JP2000504700A - ５―ｈｔ１ａレセプターリガンドとしての複素環式エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｒ₁は水素原子又はＣ_{1 〜4} アルキル基であり；Ｒ₂は水素、塩素、又は臭素原子、メチル又はＣ_{1 〜4} アルキルチオ基であり；ｎは０、１又は２であり；位置８の置換基はα又はβ立体配置であり；Ｈｅｔは芳香族５員複素環を表し、この環は、硫黄、酸素及び窒素原子からなる群から選択される同じ又は異なる３ヘテロ原子を有し、そしてＸが水素、塩素又は臭素又は弗素原子である）を有するエルゴリン誘導体又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩は、中枢神経系水準で活性を有する。それらの調製の方法及びそれらを含む医薬組成も記述した。

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴ１Ａレセプターリガンドとしての複素環式エルゴリン誘導体 本発明は新しい複素環式エルゴリン誘導体、それらの調製法、それらの薬物と しての使用、及びそれらを含有する医薬組成に関する。 これら新規化合物は、５−ＨＴ_1Aレセプターへの結合により中枢神経系に作用 し、したがって中枢神経系病理の管理に使うことができる。 この化合物は、体温調節、記憶機能の障害、睡眠障害、満腹調節（すなわち食 物及び飲物消費）、薬物中毒、投薬停止の管理、高血圧、悪阻、鬱病、不安、精 神病、及び虚血発作のごときセロトニン性障害に関係する各種の障害の治療に使 用することができる。 更に特定的には、本発明は式Ｉ （式中、Ｒ₁は水素原子又はＣ_{1 〜4} アルキル基であり；Ｒ₂は水素、塩素、又は 臭素原子、メチル又はＣ_{1 〜4} アルキルチオ基であり；ｎは０、１又は２であり ；位置８の置換基はα又はβ立体配置であり；Ｈｅｔは芳香族５員複素環を表し 、この環は硫黄、酸素及び窒素原子からなる群から選択される同じ又は異なる３ 個のヘテロ原子を有し、そしてＸが水素、塩素又は臭素又は弗素原子である。） の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩に関する。 本発明はまた、式Ｉの化合物又は有機及び無機酸との塩を含む適切な医薬的に 許容可能な酸付加塩を、医薬的に許容可能な添加剤と組合せて含有する医薬組成 物を提供する。 本明細書において、用語Ｃ_{1 〜4} アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基を含む。 この芳香族５員複素環は特に、１つ以上の窒素原子と、１つ以下の硫黄又は１ つ以下の酸素原子を含むが両方一緒に含まない。 好ましくはこれらの５員複素環は、下に記載したごとく、エルゴリニル又はピ リジニル残基に炭素原子を介して結合している、オキサジアゾール、チアジアゾ ール、トリアゾールを含む。 酸付加塩形成に使うことができる医薬的に許容可能な酸は、有機酸としてマレ イン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コ ハク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミン酸、アスコルビン 酸、また無機酸として塩酸、臭化水素酸、硫酸又は燐酸を含む。 酸を使って得られる付加塩の中で、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、クエン酸 及びコハク酸の塩が最も好ましい。 式Ｉの化合物は、出発物質として、エルゴリン骨格の位置８ にカルボン酸官能基を有する適切な誘導体と適切な３−置換ピリジンとを使い、 ３個のヘテロ原子を有する５員複素環を得るための複素環化学では周知の反応を 経由して調製することができる。 本発明はまた式Ｉの化合物又はその酸付加塩の調製のためのプロセスを提供し 、当該プロセスは （ｉ）式II（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上に定義されたごとくである）の化合物の活性化誘導 体を、式III （式中、Ｘは上に定義されたごとくである）の化合物と反応させるか；又は （ｉ’）上に定義した式IIの化合物をヒドラジン水和物と反応させ、その後生成 したヒドラジド誘導体を式III’ （式中、Ｘは上に定義されたごとくである）の化合物と反応させて； （ｉｉ）生成した式IV （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ及びＸは上に定義されたごとくである）の化合物を、脱水 剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉｉ’） 生成した式IVの化合物をＰ₂Ｓ₅などのごとき硫黄 化剤と反応させて、式Ｉ（式中Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉ’’） 上に定義した式IIの化合物の活性化誘導体を、式III’’ （式中、Ｘは上に定義された）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉ’’’）式Ｖ （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上に定義されたごとくである）の化合物を、塩基の存 在でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、（ｉｉ’’’） 生成した式VI （式中、ｎ、Ｒ₁及びＲ₂は上に定義されたごとくである）の化合物を式III’の 化合物と上に定義したごとく反応させて、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉ^iv） 式VII （式中、ｎ、Ｒ₁及びＲ₂は上に定義されたごとくである）の化合物を式III^iv （式中、Ｘは上に定義された）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉ^v）式VIII （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上に定義されたごとくである）の化合物を式III^V （式中、Ｘは上に定義された）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉ^vi） 上に定義された式Ｖの化合物を式III^vi （式中、Ｘは上に定義された）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは式の基を表す）の化合物を得ることを含む。 Ｒ₁がＣ_{1 〜4} アルキル基である式Ｉの化合物は、Ｒ₁が水素である式Ｉの対応 する化合物から適切なアルキル化により得ることができる。Ｒ₂が水素である式 Ｉの化合物は、Ｒ₂が塩素、臭素又はＣ_{1 〜4} アルキルチオ基である式Ｉの他の化 合物に転換することができる。 式IIの化合物の活性化誘導体は、式II_A （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上に定義されたごとくである）の化合物を含み、この 化合物は上に定義された式IIの化合物を１，１’カルボニルジミダゾールと反応 させて得られる。 式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩は、式Ｉの化合物の望ましい酸に よる適切な処理によって得られる。 プロセス工程（ｉ）は一般的には、式IIIの化合物を新しく調製した式IIの化 合物の活性化誘導体溶液に直接添加し、その後１〜５時間還流することにより行 われる。 式IVの化合物は一般的には、溶媒を除去し、続いてエタノール又はメタノール から結晶化して回収される。 プロセス工程（ｉｉ）は便宜的には、還流条件のトルエン又はピリジンのごと き溶媒中で式IVの化合物の五塩化燐又は三フッ化酢酸無水物又はポリ燐酸のごと き脱水剤との反応により、又は好ましくは還流トルエン中でトリメチルシリルポ リホスフェートを使って行われる。 プロセス工程（ｉｉ’’）は一般的には式IVの化合物の還流ピリジン中の五硫 化燐との反応、又は還流トルエン中のＬａｗｅｓｓｏｎの試薬［２，４−ビス（ ４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４− ジスルフ ィド］との反応により行われる。 本発明の化合物は、脳中で５−ＨＴ_1Aレセプターに対して興味ある親和性を示 すと共に他の特にＤ₁、Ｄ₂及び５−ＨＴ₂レセプターに対して遥かに小さい親和 性を示すことが見出された。 プロセス工程（ｉ’’）は一般的に、還流エタノール中で１当量のナトリウム メトキシド又はエトキシドの存在で、式IIの化合物の活性化誘導体と式III’’ の化合物との反応により行われる。 プロセス工程（ｉ’’’）は、還流エタノール中で式Ｖの化合物のヒドロキシ アミン塩酸塩と１当量のナトリウムエトキシドとの反応により行われる。式VIの 化合物への転換が終結すると、次の工程（ｉｉ’’’）は、式III’の化合物と １当量のナトリウムエトキシドの添加により行われ、反応混合物を４〜１５時間 還流する。 式VIIの化合物（５０〜１００℃ピリジン中で式IIの化合物の活性化誘導体と ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により容易に得られる）と式III^ivの化合物 との反応についても、同じ手法が使われる。 プロセス工程（ｉ^v）は一般的に、還流エタノール中の１当 量のナトリウムエトキシドの存在下で、式VIIIの化合物（還流条件で式IIの化合 物の活性化誘導体とメタノールとの反応により容易に得られる）と式III^vの化合 物との反応で行われる。 同じ手法が式Ｖ化合物と式III^vi化合物との間の反応に使われる。 式Ｉ（式中、Ｒ₁は水素）の化合物のＮ−アルキル化はインドールのＮ−アル キル化に対する公知の手法に従って、式Ｒ’₁−Ｚ（式中、Ｒ’₁はＣ_{1 〜4} アル キル基であり、Ｚは塩素、臭素、ヨードのごとき脱離基である）の化合物を使い 行うことができる。反応は便宜的にはジメチルスルホキシドのごとき不活性溶媒 中で、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのごとき強塩基の存在で１０〜３５ ℃の温度範囲で行われる。 式Ｉ（式中、Ｒ₂は水素である）の化合物の塩素化、臭素化又はチオアルキル 化もまた公知の手法に従って、Ｎ−Ｃｌ又はＮ−Ｂｒスクシンイミド又は塩化ス ルフリル又はＣ_{1 〜4} アルキルスルフェニルクロリドのごとき標準的な塩素化剤 又は臭素化剤を使い行うことができる。 反応物は便宜的には、−５〜３０℃の温度範囲のクロロホルム、塩化メチレン 又はテトラヒドロフランのごとき不活性溶媒 中で行われる。 式IIの化合物の活性化誘導体は、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン のごとき溶媒中において２５〜５０℃の温度範囲で、式IIの化合物と僅かに過剰 のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとを出発物質の酸が完全に分解するまで 反応させて得ることができる。式II、III、IIIⁱ、IIIⁱⁱ、III^iv、III^v、III^vi、 Ｖの出発化合物は公知化合物であるか又は周知の手法により調製可能である。 本発明の化合物は、脳中で５−ＨＴ_1Aレセプターに対する興味ある親和性と共 に他の特にＤ₁及びＤ₂レセプターに対する遥かに小さい親和性を示すことが見出 された。 本発明の化合物は、不安、鬱病、精神分裂病及び痛みの管理に（Pharmacology and Toxicology 1989，64，p．3-5，Drug of the future 1988，13(5)，p．429 -437，J．Neural Transm．1988，74，p．195-198）、ストレスの治療（Neuropha rmac，1989，25，(5)，p．471-476）、ベンゾジアゼピン、コカイン、アルコー ル及びニコチンの抑制による投薬停止（禁断症状）の軽減、又は食物摂取及び性 的行動の修正（J．Receptor Research，1988，8，p．59-81）のために、及び神 経保護剤として作用し大脳虚血によ る神経障害を軽減するために（Stroke 1990，21(IV)p．161; J．Cereb． Blood Flow Metabol． 1991， 11(II)， p．426; Pharmacology of cerebral ischemia，1990，Stuttgart 1990，p．493-497）、用途を見出すことかでき る。 次の生物学的実施例は一般式Ｉの化合物の結合プロフィールを説明する。 実施例 ａセロトニン１Ａ（５−ＨＴ_1A）レセプターに対する親和性［³Ｈ−８−ヒドロキ シ−２−ジプロピルアミノテトラリン（³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合試験］ 粗シナプトソーム画分の調製と結合検定はホール（Hall et al.，Journal of Neurochemistry，vol 44，page 1685，1985）により報告された方法に従い実施 した。ラットから解剖した冷凍海馬を４０容の氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝 液（ｐＨ７．４）中にホモジェナイズし、その懸濁液を５００×ｇ、１０分間、 ０℃の条件で遠心分離した。 上澄液を４０，０００×ｇ、２０分間、０℃の条件で遠心分離し、生成したペ レットを４０容の上記緩衝液中にホモジェナイズし、３７℃で１０分間培養した 。反応完了後、この懸濁液 を４０，０００ｇ、２０分間、０℃の条件で遠心分離した。生成したペレットを 、４０容の上記緩衝液中への再懸濁と遠心分離により２回洗浄し、最終的に翌日 の検定に使用するため、１ｍＭ塩化マンガンを含有する６０容の氷冷５０ｍＭト リス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁した。 シナプトソーム膜溶液のアリコート（９００ｍｌ）に、５０ｍｌの最終濃度０ ．２ｎＭのトリチューム化８−ＯＨ−ＤＰＡＴ溶液と５０ｍｌの試験化合物溶液 又は５０ｍｌのその媒体を加え、３７℃で１０分間インキュベートした。その後 、この混合物に５ｍｌの氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）を加 え、Ｗｈａｔｍａｎ^RＧＦ／Ｂフィルターを通して速やかに真空濾過し、５ｍｌ の同緩衝液で２回洗浄した。フィルター上に残る残留物の放射能を液体シンチレ ーションカウンタで測定した。非特異的結合を１０^-5Ｍセロトニン（５−ＨＴ） の存在下で定量した。試験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を図により定量し た。結果を表に総括した。 実施例 ｂセロトニン２（５−ＨＴ₂）レセプターに対する親和性（³Ｈ−ケタンセリン結合 試験） 粗シナプトソーム画分の調製と結合検定はレイセン他（Leysen et al.，Molec ular Pharmacology，vol.21，page 301，1981）により報じられた方法に従った 。ラットから解剖した冷凍大脳皮質を３０容の氷冷０．３２Ｍスクロース溶液中 にホモジェナイズし、その懸濁液を１０００×ｇ、１０分間、０℃の条件で遠心 分離した。上澄液を４０，０００ｇ、２０分間、０℃の条件で遠心分離し、生成 したペレットを３０容の氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中に ホモジェナイズし、３７℃で１０分間インキュベートした。この懸濁液を４０， ０００×ｇ、２０分間、０℃の条件で再び遠心分離した。生成したペレットを１ ００容の上記緩衝液中にホモジェナイズし、翌日の検定用のシナプトソーム膜溶 液とした。 シナプトソーム膜溶液のアリコート（９００ｍｌ）に、５０ｍｌの最終濃度０ ．２ｎＭの³Ｈ−ケタンセリン溶液及び５０ｍｌの試験化合物溶液又は５０ｍｌ のその媒体を加え、３７℃で２０分間インキュベートした。反応完了後、この混 合物を速やかにＷｈａｔｍａｎ^(R)ＧＦ／Ｂフィルターを通して真空濾過した。 フィルターを５ｍｌの上記緩衝液で３回洗浄し、その後フィルター上に残る残留 物の放射能を液体シンチレーション カウンタで測定した。非特異的結合を１０ｍＭのミアンセリンの存在下で定量し た。試験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を図により定量した。結果を表に総 括した。 実施例 ｃドーパミン２（Ｄ₂）レセプターに対する親和性（³Ｈ−スピペロン結合試験） 粗シナプトソーム画分の調製と結合検定は、クレーセ他（I．Creesse et al， European Journal of Pharmacology，vol 46，page 377，1977）により報じられ た方法に従った。ラットから解剖した冷凍線状体（corpus striatum）を１００ 容の氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中にホモジェナイズし、 その懸濁液を５００×ｇ、１０分間、０℃の条件で遠心分離した。 上澄液を５０，０００×ｇ、１５分間、０℃の条件で遠心分離し、生成したペ レットを１００容の上記緩衝液中にホモジェナイズし、その後、懸濁液を再び５ ０，０００×ｇ、１５分間、０℃の条件で遠心分離した。生成したペレットを、 １２０ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、０ ．１％アスコルビン酸、及び１０ｍＭパルジリンを含む １５０容の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．１）中にホモジェナイズし た。この懸濁液を３７℃、１０分間インキュベートし、翌日の検定用のシナプト ソーム膜溶液とした。 シナプトソーム膜溶液のアリコート（９００ｍｌ）に、５０ｍｌの最終濃度０ ．２ｎＭの³Ｈ−スピペロン溶液と５０ｍｌの試験化合物溶液又は５０ｍｌのそ の媒体を加え、３７℃で２０分間インキュベートした。反応完了後、この混合物 を、速やかにＷｈａｔｍａｎ^(R)ＧＦ／Ｂフィルターを通して真空濾過した。フ ィルターを５ｍｌの上記緩衝液で３回洗浄し、その後フィルター上に残る残留物 の放射能を液体シンチレーションカウンタで測定した。非特異的結合を１００ｍ ＭのＬ）−スルピリド５０％の存在下で定量した。試験化合物の５０％阻害濃度 （ＩＣ₅₀）を図により定量した。結果を表に総括した。 ＩＣ₅₀μＭとして表現した親和性 更に、式Ｉの化合物は思いがけなく、海馬及び線状体のごとき異なる脳領域の シナプトソームにおけるＰＫＣ転座を調節することができることを見出した。そ れ故に、本発明化合物は、各種の痴呆、記憶障害、アルツハイマー病、及びダウ ン症のごときＰＫＣシグナルトランスダクション経路の減退機能に関係した病理 の治療に使用することが可能である。 各種の脳領域におけるＰＫＣ転座 ダンタレイ（Dunkley P.R.，Health J.W.，Harrison S.M.，Jarvie P.E.，Gle nfield P.J．and Rostas J.A.P．A rapid percolation gradient procedure for isolation of synaptosomes directly from S1 fraction: homogeneity a nd morphology of subcellular fractions．Brain res 441: 59-71，1988）が記 述した方法に従い、精製シナプトソームを得た。 皮質、海馬から精製したシナプトソームを、酒石酸（ｐＨ７．０）中に溶解し た本発明化合物の増加する用量の存在で、又は担体単独で、１５分、３０℃にて インキュベートした（１０ｍｇ／ｍｌ）。 インキュベーション後、精製シナプトソームを、１０ｍＭ ＥＧＴＡを含む冷 却クレブス（Ｋｒｅｂｓ）緩衝液中に採集し、 その後シェアマン他（Shearman M.S.，Shinomura T.，Oda T．and Nishizuka Y ., Protein kinase C subspecies in adult rat hippocampal synaptoso mes．Activation by diacylglycerol and arachidonic acid．FEBS Lett 279: 2 61-264，1991）に従って処理した。 シナプトソームをこの溶液に３０分、４℃で攪拌して溶解した。溶解懸濁液を ６０分間、１０００００×ｇで遠心分離した。生成した上澄み液を「サイトゾル （ｃｙｔｏｓｏｌ）画分」として処理した。このペレットを再び０．１％トリト ン（Ｔｏｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００を含む溶解緩衝液中に４℃で４５分間、再懸濁 した。遠心分離工程を繰返して生成した上澄み液は「膜画分」に相当する。サイ トゾル画分と膜画分に存在するタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により分 離し、ニトロセルロース紙上にブロッティングした。ウエスターンブロット上の ＰＫＣをポリクローナル全ＰＫＣ抗体（Upstate Biotechnology）で検出した。 ＰＫＣアイソザイムのウエスターンブロット分析はモノクローナル抗体（GIBCO ）を使った。抗原抗体コンプレックスを高感度化学発光により検出した。結果を 計算機利用画像解析して、対照条件のＰＫＣ転座の百分率として表した。 本発明化合物の海馬シナプトソーム中のＰＫＣ転座データを次表に示す。 精製及び生シナプトソームを使う生理学的検定において、本発明化合物は膜区 画へのＰＫＣの転座を増加することができる。アルツハイマー病の脳の各種領域 の粒子画分中でＰＫＣ濃度が著しく減少する（Masliah E.，Cole G.，Shimohama S.，Hansen L.，De Teresa R.，Terry R.D．and Saitoh T．Differential invo lvement of protein kinase C isozymes in Alzhaimer's disease．J Neurosci 10: 2113-2124，1990）ことを考慮すると、この結果は特に興味深い。 本発明化合物の毒性は全く無視でき、従ってこれらは安全に有用な医薬品とし て使用可能である。 本発明によれば、患者は、有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な 塩の患者への投与からなる方法により治療される。この方法においては、式Ｉの 化合物又はその医薬的に許容可能な塩は、体温調節又は記憶機能の障害、睡眠障 害、薬物依存症、高血圧、悪阻、鬱病、不安又は精神病、又は不安の制 御、又は薬物停止、脳虚血のごときセロトニン性障害に帰属する症状の防止に使 うことができる。 本発明は更に、一般式Ｉを有するエルゴリン誘導体又は医薬的に許容可能なそ の塩を医薬的に許容可能な希釈剤又はキャリアの混合物と共に含む医薬的組成を 提供する。 ここで記述した式Ｉの化合物とその塩は非経口又は経口経路により、好ましく は経口経路で投与することができる。投与経路により組成物は、例えば錠剤、ピ ル、カプセル、粉末、液体、懸濁液その他のごとき固体、半固体又は液体剤形で あることができる。組成物は汎用の医薬キャリア、アジュバントなどを含むであ ろう。本発明の薬の用量は性、年齢、患者の症状又は医療記録に合わせて、また 投与経路又は目的に依って変化する。一般的に、この薬は、例えば１日当り約１ 〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の有効成分を与 えるように、一回用量又は分割用量として投与することができる。 本発明の化合物を含む医薬組成物は、汎用の方法に従って通常の成分により調 製することができる。 従って、経口投与に対して、本発明の化合物を含む医薬組成物は、好ましくは 錠剤、ピル又はカプセルであり、活性物質と 共に、希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マニトール、 ソルビトール、スクロース、セルロース）、潤滑剤（例えばシリカ、タルク、ス テアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレ ングリコール）を含み；又は、それらはまた結合剤（例えば澱粉、ゼラチン、メ チルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、崩壊 剤（例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩）；発泡剤；染料；甘味剤、湿 潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩）、及び一般的に医薬 的組成物に使われる非毒性で医薬的に不活性な物質を含む。 上述の医薬的調製物は公知の方法で、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣、又は フィルム被覆処理により製造することができる。 また、上述の本発明の化合物を含む医薬組成物は公知の方法により調製するこ とができ、それらは例えば経口投与用のシロップ又はドロップ又は錠剤、注射用 の殺菌溶液、又は座薬であることができる。 錠剤組成物は次の通り調製することができる。 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ２５ 乾燥デンプン ４２５ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ 上の組成物を一緒に混合し、圧縮して４６０ｍｇの錠剤を形成する。 次の実施例は本発明の化合物の調製を説明する。 実施例 １６−メチル−８β−メチル−［５−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１， ２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン ５．５ｇの６−メチル−８β−シアノメチル−１０α−メトキシ−エルゴリン の１００ｍｌ無水エタノール中溶液に、１．５５ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩 を加え、続いて新しく調製した０．５２ｇのナトリウムの２５ｍｌ無水エタノー ル中溶液を加えた。 室温で１時間攪拌した後、沈澱した（ＮａＣｌ）を濾過除去し、生成した溶液 を１０時間還流した。 その後、溶液を濃縮して３５ｍｌとし、更に８．９ｇの３−メトキシカルボニ ル−５−ブロモ−ピリジンと新しく調製した１．１ｇのナトリウムの１０ｍｌ無 水エタノール中溶液を加えた。 生成した溶液を５時間還流した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で酢酸 エチル／シクロヘキサン １／１により溶離するクロマトグラフィー処理をした 。 溶媒蒸発の後、小容量のアセトンからの結晶化により２．７ｇの標題化合物を 得た。融点１９５〜１９８℃。 実施例 ２１，６−ジメチル−８β−メチル−［５−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル） −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン ２ｇの６−メチル−８β−メチル−［５−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリ ンの３０ｍｌジメチルスルホキシド中撹拌溶液に、室温で０．５ｇの細かく摩砕 した水酸化ナトリウムを加えた。３０分間攪拌の後、０．９ｇのヨウ化メチルの １０ｍｌのジメチルスルホキシド中の溶液を加え、攪 拌を１時間続けた。 生成反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで十分洗浄した。 乾燥の後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／シクロヘキサ ン １／３により溶離するクロマトグラフィー処理をして、標題化合物を６５％ 収率で得た。融点１７６〜１７９℃。 実施例 ３６−メチル−８β−メチル−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１， ２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン ４ｇの６−メチル−８β−シアノメチル−１０α−メトキシ−エルゴリンの５ ０ｍｌ無水エタノール中攪拌溶液に、５．６ｇの５−ブロモ−ニコチニルヒドロ キサム酸と新しく調製した０．６５ｇのナトリウム１５ｍｌの無水エタノール中 溶液を加えた。生成した溶液を２４時間還流し、その後溶媒を除去し、残留物を シリカゲルカラムでアセトン／シクロヘキサン １／４により溶離した。 生成物を含有する画分をプールして、溶媒を除去し、エタノ ールからの結晶化後に１．７ｇの標題化合物を得た。融点２０１〜２０６℃。 実施例 ４１，６−ジメチル−８β−メチル−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル） −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−１０α−メトキシ−エルゴリン 実施例２のごとく操作し、しかし、６−メチル−８β−メチル−［３−（５− ブロモ−ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］− １０α−メトキシ−エルゴリンを、６−メチル−８β−メチル−［５−（５−ブ ロモ−ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１ ０α−メトキシ−エルゴリンの代りに使って、標題化合物を５５％収率で得た。 融点１８５〜１８９℃。 実施例 ５１，６−ジメチル−２−ブロモ−８β−メチル−［３−（５−ブロモ−ピリジン −３−イル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル］−１０α−メトキシ −エルゴリン ２ｇの１，６−ジメチル−８β−メチル−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３ −イル）−１，２，４−オキサジアゾール− ５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリンの７５ｍｌジオキサン溶液中に、分 割して０．９ｇのＮ−ブロモ−スクシンイミドを加えた。４０℃で２時間攪拌し た後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で酢酸エチルにより溶離するクロマ トグラフィー処理をした。 イソプロパノールからの結晶化により、１．３ｇの標題化合物を得た。融点１ ６７〜１７２℃。 実施例 ６１，６−ジメチル−２−クロロ−８β−メチル−［３−（５−ブロモ−ピリジン −３−イル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル］−１０α−メトキシ −エルゴリン ５０ｍｌアセトニトリルと０．５ｍｌＢＦ₃−２Ｅｔ₂Ｏ中２ｇの１，６−ジメ チル−８β−メチル−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリンの攪拌溶液に 、０．６ｇの塩化スルフリル（ＳＯ₂Ｃｌ₂）の１５ｍｌアセトニトリル中溶液を −５℃で滴下して加えた。 攪拌を１時間続け、その後溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化アンモニウ ム溶液で洗浄した。 乾燥後、溶媒を除去し、残留物を２回アセトンから結晶化して、０．８ｇの標 題化合物を得た。融点１５９〜１６４℃。 実施例 ７６−メチル−８β−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル−１，３，４−オ キサジアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン １２ｇの６−メチル−８β−カルボキシ−１０α−メトキシ−エルゴリンの１ ５０ｍｌテトラヒドロフラン中攪拌溶液に、分割して７．２ｇの１，１’−カル ボニルジイミダゾールを加え、その後５０℃で１５分間加熱した。この透明溶液 に、８．５ｇの５−ブロモ−ニコチニルヒドラジドを加え、その曇った混合物を 還流で３時間加熱した。 溶媒を除去し、残留物をメタノールから結晶化して１２．３ｇのＮ−（６−メ チル−８β−カルボニル−１０α−メトキシ−エルゴリン）−Ｎ’−（５−ブロ モ−ニコチノイル）−ヒドラジンを得た。融点２１４〜２１７℃。 ３ｇのＮ−（６−メチル−８β−カルボニル−１０α−メトキシ−エルゴリン ）−Ｎ’−（５−ブロモ−ニコチノイル）−ヒドラジンの１００ｍｌトルエン中 攪拌懸濁液を、１０ｇのト リメチルシリルポリホスフェートで処理し、その後１５時間還流した。曇った溶 液を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。 乾燥と溶媒蒸発の後、残留物をシリカゲル上で酢酸エチルにより溶離するクロ マトグラフィーで処理した。エタノールから結晶化して、０．８ｇの標題化合物 を得た。融点１５５〜１５７℃。 実施例 ８１，６−ジメチル−８β−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１，３ ，４−オキサジアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン 実施例２のごとく操作し、しかし、６−メチル−８β−［２−（５−ブロモ− ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル］−１０α− メトキシ−エルゴリンを、６−メチル−８β−メチル−［５−（５−ブロモ−ピ リジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１０α−メ トキシ−エルゴリンの代りに使って、標題化合物を３５％の収率で得た。融点１ ８３〜１８６℃。 実施例 ９６−メチル−８β−メチル−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１， ３，４−オキサジアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン 実施例７のごとく操作し、しかし、６−メチル−８β−カルボキシメチル−１ ０α−メトキシ−エルゴリンを、６−メチル−８β−カルボキシ−１０α−メト キシ−エルゴリンの代りに使って、標題化合物を２７％の収率で得た。融点１９ ６〜１９８℃。 実施例 １０１，６−ジメチル−８β−メチル−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル） −１，３，４−オキサジアゾール−５−イル−１０α−メトキシ−エルゴリン 実施例２のごとく操作し、しかし、６−メチル−８β−メチル−［２−（５− ブロモ−ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル］− １０α−メトキシ−エルゴリンを、６−メチル−８β−メチル−［５−（５−ブ ロモ−ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１ ０α−メトキシ−エルゴリンの代りに使って、標題化 合物を３５％の収率で得た。融点１７１〜１７４℃。 実施例 １１６−メチル−８β−［５−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル−１，３，４−チ アジアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン ３．５ｇのＮ−（６−メチル−８β−カルボニル−１０α−メトキシ−エルゴ リン）−Ｎ’−（５−ブロモ−ニコチノイル）−ヒドラジンの１００ｍｌピリジ ン中攪拌溶液に、室温で５ｇの五硫化燐を加えた。黄色の懸濁液を１５時間還流 し、その後室温に冷却し、１００ｍｌの５Ｍ水酸化アンモニウム溶液で処理した 。２時間後、生成した緑色の溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。 乾燥と溶媒除去の後に、残留物を小さいパッドで濾過し、シリカゲル上でアセ トン／シクロヘキサン １／２で溶離して１．２ｇの標題化合物を得た。融点１ ５７〜１６３℃。 実施例 １２６−メチル−８α−メチル−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１， ３，４−オキサジアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン 実施例７のごとく操作し、しかし、６−メチル−８α−カルボキシメチル−１ ０α−メトキシ−エルゴリンを、６−メチル−８β−カルボキシ−１０α−メト キシ−エルゴリンの代りに使って、標題化合物を１５％の収率で得た。融点１４ ３〜１４７℃。 実施例 １３６−メチル−８β−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル−１，２，４−ト リアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン ５ｇの６−メチル−８β−カルボキシ−１０α−メトキシ−エルゴリンの１０ ０ｍｌ１，４−ジオキサン中攪拌溶液に、分割して２．９ｇの１，１’−ジイミ ダゾール−カルボニルを加え、その後５０℃で１５分間加熱した。 この透明溶液に、６ｇの５−ブロモ−ニコチノイルヒドラジジンと０．８ｇの 新しく調製したナトリウムエトキシドを加え、その後、曇った混合物を還流で１ ０時間加熱した。 溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に移し、ブラインで洗浄した。 乾燥後、溶媒を除去し、粗反応混合物を残留物をシリカゲル 上でアセトン／シクロヘキサン １／３により溶離するカラム処理をし、アセト ンから結晶化後、１．８ｇの標題化合物を得た。融点１７８〜１８１℃。 実施例 １４６−メチル−８β−メチル−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１， ３，４−トリアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン 実施例１２のごとく操作し、しかし、６−メチル−８β−カルボキシメチル− １０α−メトキシ−エルゴリンを、６−メチル−８β−カルボキシ−１０α−メ トキシ−エルゴリンの代りに使って、標題化合物を１７％の収率で得た。融点１ ６３〜１６８℃。 実施例 １５６−メチル−８α−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル−１，３，４−ト リアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン 実施例１２のごとく操作し、しかし、６−メチル−８α−カルボキシ−１０α −メトキシ−エルゴリンを、６−メチル−８β−カルボキシ−１０α−メトキシ −エルゴリンの代りに使っ て、標題化合物を２３％の収率で得た。融点１４２〜１４６℃。 実施例 １６１，６−ジメチル−８β−［５−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１，３ ，４−チアジアゾール−５−イル］−１０α−メトキシ−エルゴリン 実施例２のごとく操作し、しかし、６−メチル−８β−［５−（５−ブロモ− ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル］−１０α−メ トキシ−エルゴリンを、６−メチル−８β−メチル−［５−（５−ブロモ−ピリ ジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１０α−メト キシ−エルゴリンの代りに使って、標題化合物を３５％の収率で得た。融点１３ １〜１３７℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 メロニー，マウリツイオ イタリー国、イ―20037・ミラン、ビア・ ジ・フアツトリ、９ (72)発明者 バラシ，マリオ イタリー国、イ―20142・ミラン、ビア・ モンクツコ、24／アー (72)発明者 カツチヤ，カルラ イタリー国、イ―21013・ガララテ、ビ ア・トリノ、31

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ （式中、Ｒ₁は水素原子又はＣ_{1 〜4} アルキル基であり；Ｒ₂は水素、塩素、臭素 、メチル又はＣ_{1 〜4} アルキルチオであり；ｎは０、１又は２であり；位置８の 置換基はα又はβ立体配置であり；Ｈｅｔは硫黄、酸素及び窒素からなる群から 選択される同じ又は異なる３個のヘテロ原子を有する芳香族５員複素環を表し； そしてＸは水素、塩素、臭素又は弗素である。） のエルゴリン誘導体又は医薬的に許容可能なそれらの酸付加塩。 ２． Ｈｅｔで表す５員複素環がエルゴリニル及びピリジニル残基に炭素原子を 介して結合している下記オキサジアゾール、チアジアゾール又はトリアゾール基 である請求項１に記載の化合物。 ３． 医薬的に許容可能な希釈剤又はキャリア及び請求項１又は２に記載の化合 物を活性成分として含む医薬組成。 ４． 請求項１又は２に定義された化合物の調製のための方法であり、 （ｉ）式II（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは請求項１に定義されたごとくである）の化合物の活性 化誘導体を、式III （式中、Ｘは請求項１に定義されたごとくである）の化合物と反応させるか；又 は （ｉ’’）上に定義した式IIの化合物をヒドラジン水和物と反応させ、その後生 成したヒドラジド誘導体を式III’ （式中、Ｘは上に定義されたごとくである）の化合物と反応させ； （ｉｉ）生成した式IV（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎ及びＸは上に定義されたごとくである）の化合物を、脱水 剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉｉ’’） 生成した式IVの化合物を硫黄化剤と反応させて、式Ｉ（式中Ｈｅ ｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉ’） 上に定義された式IIの化合物の活性化誘導体を、式III’’ （式中、Ｘは上に定義されたごとくである）の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、 Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉ’’’） 式Ｖ （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上に定義されたごとくである）の化合物を、塩基の存 在でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、（ｉｉ’’’） 生成した式VI （式中、ｎ、Ｒ₁及びＲ₂は上に定義されたごとくである）の化合物を上に定義し た式III’の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、 Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉ^iv）式VII （式中、ｎ、Ｒ₁及びＲ₂は上に定義されたごとくである）の化合物を式III^iv （式中、Ｘは上に定義された）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉ^v）式VIII （式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びｎは上に定義されたごとくである）の化合物を式III^V （式中、Ｘは上に定義された）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得るか、又は （ｉ^vi）上に定義された式Ｖの化合物を式III^vi （式中、Ｘは上に定義されたごとくである）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中 、Ｈｅｔは式 の基を表す）の化合物を得ることを含む、上記方法。 ５． 更に、Ｒ₁が水素である式Ｉのエルゴリン誘導体をアルキル化してＲ₁がＣ_{1 〜4} アルキル基である式Ｉの誘導体を生成させることを含む請求項４に記載の 方法。 ６． 更に、Ｒ₂が水素である式Ｉのエルゴリン誘導体を、Ｒ₂が塩素、臭素又は Ｃ_{1 〜4} アルキルチオ基である式Ｉの他の誘導体に転換することを含む請求項４ 又は５に記載の方法。 ７． 更に、式Ｉのエルゴリン誘導体を酸で処理して、医薬的に許容可能なその 酸付加塩を生成させることを含む請求項４、５又は６に記載の方法。 ８． ヒト又は動物の身体の治療法に使用する請求項１又は２に記載の化合物。 ９． セロトニン性障害に関係する症状の治療に使用する請求項８に記載の化合 物。 １０． 痴呆、記憶障害、アルツハイマー病、及びダウン症の治療に使用する請 求項９に記載の化合物。