水性液剤は活性成分を水に溶解し、所望により適当な着色剤、芳香剤、安定剤および増粘剤を加えることにより製造することができる。経口使用に適した水性懸濁剤は粘性物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および他のよく知られている懸濁化剤を使用して微細な活性成分を水に分散させることにより製造することができる。使用直前に経口投与するための液体製剤に変換される固体状製剤もまた包含する。このような液体の形態には溶液、懸濁液および乳濁液がある。これらの製剤は活性成分の他に着色剤、芳香剤、安定剤、緩衝剤、合成および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。医薬製剤は好ましくは単位投与形態である。このような形態において、製剤は適当な量の活性成分を含有する単位投与量に小分けされる。単位投与形態はパッケージが各分割量の製剤を含有する包装製剤、例えばパック錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤であってよい。また、単位投与形態はカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤、あるいはこれらの何れかを適当な数、包装した形態であってよい。単位投与製剤中における活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に応じて０.１mg〜１ｇの範囲で変動または調整することができる。医療で使用する場合、薬剤は例えば100または300mgのカプセル剤を１日に３回投与することができる。本組成物は所望により他の相容性治療剤を含有しうる。治療に使用する場合、本発明の薬物療法で使用される化合物は１日に約0.01mg 〜約100mg／kgの初期用量で投与される。約0.01mg〜約100mg／kgの範囲の１日量が好ましい。しかしながら、投与量は患者の要求、治療する症状の程度、および使用する化合物に応じて変動しうる。特定の状況における適当な投与量の決定は当業者に委ねられる。一般に、治療は化合物の最適な投与量よりも少ない用量で開始される。その後、用量はその状況下で最適な効果が得られるまで少しずつ増加される。好都合には、１日の総量は所望により分割することができ、１日の間に少しずつ投与することができる。次の実施例により本発明を詳しく説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。実施例１（ｉ）EtO₂CCH₂CN，NH₄Ac，AcOH，トルエン，120℃ （ii）ａ．NaCN，EtOH(95％)，H₂O，115℃;ｂ．HCl(気体) （iii）EtOH，HCl(気体)，トルエン（iv）HCl，H₂O （ｖ）H₂，EtOH/NH₃，ラニーニッケル，30-50℃ （vi）HCl，H₂O，140℃ トランス(Ｒ)-３-エチルギャバペンチンの合成により例示する一般法工程(ｉ)シアノアセテート３−(Ｒ)−メチルシクロヘキサノン(125ミリモル)、エチルシアノアセテート( 124ミリモル)、酢酸アンモニウム（12.5ミリモル）および氷酢酸（24ミリモル）の混合物をDean Starkトラップで24時間還流した。混合物を冷却し、水で洗浄した。水洗物をトルエンで抽出した。トルエン抽出物を元の有機層と合し、MgSO₄ 上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗製油状物をクーゲルロア蒸留により精製して油状物を得た。沸点(オーブン温度)150〜160℃。収率86％。微量分析値(C₁₂H₁₇NO₂として)： C％ H％ N％計算値: 69.54 8.27 6.76 実測値: 69.44 8.22 6.76 工程(ii)ビスニトリル６mlの水および160mlのエタノール(95％)中におけるNaCN(40ミリモル)の溶液に、シアノアセテート（40ミリモル）を加えた。22時間の還流後、冷却した溶液をろ過し、ろ液をHCl気体で酸性にし、再びろ過した。溶媒を除去し、粗製油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して薄黄色の結晶性固体を得た。収率 88％。融点。微量分析値(C₁₀H₁₄N₂として)： C％ H％ N％計算値: 74.04 8.70 17.27 実測値: 74.05 8.71 17.25 工程(iii)イミデート 30mlのエタノール(無水)中におけるビニトリル（6.2ミリモル）の溶液に30ml の乾燥トルエンを加えた。HCl気体で飽和させながら溶液を氷中で冷却した。次に、反応を停止した溶液を室温で24時間放置した。溶媒を除去し、固体残留物をジエチルエーテルで摩砕してpptを得、それを乾燥して白色の結晶性固体を得た。収率50％。融点118〜120℃。微量分析値(C₁₂H₂₀N₂₀・1.08HClとして)： C％ H％ N％計算値: 58.19 8.58 11.31 実測値: 58.25 8.59 11.59 工程(iv)エステルイミデート(1.1ミリモル)を氷冷水(40ml)に溶解し、pHを１Ｎ HClでpH1.5に調製した。溶液を室温で20時間攪拌した。酢酸エチル(30ml)を加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して透明な油状物を得た。収率82％。微量分析値(C₁₂H₁₉NO₂として)： C％ H％ N％計算値: 68.87 9.15 6.69 実測値: 68.87 9.11 6.90 工程(ｖ)ラクタムエステル(8.9ミリモル)を250mlのParrフラスコ中で予備洗浄(水、次にEtOH)したラニーニッケルと一緒にNH₃／EtOH(７％，40ml)に溶解した。溶液を30℃、46p siで24時間水素化した。冷却した溶液をセライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液から溶媒を蒸発させて白色の固体を得た。収率30％。融点92〜98℃。微量分析値(C₁₀H₁₇NOとして)： C％ H％ N％計算値: 71.81 10.25 8.37 実測値: 71.80 10.29 8.31 工程(vi)３−メチルギャバペンチンラクタム(2.17ミリモル)を10Ｍ HCl(５ml)および水(５ml)の溶液に溶解し、混合物を約140℃で５時間還流した。冷却した溶液を10mlの水および10mlのDCMで希釈し、さらに水層を２×15mlのDCMで洗浄した。次に、水層を蒸発乾固して白色の固体を得た。収率76％。融点148〜155℃。[α]_D＝−2.5(Ｔ−20℃，ｃ＝１，M eOH)。１種の異性体(RR)。微量分析値(C₁₀H₁₉NO₂・1.1HClとして)： C％ H％ N％計算値: 53.29 8.99 6.21 実測値: 53.23 8.99 6.45 実施例２（ｉ）EtO₂CCH₂CN，NH₄Ac，AcOH，トルエン，120℃ （ii）ａ．NaCN，EtOH(95％)，H₂O，115℃;ｂ．HCl(気体) （iii）EtOH，HCl(気体)，トルエン（iv）HCl，H₂O （ｖ）H₂，EtＯH/NH₃，ラニーニッケル，30-50℃ （vi）HCl，H₂O，140℃ シス／トランス(RS)−２−メチルギャバペンチン工程(ｉ)シアノアセテート (±)−２−メチルシクロヘキサノン(80ミリモル)、エチルシアノアセテート(8 0ミリモル)、酢酸アンモニウム(８ミリモル)および氷酢酸(16ミリモル)を一般法の工程(ｉ)のように反応させて透明な油状物を得た。収率76 ％。沸点（オーブン温度）120〜140℃、３ミリバール。微量分析値(C₁₂H₁₇NO₂として)： C％ H％ N％計算値: 69.54 8.27 6.76 実測値: 69.26 8.26 6.66 工程(ii)ビスニトリルシアノアセテート(37ミリモル)およびNaCN(37ミリモル)を一般法の工程(ii)のように反応させた。粗製固体をカラムクロマトグラフィー(３：１，ヘプタン：酢酸エチル)により精製して透明な油状物を得た。収率76％。微量分析値(C₁₀H₁₄N₂・0.1H₂Oとして)： C％ H％ N％計算値: 73.49 8.69 16.86 実測値: 73.24 8.73 17.08 工程(iii)イミデートビニトリル(7.3ミリモル)を一般法の工程(iii)のように反応させて白色の固体を得た。収率70％。融点107〜114℃。微量分析値(C₁₂H₂ON₂O・1.06HClとして)： C％ H％ N％計算値: 58.37 8.60 11.34 実測値: 58.15 8.63 11.60 工程(iv)エステルイミデート(4.1ミリモル)を一般法の工程(iv)のように反応させて透明な油状物を得た。収率82％。微量分析値(C₁₂H₁₉NO₂として)： C％ H％ N％計算値: 68.87 9.15 6.69 実測値: 68.84 9.13 6.75 工程(ｖ)ラクタムエステル(8.4ミリモル)を一般法の工程(ｖ)のようにして10℃、50psiで24時間反応させた。粗製油状物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して白色の固体を得た。収率34％。融点85〜90℃。微量分析値(C₁₀H₁₇NOとして)： C％ H％ N％計算値: 71.81 10.24 8.37 実測値: 71.83 10.19 8.27 工程(vi)２−メチルギャバペンチンラクタム(2.5ミリモル)を一般法の工程(vi)のように反応させて白色の固体を得た。収率42％。融点108〜110℃。[α]_D＝０(Ｔ＝20.5℃，Ｃ＝１， MeOH)。２種のジアステレオマー(３：１)。微量分析値(C₁₀H₁₉NO₂・1.3HClとして)： C％ H％ N％計算値: 51.64 8.79 6.02 実測値: 51.66 8.91 6.16 実施例３（ｉ）EtO₂CCH₂CN，NH₄Ac，AcOH，トルエン，120℃ （ii）ａ．NaCN，EtOH(95％)，H₂O，115℃；ｂ．HCl(気体) （iii）EtOH，HCl(気体)，トルエン（iv）HCl，H₂O （ｖ）H₂，EtOH/NH₃，ラニーニッケル，30-50℃ （vi）HCl，H₂O，140℃ 工程(ｉ)シアノアセテート４-メチルシクロヘキサノン（125ミリモル）、エチルシアノアセテート(124ミリモル)、酢酸アンモニウム(12.4ミリモル)および氷酢酸(24.4ミリモル)を一般法の工程(ｉ)のようにして８時間反応させて透明な油状物を得た。収率82％。沸点(オーブン温度)160〜190℃、４ミリバール。微量分析値(C₁₂H₁₇NO₂として)： C％ H％ N％計算値: 69.54 8.27 6.76 実測値: 69.39 8.27 6.77 工程(ii)ビニトリルシアノアセテート(30ミリモル)およびNaCN(30ミリモル)を一般法の工程(ii)のように反応させて粗製油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(３：１，ヘプタン：酢酸エチル)により精製して透明な油状物を得た。収率66％。微量分析値(C₁₀H₁₄N₂・0.6H₂Oとして)： C％ H％ N％計算値: 72.74 8.74 16.97 実測値: 72.98 8.61 16.65 工程(iii)イミデートビニトリル(12.4ミリモル)を一般法の工程(ｉ)のように反応させて僅かに不純な白色の固体を得た。精製することなく、固体を次の工程に使用した。工程(iv)エステルイミデート(4.7ミリモル)を一般法の工程(iv)のように反応させて低融点の固体を得た。収率75％(ビニトリルに基づいて)。微量分析値(C₁₂H₁₉N₂O₂・0.12H₂Oとして)： C％ H％ N％計算値: 68.16 9.17 6.62 実測値: 68.14 8.91 6.77 工程(ｖ)ラクタムエステル(2.9ミリモル)を一般法の工程(ｖ)のように反応させて白色の繊維状固体を得た。収率95％。融点150〜152℃。微量分析値(C₁₀H₁₇NO・0.15H₂Oとして)： C％ H％ N％計算値: 70.67 10.17 8.24 実測値: 70.69 10.05 7.87 工程(vi)４−メチルギャバペンチンラクタム(2.5ミリモル)を一般法の工程(vi)のように反応させてオフホワイト色の吸湿性固体を得た。収率92％。融点146〜151℃。[α]_D＝０(Ｔ＝21℃，Ｃ＝１，MeOH)。１種のジアステレオマー(シス)。微量分析値(C₁₀H₁₉NO₂・1HCl・1H₂Oとして)： C％ H％ N％計算値: 50.04 9.26 5.84 実測値: 50.04 9.18 5.82 実施例４（ｉ）EtO₂CCH₂CN，NH₄Ac，AcOH，トルエン，120℃ （ii）ａ．NaCN，EtOH(95％)，H₂O，115℃;ｂ．HCl(気体) （iii）EtOH，HCl(気体)，トルエン（iv）HCl，H₂O （ｖ）H₂，EtOH/NH₃，ラニーニッケル，30-50℃ （vi）HCl，H₂O，140℃ シス４−イソプロピルギャバペンチン工程(ｉ)シアノアセテート４-イソプロピル-シクロヘキサノン(57ミリモル)、酢酸エチル(57ミリモル)、酢酸アンモニウム(58ミリモル)および氷酢酸(11.3ミリモル)を一般法の工程(ｉ) のように反応させた。クーゲルロア蒸留により透明な油状物を得た。収率83％。沸点(オーブン温度)170〜19℃、４ミリバール。微量分析値(C₁₄H₂₁NO₂として)： C％ H％ N％計算値: 71.46 8.99 5.95 実測値: 71.28 8.95 5.90 工程(ii)ビニトリルシアノアセテート(37ミリモル)およびNaCN(37ミリモル)を一般法の工程(ii)のように反応させて黄色の固体を得た。収率100％。融点79〜81℃。微量分析値(C₁₂H₁₈N₂として)： C％ H％ N％計算値: 75.74 9.53 14.72 実測値: 75.45 9.51 14.64 工程(iii)イミデートビニトリル(12.3ミリモル)を一般法の工程(iii)のように反応させて僅かに不純な白色の固体を得た。精製することなく、固体を次の工程に使用した。工程(iv)エステルイミデート(4.4ミリモル)を一般法の工程(iv)のように反応させて低融点の固体を得た。収率76％(ビニトリルに基づいて)。微量分析値(C₁₄H₂₃NO₂・0.12H₂Oとして)： C％ H％ N％計算値: 70.21 9.78 5.85 実測値: 70.18 9.82 6.03 工程(ｖ)ラクタムエステル(2.9ミリモル)を一般法の工程(ｖ)のようにして50℃、50psiで水素化して粗製固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固体を得た。収率38％。融点130〜134℃。微量分析値(C₁₂H₂₁NOとして)： C％ H％ N％計算値: 73.80 10.84 7.77 実測値: 73.83 10.90 7.11 工程(vi)４−イソプロピルギャバペンチンラクタム(１ミリモル)を一般法の工程(vi)のように反応させて白色の粉末を得た。収率60％。融点167〜170℃。[α]_D＝０(Ｔ＝20℃，Ｃ＝１，MeOH)。１種のジアステレオマー(シス)。微量分析値(C₁₂H₂₃NO₂・1.12HClとして)： C％ H％ N％計算値: 56.71 9.57 5.51 実測値: 56.77 9.56 5.51 実施例５（ｉ）Cul，MeLi，NH₄Cl，NH₃(92％) （ii）NCCH₂CO₂Et，NH₄OAc，AcOH，トルエン(83％) （iii）NaCN，EtOH，H₂O(57％) （iv）HCl，EtOH，トルエン(93％) （ｖ）H₂，ラニーニッケル，EtOH，NH₃(84％) （vi）HCl，H₂O(64％) 工程(ｉ)3,3−ジメチル-シクロヘキサノン Pelletier S.W.およびMody N.V.のJ．Org．Chem.，41:1069(1969年)に記載の方法により合成した。アルゴン下で沃化銅(Ｉ)(8.8ｇ，0.046モル)にメチルリチウム(エーテル中1.4 Ｍ，77.25ml，2.45モル)を加えてリチウムジメチルキュプレート溶液を調製した。溶液を０℃に冷却し、３-メチル-シクロヘキセン-１-オン（５ml，0.044モル）を攪拌しながら滴加し、濃い黄色の沈澱物を生成した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、水性アンモニア(100ml)および酢酸アンモニウム（約５ｇ）の溶液に注加した。層を分離し、水層をジエチルエーテル(３×50m l)で洗浄した。合した有機物を飽和ブライン(３×100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO₄) し、溶媒を真空下で除去して暗い黄色の液体を得た。工程(ii)シアノアセテートトルエン(25ml)中における3,3-ジメチル-シクロヘキサノン(４ｇ，0.032モル) の溶液にエチルシアノアセテート(3.37ml，0.032モル，１当量)、酢酸アンモニウム(0.24ｇ，0.003モル，0.1当量)および酢酸(0.36ml，0.006モル，0.2当量)を加えた。Dean-Starkトラップを取り付けて黄色の溶液を加熱還流し、トラップ中で凝縮される水がなくなるまで加熱を続けた。冷却後、オレンジ色の溶液を水( ３×2.5ml)で洗浄し、有機層を乾燥（MgSO₄)した。ろ過し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を濃いオレンジ色の液体として得た。クーゲルロア蒸留により精製を行なってシスおよびトランス生成物の混合物を薄黄色の液体として得た。沸点 160〜170℃、４ミリバール(5.83ｇ．83％)。微量分析値(C₁₃H₁₉O₂Nとして)： C％ H％ N％計算値: 70.56 8.65 6.32 実測値: 70.35 8.79 6.25 工程(iii)ビスニトリルエタノール(100ml)および水（４ml）中における不飽和シアノエステル(1.26ｇ，0.006モル)の溶液に、シアン化ナトリウム(0.28ｇ，0.006モル，１当量)を加えた。黄色の溶液を8時間加熱還流してから冷却すると、その間にオフホワイト色の沈澱物が生成した。懸濁液を真空下でろ過し、ろ液をpHが約２になるまでHC l気体で酸性にした。混合物を再びろ過し、溶媒を真空下で除去して粗生成物を薄緑色の固体として得た。粗生成物をシリカに吸収させた後、ヘプタン中の０％〜50％EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理してビニトリルを無色の固体(0.57g，57％)として得た。微量分析値(C₁₁H₁₆N₂として)： C％ H％ N％計算値: 74.96 9.15 15.89 実測値: 75.08 9.32 15.80 工程(iv)シアノエステルビニトリル(0.50ｇ，2.84ミリモル)を室温で無水エタノール(20ml)に溶解し、０℃に冷却した。トルエン(20ml)を溶液に加え、HCl気体を約45分間緩やかな速度で通して反応混合物を酸性にした。次に、フラスコの反応を停止し、室温で24 時間放置した。黄色の溶液を酢酸エチルおよび水に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル (３×30ml)で抽出し、合した有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３×50ml) 、ブライン(３×50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、溶媒を減圧下で除去して薄黄色の液体(0.59ｇ，93％)を得た。微量分析値(C₁₃H₂₁NO₂として)： C％ H％ N％計算値: 69.92 9.48 6.27 実測値: 69.63 9.45 6.15 工程(ｖ)ラクタムシアノエステル(0.5ｇ，2.23ミリモル)を触媒としてラニーニッケル(約0.25ｇ )を使用してエタノール性アンモニア(600ml)中、50℃、50psiで48時間水素化した。触媒をセライトを通してのろ過により除去し、溶媒を真空下で除去して緑色がかった結晶性固体を得た。ヘプタン中の０％〜100％酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理して純粋なラクタムを無色の固体(340mg，84%)として得た。微量分析値(C₁₁H₁₉NOとして)： C％ H％ N％計算値: 72.88 10.56 7.73 実測値: 72.38 10.47 7.56 工程(vi)3,3−ジメチルギャバペンチン塩酸塩ラクタム(0.3ｇ，1.66ミリモル)をHCl(濃縮，5ml)および水(5ml)の混合物に溶解し、得られた無色の溶液を20時間加熱還流した。溶液を冷却し、水およびジクロロメタンに分配し、層を分離した。水層をジクロロメタン(３×20ml)で洗浄し、水／HClを回転蒸発により除去して粗生成物をオフホワイト色の固体として得た。この固体を酢酸エチルで摩砕し、生成物をろ過して3,3−ジメチルギャバペンチン塩酸塩を無色の固体(140mg，42％，回収した出発物質に基づいて64％)として得た。微量分析値(C₁₁H₂₂NO₂Clとして)： C％ H％ N％計算値: 56.04 9.41 5.94 実測値: 55.79 9.61 6.23 実施例６（ｉ）EtO₂CCH₂CN，MeOH，NH3(67％) （ii）H₂SO₄，180℃(79％) （iii）Ac₂O，120℃(82％) （iv）MeOH，NaOMe(83％) （ｖ）N₃P(O)(OPh)₂，Et₃N，MeCN，60℃、次にHCl還流、次に結晶化(13 ％) 工程(ｉ)および(ii) (Ｒ)−３−メチルシクロヘキサノン(10.92ml，89.2ミリモル)をエチルシアノアセテート(18.96ml，178ミリモル)と一緒にメタノール(25ml)に溶解し、０℃まで冷却した。アンモニア気体を溶液中で25分間泡立たせ、その後、溶液の反応を停止し、−20℃で保存した。66時間後、ジエチルエーテル(100ml)を混合物に加え、生成した白色の固体をろ過し、ジエチルエーテル(２×50ml)で洗浄し、乾燥して15.71ｇ(67％)の白色の固体を得た。さらに精製することなく固体試料(4.0ｇ，15.3ミリモル)を緩やかに加温しながら濃H₂SO₄(40ml)に溶解し、一晩放置した。次に、水(40ml)を注意して加え、得られた混合物を170℃に加熱した。５時間後、固体はすべて溶解した。混合物を室温まで冷却し、水(200ml)で希釈し、ジエチルエーテル(３×150ml)で抽出した。エーテル抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。油状残留物をヘプタンで摩砕して沈澱物を得、それをろ過し、乾燥して2. 57ｇ(79％)の淡黄色の固体を得た。微量分析値(C₁₁H₁₈O₄として)： C％ H％計算値: 61.66 8.47 実測値: 61.67 8.51 工程(iii)酸無水物二酸(2.5ｇ，11.68ミリモル)を無水酢酸(30ml)中で加熱還流した。３時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン(50ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、溶媒を真空下で除去して1.83ｇ(82 ％)の褐色の油状物を得た。微量分析値(C₁₁H₁₆O₃として)： C％ H％計算値: 67.32 8.22 実測値: 66.98 8.07 工程(iv)半エステル、シス／トランス混合物酸無水物(1.865ｇ，9.5ミリモル)をナトリウムメトキシド(MeOH中0.5Ｍ，20ml ，10ミリモル)と一緒に乾燥メタノール(10ml)に溶解し、室温で攪拌した。３時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル(150ml)および１Ｎ HCl(50ml )に分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×100ml）で再び抽出した。有機抽出物を合し、乾燥(MgSO₄)し、溶媒を真空下で除去して1.8ｇ(83％)の薄褐色の油状物を得た。それはシスおよびトランス異性体の１：１混合物であった。微量分析値(C₁₂H₂₀O₄として)： C％ H％計算値: 63.13 8.83 実測値: 63.29 8.83 工程(ｖ)[(1S−(1α,3β)]−(１−アミノメチル-３-メチル-シクロヘキシル)-酢酸半エステル異性体混合物(515mg，2.26ミリモル)をアセトン(６ml)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリエチルアミン(377μl，2.7ミリモル)、次にエチルクロロホルメート(259μl，2.7ミリモル)を加えた。混合物を−10℃で40分間攪拌し、その後、水(１ml)中におけるアジ化ナトリウム(220mg,3.39ミリモル) の溶液を加え、混合物を０℃まで昇温した。40分後、混合物を氷冷水(20ml)に注加し、氷冷トルエン（３×20ml）で抽出した。トルエン抽出物を合し、０℃で硫酸マグネシウム上で乾燥した。トルエン溶液を180℃の油浴中で予め180℃に加熱したフラスコに滴加した。溶媒を蒸留により除去した。添加終了後、混合物を18 0℃でさらに20分間攪拌し、すべての溶媒を除去した。次に、ジオキサン(５ml) および濃HCl(５ml)を加え、混合物を3時間還流した。混合物を室温まで冷却し、水(30ml)で希釈し、ジクロロメタン(２×30ml)で洗浄した。水相を集め、溶媒を真空下で除去して褐色のゴム状物を得、それを酢酸エチルで摩砕して淡黄色の固体を得た。固体をメタノール、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物から再結晶して35mg(７％)の白色の固体を得た。微量分析値(C₁₀H₂₀NO₂Cl・0.25H₂Oとして)： C％ H％ N％ Cl％計算値: 53.09 9.13 6.19 15.67 実測値: 53.24 9.26 6.23 15.43 実施例７（ｉ）EtO₂CCH₂CN，MeOH，NH₃ （ii）H₂SO₄，180℃ （iii）Ac₂O，120℃ （iv）MeOH，NaOMe （ｖ）EtOCOCl，NEt₃，次にNaN₃，次に加熱，次にHCl還流シス／トランス3,5 −ジメチルギャバペンチン工程(ｉ)および(ii)二酸シス−3,5−ジメチル−シクロヘキサノン(11.24ｇ，89.2ミリモル)をエチルシアノアセテート(18.96ml，178.2ミリモル)と一緒にメタノール(25ml)に溶解し、０℃に冷却した。次に、アンモニア気体を溶液中で30分間泡立たせた。溶液を-2 0℃で保存した。66時間後、固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥して18.46ｇ (75％)の白色の固体を得た。上記で製造した固体の一部(6.0ｇ，21.7ミリモル)をさらに精製することなく、加温しながら濃硫酸（40ml）に溶解し、一晩放置した。次に、水（40ml ）を注意して加え、得られた溶液を180℃まで加熱した。５時間後、混合物を室温まで冷却し、水(200ml)で希釈し、ジエチルエーテル(３×150ml)で抽出した。有機抽出物を合し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、溶媒を真空下で除去した。残留物をヘプタンで摩砕して固体を得、それをジクロロメタン/ヘプタン混合物から再結晶して3.122ｇ(63％)の淡黄色の固体を得た。微量分析値(C₁₂H₂₀O₄として)： C％ H％計算値: 63.13 8.83 実測値: 63.22 8.95 工程(iii)酸無水物二酸(3.0ｇ，13.16ミリモル)を無水酢酸(40ml)に溶解し、加熱還流した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン(150ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を分離し、乾燥(MgSO₄)し、溶媒を真空下で除去して2.60g(94％)の褐色の油状物を得た。それは放置すると固化した。微量分析値(C₁₂H₁₈O₃として)： C％ H％計算値: 68.55 8.75 実測値: 68.32 8.75 工程(iv)シス／トランス半エステル酸無水物(2.556ｇ，12.17ミリモル)を乾燥メタノール(15ml)に溶解し、真空下で攪拌し、残留物を１Ｎ HCl(150ml)および酢酸エチル(150ml)に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、溶媒を真空下で除去して黄色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン、１：１)により精製して2.68ｇ(91％)の無色の油状物を得た。微量分析値(C₁₃H₂₂O₄として)： C％ H％計算値: 64.44 9.15 実測値: 64.17 9.17 工程(ｖ)シス／トランス−3,5−ジメチルギャバペンチン半エステルのシス／トランス混合物(1.09ｇ，4.5ミリモル)をアセトン(15ml) に溶解し、−10℃まで冷却した。トリエチルアミン(予め水素化リチウムアルミニウム上で乾燥した)(660μl，4.74ミリモル)、次にエチルクロロホルメート（4 53μl，4.764ミリモル）を加えた。10℃で40分後、水(2.5ml)中におけるアジ化ナトリウム(337mg，5.19ミリモル)の溶液を加え、混合物を0℃に加温した。40分後、混合物を氷冷水(30ml)に注加し、氷冷トルエン(３×20ml)で抽出した。有機抽出物を合し、乾燥(MgSO₄)し、０℃で保存した。次に、180℃に設定した油浴中で蒸留装置を取り付けたフラスコにトルエン溶液を滴加した。添加の間、溶媒を蒸留により除去した。添加終了後、混合物を180℃で１時間攪拌し、その後、緩やかな窒素流を装置全体に通して残っている微量の溶媒を除去した。次に、塩酸 (75％ v/v，20ml)を注意して加え、得られた溶液を３時間還流した。混合物を室温まで冷却し、室温で一晩保存した。混合物を水(20ml)で希釈し、ジクロロメタン(２×15ml)で抽出した。水相を集め、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルで摩砕して255mg(24％)の白色の固体を得た。微量分析値(C₁₁H₂₂NO₂Clとして)： C％ H％ N％計算値: 56.04 9.41 5.94 実測値: 55.75 9.46 5.87 実施例８（ｉ）EtO₂CCH₂CN，MeOH，NH₃ （ii）H₂SO₄，180℃ （iii）Ac₂O，120℃ （iv）MeOH，NaOMe （ｖ）EtOCOCl，NEt₃，次にNaN₃，次に加熱，次にHCl還流シス／トランス４−メチルギャバペンチン工程(ｉ)および(ii)二酸４-メチルシクロヘキサノン(５ml，40.74ミリモル)をエチルシアノアセテート (8.67ml，81.48ミリモル)と一緒にメタノール(15ml)に溶解し、０℃に冷却した。アンモニア気体を溶液中で25分間泡立たせ、その後、溶液の反応を停止し、− 20℃で保存した。20時間後、ジエチルエーテル(100ml)を混合物に加え、生成した白色の固体をろ過し、ジエチルエーテル(２×50ml)で洗浄し、乾燥して7.51ｇ (70％)の白色の固体を得た。固体試料(4.0ｇ，15.3ミリモル)をさらに精製することなく、緩やかに加温しながら濃H₂SO₄(40ml)に溶解し、一晩放置した。次に、水(40ml)を注意して加え、得られた混合物を170℃まで加熱した。３時間後、固体はすべて溶解した。混合物を室温まで冷却し、水(150ml)で希釈し、ジエチルエーテル(３×100ml)で抽出した。エーテル抽出物を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。油状残留物をヘプタンで摩砕して沈澱物を得、それをろ過し、乾燥して2.3ｇ(73％)の淡黄色の固体を得た。微量分析値(C₁₁H₁₈O₄として)： C％ H％計算値: 61.66 8.47 実測値: 61.54 8.47 工程(iii)酸無水物二酸(2.30ｇ，10.75ミリモル)を無水酢酸(30ml)中で加熱還流した。3.5時間後、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン(50ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、溶媒を真空下で除去して2.07ｇ（98％）の褐色の油状物を得た。それは放置すると固化した。微量分析値(C₁₁H₁₆N₃として)： C％ H％計算値: 67.32 8.22 実測値: 67.41 8.29 工程(iv)シス／トランス半エステル酸無水物(2.06ｇ，10.5ミリモル)を乾燥メタノール(40ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(624mg，11.55ミリモル)と一緒に攪拌した。４時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物を1N HCl（150ml）およびジクロロメタン(150ml)に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)し、溶媒を真空下で除去して黄色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:ヘプタン、１：１)により精製して1.98ｇ(83％)の無色の油状物を得た。微量分析値(C₁₂H₂₀O₄として)： C％ H％計算値: 63.13 8.83 実測値: 63.12 8.71 工程(ｖ)シス／トランス４−メチルギャバペンチン半エステルのシス／トランス混合物（1.90ｇ，8.3ミリモル）をアセトン(20ml )に溶解し、−10℃まで冷却した。トリエチルアミン(予め水素化リチウムアルミニウム上で乾燥した)(1.21ml，8.7ミリモル)、次にエチルクロロホルメート(832 μl，8.7ミリモル)を加えた。-10℃で50分後、水(５ml)中におけるアジ化ナトリウム(630mg，9.69ミリモル)の溶液を加え、混合物を０℃に加温した。40分後、混合物を氷冷水(50ml)に注加し、氷冷トルエン(３×50ml)で抽出した。有機抽出物を合し、乾燥(MgSO₄)し、０℃で保持した。次に、180℃に設定した油浴中で蒸留装置を取り付けたフラスコにトルエン溶液を滴加した。添加の間、溶媒を蒸留により除去した。添加終了後、混合物を180℃で１時間攪拌し、その後、緩やかな窒素流を装置全体に通して残っている微量の溶媒を除去した。次に、塩酸（75 ％v/v，40ml）を注意して加え、得られた溶液を３時間還流した。混合物を室温まで冷却し、室温で一晩保存した。混合物を水(30ml)で希釈し、ジクロロメタン (3×30ml)で抽出した。水相を集め、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルで摩砕して590mg(32％)の白色の固体を得た。微量分析値(C₁₀H₂₀NO₂Clとして)： C％ H％ N％計算値: 54.17 9.09 6.32 実測値: 54.13 9.18 6.45

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｇ 25/22 ６２６Ｋ 25/24 ６２６Ｌ 25/28 ６２６ＮＡ６１Ｋ 31/195 31/195 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ニーン，クレア・オーイギリス国エセツクスシー・ビー10 １エツクス・エイチ．リトルウオールデン. ペツツレーン．スレイドコテイジ (72)発明者モレル，アンドルー・アイイギリス国ケントシー・テイー13 ９エイチ・デイー．サンドウイツチ．デルフストリート33 (72)発明者ラトクリフ，ジヤイルズ・エスイギリス国ハートフオードシヤーエス・ジー８６エイ・ビー．ニアロイストン. メルボルン．ハイストリート60 (72)発明者ハルテンシユタイン，ヨハネスドイツ連邦共和国デー―79252 シユテーゲン―ヴイツテンタール．フオーレンブール23

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、 R₁〜R₁₀はそれぞれ独立して１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状アルキル；置換基がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される未置換または置換ベンジルまたはフェニルであり、そして上記以外のR₁〜R₁₀は水素である）の化合物、その医薬上許容しうる塩またはプロドラッグ。２．R₁〜R₁₀は直鎖状または分枝状のメチル、エチル、プロピル、ブチルから選択される請求項１記載の化合物。３．R₅はｔ−ブチルである請求項１記載の化合物。４．R₃はメチルである請求項１記載の化合物。５．R₁がメチルである、またはR₅がメチルである式Ｉの化合物から選択される請求項１記載の化合物。６．R₅はイソプロピルである請求項１記載の化合物。７．(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル)−酢酸および [1R−(1α,3β)]−(１−アミノメチル−３−シクロヘキシル)−酢酸から選択される請求項１記載の化合物。８．(１−アミノメチル−４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル)−酢酸およびシス−(１−アミノメチル−４−メチル−シクロヘキシル)−酢酸から選択される請求項１記載の化合物。９．[1S−(1α,3β)]−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル)−酢酸である請求項１記載の化合物。 10．（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル一塩酸塩： [１−(アセチルアミノ−メチル)−３−メチル−シクロヘキシル]−酢酸；および [２−(１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル)−アセチルアミノ] −酢酸一塩酸塩から選択される請求項１記載の化合物。 11．(±)−(１−アミノメチル−3,3−ジメチル−シクロヘキシル)-酢酸； (１−アミノメチル−3,3,5,5−テトラメチル−シクロヘキシル）−酢酸；および (１−アミノメチル−４−メチル−シクロヘキシル)−酢酸から選択される請求項１記載の化合物。 12．治療上有効な量の請求項１記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。 13．癲癇の治療の必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる癲癇の治療法。 14．失神発作、運動低下症および頭部障害の治療の必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる前記疾患の治療法。 15．神経変性疾患の治療の必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる神経変性疾患の治療法。 16．うつ病の治療の必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなるうつ病の治療法。 17．不安症の治療の必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる不安症の治療法。 18．パニック障害の治療の必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなるパニック障害の治療法。 19．疼痛の治療の必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる疼痛の治療法。 20．神経病理学的疾患の治療の必要な哺乳動物に治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる神経病理学的疾患の治療法。