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JP2000503984A - チアゾリルベンゾフラン誘導体およびその医薬組成物 - Google Patents

チアゾリルベンゾフラン誘導体およびその医薬組成物

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JP2000503984A
JP2000503984A JP9526720A JP52672097A JP2000503984A JP 2000503984 A JP2000503984 A JP 2000503984A JP 9526720 A JP9526720 A JP 9526720A JP 52672097 A JP52672097 A JP 52672097A JP 2000503984 A JP2000503984 A JP 2000503984A
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昌昭 松尾
和央 奥村
信次 重永
弘昭 西村
博 松田
大二郎 萩原
忠嗣 寺坂
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藤沢薬品工業株式会社
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Priority claimed from AUPO1111A external-priority patent/AUPO111196A0/en
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Abstract

(57)【要約】 この発明は、式（Ｉ）の新規チアゾリルベンゾフラン誘導体に関する。 ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｌは、単結合、またはアリール、オキソもしくはヒドロキシで任意に置換された低級アルキレン基、Ｑは、１個もしくはそれ以上の適当な置換基で任意に置換された複素環基；または１個もしくはそれ以上の適当な置換基で置換されたアリールで置換された低級アルコキシ基であって、少なくとも置換基の１個はシアノ、保護されたカルボキシ、カルボキシ、低級アルキレン、オキソで任意に置換された複素環基、もしくはヒドロキシもしくは低級アルコキシで任意に置換されたアミジノで任意に置換された低級アルコキシ基、をそれぞれ意味する、］で表される化合物またはその塩であって、ロイコトリエンおよびＳＲＳ−Ａ拮抗剤または阻害剤としての活性を有する

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾリルベンゾフラン誘導体およびその医薬組成物 この発明は新規化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。 より詳しくは、この発明は、ロイコトリエンおよびアナフラキシー遅反応物質 （以下、ＳＲＳ−Ａと称する）拮抗剤または阻害剤としての活性を有する新規な チアゾリルベンゾフラン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩、それら の製造法、それらからなる医薬組成物、ならびにそれらをヒトまたは動物におけ るアレルギーまたは炎症の予防および／または治療に用いる方法に関する。 この発明の一つの目的は、ロイコトリエンおよびＳＲＳ−Ａ拮抗剤または阻害 剤としての活性を有する新規で有用なチアゾリルベンゾフラン誘導体および医薬 として許容されるそれらの塩を提供することである。 この発明の他の目的は、前記の誘導体およびそれらの塩の製造法を提供するこ とである。 この発明のさらに他の目的は、前記のチアゾリルベンゾフラン誘導体および医 薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供する ことである。 この発明のいま一つの目的は、前記のチアゾリルベンゾフラン誘導体および医 薬として許容されるそれらの塩を用いる、アレルギーまたは炎症、より詳しくは 、喘息、乾癬、肝炎、気管支炎、胃炎、食道炎、膵臓炎、関節炎、腎炎、炎症性 腸疾患、ショック［たとえば敗血症性ショック、アナフィラキシーショックなど ］、動脈硬化、心筋梗塞、脳血管痙攣、鼻炎、結膜炎、湿疹、虚血性脳疾患、慢 性閉塞性肺疾患、脳水腫、成人型呼吸窮迫症候群、新生児肺高血圧症、クローン 病、皮膚炎（たとえばアトピー性皮膚炎など）、リウマチ、胃潰瘍、消化性潰瘍 、痛風などの予防および／または治療方法を提供することである。 チアゾリルベンゾフラン誘導体のいくつかは、たとえばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙ ｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１６，９７（１９９７）、ケミカルアブストラクト，７０， １１６３０ｂおよび９０，１５２０６２ｔ、およびヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０ ５２８３３７に記載されているように公知である。 この発明の目的チアゾリルベンゾフラン誘導体は新規であり、下記の一般式 （Ｉ） ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、 Ｌは、単結合、または、アリール、オキソもしくはヒドロキシで任意に置換さ れた低級アルキレン基、 Ｑは、１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換された複素環基；また は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたアリールで置換された低級 アルコキシ基であって、少なくとも置換基の１個はシアノ、保護されたカルボキ シ、カルボキシ、低級アルキレン、オキソで任意に置換された複素環基、または 、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで任意に置換されたアミジノで任意に置換 された低級アルコキシ基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはそれらの塩。 一般式（Ｉ）で表される態様内の一つの好ましい属は、式（ＩＩ） ［式中、−Ａ1−Ａ2−Ａ3−は（ａ）−ＣＲ2＝ＣＲ3−Ｘ−、（ｂ）−Ｎ＝Ｎ− ＮＲ4−または（ｃ）−ＮＲ5−Ｎ＝Ｎ−、 ＸはＳ、ＯまたはＮＲ6、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素または適当な置換基、 上記の定義に加えて、Ｒ2およびＲ3が、結合する炭素原子と共に、１個または それ以上の適当な置換基で任意に置換された芳香環を形成する、 をそれぞれ意味する、］ で表される化合物。 この属内で、好ましい亜属は、式（ＩＩ） ［式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素、または、アシル；カルボキシ ；保護されたカルボキシ：アリール；および、アシル、カルボキシ、保護された カルボキシ、ハロゲン、複素環基もしくはシアノで任意に置換された低級アルキ ルからなる群より選ばれる置換基、 Ｒ4は、水素、または、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置 換されたアリールで任意に置換された低級アルキル基、 Ｒ5およびＲ6はそれぞれＲ4と同一、 をそれぞれ意味する、］ で表される化合物。 一般式（Ｉ）で表される態様内の好ましい二番目の属は、式（ＩＩＩ） ［式中、ＹはＣＲ10またはＮ、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して水素または適当な置換基、上 記の定義に加えて、Ｒ7およびＲ8が、結合する隣接炭素原子と共に、１個または それ以上の適当な置換基で任意に置換された芳香環を形成する、 をそれぞれ意味する、］ で表される化合物。 この属内で、好ましい亜属は、式（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ7およびＲ8は、結合した隣接炭素原子と共に環を形成し、Ｒ7および Ｒ8は、構造 −ＣＲ11＝ＣＲ12−ＣＲ13＝ＣＲ14− で表され、 Ｒ9は、水素；シアノ基；アシル基；カルボキシ基；保護されたカルボキシ基 ；複素環基；アシル、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換さ れた低級アルキル基；または、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意 に置換された低級アルケニル基、 Ｒ10はＲ9と同一、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して水素、または、アシル；カ ルボキシ；保護されたカルボキシ；ハロゲン；ニトロ；アミノ；ヒドロキシ；低 級シクロアルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、カルボキシもしくは保護 されたカルボキシで任意に置換された低級アルキル基；および、シアノ、複素環 基、アシル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、低級アルキレン、もしくは、 ハロゲン、アシル、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換され たアリールで任意に置換された低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物。 この亜属内で、好ましい類は、式（ＩＩＩ） ［式中、ＹはＮ、 Ｒ9は複素環基、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の内のひとつは、低級アルコキシ基、それ以外は 、それぞれ水素 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物。 一般式（Ｉ）で表される態様内の好ましい三番目の属は、式（Ｉ） ［式中、Ｌは単結合、 Ｑは、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、カ ルボキシ、保護されたカルボキシ、アシル、シアノ、低級アルキレン、オキソで 任意に置換された複素環基、または、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで任意 に置換されたアミジノで任意に置換された同一または異なる１個またはそれ以上 のアルコキシ基で置換される、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物。 この属内で、好ましい亜属は、式（Ｉ） ［式中、Ｑは、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基 は、低級アルコキシ、およびカルボキシで置換された低級アルコキシで置換され る、 を意味する。］ で表される化合物。 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記の式で表される諸方法で製造すること ができる。製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ 製造法７ 製造法８ 製造法９ 製造法１０ 製造法１１ 製造法１２ 製造法１３ 製造法１４ 製造法１５ 製造法１６ 製造法１７ 製造法１８ 製造法１９ 製造法２０ 製造法２１ 製造法２２ 製造法２３ 製造法２４ ［上記各式中、Ｒ1ないしＲ14、Ｌ、Ｑ、ＸおよびＹはそれぞれ前記定義の通り であり、 Ｒ15は水素または低級アルキル基、 Ｒ16は水素、低級アルキル基、アリールスルホニル基、アミノ基または複素環 基、 上記の定義に加えて、Ｒ15およびＲ16が、結合する窒素原子と共に、１個また はそれ以上のヘテロ原子を有する複素環基を形成する、 Ｒ17は、カルボキシ、保護されたカルボキシ、または、ハロゲン、カルボキシ 若しくは保護されたカルボキシで任意に置換されたアリールで任意に置換された 低級アルキル基、 Ｒ18は、カルボキシまたは保護されたカルボキシで置換されたアリールで任意 に置換された低級アルキル基、 Ｒ30は、アリールで置換された低級アルキル基であって、該アリール基は、カ ルボキシ、保護されたカルボキシ、アシル、シアノ、低級アルキレン、オキソで 任意に置換された複素環基、または、ヒドロキシ若しくは低級アルコキシで任意 に置換されたアミジノで任意に置換された同一または異なる１個またはそれ以上 のアルコキシ基で置換され、 Ｑ1は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）保護されたカルボキシ基、 （２）保護されたカルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換されたアリ ールで置換された低級アルキル基、もしくは （３）保護されたカルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換されたアリ ールで置換された低級アルコキシ基；または、 アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、保護された カルボキシで置換された低級アルコキシ基、 Ｑ2は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）カルボキシ基、 （２）カルボキシもしくはカルボキシで置換されたアリールで置換された低級 アルキル基、もしくは （３）カルボキシもしくはカルボキシで置換されたアリールで置換された低級 アルコキシ基；または、 アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、カルボキシ で置換された低級アルコキシ基、 Ｑ3は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）１個もしくはそれ以上の低級アルキル、アリールスルホニル、アミノも しくは複素環基で任意に置換されたカルバモイル基、 （２）結合する窒素原子と共に、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する 複素環基を形成する２個の置換基で置換されたカルバモイル基、 （３）カルバモイルもしくはカルバモイルで置換されたアリールで置換された 低級アルキル基であって、両方の場合において該カルバモイルは、上記の（１） および（２）で定義されたものと同一、もしくは （４）カルバモイルもしくはカルバモイルで置換されたアリールで置換された 低級アルコキシ基であって、両方の場合において該カルバモイルは、上記の（１ ）および（２）で定義されたものと同一；または アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個もし くはそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、カルバモ イルで置換された低級アルコキシ基であって、該カルバモイルは、上記の（１） および（２）で定義されたものと同一、 Ｑ4は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、ハロゲンで置換された低級アルキル基、 Ｑ5は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、シアノで置換された低級アルキル基、 Ｑ6は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）カルバモイル基、 （２）カルバモイルもしくはカルバモイルで置換されたアリールで置換された 低級アルキル基、もしくは （３）カルバモイルもしくはカルバモイルで置換されたアリールで置換された 低級アルコキシ基；または アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、カルバモイ ルで置換された低級アルコキシ基、 Ｑ7は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）シアノ基、 （２）シアノもしくはシアノで置換されたアリールで置換された低級アルキル 基、もしくは （３）シアノもしくはシアノで置換されたアリールで置換された低級アルコキ シ基；または アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、シアノで置 換された低級アルコキシ基、 Ｑ8は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）テトラゾリル基、 （２）テトラゾリルもしくはテトラゾリルで置換されたアリールで置換された 低級アルキル基、もしくは （３）テトラゾリルもしくはテトラゾリルで置換されたアリールで置換された 低級アルコキシ基；または アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、テトラゾリ ルで置換された低級アルコキシ基、 Ｑ9は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はベンジルオキシ基、 Ｑ10は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はヒドロキシ基、 Ｑ11は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、カルボキシ、保護されたカルボキシ、またはハロゲ ン、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換されたアリールで任意に置 換された低級アルコキシ基、 Ｑ12は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたアリール で置換された低級アルキルで置換されたテトラゾリル基、 （２）カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたアリール で置換された低級アルキルで置換されたテトラゾリルで置換された低級アルキル 基；もしくは、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたア リールで置換された低級アルキルで置換されたテトラゾリルで置換されたアリー ル基、または （３）カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたアリール で置換された低級アルキルで置換されたテトラゾリルで置換された低級アルコキ シ基；もしくは、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換された アリールで置換された低級アルキルで置換されたテトラゾリルで置換されたアリ ール基、 Ｑ13は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はニトロ基、 Ｑ14は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はアミノ基、 Ｑ15は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基、 Ｑ16は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はホルミル基、 Ｑ17は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はカルボキシ基、 Ｑ18は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は保護されたカルボキシ基、 Ｑ19は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はヒドロキシメチル基、 Ｑ20は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、ヒドロキシで置換された低級アルキル基、 Ｑ21は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、ハロゲンで置換された低級アルキル基、 Ｑ22は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 基、 Ｑ23は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 Ｑ24は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、カルボキシで置換されたビニル基、 Ｑ25は、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、 １個またはそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、シ アノで置換された低級アルコキシ基、 Ｑ26は、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、 １個またはそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、ヒ ドロキシで置換されたアミジノで置換された低級アルコキシ基、 Ｑ27は、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、 １個またはそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、１ ，２，４−オキサジアゾリン−５−オン−３−イルで置換された低級アルコキシ 基、 Ｑ28は、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、 カルボキシ、保護されたカルボキシ、アシル、シアノ、低級アルキレン、オキソ で任意に置換された複素環基、または、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで任 意に置換されたアミジノで任意に置換された同一または異なるアルコキシ基の１ 個またはそれ以上で置換される、 Ｌ1は、オキソで任意に置換された低級アルキレン基、 Ｌ2は、ヒドロキシで任意に置換された低級アルキレン基、 Ｌ3は、単結合、 Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5はそれぞれ脱離基、 をそれぞれ示す。］ この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に含まれる種々 の定義の好適な例を次に詳細に説明する。 「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。 「適当な置換基」としては、アシル；カルボキシ；保護されたカルボキシ；シ アノ；ハロゲン；ニトロ；アミノ；アシルアミノ；低級アルキル（アシル）アミ ノ；低級アルキルスルホニルアミノ；ヒドロキシ；低級アルキルチオ；低級アル キルスルフィニル；低級アルキルスルホニル；スルファモイル；アリール；複素 環基；アシル、カルボキシまたは保護されたカルボキシで任意に置換された低級 アルケニル；低級シクロアルコキシ；アシル、カルボキシ、保護されたカルボキ シ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキレン、シアノ、複素環基、または、アシ ル、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたアリールで任 意に置換された低級アルキル；シアノ、アシル、カルボキシ、保護されたカルボ キシ、低級アルキレン、オキソで任意に置換された複素環基、ヒドロキシもしく は低級アルコキシで任意に置換されたアミジノ、または、ハロゲン、アシル、カ ルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたアリールで置換され た低級アルコキシ；などを挙げることができる。 好適な「低級アルキル基」および「低級アルキル（アシル）アミノ」、「低級 アルキルチオ」、「低級アルキルスルフィニル」および「低級アルキルスルホニ ル」の低級アルキル部分としては、直鎖または分岐状のＣ1−Ｃ6アルキル、たと えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ チル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、より好ましいものとしては Ｃ1−Ｃ4低級アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ ルまたは第三級ブチルを挙げることができる。 好適な「低級アルキレン基」としては、直鎖または分岐状のＣ1−Ｃ6アルキレ ン、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン 、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレン、エチリデン、プロピリデ ンなどを挙げることができる。 好適な「低級アルケニル基」としては、直鎖または分岐状のＣ2−Ｃ6アルケニ ル、たとえばビニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニルなどを挙 げることができる。 好適な「アリール基」および「アリールスルホニル」のアリール部分としては 、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ（第三級ブ チル）フェニルなどを挙げることができ、より好ましいものとしては、フェニル またはトリルを挙げることができる。 好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を挙げること ができ、より好ましいものとしては、フッ素、塩素または臭素を挙げることがで きる。 好適な「低級アルコキシ」としては、直鎖または分岐状のＣ1−Ｃ6アルコキシ 、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキ シ、ブトキシ、ペンチルオキシなどを挙げることができ、より好ましいものとし ては、メトキシを挙げることができる。 好適な「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ る少なくとも１個のヘテロ原子を有するものであり、飽和または不飽和の単環式 または多環式複素環基を挙げることができ、より好ましい複素環基としては、窒 素含有複素環基、たとえば、 （１）窒素原子１ないし４個を有する３ないし７員環、好ましくは５または６ 員環の不飽和単環複素環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピ ラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル ［たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル 、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば１Ｈ−テト ラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など； （２）窒素原子１ないし４個を有する３ないし７員環、好ましくは５または６ 員環の飽和単環複素環基［たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジ ル、ピペラジニルなど］; （３）窒素原子１ないし５個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリ ル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキ ノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［たとえ ばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］など； （４）酸素原子１個を有する３ないし７員環、好ましくは５または６員環の不 飽和単環複素環基、たとえばピラニル、フリルなど； （５）硫黄原子１ないし２個を有する３ないし７員環、好ましくは５または６ 員環の不飽和単環複素環基、たとえばチエニルなど； （６）酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし７ 員環、好ましくは５または６員環の不飽和単環複素環基、たとえばオキサゾリル 、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル 、１，２，４−オキサジアゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２， ５−オキサジアゾリルなど］など； （７）酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし７ 員環、好ましくは５または６員環の飽和単環複素環基［たとえばモルホリニルな ど］; （８）酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合 複素環基［たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］; （９）硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし７ 員環、好ましくは５または６員環の不飽和単環複素環基、たとえばチアゾリル、 チアジアゾリル［たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジア ゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］など； （１０）硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし７ 員環、好ましくは５または６員環の飽和単環複素環基［たとえばチオモルホリニ ル、チアゾリジニルなど］； （１１）硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合 複素環基［たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］；などを挙 げることができる。 前記の「複素環基」は、低級アルキル、シクロ（低級）アルキルなどの適当な 置換基で置換されていてもよい、たとえば４−メチルピペラジノ、４−シクロヘ キシルピペラジノなどが挙げられる。 前記の複素環基の中で、Ｑ、Ｑ1ないしＱ28に含まれるより好ましい複素環基 としては、前記の（１）、（３）または（９）を挙げることができ、最も好まし いものとしては、テトラゾリル、インドリル、インダゾリルまたはチアゾリルを 挙げることができ；Ｒ2、Ｒ3およびＲ9ないしＲ14に含まれるより好ましい複素 環基としては、前記の（１）を挙げることができ、最も好ましいものとしては、 テトラゾリルを挙げることができ；Ｒ15およびＲ16ならびにそれらが結合する窒 素原子により形成されるより好ましい複素環基としては、前記の（２）、（７） または（１０）を挙げることができ、最も好ましいものとしては、ピロリジニル 、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを挙げるこ とができ；Ｒ30に含まれるより好ましい複素環基としては、前記の（１）または （６）を挙げることができ、最も好ましいものとしては、テトラゾリルまたはオ キサゾリルを挙げることができる。 好適な「アシル基」ならびに「アシルアミノ」および「低級アルキル（アシル ）アミノ」のアシル部分としては、脂肪族アシル、芳香族アシル、またはアリー ルで任意に置換された脂肪族アシルを挙げることができ、これらはカルボン酸ま たはカルバミン酸から誘導される。 脂肪族アシルとしては、カルボキシまたは保護されたカルボキシなどの１個ま たはそれ以上の適当な置換基で任意に置換された低級アルカノイル（たとえばホ ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、オキサロ、カルボ キシアセチル、保護されたオキサロ（たとえばベンジルオキシオキサリルなど） など）；低級アルキル、アリールスルホニルまたは複素環基などの１個またはそ れ以上の適当な置換基で任意に置換されたカルバモイル（たとえばＮ−メチルカ ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ −ジエチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−トルエンスルホニル カルバモイル、Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルバモイルなど）； または、１個またはそれ以上のヘテロ原子を有し、低級アルキルまたはシクロ（ 低級）アルキルで任意に置換された５ないし７員環の複素環基を形成する窒素原 子における２個の置換基で置換されたカルバモイル（たとえば１−ピロリジニル カルボニル、１−ピペリジルカルボニル、ピペラジノカルボニル、４−メチルピ ペラジン−１−イルカルボニル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イルカル ボニル、モルホリノカルボニル、１−チオモルホリニルカルボニルなど）；など を挙げることができる。 芳香族アシルとしては、ニトロなどの１個またはそれ以上の適当な置換基で任 意に置換されたアロイル（たとえばベンゾイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル など）などを挙げることができる。 アリールで置換された脂肪族アシルとしては、低級アルコキシなどの１個また はそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルカノイル（たと えばフェニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチルなど）などを挙げること ができる。 好適な「保護されたカルボキシ基」としては、医薬として許容され、通常の方 法で保護されたカルボキシ、たとえばエステル化されたカルボキシなどを挙げる ことができ、前記のエステル化されたカルボキシのエステル部分の具体的な例と しては低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、第三級ブチルなど）などを挙 げることができる、それらは置換されたまたは置換されないアリールで任意に置 換されていてもよい（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、２，４，６− トリクロロベンジルなど）。 好適な「シクロ（低級）アルキル基」および「低級シクロアルコキシ」のシク ロ（低級）アルキル部分としては、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、たとえばシクロプ ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができる。 好適な「脱離基」としては、ハロゲン［たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素 ］、アリールスルホニルオキシ［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオ キシなど］、アルキルスルホニルオキシ［たとえばメシルオキシ、エタンスル どを挙げることができ、より好ましいものとしてはハロゲンを挙げることができ る。 目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、慣用の塩であって、金 属塩たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）および アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）；アンモニ ウム塩；有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ ンジアミン塩など）；有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイ ン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸 塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；アミノ酸塩（たとえばアルギニン 、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；などを挙げることができる。 式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を有していてもよく、 従って、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在可能である。さらに、 アルケニル基を有する式（Ｉ）のある種の化合物は、シスまたはトランス異性体 として存在することがある。いづれの場合も、この発明は、混合および分離した 個々の異性体の両方を含んでいる。 式（Ｉ）の化合物は、互変異性の形態で存在することもあり、この発明は、混 合のおよび分離した個々の互変異性体の両方を含んでいる。 式（Ｉ）の化合物およびその塩は、溶媒和物の形態でも存在し、この発明の範 囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートを挙げる ことができる。 さらに、生物学的研究に適した式（Ｉ）の化合物の放射能標識誘導体もこの発 明の範囲に含まれる。 目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を環化反応に 付すことによって製造することができる。 この反応は、脱水剤［たとえば無水酢酸など］、またはアルカリ金属［たとえ ばリチウム、ナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばカルシ ウム、マグネシウムなど］、アルカリ金属水素化物［たとえば水素化ナトリウム など］、アルカリ土類金属水素化物［たとえば水素化カルシウムなど］、アルカ リ金属アルコキシド［たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 カリウム第三級ブトキシドなど］、アルカリ土類金属アルコキシド［たとえばマ グネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシドなど］、トリアルキルアミン ［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジ アザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２ ．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンな どの塩基の存在下で実施するのが好ましい。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、 ピリジン、芳香族炭化水素［たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなど］、ま たは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法２ 目的化合物（ＩＩ−１）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその塩を、化合 物（ＶＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、 エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、芳香族炭化水素［たとえ ばベンゼン、トルエン、キシレンなど］、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキ サン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反 応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法３ 化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩を、化合物 （ＶＩＩＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、通常、無機または有機の塩基の存在下で実施される。 好適な無機塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど ］、アルカリ金属水酸化物［たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど］ 、アルカリ金属炭酸水素塩［たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ ムなど］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウムなど］、アルカリ土類 金属炭酸塩［たとえば炭酸カルシウムなど］、アルカリ金属水素化物［たとえば 水素化ナトリウムなど］などを挙げることができる。 好適な有機塩基としては、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリエチル アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど］、アルキルマグネシウム臭 化物［たとえば臭化マグネシウムメチル、臭化マグネシウムエチルなど］、アル キルリチウム［たとえばメチルリチウム、ブチルリチウムなど］、リチウムジイ ソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどを挙げることができる 。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノー ル、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド もしくは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行 われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法４ 目的化合物（Ｉ−２）またはその塩は、化合物（Ｉ−１）またはその塩を、脱 エステル化反応に付すことによって製造することができる。 この反応は加水分解、還元などの慣用の方法で実施される。 加水分解は、塩基、またはルイス酸を含む酸の存在下で実施されることが好ま しい。 好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属［たと えばリチウム、ナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグ ネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、 トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、 ジエチルイソプロピルアミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４． ３．０］ノネ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１ ，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンなどを挙げることがで きる。 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ 酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水 素酸、硫酸、など］およびルイス酸［たとえばトリ臭化ホウ素など］を挙げるこ とができる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール ［たとえばメタノール、エタノールなど］、キシレン、ジエチレングリコールメ チルエーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの溶媒もしくはそれらの 混合物、または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。液体の塩基ま たは酸もまた溶媒として使用できる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。 還元は、４−ニトロベンジル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエ チルなどのエステル部分の脱離に好ましく適用できる。脱離反応に適用される還 元方法としては、化学還元および触媒還元を挙げることができる。 化学還元に用いられる好適な還元剤としては、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄な ど］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または 無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン スルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せを挙げることができる。 触媒還元に用いられる好適な触媒としては、慣用のもの、たとえば白金触媒［ たとえば白金板、白金海綿、白金黒、酸化白金など］、パラジウム触媒［たとえ ばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパ ラジウム、水酸化パラジウム炭、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸 バリウムなど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネー ニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど］ 、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネー 銅、ウルマン銅など］などを挙げることができる。触媒還元は、水素、または蟻 酸、蟻酸アンモニウム、シクロヘキセンなどの水素供与体の存在下で実施しても よい。 還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元で用いら れる前記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。また、触 媒還元で用いられる好適な溶媒は、前記の溶媒、および他の慣用の溶媒、たとえ ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混 合物であってもよい。 この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法５ 化合物（Ｉ−３）またはその塩は、化合物（Ｉ−２）もしくはカルボキシ基に おけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＸ）もしくはアミノ基にお けるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することがで きる。 化合物（ＩＸ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｉ Ｘ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッ フ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体；化合物（ＩＸ）をＮ， Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミ ドなどのシリル化試薬と反応させて生成されるシリル誘導体；などを挙げること ができる。 化合物（Ｉ−２）の好適な反応性誘導体としては、酸塩化物、酸無水物、活性 アミド、活性エステルなどを挙げることができる。 好適な酸無水物としては、対称無水物、または置換された燐酸（たとえばジア ルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸 など）、ジアルキル亜燐酸、硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメ タンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、アルキル炭酸、脂肪族炭酸（たとえ ばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸など）；芳香族炭酸（たとえば安息香 酸、クロロ安息香酸、フルオロ安息香酸、ニトロ安息香酸など）などとの混合酸 無水物を挙げることができる。 好適な活性アミドとしては、イミダゾリルアミド、４−置換イミダゾリルアミ ド、ジメチルピラゾリルアミド、トリアゾリルアミド、テトラゾリルアミドなど を挙げることができる。 −］エステル；ビニルエステル；プロパルギルエステル；４−ニトロフェニルエ ステル；２，４−ジニトロフェニルエステル；トリクロロフェニルエステル；ペ ンタクロロフェニルエステル；ペンタフルオロフェニルエステル；メタンスルホ ニルフェニルエステル；フェニルチオエステル；ｐ−ニトロフェニルチオエステ ル；カルボキシメチルチオエステル；ピラニルエステル；ピリジルエステル；８ −キノリルチオエステル；Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒ ドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシン イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど ）との活性エステル；などを挙げることができる。 これらの反応性誘導体は、使用する化合物（Ｉ−２）の種類に応じて任意に選 択できる。 この反応において、化合物（Ｉ−２）が遊離酸またはその塩の形態で使用され る場合、この反応は縮合剤の存在下で行われることが好ましい。 好適な縮合剤としては、カルボジイミド（たとえばＮ，Ｎ’−ジクロロヘキシ ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ キシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル） カルボジイミドまたはその塩酸塩）、ジフェニルホスフィニックアジド、ジフェ ニルホスフィニッククロライド、シアン化ジエチルホスホリル、ビス（２−オキ ソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロライド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイ ミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１、２−ジヒドロキノリ ン、塩化シアヌルなどを挙げることができる。 この反応は、有機または無機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、トリ（低 級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリンなどの存在下 で行うこともできる。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、アルコール［たとえ ばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラヒドロフラ ン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミドもしくは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混 合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法６ 目的化合物（Ｉ−５）は、化合物（Ｉ−４）をシアン化合物と反応させること によって製造することができる。 好適なシアン化合物としては、金属シアン化物、たとえばアルカリ金属シアン 化物［たとえばシアン化ナトリウム、シアン化カリウムなど］、シアン化第一銅 などを挙げることができる。 この反応は、アルカリ金属ヨウ化物［たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ ウムなど］、相間移動触媒［たとえばアドゲン４６４（商標:アルドリッチ社） など］などの存在下で実施するのが好ましい。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール［たとえばメタノール、エタノールなど］、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド、それらの混合物または他の溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で行われる。製造法７ 化合物（Ｉ−７）またはその塩は、化合物（Ｉ−６）またはその塩を、カルバ モイル基における脱水反応に付すことによって製造することができる。 脱水は、カルバモイル基をシアノ基に脱水可能にする慣用の方法で行われ、好 適な脱水剤としては、燐化合物（たとえば五酸化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐、 ピロカテキル三塩化燐など）；塩化チオニル；またはトリアリールホスフィン（ たとえばトリフェニルホスフィンなど）およびクロロホルムまたは四塩化炭素な どを挙げることができる。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノー ル、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 、もしくは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で 行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法８ 目的化合物（Ｉ−８）またはその塩は、化合物（Ｉ−７）またはその塩を、ア ジド化合物と反応させることによって製造することができる。 好適なアジド化合物としては、アルカリ金属アジ化物［たとえばアジ化ナトリ ウム、アジ化カリウムなど］、アルカリ土類金属アジ化物［たとえばアジ化カル シウムなど］、アジ化アルミニウム、アジ化水素、アジ化トリメチル錫などを挙 げることができる。 この反応は、ハロゲン化アンモニウム［たとえば塩化アンモニウム、臭化アン モニウムなど］、ハロゲン化低級アルキルアンモニウム［たとえば塩化トリメチ ルアンモニウム、塩化トリエチルアンモニウム］などの存在下で実施されるのが 好ましい。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒 中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で行われる。製造法９ 化合物（Ｉ−１０）またはその塩は、化合物（Ｉ−９）またはその塩を、ベン ジル基の脱離反応に付すことによって製造することができる。 ベンジル基の脱離は、ベンジルオキシ基のベンジル基を脱離しヒドロキシ基変 換する慣用の方法で行われ、好適な試薬としては、三臭化ホウ素；トリフルオロ 酢酸と硫黄化合物（たとえばチオアニソール、１，２−エタンジチオールなど） との組み合わせ；ルイス酸（たとえば三フッ化ホウ素など）とルイス塩基（たと えばエタンチオールなど）との組み合わせ；ヨウ化トリメチルシリル；などを挙 げることができる。 ベンジル基の脱離は、触媒および水素または水素供与体を用いる触媒還元によ っても行われる。 触媒還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒（たとえば白金黒、白金 炭素、酸化白金など）、パラジウム触媒（たとえばパラジウム黒、パラジウム炭 素、酸化パラジウムなど）などの慣用のものを挙げることができる。 好適な水素供与体としては、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、蟻酸アン モニウム、ヒドラジンなどを挙げることができる。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノー ル、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 、もしくは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で 行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法１０ 化合物（Ｉ−１１）またはその塩は、化合物（Ｉ−１０）またはその塩を、化 合物（Ｘ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、製造法３と実質的に同様に実施されるので、使用される試薬およ び反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は、製造法３の記載を参照できる。製造法１１ 目的化合物（Ｉ−１２）またはその塩は、化合物（Ｉ−８）またはその塩を、 化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。 反応は、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類 金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］などの塩基、またはそれらの水 素化物、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存在下で実施するのが好ましい。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、ジオキサン、アルコール［たと えばメタノール、エタノールなど］、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、２−ブタノン、またはそれらの混合物 中で行われる。さらに、化合物（ＸＩ）が液体である場合、それも溶媒として使 用できる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。 この反応では、１位または／および２位においてＲ18で置換された化合物（Ｉ −１２）を反応条件に従って得られる。これもこの発明の範囲に含まれる。製造法１２ 化合物（Ｉ−１４）またはその塩は、化合物（Ｉ−１３）またはその塩を、還 元反応に付すことによって製造することができる。 この還元は、化学還元、触媒還元などにより行われる。 化学還元に用いられる好適な還元剤としては、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄な ど］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または 無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン スルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せなどを挙げることができる。 触媒還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒［たとえば白金、白金黒 、酸化白金など］、パラジウム触媒［たとえばパラジウム黒、酸化パラジウム、 パラジウム炭素など］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、 ラネーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルト など］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、 ラネー銅、ウルマン銅など］などの慣用のものを挙げることができる。 還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。さらに、化学還元で用いら れる前記の酸が液体である場合、それらもまた溶媒として使用できる。また、触 媒還元で用いられる好適な溶媒としては、前記の溶媒、他の慣用の溶媒、たとえ ばジエチルエーテル、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、ま たはそれらの混合物を挙げることができる。 この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法１３ 目的化合物（Ｉ−１６）またはその塩は、化合物（Ｉ−１５）またはその塩を 、還元剤と反応させることによって製造することができる。 好適な還元剤としては、アルミニウム水素化物［たとえば水素化アルミニウム リチウム、水素化トリ第三級ブトキシアルミニウムリチウム］、水素化ホウ素化 合物［たとえば水素化ホウ素ナトリウムなど］、アルミニウムアルコキシド［た とえばアルミニウムイソプロポキシドなど］などを挙げることができる。 反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、 エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、クロロホルム、ジエチル エーテル、ジオキサン、もしくは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、また はそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法１４ 化合物（Ｉ−１８）またはその塩は、化合物（Ｉ−１７）またはその塩を、ホ ルミル化剤と反応させることによって製造することができる。 好適なホルミル化剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； （ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨＣｌ・Ｃｌ2ＰＯ2 -（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをオキ シ塩化燐、ホスゲンなどと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬） などを挙げることができる。 ホルミル化剤がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである場合、反応は、低級アル キル金属［たとえばｎ−ブチルリチウム、臭化マグネシウムエチルなど］などの 塩基などの存在下で実施するのが好ましい。 この反応は、通常、溶媒、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、もしくは反応に悪影響 を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法１５ 化合物（Ｉ−１９）またはその塩は、化合物（Ｉ−１８）またはその塩を、酸 化反応に付すことによって製造することができる。 酸化は、ホルミル基を酸化しカルボキシ基に変換可能な慣用の方法で行われ、 好適な酸化剤としては、過ヨウ素酸（たとえば過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素 酸カリウムなど）などの酸素酸、ペルオキシ安息香酸（たとえばペルオキシ安息 香酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸など）などの過酸、過マンガン酸カリウム 、クロム酸、次亜塩素酸ナトリウムなどを挙げることができる。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノ ール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオ キサン、ジクロロメタン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくは反応に悪影響を及ぼさな い他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。 これらの溶媒の内、親水性の溶媒を水と混合して用いてもよい。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法１６ 化合物（Ｉ−２０）またはその塩は、化合物（Ｉ−１９）もしくはカルボキシ 基におけるその反応性誘導体またはその塩を、ヒドロキシ化合物と反応させるこ とによって製造することができる。 化合物（Ｉ−１９）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸 ハロゲン化物［たとえば酸塩化物、酸臭化物など］などを挙げることができる。 好適なヒドロキシ化合物としては、アルコール［たとえばメタノール、エタノ ール、プロパノール、ベンジルアルコールなど］、フェノール、ナフトールなど を挙げることができる。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、もしくは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそ れらの混合物中で行われる。 さらに、前記のヒドロキシ化合物が液体である場合、それもまた溶媒として使 用できる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。 この反応において、化合物（Ｉ−１９）が遊離酸の形態で使用される場合、こ の反応は無機酸または縮合剤の存在下で行われることが好ましい。 好適な無機酸としては、前記の製造法４で例示されたものを挙げることができ 、好適な縮合剤としては、前記の製造法５で例示されたものを挙げることができ る。製造法１７ 化合物（Ｉ−２１）またはその塩は、化合物（Ｉ−１９）またはその塩を、還 元剤と反応させることによって製造することができる。 好適な還元剤としては、アルミニウム水素化合物［たとえば水素化アルミニウ ムリチウム、水素化トリ第三級ブトキシアルミニウムリチウムなど］、水素化ホ ウ素化合物［たとえばボラン−ジメチルスルフィド錯体、水素化ホウ素ナトリウ ムなど］、アルミニウムアルコキシド［たとえばアルミニウムイソプロポキシド など］などを挙げることができる。 反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、 エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、クロロホルム、ジエチル エーテル、ジオキサン、もしくは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、また はそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法１８ 化合物（Ｉ−２３）またはその塩は、化合物（Ｉ−２２）またはその塩を、ハ ロゲン化反応に付すことによって製造することができる。 このハロゲン化反応は、通常、慣用のハロゲン化剤、たとえばハロゲン（たと えば塩素、臭素など）、三ハロゲン化燐（たとえば三臭化燐、三塩化燐など）、 五ハロゲン化燐（たとえば五塩化燐、五臭化燐など）、オキシ塩化燐（たとえば 三塩化ホスホリル、一塩化ホスホリルなど）、ハロゲン化チオニル（たとえば塩 化チオニル、臭化チオニルなど）、ハロゲン化オキサリル（たとえば塩化オキサ リル、臭化オキサリルなど）、ハロゲン化スルフリル（たとえば塩化スルフリル など）、ピリジニウムハイドロブロミドペルブロミドなどを用いて行われる。 この反応は、通常、溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エ タノール、イソプロピルアルコールなど）、ベンゼン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ク ロロホルム、ジエチルエーテル、もしくは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒、 またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法１９ 化合物（Ｉ−２４）またはその塩は、化合物（Ｉ−２３）またはその塩をマロ ン酸誘導体（ＸＩＩ）と反応させることによって製造することができる。 この反応は、通常、製造法３に示した無機または有機の塩基の存在下で行われ る。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノー ル、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくは反応に悪影響を及ぼ さない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法２０ 化合物（Ｉ−２５）またはその塩は、化合物（Ｉ−２４）またはその塩を、脱 炭酸反応に付すことによって製造することができる。 この反応は、脱エステル化および酸触媒脱炭酸反応からなる。脱エステル化は 、製造法３に示した無機塩基の存在下で行われるのが好ましく、酸触媒脱炭酸反 応に用いられる酸としては、無機または有機の酸、たとえば塩酸、硫酸、燐酸、 酢酸などを挙げることができる。 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノー ル、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキ サン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド、もしくは反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの 混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法２１ 化合物（Ｉ−２６）またはその塩は、化合物（Ｉ−１８）またはその塩をマロ ン酸と反応させることによって製造することができる。 この反応は、有機塩基、たとえばアンモニア、第一級または第二級アミン（た とえばメチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジンなど）、ピリジン、ピコリン などなどの存在下で行われる。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アル コール［たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テ トラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、または他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行 われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法２２ 化合物（Ｉ−２８）またはその塩は、化合物（Ｉ−２７）またはその塩をヒド ロキシルアミンまたはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、実施例１１７と同じ、またはこれと同様な方法で実施できる。製造法２３ 化合物（Ｉ−２９）またはその塩は、化合物（Ｉ−２８）またはその塩を化合 物（ＸＩＶ）と反応させることによって製造することができる。 この反応は、実施例１１９と同じ、またはこれと同様な方法で実施できる。製造法２４ 化合物（Ｉ−３１）またはその塩は、化合物（Ｉ−３０）またはその塩を化合 物(ＸＶ)またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は、ミツノブ反応またはそれと類似する反応などの方法で実施しても よい。この反応は、ジ（低級）アルキル・アゾジカルボン酸塩（たとえばアゾジ カルボン酸ジエチルなど）およびトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホ スフィン（たとえばトリフェニルホスフィンなど）の存在下で行うのが好ましい 。 この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばテトラヒ ドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド、または他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる 。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。 必要に応じて、目的化合物は、反応混合物から精製・分離され、必要に応じ慣 用の方法で所望の塩に転換できる 化合物（Ｉ）、（Ｉ−１）ないし（Ｉ−３１）、（ＩＩ）、（ＩＩ−１）およ び（ＩＩＩ）ないし（ＸＶ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同 じものを挙げることができる。 目的化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、ロイコトリエンおよ びＳＲＳ−Ａ拮抗剤または阻害剤として強力な活性を有し、ヒトまたは動物にお けるアレルギーまたは炎症の予防および／または治療に有用であり、より詳しく は、喘息、乾癬、肝炎、気管支炎、胃炎、食道炎、膵臓炎、関節炎、腎炎、炎症 性腸疾患、ショック［たとえば敗血症性ショック、アナフィラキシー性ショック など］、動脈硬化、心筋梗塞、脳血管攣縮、鼻炎、結膜炎、湿疹、虚血性脳疾患 、慢性閉塞性肺疾患、脳水腫、成人呼吸窮迫症候群、新生児肺高血圧症、クロー ン 病、皮膚炎（たとえばアトピー性皮膚炎など）、リウマチ、胃潰瘍、消化性潰瘍 、痛風などの予防および／または治療に有用である。 目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理 試験データを以下に示す。 3Ｈ−ロイコトリエンＤ4受容体結合 （ｉ）試験方法 （ａ）膜調製 ヒトの組織球性リンパ腫細胞Ｕ９３７を、ポリトロン（キネマティカ）を用い て５ｍＨトリス塩酸（ｐＨ７．５）にホモジナイズした。ホモジネートを遠心分 離（１０００ｘｇ、１０分間）して、組織塊を除き、上清を遠心分離（３６００ ０ｘｇ、２０分間）して、ペレットを得た。ペレットを緩衝液（５ｍＨトリス塩 酸ｐＨ７．５）に再懸濁し、テフロンホモジナイザーでホモジナイズし、遠心分 離（３６０００ｘｇ、２０分間）して、ペレットを得て、粗製膜画分とした。得 られたペレットを、使用するまで−７０℃で貯蔵した。 （ｂ）3Ｈ−ロイコトリエンＤ4の調製膜への結合 冷凍した粗製膜画分を解凍し、培地１（１０ｍＭトリス塩酸ｐＨ７．５、１０ ｍＭＣａＣｌ2、１０ｍＭＭｇＣｌ2、５ｍＭシステイン、５ｍＭグリシン）に再 懸濁した。結合検定において、3Ｈ−ロイコトリエンＤ4（０．３ｎＭ）および薬 剤を、培地１中の１００μ１の調製膜（１００ｐｇタンパク質／管）で２５℃に て３０分間インキューベートして、最終容積を５００μｌとした。真空中でホワ ットマンＧＦ／Ｂフィルターで直ちに濾過することにより、遊離3Ｈ−ロイコト リエンＤ4から受容体結合倉分離し、５ｍｌの氷冷緩衝液（１０ｍＭトリス塩酸 ｐＨ７．５）で３回洗浄した。非特異結合を、１μＭロイコトリエンＤ4の存在 下での結合とした。すすいだフィルターに滞留する放射能を液体シンチレーショ ンカウンター（パッカードＴＲＩ−ＣＡＲＢ４５３０）で測定した。 （ｉｉ）試験結果 治療のためには、この発明の化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩 は、前記化合物の一つを有効成分として、経口、非経口または外用（局所塗布） 投与に適した有機または無機の固体、半固体または液体賦形剤などの医薬として 許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で使用できる。この医薬製剤は、カ プセル剤、錠剤、糖剤、顆粒、坐薬、液剤、ローション剤、吸入剤、点眼剤、洗 鼻剤、懸濁剤、乳剤、軟膏、ゲル剤などであってもよい。必要ならば、上記製剤 に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の通常使用する添 加剤を配合してもよい。 化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および症状によって変動するが、平均１回 量として約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ 、５００ｍｇおよび１０００ｍｇの化合物（Ｉ）が、前記疾患の治療のために有 効であろう。一般的に、１日当たり、０．１ｍｇ／人ないし約１，０００ｍｇ／ 人の量を投与すればよい。 下記の略号は、以下に示す意味を有する。 Ｍｅ ＝メチル Ｅｔ ＝エチル ｎＰｒ ＝プロピル ｉＰｒ ＝イソプロピル ｎＢｕ ＝ブチル ｔＢｕ ＝第三級ブチル ｃＰｅｎ＝シクロペンチル Ｂｚｌ ＝ベンジル Ｂｚｈ ＝ジフェニルメチル Ｔｅｔ ＝１Ｈ−テトラゾール−５−イル Ｐｈ ＝フェニル 以下の製造例および実施例は、この発明を説明するために示したものである。製造例１ ３−ホルミル−５−メチルインドール（０．５０ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミ ン（０．４４ｇ）と酢酸ナトリウム（０．５２ｇ）の酢酸（５ｍｌ）中の混合物 を２時間攪拌し、混合物に無水酢酸（２．５ｍｌ）を加え、環流下で０．５時間 反応させた。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。不溶物 を濾過後、濾液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶 媒を留去した。生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢 酸エチルとクロロホルムの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、 減圧濃縮して、３−シアノ−５−メチルインドール（１０９ｍｇ）を得た。 IR(ヌジョール):3250,2200,1520 cm-1 NMR(CDCl3，δ):2.48(3H,s),7.15(1H,d,J=8.4Hz), 7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,s),7.69(1H,d,J=2.9Hz), 8.79(1H,br s) 質量分析:157(M+H)+ 製造例２ 下記の化合物を製造例１と同様にして得た。 製造例３ ４−第三級ブチルフェニルヒドラジン塩酸塩（５．０ｇ）を炭酸水素ナトリウ ム水溶液に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、４−第三級ブチルフェニルヒドラジンを得た 。上記の方法で得たヒドラジン（４．２ｇ）とピルビン酸エチル（３．２ｇ）の ベンゼン（７０ｍｌ）中の混合物を環流下で共沸的に２時間攪拌した。冷却後、 ｐ−トルエンスルホン酸のベンゼン（７０ｍｌ）中の溶液を上記混合物に加え、 混合物を環流下で共沸的に２時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液 を減圧濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配 した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶 媒 を留去した。生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸 エチルとｎ−ヘキサンの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減 圧濃縮して、５−第三級ブチルインドール−２−カルボン酸エチル（４．００ｇ ）を得た。 mp:109-110℃ IR(ヌジョール):3230,1690,1530,1520,1460,1320, 1250cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.41(9H,s),1.45(3H,t,J=7.1Hz), 4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.18(1H,m),7.24-7.45(2H,m),7.65 (1H,d,J=0.8Hz),8.94(1H,br s) 質量分析:246(M+H)+ 製造例４ ５−第三級ブチルインドール−２−カルボン酸エチル（３．０ｇ）と１Ｎ水酸 化ナトリウム溶液の、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ ）との混合溶媒中の溶液を４０℃で５時間撹拌した。溶媒の留去後、生じた水溶 液を希塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄して、５− 第三級ブチルインドール−２−カルボン酸（２．４７ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):3350,3100,1660,1520,1460,1320, 1250cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.41(9H,s),7.04(1H,d,J=2.0Hz), 7.30-7.40(2H,m),7.58(1H,s),11.56(1H,s),12.80(1H,br s) 質量分析:218(M+H)+ 製造例５ ５−第三級ブチルインドール−２−カルボン酸（２．３ｇ）と銅粉末（０．４ ６ｇ）のキノリン（２０ｍｌ）中の混合物を２２０℃で１時間攪拌した。冷却後 、反応混合物を希塩酸とジエチルエーテルとの間に分配した。エーテル層を希塩 酸で３回、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、５−第三級ブチルインドール（２．１０ ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):3400,1720,1575,1470,1415,1360, 1315cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.39(9H,s),6.49-6.52(1H,m), 714-7.17(1H,m),7.24-7.34(2H,m),7.64(1H,s),8.02(1H, br s) 質量分析:174(M+H)+ 製造例６ イソシアン酸クロロスルホニル（１ｍｌ）を５−第三級ブチルインドール（２ .１ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）中の懸濁液に氷冷下で１０分間かけて滴 下した。同温で１時間攪拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）のアセ トニトリル（２０ｍｌ）中の溶液を混合物に加え、混合物を５０℃で１時間攪拌 した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。生じた残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物で 溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、５−第三級ブチル− ３−シアノインドール（１．２０ｇ）を得た。 mp:185-18℃ IR(ヌジョール):3250,2200,1520 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.49(9H,s),7.42(2H,s),7.71(1H, d,J=3.0Hz),7.74(1H,d,J=0.7Hz),8.88(1H,br s) 質量分析:199(M+H)+ 製造例７ 適当なインドールを用いて、下記の化合物を製造例６と同様にして得た。 製造例８ ５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸（４．０ｇ）と濃硫酸（０．６ ｍｌ）のイソプロピルアルコール（４０ｍｌ）中の混合物を環流下で１日攪拌し た。溶媒留去後、生じた残留物を酢酸エチルで溶解した。酢酸エチル抽出物を炭 酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮して、５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸イソプロピ ル（４．２０ｇ）を得た。 mp:143.0-147.8℃ IR(ヌジョール):1740,1620,1600,1510 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.23(6H,d,J=6.9Hz),3.96(2H,s), 5.00(1H,sept,J=6.9Hz),5.13(2H,s),6.87(1H,d,J=2.8Hz), 6.96(1H,dd,J=9.0,2.8Hz),7.34-7.43(5H,m),8.18(1H,d, J=2.8Hz),13.68(1H,br s) 質量分析:330(M+H)+，288,270製造例９ ５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸イソプロピル（４．２ｇ）、塩 化アンモニウム（０．４２ｇ）と鉄粉末（４．２ｇ）の、エタノール（２０ｍｌ ）と水（１０ｍｌ）の混合溶媒中の混合物を８０℃で１．２時間攪拌した。冷却 後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとの間 に分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 で溶媒を留去して、２−アミノ−５−ベンジルオキシフェニル酢酸イソプロピル （３．９ｇ）を得た。製造例１０ 酢酸カリウム（１．３４ｇ）、２−アミノ−５−ベンジルオキシフェニル酢酸 イソプロピル（３．９ｇ）と無水酢酸（４．０ｇ）のベンゼン（４０ｍｌ）中の 混合物を８０℃で攪拌した。３０分後、亜硝酸イソペンチル（２．３ｇ）を混合 物に１５分かけて滴下し、混合物を同温で４時間撹拌した。冷却後、不溶物を濾 去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、濃硫酸（０．５ｍｌ）を含むイソプロピ ルアルコール（３０ｍｌ）に溶解し、混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温ま で冷却後、生じた結晶を濾過により集め、イソプロピルエーテルで洗浄して、５ −ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸イソプロピル（２．４ ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):1740,1620,1600,1510 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.35(6H,d,J=6.9Hz),5.18(2H, s),5.20(1H,sept,J=6.9Hz),7.17(1H,dd,J=2.4,9.0Hz), 7.32-7.50(1H,m),7.58(1H,d,J=9.0Hz),13.77(1H,br s) 質量分析:311(M+H)+,269製造例１１ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５．８ ７ｍｌ）を、４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩（５．０ｇ）、酢酸（ １．８４ｍｌ）、トリエチルアミン（３．７３ｍｌ）と１−ヒドロキシベンゾト リアゾール水和物（４０．４ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の混合物に 氷冷下で加え、混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒留去後、生じた残留物を希塩 酸と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水およ び食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合 物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、１−アセチル− ２−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン（３．００ｇ）を得た。 mp:118.7-119.7℃ IR(ヌジョール):3350-3000,1650 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.20および1.22(6H,d,J=6.9Hz),2.05 および2.11(3H,s),2.83(1H,sept,J=6.9Hz),5.74および 6.10(6H,br s),6.69-7.40(5H,m) 質量分析:193(M+H)+ 製造例１２ １−アセチル−２−（４−イソプロピルフェニル）ヒドラジン（２．９５ｇ） 、塩酸ヒドロキシルアミン（３．４９ｇ）と硫酸ナトリウム（１４．３２ｇ）の 、１Ｎ塩酸水溶液（１５．６ｍｌ）を含む水（５０ｍｌ）中の懸濁液を１００℃ に加熱した。均質の溶液に、抱水クロラール（３．０４ｇ）の溶液を反応混合物 に 急速に滴下し、１００℃で１０分間反応させた。室温まで冷却後、容積が半分に なるまで溶媒を留去した。生じた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水お よび食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混 合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、Ｎ−アセチル アミノ−４−イソプロピルイソニトロソアセトアニリド（２．８９ｇ）を得た。 mp:113.5-115.5℃ IR(ヌジョール):3600-2500 cm-1 NMR(CDCl3,δ). 1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.96(3H,s), 2.87(1H,br s),7.10-7.40(4H,m),7.50および8.04(1H,br s),9.08および10.03(1H,br s) 質量分析:264(M+H)+ 製造例１３ Ｎ−アセチルアミノ−４−イソプロピル−イソニトロソアセトアニリド（１． ８７ｇ）を濃硫酸に５５℃で少しずつ加えた。反応混合物を８５℃に加温し、同 温で１５分間反応させた。冷却後、溶液を氷（２０ｇ）に注ぎ、生じた懸濁液を ３．５時間環流した。沈殿物を濾過し、水およびイソプロピルエーテルとジクロ ロメタンの混合物で洗浄して、５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カ ルボン酸を得た。 mp: 〉23℃ IR(ヌジョール):3400-2300,1700 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.26(6H,d,J=6.9Hz),3.04(1H, sept,J=6.9Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,d,J=8.7Hz), 7.89(1H,s),13.68(1H,br s) 質量分析:205(M+H)+ 元素分析:C11H12N2O2 計算値:C64.69,H5.92,N13.72 実測値:C64.46,H5.99,N13.62製造例１ ４ ５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．４４ｇ）と濃 硫酸（２滴）のメタノール（２０ｍｌ）中の混合物を環流下で１日攪拌した。溶 媒留去後、生じた残留物を酢酸エチルで溶解した。酢酸エチル抽出物を炭酸水素 ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル （１．３９ｇ）を得た。 mp:143.0-147.8℃ IR(ヌジョール):3400-3000,1720 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.34(6H,d,J=6.9Hz),3.09(1H, sept,J=6.9Hz),3.07(3H,s),7.38(1H,dd,J=8.7,1.6Hz), 7.66(1H,d,J=8.7Hz),8.03(1H,d,J=1.6Hz),13.68(1H,br s) 質量分析:219(M+H)+ 製造例１５ 下記の化合物を製造例１４と同様にして得た。 １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジル IR(ヌジョール):3230,1680,1585,1450 cm-1 NMR(CDCl3,δ):5.54(2H,s),7.25-7.50(7H,m),7.72 (1H,d,J=8.4Hz),8.17(1H,d,J=8.4Hz)製造例１６ ３−ホルミルインドール−５−カルボン酸（３．４７ｇ）、塩酸ヒドロキシル アミン（１．９７ｇ）と酢酸ナトリウム（２．４１ｇ）の酢酸（３０ｍｌ）中の 混合物を１２時間攪拌し、混合物に無水酢酸（１５ｍｌ）を加え、環流下で５時 間反応させた。冷却後、反応混合物を濾過し、減圧下で濾液から溶媒を留去した 。残留物にメタノールを加え、減圧下で混合物から溶媒を再度留去した。ジクロ ロメタン（２０ｍｌ）中の上記のようにして得た残留物に塩化チオニル（８ｍｌ ）と少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。室温で２時間攪拌後、減圧 下で反応混合物から溶媒を留去し、残留物をメタノールで処理し、減圧濃縮した 。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。酢酸エチ ル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。 生 じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとクロロ ホルムの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、３ −シアノインドール−５−カルボン酸メチル（２．８７ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):3250,2200,1720,1690,1620,1520 cm-1 NMR(CDCl3,δ):3.89(3H,s),7.66(1H,d,J=8.6Hz), 7.90(1H,dd,J=8.6,1.6Hz),8.26(1H,d,J=1.6Hz),8.42(1H, s),12.60(1H,br s) 質量分析:200(M)+,169,141製造例１７ ４−第三級ブチル−２−（５−ホルミルベンゾフラン−２−イル）チアゾール （１．８３ｇ）とホスホノ酢酸トリエチル（１．５３ｍｌ）の、テトラヒドロフ ラン（１０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合溶媒中の 混合物を氷冷下で攪拌した。数分後、カリウム第三級ブトキシドを混合物に加え 、同温で１時間攪拌した。生じた混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、シロップ を得た。シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン と酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮し て、（Ｅ）−３−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）べンゾフラ ン−５−イル］プロペン酸エチル（０．６８ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):1705,1625,1580,1500,1280 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.41(9H,s), 4.28(2H,q,J=7.1Hz),6.45(1H,d,J=16.0Hz),7.00(1H,s), 7.34(1H,s),7.54(2H,s),7.78(1H,d,J=16.0Hz),7.77(1H, s) 質量分析:356(M+H)+ 製造例１８ （Ｅ）−３−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル］プロペン酸エチル（０．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ ）中の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）で室温にて大気中で水素化した。濾 過により触媒除去後、濾液を減圧濃縮して、３−［２−（４−第三級ブチルチア ゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］プロピオン酸エチル（０．６５ｇ ）を得た。 IR(ニート):1725,1630,1585,1500,1400 cm-1 NMR(CDCl3,δ):l.23(3H,t,J=6.8Hz),l.41(9H,s), 2.66(2H,t,J=7.8Hz),3.04(2H,t,J=7.8Hz),4.13(2H,q, J=6.8Hz),7.00(1H,s),7.23(1H,dd,J=1.4,8.0Hz),7.30-7.55 (2H,m),7.75(2H,d,J=1.4Hz) 質量分析:358(M+H)+ 製造例１９ 水素化アルミニウムリチウム（０．１４ｇ）を３−［２−（４−第三級ブチル チアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］プロピオン酸エチル（０．６ ５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に室温にて不活性ガス雰囲気 中で加えた。混合物を２時間攪拌後、水を混合物に加えた。生じた沈殿物を濾去 し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮して、３−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル ）ベンゾフラン−５−イル］プロパノール（０．４２ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):3250,3100,1500,1460 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.41(9H,s),1.80-2.05(2H,m),2.81 (2H,t,J=7.4Hz),3.69(2H,t,J=6.2Hz),6.96(1H,s),7.17 (1H,dd,J=1.8および8.4Hz),7.28(1H,s),7.42(1H,d, J=1.8Hz),7.44(1H,d,J=8.4Hz) 質量分析:316(M+H)+ 製造例２０ ３−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イ ル］プロパノール（０．４０ｇ）と塩化チオニル（０．５ｍｌ）のジクロロメタ ン（５ｍｌ）中の混合物を環流下で５時間攪拌した。室温まで冷却後、溶液を減 圧濃縮した。生じた残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分 配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、 ４−第三級ブチル−２−［５−（３−クロロプロピル）べンゾフラン−２−イル ］チアゾール（０．２８ｇ）を得た。 IR(ニート):1585,1500,1460 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.41(9H,s),2.06-2.20(2H,m),2.88 (2H,t,J=7.4Hz),3.54(2H,t,J=6.4Hz),6.97(1H,s),7.16 (1H,dd,J=2.2,8.4Hz),7.27(1H,s),7.43(1H,d,J=2.2Hz), 7.45(1H,ｄ,J=8.4Hz) 質量分析:334(M+H)+ 製造例２１ 塩化ナトリウム（０．４７ｇ）を、４−第三級ブチル−２−（５−ホルミルベ ンゾフラン−２−イル）チアゾール（０．４１ｇ）、燐酸水素ナトリウム１２水 和物（０．２３ｇ）と２−メチル−２−ブタン（０．６９ｍｌ）の、水（３ｍｌ ）、テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）と第三級ブタノール（１２．６ｍｌ）の 混合溶媒中の混合物に加えた。４時間後、混合物に硫化水素ナトリウム水溶液を 加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解し 、溶液を炭素粉末で処理し、希塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を集め、水で洗 浄して、２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−カ ルボン酸（０．３８ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):2500-2700,1680,1610,1585 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.37(9H,s),7.53(1H,s),7.65 (1H,s),7.80(1H,d,J=8.7Hz),8.00(1H,dd,J=1.7および 8.7Hz),8.37(1H,d,J=1.7Hz) 質量分析:302(M+H)+ 製造例２２ ２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボン 酸（５．０ｇ）と塩化チオニル（１２．１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍ ｌ）中の溶液を５０℃で２時間攪拌した。溶液を室温まで冷却後、生じた沈殿物 を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−（４−第三級ブチ ルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボニルクロライド塩酸塩（５ ．５７ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):2500-2200,1830,1790,1770,1740,1600, 1585,1560cm-1 製造例２３ ５−ベンジルオキシインドール（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍ ｌ）中の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）で室温にて２ないし３気圧で水素 化した。濾過により触媒除去後、濾液を減圧濃縮した。４−ブロモ酪酸エチル（ ０．４７５ｍｌ）、炭酸カリウム（０．４４３ｇ）とメチルエチルケトン（１０ ｍｌ）を残留物に加え、混合物を環流下で１日攪拌した。溶媒除去後、生じた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとトルエンの混 合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、４−［（５− インドリル）オキシ］酪酸エチル（０．３９ｇ）を得た。 IR(ニート):3400,1720,1620,1580,1470,1455, 1420cm-1 NMR(CDCl3,δ):l.26(3H,t,J=7.1Hz),2.13(2H, quint,J=7.3Hz),2.55(2H,t,J=7.3Hz),4.04(2H,t,J=7.3Hz), 4.15(2H,q,J=7.1Hz),6.44-6.47(1H,m),6.84(1H,dd,J=2.4, 8.8Hz),7.09(1H,d,J=2.4Hz),7.15-7.17(1H,m),7.27(1H,d, J=8.8Hz),8.02(1H,br s) 質量分析:287(M+H)+,115製造例２４ ５−アセチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．６８ｇ）、２−ブロモ メチル−４−第三級ブチルチアゾール、炭酸カリウム（１．２４ｇ）とヨウ化カ リウム（０．５９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物 を室温で５時間攪拌した。生じた混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じたシ ロップと無水酢酸のキシレン中の混合物を環流下で１日攪拌した。室温まで冷却 後、反応混合物を減圧濃縮した。生じたシロップをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む 画分を合わせ、減圧濃縮して、４−第三級ブチル−２−（５−アセチルベンゾフ ラン−２−イル）チアゾール（１．８３ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):1680,1600,1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.41(9H,s),2.68(3H,s),7.02(1H, s),7.41(1H,d,J=0.8Hz),7.59(1H,d,J=8.6Hz),8.01(1H, dd,J=1.8および8.6Hz),8.27(1H,d,J=1.8Hz) 質量分析:300(M+H)+ 製造例２５ ４−第三級ブチル−２−（５−アセチルベンゾフラン−２−イル）チアゾール （０．６ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を、臭化銅（ＩＩ）（０．８ ９ｇ）の酢酸エチル（７ｍｌ）中の懸濁液に環流下で２０分間かけて滴下した。 混合物を環流下で９時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、混 合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチ ルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エ チルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、４− 第三級ブチル−２−［５−（ブロモアセチル）ベンゾフラン−２−イル］チアゾ ール（０．４４５ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):3100,1685,1605,1500,1430 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.42(9H,s),4:52(2H,s),7.04(1H, s),7.43(1H,s),7.63(1H,d,J=8.7Hz),8.02(1H,dd,J=1.7, 8.7Hz),8.30(1H,d,J=1.7Hz) 質量分析:380(M+H)+，378(M+H)+ 製造例２６ テトラヒドロフラン（１２．６ｍｌ）中の臭化マグネシウムメチル（１Ｍ）を 、４−第三級ブチル−２−（５−ホルミルベンゾフラン−２−イル）チアゾール （３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液に氷冷下で３０分間か けて滴下した。同温で１５分間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、混合物を希塩 酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物 を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、４−第三級ブチル−２−［５−（１−ヒド ロキシエチル）ベンゾフラン−２−イル］チアゾール（２．０４ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):3500-3000 cm-1 NMR(CDCl3,δ）:1.41(9H,s),1.56(3H,d, J=6.4Hz),5.01(1H,q,J=6.4Hz),6.98(1H,s),7.31(1H,s), 7.36(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.51(1H,d,J=8.6Hz),7.62(1H, d,J=1.7Hz) 質量分析:302(M+H)+ 製造例２７ 下記の化合物を製造例２６と同様にして得た。 製造例２８ ４−第三級ブチル−２−［５−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−２− イル］チアゾール（１．５ｇ）と塩化チオニル（０．４４ｍｌ）の１，２−ジク ロロエタン（３５ｍｌ）中の混合物を環流下で２時間攪拌した。冷却後、生じた 混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。有機層を分離し、食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、４−第三級 ブチル−２−［５−（１−クロロエチル）ベンゾフラン−２−イル］チアゾール （１．３１ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):1300 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.41(9H,s),1.92(3H,d,J=6.8Hz), 5.24(1H,q,J=6.8Hz),6.99(1H,s),7.31(1H,s),7.42(1H, dd,J=8.6,1.8Hz),7.53(1H,d,J=8.6Hz),7.65(1H,d, J=1.8Hz) 質量分析:320(M+H)+ 製造例２９ 下記の化合物を製造例２８と同様にして得た。 製造例３０ ２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３．０４ｇ）、２−ブロモ プロピオン酸エチル（５．８５ｇ）と炭酸カリウム（４．１４ｇ）のジメチルス ルホキシド（２０ｍｌ）中の混合物を７０℃で５時間攪拌した。混合物を水で希 釈し、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。粗製生成物（６．９３ｇ）を、ｎ −ヘキサンとトルエンの混合溶媒（６:１ないし５:１）を溶離溶媒として用いる シリカゲルカラム（６０ｇ）で精製して、２−（２−ホルミル−６−メトキシフ ェノキシ）プロピオン酸エチル（５．２５ｇ）を得た。 IR(薄層):1735,1685,1580cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.23(3H,t,J=7Hz),1.64(3H,d, J=7Hz),3.88(3H,s),4.13(2H,q,J=7Hz),5.05(1H,dd, J=7Hz),7.14(2H,m),7.47(1H,m),10.61(1H,s)製造例３１ 下記の化合物を製造例３０と同様にして得た。 製造例３２ ２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６．１２ｇ）、水酸化カリウム（３ ． ０ｇ）とヨウ化カリウム（２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍ ｌ）に混合した。混合物に４−ブロモ酪酸エチル（８．６５ｇ）を加え、混合物 を室温で一夜攪拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有 機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、粗製生成物を、 トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（２０:１）を溶離溶媒として用いるシリカゲ ルカラムで精製して、４−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）酪酸エ チル（３．８ｇ）を油状物として得た。 IR(ニート):1720,1625,1575 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,d,J=7.1Hz),2.13(2H,m), 2.51(2H,t,J=7Hz),4.07(2H,t,J=6Hz),4.15(2H,q, J:7.1Hz),6.41(1H,d,J=2.2Hz),6.52(1H,dd,J=2.2,8.6Hz), 7.42(1H,d,J=8.6Hz),9.71(1H,s),11.46(1H,s)製造例３３ 下記の化合物を製造例３２と同様にして得た。 製造例３４ ２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．４４ｇ）、２−ブロモペンタン酸ジフ ェニルメチル（７．２６ｇ）と炭酸カリウム（３．４５ｇ）のジメチルスルホキ シド（２０ｍｌ）中の混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、１ Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、２−（２−ホルミルフェノキシ）ペンタン 酸ジフェニルメチル（８．０４ｇ）を得た。 IR(薄層):1740,1682,1590cm-1 NMR(CDCl3,δ):O.96(3H,t,J:7.7Hz),1.52(2H,m), 2.03(2H,m),4.86(1H,dt,J=2,8Hz),6.68(1H,d,J=8Hz), 6.91(1H,s),7.0-7.4(12H,m),7.85(1H,dd,J=2,8Hz),10.59 (1H,s)製造例３５ 下記の化合物を製造例３４と同様にして得た。 製造例３６ 下記の化合物を製造例３４と同様にして得た。 ４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）酪酸エチル IR(ニート): 1730,1670,1600,1575,1500,1460,1430, 1390cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.14(2H, quint,J=7.2Hz),3.90(3H,s),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.10 (2H,q,J=7.2Hz),6.45(1H,d,J=2.2Hz),6.53(1H,dd,J=2.2, 8.6Hz),7.79(1H,d,J=8.6Hz),10.28(1H,s)製造例３７ ブロモ酢酸第三級ブチル（１．９５ｇ）と２，５−ジヒドロキシベンズアルデ ヒドベンズアルデヒド（１．３８ｇ）をジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）に溶 解し、それに粉末炭酸カリウム（２．０７ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間 攪拌した。混合物を水に注ぎ、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有 機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、粗製生成物を、 トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（９:１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル カラム（４０ｇ）で精製した。 第一の画分から、２，５−ビス（第三級ブトキシカルボニルメトキシ）ベンズ アルデヒド（０．５８ｇ）を得た。 mp:89-90C IR(ヌジョール):1740,1680 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.47(9H,s),1.49(9H,s),4.51(2H, s),4.60(2H,s),6.83(1H,d,J=9Hz),7.17(1H,dd,J=3, 9Hz),7.27(1H,d,J=3Hz) 第二の画分から、２−（第三級ブトキシカルボニルメトキシ）−５−ヒドロキ シベンズアルデヒド（１．６０ｇ）を得た。 NMR(CDCl3,δ):1.49(9H,s),4.61(2H,s),6.56(1H, br s),6.75(IH,d,J=9Hz),7.03(1H,dd,J=2.5,9Hz),7.26 (1H,d,J=3Hz),10.46(1H,s)製造例３８ ４−ブロモ酪酸エチル（１．４８ｇ）と２−（第三級ブトキシカルボニルメト キシ）−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２８ｇ）をメチルエチルケトン （２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に粉末炭酸カリウム（１．０５ｇ）を加え、 混合物を油浴内で１００℃で７時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し 、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。濃縮後、粗製生成物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（１９:１ないし ４:１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラム（３５ｇ）で精製して、４− （４−第三級ブトキシカルボニルメトキシ−３−ホルミルフェノキシ）酪酸エチ ルを油状物（０．５５ｇ）として得た。 IR(ヌジョール):1730,1675 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.25(3H,d,J=7Hz),1.47(9H,s), 2.01(2H,m),2.50(2H,t,J=7Hz),4.00(2H,t,J=6Hz),4.15 (2H,q,J=7Hz),4.60(2H,s),6.81 (1H,d,J=3Hz),7.09(1H, dd,J=3,9Hz),7.33(1H,d,J=3Hz),10.53(1H,s)製造例３９ ２−（２−ホルミル−６−メトキシフェノキシ）プロピオン酸エチル（２．６ ０ｇ）のテトラヒドロフラン−水（９:１）中の溶液を氷冷し、水素化ホウ素ナ トリウム（１８５ｍｇ）を加えた。混合物を同温で２時間を攪拌した。溶液に希 塩酸（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、 酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥した。濃縮後、粗製生成物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（７:１） を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラム（２９ｇ）で精製して、２−（２−ヒ ドロキシメチル−６−メトキシフェノキシ）プロピオン酸エチル（１．８５ｇ） を得た。 IR(薄層):3420,1730,1585cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.25(3H,t,J=7Hz),1.60(3H,d, J=7Hz),3.59(1H,dd,J=5,8.4Hz),3.83(3H,s),4.2(2H,q, J=7Hz),4.53(1H,dd,J=8.4,12.2Hz),4.89(1H,dd,J=5.0, 12.2Hz),5.11(1H,q,J=7Hz),6.82-7.06(3H,m)製造例４０ 下記の化合物を製造例３９と同様にして得た。 製造例４１ ２−（２−ホルミルフェノキシ）ペンタン酸ジフェニルメチル（８．０ｇ）の テトラヒドロフラン−水（９:１、８０ｍｌ）中の溶液を氷冷し、水素化ホウ素 ナトリウム（３８０ｍｇ）を加えた。混合物を同温で２時間攪拌した。溶液に１ Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢 酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥した。濃縮後、粗製生成物を、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒（９:１）を 溶離溶媒として用いるシリカゲルカラム（２９ｇ）で精製して、２−［２−（ヒ ドロキシメチル）フェノキシ］ペンタン酸ジフェニルメチル（６．８１ｇ）を得 た。 IR(薄層):3420,1730,1600,1585cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.94(3H,t,J=7Hz),1.5(2H,m),2.0 (2H,m),2.53(1H,brs),4.54(1H,d,J=12.4Hz),4.86(1H,d, J=12.4Hz),4.9(1H,m),6.70(1H,d,J:8Hz),6.88(1H,s), 6.96(1H,d,J=8Hz),7.1-7.4(12H,m)製造例４２ 下記の化合物を製造例４１と同様にして得た。 製造例４３ 下記の化合物を製造例４１と同様にして得た。 ４−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ）酪酸エチル IR(ニート):3400,1720,1605,1585,1500,1460,1420 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,t,J=7.2Hz),2.03-2.17(3H, m),2.51(2H,t,J=7.3Hz),3.84(3H,s),4.00(2H,t, J=6.1Hz),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.60(2H,d,J=5.3Hz),6.41 (1H,d,J=2.3Hz),6.43-6.50(2H,m),7.14(1H,d,J=8.0Hz)製造例４４ トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７４ｍｌ）を、２−（５−ヒドロ キシベンゾフラン−２−イル）−４−第三級ブチルチアゾール（１．０ｇ）、Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６７ｍｇ）と２，６−ルチジン（０．５２ｍＬ ４．３９ｍモル）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の氷冷混合物に１０℃以 下で滴下した。室温で２時間攪拌後、反応混合物を希塩酸で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ ル（４:１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して、トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−第三級ブチルチアゾール−２ −イル）ベンゾフラン−５−イルを無色油状物（１．３９ｇ）として得た。 IR(ニート):3100,2950,1615,1585,1500,1460,1430 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.41(9H,s),7.04(1H,s),7.24(1H, dd,J=2.4および7.9Hz),7.35(1H,d,J=0.8Hz),7.54(1H,d, J=2.4Hz),7.58(1H,d,J=7.9Hz) 質量分析:406(M+H)+ 製造例４５ 一酸化炭素を、トリフルオロメタンスルホン酸２−（４−第三級ブチルチアゾ ール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル（６．０ｇ）、酢酸パラジウム（９９ ．７ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスホノ）プロパン（１８３ｍｇ、０． ４４ｍモル）とトリエチルアミン（４．１３ｍｌ）の、メタノール（１５ｍｌ） とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合溶媒中の混合物に通気によ り室温で１時間かけて導入した。混合物を７０℃に加温し、一酸化炭素バルーン 下で３時間を攪拌した。生じた混合物をセライトで濾過し、残留物を酢酸エチル で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エ チル−ｎ−ヘキサンを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーで精製して、２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン− ５−カルボン酸メチル（３．９２ｇ）を無色粉末として得た。 IR(ヌジョール):3200,1720,1610 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.42(9H,s),3.95(3H,s),7.02(1H, s),7.39(1H,s),7.57(1H,d,J=8.7Hz),8.09(1H,dd,J=1.7 および8.7Hz),8.36(1H,d,J=1.7Hz) 質量分析:316(M+H)+ 実施例１ 粗製の４−第三級ブチル−２−［５−（チオカルバモイルメチル）ベンゾフラ ン−２−イル］チアゾール（０．７３ｇ）と４−クロロアセト酢酸エチル（０． ９２ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）中の混合物を環流下で１８時間攪拌した。冷 却後、生じた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した 。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶離した。目的化合 物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、４−第三級ブチル−２−｛５−｛［４− （エトキシカルボニルメチル）チアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾフラン− ２−イル｝チアゾール（０．６１ｇ）を得た。 IR(薄層):3130,1740,1630,1590,1520,1500cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.41(9H,s), 3.82(2H,d,J=0.6Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz), 4.41(2H,s),6.98(1H,s),7.06(1H,t,J=0.6Hz),7.28(1H, dd,J=8.5,1.8Hz),7.30(1H,d,J=0.9Hz),7.50(1H,d, J=8.5Hz),7.56(1H,dd,J=1.8,0.9Hz) 質量分析:440(M+),425,368,270,254実施例２ ４−第三級ブチル−２−［５−（チオカルバモイルメチル）ベンゾフラン−２ −イル］チアゾール（７４０ｍｇ）と３−ブロモ−４−オキソ−４−フェニルブ タン酸（６００ｍｇ）の酢酸エチル（８．０ｍｌ）中の溶液を環流下で１３．５ 時間加熱した。冷却後、生じた沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄した 。沈殿物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、混合物を得た。混合物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム、メタノールと酢酸エチルの混 合物（２０:１:１ないし２０:１:２）で溶離した。目的化合物を含む画分を合わ せ、減圧濃縮して、４−第三級ブチル−２−｛５−［（５−カルボキシメチル− ４−フェニルチアゾール−２−イル）メチル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾ ール（７２ｍｇ）を得た。 mp:174-180℃ IR(ヌジョール):1710,1500,1223,1182 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.36(9H,s),3.48(2H,s),4.44 (2H,s),7.35-7.75(10H,m) 質量分析:488(M+),444実施例３ ４−第三級ブチル−２−［５−（シアノメチル）ベンゾフラン−２−イル］チ アゾール（１．３１ｇ）とチオアセトアミドの、１，４−ジオキサンの４Ｎ塩化 水素（４ｍｌ）とクロロホルムの混合物中の混合物を環流下で３０分間攪拌し、 同温で溶媒を除去した。残留物を水で洗浄し、粗製の４−第三級ブチル−２−［ ５−（チオカルバモイルメチル）ベンゾフラン−２−イル］チアゾール（１． ２３ｇ）を得た。 NMR(DMSO-d6,δ):1.36(9H,s),3.93(2H,s),7.41 (1H,dd,J=8.5,1.8Hz),7.47(1H,s),7.53(1H,d,J=0.9Hz), 7.58(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,dd,J=1.8,0.9Hz) 粗製の４−第三級ブチル−２−［５−（チオカルバモイル）ベンゾフラン−２ −イル］チアゾール（１．２３ｇ）とブロモピルビン酸エチル（０．８６ｇ）の Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中の混合物を５０℃で９時間攪拌し た。生じた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた沈殿物をジイ ソプロピルエーテルで洗浄し、４−第三級ブチル−２−｛５−｛［４−（エトキ シカルボニル）チアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾフラン−２−イル｝チア ゾール（０．７９g）を得た。 IR(ヌジョール):3100,1720,1590,1500cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.30 3H,t,J=7.1Hz),1.36(9H,s), 4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.50(2H,s),7.40(1H,dd,J=8.6, 1.7Hz),7.49(1H,s),7.53(1H,d,J=0.7Hz),7.69(1H,d, J=8.6Hz),7.70(1H,dd,J=1.7,0.7Hz),8.40(1H,s) 質量分析:426(M+),255実施例４ 下記の化合物を実施例３と同様にして得た。 ４−第三級ブチル−２−｛５−｛［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イ ル］メチル｝ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール IR(薄層):3140,1590,1500cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.41(9H,s),4.41(2H,s),4.69(2H, s),6.98(1H,s),7.17(1H,s),7.28(1H,brd,J=8.4Hz),7.31 (1H,br s),7.51(1H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,br s) 質量分析:402(M+),301,270,254実施例５ ４−第三級ブチル−２−｛５−｛［４−（エトキシカルボニル）チアゾール− ２−イル］メチル｝ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール（０．７９g）と水酸 化ナトリウム（０．１７ｇ）の、水（２ｍｌ）とメタノール１の混合物中の混合 物を環流下で３時間攪拌した。冷却後、生じた溶液を減圧濃縮した。残留物を水 に溶解し、希塩酸で中和した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を少量の酢 酸エチルで洗浄して、４−第三級ブチル−２−｛５−［（４−カルボキシチアゾ ール−２−イル）メチル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール（０．６９ｇ） を得た。 mp:227-230℃ IR(ヌジョール):3120,2600,1680,1590,1490 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.36(9H,s),4.48(2H,s),7.40 (1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.49(1H,s),7.53(1H,d,J=0.7Hz), 7.69(1H,d,J=8.6Hz),7.70(1H,dd,J=1.7,0.7Hz),8.32(1H, s) 質量分析:398(M+),255実施例６ 下記の化合物を実施例５と同様にして得た。 １）４−第三級ブチル−２−｛５−｛［４−（カルボキシメチル）チアゾール− ２−イル］メチル｝ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール IR(ヌジョール):3140,2700,2600,1730,1590,1530, 1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.41(9H,s),3.87(2H,d,J=0.8Hz), 4.43(2H,s),6.99(1H,s),7.03(1H,t,J=0.8Hz),7.27(1H, dd,J=8.5,1.5Hz),7.31(1H,d,J=0.9Hz),7.51(1H,d, J=8.5Hz),7.55(1H,dd,J=1.8,0.9Hz) 質量分析(m/z): 412(M+),368,270,254 ２）５−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］−１−（２−カルボキシフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),6.16(2H,s),6.93(1H, d,J=7.2Hz),7.02(1H,s),7.34(1H,s),7.41-7.62(4H,m), 7.85(1H,br s),8.18(1H,dd,J=7.7,1.4Hz) 質量分析(m/z):459(M+),325,297,282,267実施例７ ５−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イ ル］−２−［２−（エトキシカルボニル）フェニルメチル］−２Ｈ−テトラゾー ル（２．０４ｇ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）の、メタノール （２０ｍｌとテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物中の混合物を室温で１日 攪拌した。生じた混合物を減圧濃縮し、メタノール（２ｍｌ）で溶解した。さら なる沈殿物が分離しなくなるまで混合物を静置させた。沈殿物を濾過により集め 、酢酸エチルで洗浄して、５−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル ）ベンゾフラン−５−イル］−２−（２−カルボキシフェニルメチル）−２Ｈ− テトラゾール（１．２８ｇ）のナトリウム塩を得た。 mp: 150-151℃ IR(ヌジョール): 1610,1590,1570,1530,1500 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.37(9H,s),6.52(2H,s),6.79 (1H,dd,J=6.8,2.0Hz),7.19-7.29(2H,m),7.53(1H,s),7.65 (1H,br s),7.82(1H,dd,J=6.8,1.7Hz),7.87(1H,d, J=8.6Hz),8.10(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),8.45(1H,br d, J=1.7Hz) 質量分析(m/z):282,267実施例８ 下記の化合物を実施例７と同様にして得た。 ５−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イ ル］−１−（２−カルボキシフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール・ナトリウ ム塩 IR(ヌジョール): 1610,1590,1560,1500 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.39(9H,s),6.28(2H,br m),6.62 (1H,m),7.18-7.29(2H,m),7.53(1H,s),7.60(1H,s),7.77 (1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7.87(1H,d,J=8.7Hz),7.87(1H,m), 8.21(1H,br d,J=1.8Hz) 質量分析(m/z):282,267実施例９ ４−第三級ブチル−２−｛５−［（４−カルボキシチアゾール−２−イル）メ チル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール（０．２０ｇ）、２−メチルベンゼ ンスルホンアミド（０．１０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ） と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０ ．１９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の溶液を室温で２日攪 拌した。生じた混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶離した。目的化合物を含む画分を合 わせ、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化し、濾過して、４− 第三級ブチル−２−｛５−｛｛４−［Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）カ ルバモイル］チアゾール−２−イル｝メチル｝ベンゾフラン−２−イル｝チアゾ ール（０．１８ｇ）を得た。 mp:201-203℃ IR(ヌジョール):1550,1500 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.36(9H,s),2.55(3H,s),4.41 (2H,s),7.14-7.38(4H,m),7.48(1H,s),7.50(1H,d, J=0.7Hz),7.63-7.67(2H,m),7.84(1H,s),7.87(1H,dd, J=7.3,1.5Hz)実施例１０ ４−第三級ブチル−２−｛５−｛［４−（クロロメチル）チアゾール−２−イ ル］メチル｝ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール（０．４６ｇ）、シアン化ナ トリウム（０．２２ｇ）とヨウ化カリウム（０．１９ｇ）のメタノール（１０ｍ ｌ）中の混合物を環流下で２１時間攪拌した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、酢 酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮して、シロップを得た。シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、酢酸エチルとトルエンの混合物（１:２０）で溶離した。目的化合物を 含む画分を合わせ、減圧濃縮して、４−第三級ブチル−２−｛５−｛［４−（シ アノメチル）チアゾール−２−イル］メチル｝ベンゾフラン−２−イル｝チアゾ ール（０．１９ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):3100,2250,1590,1530,1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.41(9H,s),3.89(2H,d,J=1.0Hz), 4.39(2H,s),6.99(1H,s),7.18(1H,t,J=1.0Hz),7.27(1H, dd,J=8.4,1.9Hz),7.31(1H,d,J=0.9Hz),7.52(1H,d, J=8.4Hz),7.55(1H,dd,J=1.9,0.9Hz) 質量分析(m/z):393(M+),254実施例１１ ４−第三級ブチル−２−｛５−｛［４−（シアノメチル）チアゾール−２−イ ル］メチル｝ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール（０．１９ｇ）、アジ化ナト リウム（０．４３ｇ）と塩化アンモニウム（０．３６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（３ｍｌ）中の混合物を１２０℃で３日攪拌した。冷却後、混合物を 氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥後、減圧濃縮して、シロップを得た。シロップをシリカゲルカラムクロ マトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（５０:１）で溶離 し、次いでクロロホルムとメタノールの混合物（１０:１）で溶離した。目的化 合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、５−｛２−｛［２−（４−第三級ブチ ルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝チアゾール−４− イルメチル｝−１Ｈ−テトラゾール（０．１２ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):2740,1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.41(9H,s),4.40(2H,s),4.44(2H, s),6.99(1H,s),7.09(1H,s),7.24(1H,br d,J=8.5Hz),7.28 (1H,s),7.50(1H,d,J=8.5Hz),7.51(1H,br s) 質量分析:436(M+),254実施例１２ 下記の化合物を実施例１１と同様にして得た。 ５−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イ ル］−１Ｈ−テトラゾール IR(ヌジョール):2700,1620,1600,1570,1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.38(9H,s),7.54(1H,s),7.71(1H, d,J=1.0Hz),7.95(1H,d,J=8.7Hz),8.08(1H,dd,J=8.7, 1.7Hz),8.45(1H,dd,J=1.7,1.0Hz) 質量分析:325(M+),297,282,267実施例１３ ５−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イ ル］−１Ｈ−テトラゾール（１．５５ｇ）、２−ヨードメチル安息香酸エチル（ １．６７ｇ）と炭酸カリウム（１．８０ｇ）の２−ブタノン（１５ｍｌ）中の混 合物を環流下で５時間攪拌した。冷却後、生じた混合物を水に注ぎ、酢酸エチル で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチ ルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、５−［ ２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］−２ −［２−（エトキシカルボニル）フェニルメチル］−２Ｈ−テトラゾール（２． ０５ｇ）と５−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル］−１−［２−（エトキシカルボニル）フェニルメチル］−１Ｈ−テ トラゾール（０．２４ｇ）を得た。 ５−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イ ル］−２−［２−（エトキシカルボニル）フェニルメチル］−２Ｈ−テトラゾー ル IR（薄層）:3140,1770,1720,1620,1600,1580,1530, 1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.42(9H,s),1.43(3H,t,J=7.1Hz), 4.43(2H,q,J=7.1Hz),6.35(2H,s),6.98(1H,br d,J=7Hz), 7.01 (1H,s),7.2(1H,m),7.40(1H,d,J=0.9Hz),7.46(1H， m),7.63(1H,d,J=8.6Hz),8.10(1H,br d,J=7Hz),8.16(1H, dd,J=8.6,1.7Hz),8.43(1H,dd,J=1.7,0.9Hz) 質量分析(m/z):487(M+),430,414,386,353,325,310, 282,267 ５−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イ ル］−１−［２−（エトキシカルボニル）フェニルメチル］−１Ｈ−テトラゾー ル IR（薄層）:3120,1730,1710,1600,1580,1530, 1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.41(9H,s), 4.33(2H,q,J=7.1Hz),6.18(2H,s),6.83(1H,br d,J=6.2Hz), 7.03(1H,s),7.2(1H,m),7.34(1H,d,J=0.7Hz),7.48(1H, m),7.55(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.83 (1H,dd,J=1.7,0.7Hz),8.14(1H,br d,J=7.5Hz) 質量分析(m/z):487(M+),458,414,386,353,324,310, 287,267実施例１４ ４−第三級ブチル−２−［５−（クロロメチル）ベンゾフラン−２−イル］チ アゾール（０．３０ｇ）、インドール−３−酢酸ベンジル（０．２５ｇ）、水酸 化ナトリウム（０．２４ｇ）と少量の塩化セチルトリメチルアンモニウムのジク ロロメタン（１０ｍｌ）中の混合物を環流下で３時間攪拌した。水を反応混合物 に加え、混合物を希塩酸で中和し、生じた混合物を減圧濃縮した。残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物 で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、１−｛［２−（４ −第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝イン ドール−３−酢酸（０．１８ｇ）を得た。 mp:111-115℃（分解） IR(ヌジョール):2500-2700,1710,1610 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.39(9H,s),3.77(2H,s),5.28(2H, s),6.95(1H,s),7.04-7.29(7H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz), 7.61(1H,d,J=7.2Hz) 質量分析:444(M),400,270実施例１５ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３０ｍｇ）を、３−シアノ−６−メチルイ ンドール（７３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液に室 温で加えた。３０分後、溶液に４−第三級ブチル−２−［５−（クロロメチル） ベンゾフラン−２−イル］チアゾール（１５０ｍｇ）と少量のヨウ化カリウムを 加えた。連続３時間攪拌後、生じた混合物を氷水に注ぎ、混合物を希塩酸で酸性 にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮して、シロップを得た。シロップをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む 画分を合わせ、減圧濃縮して、４−第三級ブチル−２−｛５−［（３−シアノ− ６−メチルインドール−１−イル）メチル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾー ル（０．２ｇ）を得た。 mp:103-105℃ IR(ヌジョール):2200,1530,1450,1350 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.40(9H,s),2.75(3H,s),5.39(2H, s),6.99(1H,s),7.09-7.19(3H,m),7.27(1H,d,J=0.9Hz), 7.37(1H,d,J=1.4Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,s), 7.66(1H,d,J=8.2Hz) 質量分析:426(M+H)+ 実施例１６ 下記の化合物を実施例１５と同様にして得た。 実施例１７ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１５ｇ）をインドール−２−カルボン 酸メチル（０．５６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に 氷冷下で加えた。３０分後、溶液に４−第三級ブチル−２−［５−（クロロメチ ル）ベンゾフラン−２−イル］チアゾール（０．９７５ｇ）を加え、混合物を５ ０ないし６０℃で数時間攪拌した。生じた混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽 出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、 シロップを得た。シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トル エンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃 縮して、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル］メチル｝インドール−２−カルボン酸メチル（０．８７ｇ）を得た 。 mp:108-109℃(ジイソプロピルエーテルから） IR(ヌジョール):1710,1610,1590,1515 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.39(9H,s),3.87(3H,s),5.93(2H, s),6.94(1H,s),7.08(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.12-7.43(7H, m),7.72(1H,d,J=8.0Hz) 質量分析:444(M)+,286,270,254実施例１８ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝インドール−２−カルボン酸メチル（０．８６ｇ）と水酸化ナト リウム（０．７７ｇ）の、水（１０ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）の混合物中 の溶液を環流下で２時間攪拌した。溶媒除去後、残留物を水に溶解し、溶液を希 塩酸で酸性（ｐＨ３）にした。生じた沈殿物を濾過により集め、真空乾燥して、 １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イ ル］メチル｝インドール−２−カルボン酸（０．８０ｇ）を得た。 mp:160℃（分解） IR(ヌジョール):2500-2700,1690,1515,1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.38(9H,s),4.0(1H,br s),5.92 (2H,s),6.94(1H,s),7.08(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.13-7.41 (6H,m),7.54(1H,s),7.73(1H,d,J=8.0Hz) 質量分析:430(M)+,386,270,255実施例１９ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝インドール−２−カルボン酸（０．４６ｇ）と塩化チオニル（０ ．１６ｍｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）中の混合物を環流下で２時間攪拌した。冷 却後、生じた溶液を濃縮した。残留物を濃アンモニア水溶液で処理し、酢酸エチ ルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留 去して、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル］メチル｝インドール−２−カルボキサミド（０．４０ｇ）を得た。 mp :151-151.5℃ IR(ヌジョール):3350,3150,1630,1600 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.39(9H,s),5.80-6.00(2H,br s), 5.94(2H,s),6.94(1H,s),7.10-7.34(6H,m),7.40(1H,d, J=8.0Hz),7.68(1H,d,J=7.8Hz) 質量分析:429(M+),411,385,270実施例２０ オキシ塩化燐（０．１４ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８６ｍ ｌ）に氷冷下で加えた。１０分後、溶液に１−｛［２−（４−第三級ブチルチア ゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝インドール−２−カルボ キサミド（０．４３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液を 加えた。溶液を室温で数分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。 生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、空気乾燥して、４−第三級ブチル −２−｛５−［（２−シアノインドール−１−イル）メチル］ベンゾフラン−２ −イル｝チアゾール（０．４３ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):2200,1600,1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ):l.39(9H,s),5.58(2H,s),6.97(1H, s),7.13-7.40(7H,s),7.47(1H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,d, J=8.0Hz) 質量分析:411(M+),296,270,255実施例２１ ４−第三級ブチル−２−｛５−［（３−シアノ−６−メチルインドール−１− イル）メチル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール（０．１９ｇ）、アジ化ナ トリウム（０．３２ｇ）と塩化アンモニウム（０．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド（２ｍｌ）中の混合物を１２０℃で７２時間攪拌した。室温まで冷 却後、反応混合物を氷水に注ぎ、混合物を希塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を 濾過により集め、空気乾燥した。沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離した。目的化合物を含む画 分を合わせ、減圧濃縮して、５−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール −２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−６−メチルインドール−３− イル｝−１Ｈ−テトラゾール（０．０４ｇ）を得た。 mp:240-245℃ IR(ヌジョール):2500-2700,1620,1600,1490,1450, 1410 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.34(9H,s),2.44(3H,s),5.64 (2H,s),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,dd,J=1.7,8.5Hz), 7.47(1H,s),7.51(1H,d,J=1.7Hz),7.51(1H,s),7.63(1H, s),7.69(1H,d,J=8.5Hz),8.12(1H,d,J=8.4Hz),8.14(1H,s) 質量分析:469(M+H)+ 実施例２２ 下記の化合物を実施例２１と同様にして得た。 実施例２３ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．８１ｇ）を５−ベンジルオキシインド ール−３−酢酸（２．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中 の溶液に室温で加えた。３０分後、溶液に４−第三級ブチル−２−［５−（クロ ロメチル）ベンゾフラン−２−イル］チアゾール（２．７１ｇ）を加えた。４時 間連続攪拌後、生じた混合物を氷水に注ぎ、混合物を希塩酸で酸性にした。生じ た沈殿物を濾過により集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジク ロロメタンとメタノールの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、 減圧濃縮した。残留物をエタノール水溶液で結晶化し、結晶を濾過により集め、 エタノール水溶液で洗浄して、５−ベンジルオキシ−１−｛［２−（４−第三級 ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝インドール− ３−酢酸（４．１５ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):2500-2700,1700,1480 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.40(9H,s),3.78(2H,s),5.08(2H, s),5.31(2H,s),6.91(1H,dd,J=1.8,8.9Hz),6.96(1H,s), 7.06-7.47(12H,m) 質量分析:551(M+H)+,286実施例２４ ５−ベンジルオキシ−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル ）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝インドール−３−酢酸（３．０ｇ）、１０ ％Ｐｄ−Ｃ（０．６ｇ）と蟻酸アンモニウム（２．０ｇ）の、エタノール（６０ ｍｌ）と水（６ｍｌ）の混合溶媒中の混合物を環流下で１８時間攪拌した。濾過 により触媒除去後、濾液を減圧濃縮した。残留物をメタノール中の１０％塩化水 素（２００ｍｌ）に溶解し、混合物を冷蔵庫に２日貯蔵した。生じた溶液を減圧 濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有 機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、１−｛［２ −（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル ｝−５−ヒドロキシインドール−３−酢酸メチル（１．７６ｇ）を得た。 IR(ニート):3300,1720,1610,1580,1360 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.40(9H,s),3.69(3H,s),3.71(2H, s),5.29(2H,s),6.76(1H,dd,J=0.5,8.8Hz),6.98(1H,s), 7.02(1H,d,J=0.5Hz),7.06-7.12(3H,m),7.25-7.33(2H,m), 7.43(1H,d,J=8.5Hz) 質量分析:475(M+H)+ 実施例２５ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５ −イル］メチル｝−５−ヒドロキシインドール−３−酢酸メチル（０．３５ｇ） 、５−ブロモペンタン酸エチル（０．２３２ｍｌ）と炭酸カリウム（０．３１ｇ ）のメチルエチルケトン（５ｍｌ）中の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。不 溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。生じたシロップをシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物で溶離した。目的化合 物を含む画分を合わせ、減圧濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンで結晶化し、濾過 により結晶を集め、ｎ−ヘキサンで洗浄して、１−｛［２−（４−第三級ブチル チアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−（４−エトキ シカルボニルブトキシ）インドール−３−酢酸メチル（０．２３ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):1725,1610,1585,1460,1360 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.40(9H,s), l.81-1.88(4H,m),2.35-2.39(2H,m),3.71(3H,s),3.75(2H, s),4.00-4.05(2H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),5.33(2H,s), 6.83(1H,dd,J=2.3,8.8Hz),6.97(1H,s),7.06(1H,d, J=2.3Hz),7.05-7.11(2H,m),7.11(1H,s),7.15(1H,d, J=8.8Hz),7.34(1H,s),7.45(1H,d,J=8.5Hz) 質量分析:603(M+H)+ 実施例２６ 下記の化合物を実施例２５と同様にして得た。 実施例２７ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−（４−エトキシカルボニルブトキシ）インドール−３−酢 酸メチル（０．２ｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（1．６６ｍｌ）の、テトラヒド ロフラン（２ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）の混合溶媒中の混合物を室温で４時 間攪拌した。溶媒除去後、水溶液を希塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を濾過に より集め、水で洗浄して、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イ ル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−（４−カルボキシブトキシ）イン ドール−３−酢酸（０．１５ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):3300,2700-2500,1690,1610 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ):1.34(9H,s),1.6-1.8(4H,m),2.28 (2H,t,J=6.7Hz),3.63(2H,s),3.9-3.95(2H,m),5.43(2H, s),6.75(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.02(1H,d,J=2.2Hz),7.26 (1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.30(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,s), 7.47(1H,s),7.49(1H,s),7.57(1H,br s),7.63(1H,d, J=8.5Hz),12.0(2H,br s) 質量分析:561(M+H）+ 実施例２８ 下記の化合物を実施例２７と同様にして得た。 実施例２９ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−ヒドロキシインドール−３−酢酸メチル（０．４７４ｇ） 、４−ブロモ酪酸ベンジル（０．３４ｇ）と炭酸カリウム（０．１９ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を５０℃で８時間攪拌した。室 温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目 的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、５−［３−（ベンジルオキシカル ボニル）プロポキシ］−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル ）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝インドール−３−酢酸メチル（０．３６ｇ ）を得た。 IR(ニート):3100,2950,1725,1615,1575,1480 cm-1 NMR(CDCl3,δ):l.40(9H,s),2.08-2.21(2H,m),2.60 (2H,t,J=7.3Hz),3.70(3H,s),3.74(2H,s),4.05(2H,t, J=6.0Hz),5.13(2H,s),5.32(2H,s),6.80(1H,dd,J=2.3, 8.8Hz),6.96(1H,s),7.05(1H,d,J=2.3Hz),7.05-7.11(3H, m),7.31-7.35(7H,m),7.45(1H,d,J=8.5Hz) 質量分析 : 651(M+H)+ 実施例３０ 下記の化合物を実施例２９と同様にして得た。 実施例３１ ５−［３−（ベンジルオキシカルボニル）プロポキシ］−１−｛［２−（４− 第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝インド ール−３−酢酸メチルの、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ ）の混合溶媒中の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（６０ｍｇ）で室温にて大気圧下で水素 化した。濾過により触媒除去後、濾液を減圧濃縮して、１−｛［２−（４−第三 級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−（３ −カルボキシプロポキシ）インドール−３−酢酸メチル（０．１６ｇ）を得た。 IR(ヌジョール):2700,1725,1715,1490 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.40(9H,s),2.13(2H,quint, J=7.0Hz),2.61(2H,t,J=7.0Hz),3.70(3H,s),3.74(2H,ｓ）， 4.06(2H,t,J=7.0Hz),5.31(2H,s),6.82(1H,dd,J=2.2, 8.9Hz),6.97(1H,s),7.06-7.17(4H,m),7.29(1H,s),7.34 (1H,s),7.45(1H,d,J=8.5Hz) 質量分析:561(M+H)+ 実施例３２ 下記の化合物を実施例３１と同様にして得た。 １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−（カルボキシメトキシ）インドール−３−酢酸メチル IR(ヌジョール):1735,1580,1485 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.40(9H,s),3.70(3H,s),3.74(2H, s),4.71(2H,s),4.8-5.0(1H,br s),5.33(2H,s),6.90(1H, dd,J=2.4,8.9Hz),6.97(1H,s),7.10-7.20(4H,m),7.30(1H, s),7.34(1H,s),7.45(1H,d,J=8.5Hz) 質量分析:533(M+H)+ 実施例３３ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４６． ５ｍｇ）を、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフ ラン−５−イル］メチル｝−５−（カルボキシメトキシ）インドール−３−酢酸 メチル（１４５ｍｇ）、塩酸ジメチルアミン（２４．４ｍｇ）と１Ｈ−ヒドロキ シベンゾトリアゾール水和物（４０．４ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の 混合物に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒除去後、残留物を炭酸水素 ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を 含む画分を合わせ、減圧濃縮して、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール −２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル バモイルメトキシ）インドール−３−酢酸メチル（０．１６ｇ）を得た。 IR(ニート):1730,1650,1575,1480,1340 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.40(9H,s),2.89(3H,s),3.11(3H, s),3.72(2H,s),3.75(2H,s),4.72(2H,s),5.33(2H,s), 6.90(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),6.97(1H,s),7.08-7.25(5H,m), 7.35(1H,s),7.46(1H,d,J=8.5Hz) 質量分析:560(M+H)+ 実施例３４ 下記の化合物を実施例３３と同様にして得た。 実施例３５ 塩化メタンスルホニル（０．１３ｍｌ）を３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル プロピオン酸メチル（０．１３ｇ）とトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）のジク ロロメタン中の溶液に−４０℃で２０分間かけて加えた。１時間後、反応混合物 を室温まで加温させ、減圧濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸 エチルとの間に分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下で溶媒を留去して、対応するメシレート（０．２１ｇ）を得た。１ −｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル ］メチル｝−５−ヒドロキシインドール−３−カルボニトリル（０．３５ｇ）、 メシレート（０．２１ｇ）と炭酸カリウム（０．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（５ｍｌ）中の混合物を１００℃で２０時間攪拌した。冷却後、反応 混合物を水に注ぎ、希塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を濾過により集め、水で 洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとトルエンの 混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、１−｛［２ −（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル ｝−５−（２−メトキシカルボニル−２−メチルプロポキシ）インドール−３− カルボニトリル（０．１８ｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 2200,1725 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.34(6H,s),1.40(9H,s),3.70(3H, s),4.02(2H,s),5.39(2H,s),6.91(1H,d,J=9.0Hz),6.99 (1H,s),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.18-7.26(3H,m),7.37(1H, s),7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.59(1H,s) 質量分析：542(M+H)+ 実施例３６ トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を４−第三級ブチル−２−｛５−［（３−シア ノ−５−ベンジルオキシインドール−１−イル）メチル]ベンゾフラン−２−イ ル｝チアゾール（０．５４ｇ）、ｍ−クレゾール（０．２８ｍｌ）、チオアニソ ール（０．２８ｍｌ）とエタンジチオール（０．５６ｍｌ）の混合物に氷冷下で 加えた。４時間攪拌後、混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、生じた混合物を炭酸 水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で 順次で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合物で溶離 した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、４−第三級ブチル−２− ｛５−［（３−シアノ−５−ヒドロキシインドール−１−イル）メチル］ベンゾ フラン−２−イル｝チアゾール（３０５ｍｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 3350-2800,2200 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.35(9H,s),5.54(2H,s),6.78 (1H,dd,J=2.2,8.9Hz),6.92(1H,d,J=2.2Hz),7.36(1H,dd, J=1.8,8.5Hz),7.47(1H,s),7.48(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H, s),7.65(1H,s),7.66(1H,d,J=8.9Hz),8.37(1H,s),9.32 (1H，br s) 質量分析：428(M+H)+ 実施例３７ ４−第三級ブチル−２−｛５−［（３−シアノ−５−ヒドロキシインドール− １−イル）メチル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール（１５８ｍｇ）、ヨウ 化メチル（０．１ｍｌ）と炭酸ナトリウム（０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（１．５ｍｌ）中の混合物を室温で３日攪拌した。生じた混合物を食塩 水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥後、減圧濃縮して、４−第三級ブチル−２−｛５−［（３−シアノ−５ −メトキシインドール−１−イル）メチル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾー ルを得た。 IR(ニート): 2230,1620,1530,1490,1460,1380, 1230 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),3.87(3H,s),5.39(2H, s),6.93(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),6.99(1H,s),7.12(1H,dd, J=1.9,8.5Hz),7.19(1H,d,J=2.4Hz),7.25(1H,d,J=9.0Hz), 7.26(1H,br s),7.39(1H,d,J=1.9Hz),7.51(1H,d,J=8.5Hz), 7.59(1H,s) 質量分析：441(M+),270,255実施例３８ 下記の化合物を実施例３７と同様にして得た。 １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−メトキシインダゾール−３−カルボニトリル mp: 100-102℃ IR(ヌジョール): 2210,1500 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.35(9H,s),3.85(3H,s),5.89 (2H,s),7.20-7.26(2H,m),7.38(1H,dd,J=1.9,8.6Hz),7.48 (1H,s),7.52(1H,s),7.67(1H,s,J=8.6Hz),7.70(1H,s), 7.95(1H,d,J=9.5Hz) 質量分析：443(M+H)+ 実施例３９ ５−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル］メチル｝−５−（カルボキシメトキシ）インドール−３−イル｝− １Ｈ−テトラゾール（６０ｍｇ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（６０ ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の混合物を室温で５時間攪拌した。次いで 塩酸ジメチルアミン（１６．５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を混合 物に順次加えた。１８時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。生じた残留物を希塩 酸で酸性にし、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、クロロホルム、酢酸エチルとメタノールの混合物で溶離し た。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、５−｛１−｛［２−（４− 第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５− （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ）インドール−３−イル｝−１Ｈ−テ トラゾール（３０．１ｍｇ）を得た。 mp: 258℃(分解) IR(ヌジョール): 3100,2700-2500,1630,1620,1500,1490, 1390,1345,1320,1300,1260,1240,1210 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.34(9H,s),2.86(3H,s),3.05 (3H,s),4.82(2H,s),5.64(2H,s),6.96(1H,dd,J=2.6, 9.0Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,s),7.51(1H,s), 7.59(1H,d,J=9.0Hz),7.64-7.70(3H,m),8.20(1H,s)実施例４０ 下記の化合物を実施例３９と同様にして得た。 実施例４１ ５−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル］メチル｝−５−（カルボキシメトキシ）インドール−３−イル｝− １Ｈ−テトラゾール（１１２．４ｍｇ）、２−メチルフェニルスルホンアミド（ ４３．７ｍｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ イミド塩酸塩（６１．４ｍｇ）とジメチルアミノピリジン（５０．０ｍｇ）のＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中の混合物を室温で３日攪拌した。 生じた混合物を水に注ぎ、希塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を濾過により集め 、水で洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液に溶解した。生じた溶液を希塩酸で酸性 にし、生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄して、５−｛１−｛［２−（４ −第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５ −［Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）カルバモイルメトキシ］インドール −３−イル｝−１Ｈ−テトラゾール（１３５．７ｍｇ）を得た。 mp: 156-166℃ IR(ヌジョール): 3500-3000,2500-2700,1730,1630,1605, 1480,1460,1380,1350,1200,1160,1130 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.34(9H,s),2.57(3H,s),4.74 (2H,s),5.64(2H,s),6.89(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),7.27-7.34 (3H,m),7.46-7.70(8H,m),7.95(1H,d,J=6.8Hz),8.20(1H, s) 質量分析：682(M+H)+,270実施例４２ ４−第三級ブチル−２−［５−（クロロメチル）ベンゾフラン−２−イル］チ アゾール（０．３６ｇ）、インダゾール−３−カルボン酸ベンジル（０．３０ｇ ）と炭酸カリウム（０．３３ｇ）のメチルエチルケトン（２０ｍｌ）中の混合物 を環流下で７時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮 した。シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと 酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して 、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジル（０．４０ｇ） と２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジル（０．１２ ｇ）を得た。 １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジル IR(ニート): 1710,1610,1585,1500,1475 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),5.34(2H,s),5.80(2H, s),6.96(1H,s),7.20-7.56(12H,m),8.18(1H,d,J=8.0Hz) 質量分析： 522(M+H)+ ２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジル IR(ニート): 1700,1585,1500,1475 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),5.45(2H,s),6.20(2H, s),6.96(1H,s),7.21-7.46(10H,m),7.59(1H,s),7.83(1H, d,J=8.5Hz),7.98(1H,d,J=8.1Hz) 質量分析：522(M+H)+ 実施例４３ 下記の化合物を実施例４２と同様にして得た。 1） ５−ベンジルオキシ−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２− イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン 酸イソプロピル IR(ニート): 1700,1490 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),1.47(2H,d,J=6.3Hz), 5.13(2H，s)，5.42(1H，hept，J=6.3Hz)，5.76(2H，s)，6.97 (1H,s),7.08(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.18-7.48(10H,m),7.66 (1H,d,J=2.0Hz) 質量分析：580(M+H)+ ２） １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン− ５−イル］メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 メチル mp: 126.2-127.4℃ IR(ヌジョール): 1710 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.39(7H,s), 3.06(1H,hept,J=6.9Hz),4.06(3H,s),5.77(2H,s),6.97 (1H,s),7.21-7.29(4H,m),7.46(1H,d,J:8.4Hz),7.49(1H, s),8.07(1H，s) 質量分析：488(M+H)+ 実施例４４ 1−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル]メチル｝−1Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジル（０．３５ｇ）、 ナトリウムメトキシド（０．１ｇ）とホルムアミド（４ｍｌ）のテトラヒドロフ ラン（２ｍｌ）中の混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、混合 物を減圧濃縮した。残留物に水を加え、生じた沈殿物を濾過により集め、ｎ−ヘ キサンとジイソプロピルエーテルの混合物で洗浄して、１−｛［２−（４−第三 級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−イ ンダゾール−３−カルボキサミド（０．２２ｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 3450,3250,3150,3100,1670,1600,1500, 1495cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.34(9H,s),5.85(2H,s),7.20- 7.50(6H,m),7.63-7.75(3H,m),7.83(1H,d,J=8.5Hz),8.10 (1H,d,J=8.1Hz) 質量分析：431(M+H)+ 実施例４５ 下記の化合物を実施例４４と同様にして得た。 １）５−ベンジルオキシ−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イ ル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボ キサミド mp: 152-155℃ IR(ヌジョール): 3450,3150,1670,1590,1480 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.34(9H,s),5.14(2H,s),5.81 (2H,s),7.18(1H,dd,J=2.3,9.1Hz),7.30-7.50(10H,m), 7.60-7.70(3H,m),7.75(1H,d,J=9.1Hz) 質量分析：537(M+H)+ ２）１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５ −イル］メチル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキ サミド mp: 123.3-130.0℃ IR(ヌジョール): 3500-2500,1670 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.24(6H,d,J=6.9Hz),1.34(9H, s),3.03(1H,hept,J=6.9Hz),5.81(2H,s),7.33-7.39(3H,m), 7.47(1H,s),7.50(1H,s),7.63-7.76(4H,m),8.01(1H,s) 質量分析：473(M+H)+ ３）２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５ −イル］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド mp: 201-202℃ IR(ヌジョール): 3450,3100,1680,1605,1500,1460, 1380,1350 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.33(9H,s),6.07(2H,s),7.18- 7.40(3H,m),7.47(1H,s),7.51(1H,s),7.63-7.77(3H,m), 7.86(1H,d,J=9.OHz),8.00(2H,br s) 質量分析：431(M+H)+ 実施例４６ ５−ベンジルオキシ−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル ）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ ド（０．１２２ｇ）を三臭化ホウ素のジクロロメタン（０．５７ｍｌ）中の溶液 （１Ｍ）に氷冷下で加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を減圧濃 縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機 層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、１−｛［２−（４−第 三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５− ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０８ｇ）を得た。 mp: 221-223℃ IR(ヌジョール): 3300,3150,1655,1610,1600 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.34(9H,s),5.76(2H,s),6.95 (1H,dd,J=2.3,9.2Hz),7.29(1H,br s),7.34(1H,dd,J=1.7, 8.6Hz),7.47(1H,s),7.51(1H,s),7.49(1H,d,J=2.3Hz), 7.60-7.68(4H,m),9.40(1H,s) 質量分析：447(M+H)+ 実施例４７ 下記の化合物を実施例１７と同様にして得た。 １）２−メチル−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベン ゾフラン−５−イル］メチル｝インドール−３−カルボン酸エチル IR(ヌジョール): 1690,1545,1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.39(9H,s),1.47(3H,t,J=7.1Hz), 2.76(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),5.45(2H,s),6.96(1H, s),7.00(1H,dd,J=2.0,6.5Hz),7.17-7.31(5H,m),7.45(1H, d,J=8.4Hz),8.17-8.21(1H,m) 質量分析：472(M+),270(base) ２）１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５ −イル]メチル｝インドール−３−カルボン酸メチル IR(ニート): 1690,1530,1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),3.91(3H,s),5.41(2H, s),6.96(1H,s),7.14(1H,dd,J=1.9,8.5Hz),7.20(1H,d, J=7.2Hz),7.24-7.39(5H,m),7.48(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H, s),8.18-8.24(1H,m) 質量分析：444(M+),367,327,312,270 ３）２−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラ ン−５−イル］メチル｝インドール−３−イル｝−２−メチルプロピオン酸 メチル IR(ニート): 3100,1730,1610,1590 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),1.69(6H,s),3.65(3H, s),5.37(2H,s),6.97(1H,s),7.02(1H,s),7.08-7.20(3H, m),7.27-7.30(2H,m),7.36(1H,d,J=1.0Hz),7.48(1H,d, J=8.5Hz),7.65-7.69(1H,m) 質量分析：486(M+),427,270(base)実施例４８ 下記の化合物を実施例１８と同様にして得た。 実施例４９ 下記の化合物を実施例１９と同様にして得た。 実施例５０ 下記の化合物を実施例２０と同様にして得た。 実施例５１ ４−第三級ブチル−２−｛５−［（３−シアノ−５−ヒドロキシインドール− １−イル）メチル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール（２５０ｍｇ）、２Ｎ 水酸化ナトリウム（０．６７７ｍｌ）と臭化イソプロピル（０．２２６ｍｌ）の イソプロピルアルコール（５ｍｌ）中の混合物を７０ないし８０℃で１日攪拌し た。室温まで冷却後、混合物を希塩酸（１０ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾 過により集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エ チルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、４− 第三級ブチル−２−｛５−［（３−シアノ−５−イソプロポキシインドール−１ −イル）メチル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール（１８０ｍｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 2200,1220 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.36(6H,d,J=6.0Hz),1.40(9H,s), 4.59(1H,hept,J=6.0Hz),5.38(2H,s),6.90(1H,dd,J=2.4, 8.9Hz),6.99(1H,s),7.12(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.20(1H, d,J=2.4Hz),7.24(1H,d,J=8.9Hz)7.39(1H,s),7.51(1H,d, J=8.5Hz),7.58(1H,s) 質量分析：470(M+H)+ 実施例５２ 下記の化合物を実施例５１と同様にして得た。 ４−第三級ブチル−２−｛５−［（３−シアノ−５−シクロペンチルオキシイ ンドール−１−イル）メチル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール IR(ヌジョール): 2200,1210 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.42(9H,s),1.52-1.89(8H,m),4.81 (1H,m),5.38(2H,s),6.88(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),6.90(1H, s),7.09-7.17(2H,m),7.23(1H,d,J=8.9Hz),7.42(2H,br s), 7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,s) 質量分析：496(M+H)+ 実施例５３ 下記の化合物を実施例１８と同様にして得た。 ２−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル］メチル｝インドール−３−イル｝−２−メチルプロピオン酸 mp: 176-183℃(分解) IR(ヌジョール): 3700,1710,1610,1580,1540 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.39(9H,s),1.64(6H,s),5.26(7H, s),6.95(1H,s),6.98(1H,s),7.0-7.2(3H,m),7.21(1H,s), 7.25-7.29(2H,m),7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,d, J=7.6Hz) 質量分析：473(M+H)+,427,270実施例５４ ４−第三級ブチル−２−［５−（３−クロロプロピル）ベンゾフラン−２−イ ル］チアゾール（０．１９ｇ）、３−シアノ−６−メチルインドール（７３ｍｇ ）、水酸化ナトリウム（９０ｍｇ）と少量の塩化セチルトリメチルアンモニウム のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の混合物を６０℃で１日攪拌した。混合物を 室温まで冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して、シロップを得た。シロ ップをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル の混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、４−第三 級ブチル−２−｛５−［３−（３−シアノ−６−メチルインドール−１−イル） プロピル］ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール（９０ｍｇ）を得た。 IR(ニート): 3100,3000,2200,1585,1530,1450 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.41(9H,s),2.18-2.35(2H,m),2.48 (3H,s),2.73(2H,t,J=7.7Hz),4.15(2H,t,J=7.1Hz),6.95 (1H,s),7.11(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.13-7.27(3H,m),7.37 (1H,s),7.48(1H,d,J=8.6Hz),7.53(1H,s),7.56(1H,s) 質量分析：454(M+H)+ 実施例５５ ２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−カルボニ ルクロライド塩酸塩（１４０ｍｇ）、インドール−３−カルボン酸ベンジル（７ ３．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８９ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノ ピリジン（４ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中の混合物を環流下で７時間攪 拌した。室温まで冷却後、混合物をＮ，Ｎ−ジメチルプロピルエンジアミン（０ ．０１８ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン溶液を食 塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。生じた残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物で 溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、１−｛［２−（４− 第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］カルボニル｝イ ンドール−３−カルボン酸ベンジル（１２１ｍｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 1700,1580,1550 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.43(9H,s),5.39(2H,s),7.06(1H, s),7.30-7.50(8H,m),7.60-7.80(2H,m),8.05(1H,s),8.09 (1H,s),8.20-8.25(1H,m),8.29-8.34(1H,m) 質量分析：535(M+H)+ 実施例５６ 下記の化合物を実施例５５と同様にして得た。 実施例５７ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］カルボニル｝−５−ニトロインドール−３−酢酸ベンジル（４５０ｍｇ） 、鉄粉末（４５０ｍｇ）と塩化アンモニウム（４５ｍｇ）のエタノール（７ｍｌ ）と水（３ｍｌ）の混合溶媒中の混合物を環流下で１時間攪拌した。室温まで冷 却後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。生じた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化 合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、５−アミノ−１−｛［２−（４−第三 級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］カルボニル｝インド ール−３−酢酸ベンジル（２５９ｍｇ）を得た。 IR(ニート): 3500-2800,1725,1665,1615,1550 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.43(9H,s),3.67(4H,s),5.14(2H, s),6.76(2H,m),7.04(1H,s),7.24(1H,s),7.31(5H,s), 7.39(1H,s),7.63(1H,d,J=8.6Hz),7.69(1H,dd,J=1.5, 8.6Hz),7.98(1H,d,J=1.5Hz),8.19(1H,d,J=9.3Hz) 質量分析：564(M+H)+ 実施例５８ 1−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］カルボニル｝インドール−３−カルボン酸ベンジル（１０７ｍｇ）のテト ラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（２２ｍｇ）で室温にて大 気中で水素化した。濾過により触媒除去後、濾液を減圧濃縮して、１−｛［２− （４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］カルボニ ル｝インドール−３−カルボン酸（７４．５ｍｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 1680,1675,1550 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.38(9H,s),5.39(2H,s),7.46 (2H,s),7.56(1H,s),7.70(1H,s),7.80-8.00(3H,m),8.13- 8.31(3H,m) 質量分析：445(M+H)+ 実施例５９ 下記の化合物を実施例５８と同様にして得た。 実施例６０ 下記の化合物を実施例１７と同様にして得た。 実施例６１ 下記の化合物を実施例５８と同様にして得た。 実施例６２ 下記の化合物を実施例１５と同様にして得た。 １）１−｛１−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル]エチル｝インドール−３−カルボニトリル IR(ヌジョール): 2200 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),2.00(3H,d,J=7.0Hz), 5.80(1H,q,J=7.0Hz),6.99(1H,s),7.12(1H,dd,J=8.6, 1.9Hz),7.19-7.34(3H,m),7.40(1H,d,J=1.6Hz),7.50(1H,d, J=8.6Hz),7.75-7.79(2H,m) 質量分析：426(M+H)+ ２）１−｛１−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル］プロピル｝インドール−３−カルボニトリル IR(ニート): 2200 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.40(9H,s), 2.39(2H,quint,J=7.3Hz),5.46(1H,t,J=7.3Hz),6.98(1H, s),7.14(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.21-7.40(4H,m),7.45(1H, s)，7.47(1H，ｄ，J=8.5Hz)，7.76(1H，m)，7.83(1H，s) 質量分析：440(M+H)+ ３）７−ベンジルオキシ−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イ ル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝インドール−３−カルボアルデヒド IR(ヌジョール): 1665,1265 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),5.07(2H,s),5.70 (2H,s),6.81 (1H,d,J=7.4Hz),6.94(1H,dd,J=8.5,1.8Hz), 6.97(1H,s),7.12-7.36(8H,m),7.41(1H,d,J=8.5Hz),7.66 (1H,s),7.95(1H,dd,J=8.0,0.7Hz),10.0(1H,s) 質量分析：520(M+),377,271,256実施例６３ 実施例２４の水素化工程と同様にして製造された１−｛［２−（４−第三級ブ チルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキ シインドール−３−酢酸（０．１ｇ）を酢酸エチルに溶解した。溶液を酢酸エチ ル中の４Ｎ塩化水素で処理し、生じた沈殿物を濾過により集め、ジイソプロピル エーテルで洗浄して、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル） ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロキシインドール−３−酢酸・塩 酸塩（９０ｍｇ）を得た。 mp: 145-150℃(分解) IR(ヌジョール):3300,2500-2700,1700,1585,1460 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.35(9H,s),3.56(2H,s),5.39 (2H,s),6.62(1H,dd,J=1.6,8.7Hz),6.83(1H,d,J=1.6Hz), 7.23-7.30(2H,m),7.32(1H,s),7.46(1H,s),7.49(1H,s), 7.57(1H,br s),7.63(1H,d,J=8.6Hz),6.0-7.0(1H,br s) 質量分析：461(M+H)+ 実施例６４ 下記の化合物を実施例２５と同様にして得た。 １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ シ］インドール−３−酢酸メチル IR(ニート): 1720,1615,1485,1450 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),3.70(3H,s),3.75(2H, s),5.20(2H,s),5.34(2H,s),6.93(1H,dd,J=2.4,8.4Hz), 6.97(1H,s),7.10-7.24(4H,m),7.36(1H,s),7.47(1H,d, J=8.4Hz),7.84(2H,m),7.95(2H,s)実施例６５ アゾジカルボン酸ジエチル（０．０９５ｍｌ）を、１−｛［２−（４−第三級 ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−ヒドロ キシインドール−３−酢酸メチル（０．１１４ｇ）、［１−（ヒドロキシメチル ）シクロプロパン］酢酸メチル（０．１０４ｇ）とトリフェニルホスフィン（０ ．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の混合物に加え、室温で３日攪拌 した。溶媒除去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ− ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減 圧濃縮して、｛１−｛｛｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イ ル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−３−（メトキシカルボニルメチル）イ ンドール−５−イル｝オキシ｝メチル｝シクロプロパン｝酢酸メチル（０．０７ ｇ）を得た。 IR(ニート): 1730,1615,1580,1480 cm-1 質量分析：601(M+H)+ 実施例６６ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバモイルメトキシ）インドー ル−３−酢酸メチル（０．１５ｇ）と１Ｎ−水酸化リチウム（０．５２ｍｌ）の メタノール（２ｍｌ）中の混合物を室温で８時間攪拌した。溶媒除去後、残留物 を水に溶解し、溶液を希塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を濾過により集め、水 で洗浄して、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフ ラン−５−イル］メチル｝−５−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルカルバモイルメトキ シ）インドール−３−酢酸（８０ｍｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 2500-2700,1715,1620,1570,1480 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),2.94(3H,s),3.06(3H, s),3.76(2H,s),4.69(2H,s),5.28(2H,s),6.86(1H,dd, J=2.3,8.8Hz),6.96(1H,s),7.05-7.14(4H,m),7.20(1H,s), 7.30(1H,s),7.42(1H,s,J=8.5Hz) 質量分析：546(M+H)+ 実施例６７ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７８ｍｇ）を４−（５−インドリルオキシ ）酪酸エチル（０．４０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶 液に室温で加えた。室温で３０分間攪拌後、溶液に４−第三級ブチル−２−［５ −（クロロメチル）ベンゾフラン−２−イル］チアゾール（０．５９ｇ）を加え た。連続５時間攪拌後、生じた混合物を氷水に注ぎ、混合物を希塩酸で酸性にし 、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧濃縮して、シロップを得た。シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む 画分を合わせ、減圧濃縮して、４−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾー ル−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝インドール−５−イルオキシ ｝酪酸エチル（０．２ｇ）を得た。 TR(ニート): 3100,1725,1615,1570,1485,1440, 1360cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.12(2H, sext,J=7.4Hz),2.53(2H,t,J=7.4Hz),4.04(2H,t,J=7.4Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz),5.37(2H,s),6.46(1H,s),6.82(1H, dd,J=2.4,8.9Hz),6.96(1H,s),7.06-7.13(4H,m),7.17(1H, d,J=8.9Hz),7.32(1H,s),7.43(1H,s),7.45(1H,d,J=8.5Hz) 質量分析：517(M+H)+ 実施例６８ オキシ塩化燐（０．３９g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に氷 冷下で加えた。３０分後、４−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール− ２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝インドール−５−イルオキシ｝酪 酸エチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液を混合物に加えた 。室温で１時間攪拌後、生じた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。沈殿 物を濾過により集め、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わ せ、減圧濃縮して、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベ ンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−［３−（エトキシカルボニル）プロポキ シ］インドール−３−カルバルデヒド（０．３２ｇ）を得た。 IR(ニート): 3100,2950,1720,1650,1615,1575,1525, 1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.07-2.20(2H, m),2.53(2H,t,J=7.4Hz),4.09(2H,t,J=6.3Hz),4.17(2H,q, J=7.3Hz),5.41(2H,s),6.91(1H,dd,J=2.5,8.9Hz),6.99(1H, s),7.13-7.29(3H,m),7.41(1H,s),7.52(1H,d,J=8.7Hz), 7.68(1H,s),7.80(1H,d,J=2.5Hz),9.95(1H,s) 質量分析：545(M+H)+ 実施例６９ 塩化ナトリウム（１９ｍｇ）を、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール −２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−［３−（エトキシカルボ ニル）プロポキシ］インドール−３−カルバルデヒド（０．３１ｇ）、燐酸水素 ナトリウム１２水和物（９０ｍｇ）と２−メチル−２−ブタン（０．２７ｍｌ） の、水（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２．２ｍｌ）と第三級ブタノール （６．５ｍｌ）の混合溶媒中の混合物に加えた。２日後、硫化水素ナトリウム水 溶液を混合物に加えた。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合物で溶離した。 目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、１−｛［２−（４−第三級ブチ ルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−［３−（エ トキシカルボニル）プロポキシ］インドール−３−カルボン酸（０．１０ｇ）を 得た。 IR(ヌジョール): 2500-2700,1735,1655,1610,1575,1525, 1440 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.17(3H,t,J=7Hz),1.34(9H,s), 1.90-2.05(2H,m),2.47(2H,t,J=7.1Hz),3.98(2H,t, J=6.2Hz),4.06(2H,q,J=7.1Hz),5.56(2H,s),6.82(1H,dd, J=2.2,9.0Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.40-7.50(4H,m),7.62 (1H,s),7.67(1H,d,J=8.5Hz),8.21(1H,s),12.01(1H,s) 質量分析：561(M+H)+ 実施例７０ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−［３−（エトキシカルボニル）プロポキシ］インドール− ３−カルバルデヒド（０．１９ｇ）、マロン酸（７３ｍｇ）、ピリジン（０．５ ｍｌ）とピペラジン（０．０４ｍｌ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温 まで冷却後、生じた混合物を氷水に注ぎ、混合物を希塩酸で酸性にし、酢酸エチ ルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮 した。シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸 エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、（ Ｅ）−３−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフ ラン−５−イル］メチル｝−５−［３−（エトキシカルボニル）プロピルオキシ ］インドール−３−イル｝プロペン酸（２５ｍｌ）を得た。 IR(ヌジョール): 3300,2500-2500,1720,1670,1600, 1520 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.12-2.21(2H, m),2.55(2H,t,J=7.2Hz),4.05-4.21(4H,m),5.38(2H,s), 6.35(1H,d,J=15.9Hz),6.89(1H,dd,J=2.28,8.9Hz),6.98 (1H,s),7.12(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.20(1H,d,J=8.9Hz), 7.36-7.38(3H,m),7.44(1H,s),7.48(1H,d,J=8.6Hz),7.98 (1H,d,J=15.9Hz) 質量分析：587(M+H)+ 実施例７１ 水素化ナトリウム（８４ｍｇ、鉱油中６０％）を４−第三級ブチル−２−［５ −（クロロメチル）ベンゾフラン−２−イル］チアゾール（０．４０ｇ）、イン ドール−６−カルボン酸メチル（０．２８ｇ）とヨウ化カリウム（０．２２ｇ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の混合物に加え、混合物を室温で 攪拌した。室温で５時間攪拌後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エ チルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、１− ｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］ メチル｝インドール−６−カルボン酸メチル（０．４０ｇ）を得た。 IR(ニート): 1720,1705,1605,1500 cm-1 NMR(CDCl3,6): 1.40(9H,s),3.91(3H,s),5.48(2H, s),6.61(1H,dd,J=3.1,0.8Hz),6.97(1H,s),7.12(1H,dd, J=1.8,8.5Hz),7.24(1H,d,J=0.8Hz),7.30(1H,d,J=3.1Hz), 7.35(1H,s),7.48(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,d,J=8.4Hz), 7.82(1H,dd,J=1.3,8.4Hz),8.13(1H,br s) 質量分析：445(M+H)+ 実施例７２ 下記の化合物を実施例７１と同様にして得た。 ５−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル］メチル｝インドール−６−イル｝ペンタン酸エチル IR(ニート): 3100,1730,1680,1630,1600,1500, 1350 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.40(9H,s), 1.60-1.80(4H,m),2.30-2.40(2H,m),2.70-2.80(2H,m),4.09 (2H,q,J=7.1Hz),5.39(2H,s),6.52(1H,d,J=3.1Hz),6.97 (1H,s),6.95-7.00(1H,m),7.07-7.14(3H,m),7.24(1H,d, J=0.8Hz),7.35(1H,br s),7.46(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,d, J=8.1Hz) 質量分析：515(M+H)+ 実施例７３ 下記の化合物を実施例６８と同様にして得た。 実施例７４ 下記の化合物を製造例１と同様にして得た。 実施例７５ 下記の化合物を製造例２７と同様にして得た。 実施例７６ 下記の化合物を実施例２７と同様にして得た。 １）１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５ −イル］メチル｝−５−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ ルオキシ］インドール−３−酢酸 IR(ヌジョール): 2700,1690,1615,1490 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.39(9H,s),3.78(2H,s),5.18(2H, s),5.34(2H,s),6.92(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.10(1H,dd, J=1.8,8.5Hz),7.11-7.24(5H,m),7.34(1H,s),7.45(1H,d, J=8.5Hz),7.82(1H,s),7.94(2H,s) 質量分析：687(M+H)+ ２）１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５ −イル］メチル｝−５−［３’−（カルボキシ）ベンジルオキシ］インドー ル−３−酢酸 IR(ヌジョール): 3300(br),2700-2500,1690,1610,1580, 1480 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.35(9H,s),3.63(2H,s),5.15 (2H,s),5.45(2H,s),6.86(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.16(1H, d,J=2.4Hz),7.27(1H,d,J=8.5Hz),7.38-7.73(8H,m),7.89 (1H,d,J=7.7Hz),8.04(1H,s),12.63(2H,br s) ３）｛１−｛｛｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベン ゾフラン−５−イル］メチル｝−３−（カルボキシメチル）インドール−５ −イル｝オキシ｝メチル｝シクロプロパン｝酢酸 IR(ヌジョール): 3500-2500,1700 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 0.66(4H,m),1.40(9H,s),2.57(2H, s),3.73(2H,s),3.90(2H,s),5.30(2H,s),6.85(1H,dd), 6.97(1H,s),6.99-7.18(6H,m),7.44(1H,d) 質量分析：573(M+H)+ 実施例７７ 下記の化合物を実施例２７と同様にして得た。 実施例７８ 下記の化合物を実施例３６と同様にして得た。 １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−７−ヒドロキシインドール−３−カルバルデヒド NMR(CDCl3,δ): 1.41(9H,s),5.75(2H,s),6.68(1H, d,J=7.6Hz),6.99(1H,s),7.02-7.43(5H,m),7.65(1H,s), 7.86(1H,d,J=7.9Hz),9.93(1H,s) 質量分析：430(M+),287,272実施例７９ 下記の化合物を製造例１および実施例２５と同様にして得た。 １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−７−（メトキシカルボニルメトキシ）インドール−３−カルボ ニトリル IR(ヌジョール): 2230,1750,1580,1500,1460,1380, 1350 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),3.79(3H,s),4.68(2H, s),5.85(2H,s),6.64(1H,d,J=7.4Hz),6.98(1H,s),7.12- 7.20(3H,m),7.39-7.51(3H,m),7.57(1H,s) 質量分析：499(M+),270実施例８０ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−３−シアノインドール−５−カルボン酸メチル（１．０９ｇ） と水酸化ナトリウム（１．５ｇ）の、水（１５ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ） の混合溶媒中の混合物を環流下で２時間攪拌した。冷却後、混合物を希塩酸で酸 性にし、生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄して、１−｛［２−（４−第 三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−３−シ アノインドール−５−カルボン酸を得た。テトラヒドロフラン中のボラン−硫化 メチル錯体（２．０Ｍ）（１．４ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の 上記のようにして得た酸の混合物に加え、混合物を室温で１日攪拌した。混合物 にメタノール加えた後、生じた混合物から溶媒を減圧下で留去した。残留物を希 塩酸と酢酸エチルとの間に分配した。酢酸エチル層を水と食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合 物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾ ール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−（ヒドロキシメチ ル）インドール−３−カルボニトリル（０．８７ｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 3300,2230,1700,1630,1530,1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),2.01(1H,s),4.81(2H, s),5.43(2H,s),6.99(1H,s),7.12(1H,dd,J=1.9,8.5Hz), 7.27(1H,s),7.34-7.41(3H,m),7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.65 (1H,s),7.78(1H,s) 質量分析：442(M+H)+ 実施例８１ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−（ヒドロキシメチル）インドール−３−カルボニトリル（ ０．６６ｇ）と塩化チオニル（０．５ｍｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中の混 合物を室温で３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、生じた混合 物をクロロホルムで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾー ル−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−（クロロメチル）イン ドール−３−カルボニトリル（０．６７ｇ）を得た。 IR(ニート): 3120,2230,1700,1630,1600 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.41(9H,s),4.74(2H,s),5.43(2H, s),7.00(1H,s),7.13(1H,dd,J:1.8,8.5Hz),7.30(1H,d, J=0.8Hz),7.34-7.40(3H,m),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H, s),7.81(1H,s) 質量分析：460(M+H)+ 実施例８２ １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−（クロロメチル）インドール−３−カルボニトリル（０． ６５ｇ）とヨウ化カリウム（０．９１ｇ）のアセトン（５ｍｌ）中の混合物を室 温で１時間攪拌した。減圧下で混合物から溶媒を留去し、残留物をジクロロメタ ンで溶解した。生じた不溶物を濾過により除去後、減圧下で濾液から溶媒を留去 して、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン− ５−イル］メチル｝−５−（ヨードメチル）インドール−３−カルボニトリル（ ０．８８g)を得た。臭化マグネシウムメチル（１Ｍ）のテトラヒドロフラン溶液 （１５ｍｌ）をマロン酸ジエチル（５．４１ｇ）に氷冷下で滴下した。混合物を 室温で１．５時間攪拌後、１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イ ル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−（ヨードメチル）インドール−３ −カルボニトリル（０．８８ｇ）を混合物に加えた。数時間後、生じた混合物を 希塩酸と酢酸エチルとの間に分配した。酢酸エチル層を水と食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化 合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、３−｛１−｛［２−（４−第三級ブチ ルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝−３−シアノイン ドール−５−イル｝−２−（エトキシカルボニル）プロピオン酸エチル（０．７ ８ｇ）を得た。 IR(ニート): 2200,1730,1530,1500,1360 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.21(6H,t,J=7.1Hz),1.40(9H,s), 3.34(2H,d,J=7.8Hz),3.69(1H,t,J=7.8Hz),4.17(1H,q, J=7.1Hz),5.40(2H,s),6.99(1H,s),7.12(1H,dd,J=1.8, 8.6Hz),7.18-7.32(3H,m),7.39(1H,d,J=1.3Hz),7.51(1H,d, J=8.5Hz),7.61(2H,s) 質量分析：584(M+H)+,286実施例８３ ３−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イル］メチル｝−３−シアノインドール−５−イル｝−２−エトキシカル ボニルプロピオン酸エチル（０．７２ｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ ）のメタノール（１０ｍｌ）中の混合物を環流下で３時間攪拌した。冷却後、混 合物を希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水と食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、酢酸 （７．５ｍｌ）を含むキシレン（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を環流下で７時間 を攪拌した。溶媒留去後、残留物を希塩酸と酢酸エチルとの間に分配した。酢 酸エチル層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を 留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム とメタノールの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮し て、３−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラ ン−５−イル］メチル｝−３−シアノインドール−５−イル｝プロピオン酸（０ ．７８ｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 3300-3100,2500-2700,1630,1605,1500, 1250 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),2.73(2H,t,J=7.6Hz), 3.08(2H,t,J=7.6Hz),5.40(2H,s),6.99(1H,s),7.12(1H, dd,J=1.7,8.5Hz),7.16(1H,dd,J=1.5,8.5Hz),7.27(1H,s), 7.31(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=1.3Hz),7.51(1H,d, J=8.5Hz),7.61(2H,s) 質量分析：484(M+H)+ 実施例８４ 下記の化合物を実施例23と同様にして得た。 １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−メトキシインドール−３−酢酸 IR(ヌジョール): 3200-2500,1700,1225 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),3.78(2H,s),3.84(3H, s),5.32(2H,s),6.83(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),6.96(1H,s), 7.05-7.26(5H,m),7.33(1H,s),7.44(1H,d,J=8.5Hz) 質量分析：475(M+H)+ 実施例８５ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５５ｍｇ）をインドール−３−カルボン酸 ベンジル（０．３１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液 に氷冷下で加えた。混合物を同温で３０分間撹拌後、混合物に４−第三級ブチル −２−［５−（ブロモアセチル）ベンゾフラン−２−イル］チアゾール（０．４ ７ｇ）を加えた。連続３時間攪拌後、生じた混合物を氷水に注ぎ、混合物を希塩 酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥後、減圧濃縮して、シロップを得た。シロップをシリカゲルカラムク ロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合 物を含む画分を合わせ、減圧濃縮した。残留物を４Ｎ塩酸塩の酢酸エチル溶液で 処理した。生じた沈殿物を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して 、目的化合物の塩酸塩を得た。塩酸塩を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液 との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 濃縮して、１−｛２−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾ フラン−５−イル］−２−オキソエチル｝インドール−３−カルボン酸ベンジル （０．１４ｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 1675,1580,1530,1500,1360 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.42(9H,s),5.39(2H,s),5.60(2H, s),7.05(1H,s),7.20-7.50(8H,m),7.65(1H,d,J=8.7Hz), 7.87(1H,s),8.02(1H,dd,J=1.7,8.7Hz),8.20-8.25(1H,m), 8.31(1H,d,J=1.7Hz) 質量分析：549(M+H)+,505実施例８６ １−｛２−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン− ５−イル］−２−オキソエチル｝インドール−３−カルボン酸ベンジル（１４０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液を１０％Ｐｄ（ＯＨ）2（２２ ｍｇ）で室温にて大気中で水素化した。濾過により触媒除去後、濾液を減圧濃縮 した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンと メタノールの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して 、１−｛２−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン− ５−イル］−２−オキソエチル｝インドール−３−カルボン酸（９０ｍｇ）を得 た。 IR(ヌジョール): 2500-2700,1700,1650,1530,1360 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.43(9H,s),5.63(2・,s),7.05(1H, s),7.20-7.35(3H,m),7.43(1H,s),7.66(1H,d,J=8.7Hz), 7.95(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.7,8.7Hz),8.26-8.30(1H,m), 8.33(1H,d,J=1.7Hz) 質量分析：459(M+H)+ 実施例８７ 水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ）を、１−｛２−［２−（４−第三級ブチル チアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル]−２−オキソエチル｝インド ール−３−カルボン酸ベンジルの、メタノール（１ｍｌ）とテトラヒドロフラン （５ｍｌ）の混合溶媒中の溶液に加えた。数時間攪拌後、反応混合物を酢酸アン モニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む 画分を合わせ、減圧濃縮して、１−｛２−［２−（４−第三級ブチルチアゾール −２−イル）ベンゾフラン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝インドール− ３−カルボン酸ベンジル（７０ｍｇ）を得た。 IR(ニート): 3400,1680,1530,1360 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),2.51(1H,d,J=2.8Hz), 4.34(1H,d,J=2.8Hz),4.37(1H,s),5.15(1H,br s),5.33 (2H,s),6.99(1H,s),7.23-7.55(11H,m),7.57(1H,d, J=1.5Hz),8.15(1H,s),8.16-8.21(1H,m) 質量分析：551(M+H)+ 実施例８８ １−｛２−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン− ５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝インドール−３−カルボン酸ベンジル（７ ０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１３ ｍｌ）を５０℃で１日攪拌した。溶媒除去後、残留物を水に溶解し、溶液を希塩 酸で酸性にした。生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄して、１−｛２−［ ２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］−２ −ヒドロキシエチル｝インドール−３−カルボン酸（５０ｍｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 3350,1660,1530,1360,1230 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.37(9H,s),4.30-4.50(2H,m), 5.08(1H,br s),5.80(1H,br s),7.15-7.20(3H,m),7.47(1H, s),7.49(1H,d,J=8.6Hz),7.52(1H,s),7.58-7.70(3H,m), 7.78(1H,s) 質量分析：575,461(M+H)+ 実施例８９ ４−第三級ブチル−２−［５−（ブロモアセチル）ベンゾフラン−２−イル］ チアゾール（０．２０ｇ）、３−シアノインドール（７５ｍｇ）と炭酸カリウム （１４６ｍｇ）のメチルエチルケトン（３ｍｌ）中の混合物を４０℃で２時間攪 拌した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、混合物を希塩酸で酸性にし、酢 酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して集め、１−｛２−［２ −（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］−２− オキソエチル｝インドール−３−カルボニトリル（０．２０ｇ）を得た。 IR(ヌジョール): 2200,1690,1530 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.43(9H,s),5.67(2H,s),7.06(1H, s),7.25-7.35(3H,m),7.44(1H,s),7.65(1H,s),7.69(1H, d,J=8.7Hz),7.81(1H,m),8.04(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),8.34 (1H,d,J=1.8Hz) 質量分析：440(M+H)+ 実施例９０ 下記の化合物を実施例８７と同様にして得た。 １−｛２−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン− ５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝インドール−３−カルボニトリル IR(ヌジョール): 3600-3000,2200 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.39(9H,s),4.39(2H,d,J:5.8Hz), 5.14(1H,br s),7.00(1H,s),7.23-7.78(9H,m) 質量分析：442(M+H)+ 実施例９１ 下記の化合物を実施例２０と同様にして得た。 ４−第三級ブチル−２−｛５−［（３−シアノ−２Ｈ−インダゾール−２−イ ル）メチル]ベンゾフラン−２−イル｝チアゾール mp: 143-144℃ IR(ヌジョール): 2200,1500,1460,1380,1260 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),5.84(2H,s),6.98(1H, s),7.30-7.46(4H,m),7.53(1H,d,J=8.5Hz), 7.70-7.80(2H,m),7.86(1H,d,J=8.0Hz) 質量分析：413(M+H)+ 実施例９２ 下記の化合物を実施例３３と同様にして得た。 １）５−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラ ン−５−イル]メチル｝−５−（１−ピペリジノカルボニル−１−メチルエ トキシ）インドール−３−イル｝−1Ｈ−テトラゾール mp: 137.8℃(分解) IR(ヌジョール): 3500-2300,1620,1250 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.34(9H,s),1.50(6H,br s),1.51 (6H,s),3.34(2H,br s),3.53(2H,br s),5.62(2H,s),6.83 (1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.38(1H,dd,J=1.7,8.5Hz),7.47(1H, s),7.51(1H,s),7.59(1H,d,J=8.9Hz),7.67(1H,s),7.69 (1H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,d,J=2.3Hz),8.16(1H,s) 質量分析：624(M+H)+ ２）５−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラ ン−５−イル]メチル｝−５−（２−カルバモイル−２−メチルプロポキ シ）インドール−３−イル｝−1Ｈ−テトラゾール mp : 〉230℃ IR(ヌジョール): 3600-2300,1650,1190 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.22(6H,s),1.34(9H,s),4.00 (2H,s),5.64(2H,s),6.85-6.95(2H,m),7.17(1H,br s), 7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,s),7.50(1H,s),7.56(1H, d,J=8.9Hz),7.62(1H,s),7.68(1H,d,J=8.5Hz),7.72(1H, s),8.18(1H,s) 質量分析：570(M+H)+ 実施例９３ 下記の化合物を実施例２１と同様にして得た。 １）５−｛１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラ ン−５−イル］メチル｝インドール−２−イル｝−１Ｈ−テトラゾール IR(ヌジョール): 2700-2500,1590 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),6.04(2H,s),6.86(1H, dd,J=1.7,8.3Hz),6.88(1H,s),7.00(1H,s),7.07-7.27(5H, m),7.34(1H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz) 質量分析：455(M+H)+,270 ２）５−｛１−｛３−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾ フラン−５−イル］プロピル｝−５−メチルインドール−３−イル｝−１Ｈ −テトラゾール IR(ヌジョール): 2700-2500,1620,1590,1500,1460 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H,s),2.08-2.15(2H,m),2.40 (3H,s),2.52-2.60(2H,m),4.04(2H,t,J=6.9Hz),6.94(1H, dd,J=1.7,8.6Hz),6.96(1H,s),7.07(1H,d,J=8.6Hz),7.09- 7.23(4H,m),8.03(1H,s),8.09(1H,s) 質量分析：515,498,497(M+H)+,472 ３）５−｛１−｛１−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾ フラン−５−イル］エチル｝インドール−３−イル｝−１Ｈ−テトラゾール IR(ヌジョール): 3100,1620 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.34(9H,s),2.00(3H,d, J=6.7Hz),6.12(1H,q),7.22-7.69(8H,m),8.24(1H,br s), 8.40(1H，s) 質量分析：469(M+H)+ ４）５−｛１−｛１−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾ フラン−５−イル］プロピル｝インドール−３−イル｝−１Ｈ−テトラゾー ル IR(ヌジョール): 3300,1650 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 0.96(3H,t,J=7.1Hz),2.42(2H, quint,J=7.1Hz),5.87(1H,t,J=7.1Hz),7.19-7.30(2H,m), 7.43-7.50(3H,m),7.65-7.77(3H,m),8.21(1H,m),8.47(1H, s) 質量分析：483(M+H)+ ５）５−｛１−｛２−［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾ フラン−５−イル］−２−ヒドロキシエチル｝インドール−３−イル｝−１ Ｈ−テトラゾール IR(ヌジョール): 3600-3000 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.37(9H,s),4.47(2H,m),5.10 (1H,br s),5.88(1H,d,J=4.3Hz),7.25(2H,m),7.48(1H,s), 7.52(2H,s),7.67(2H,m),7.80(1H,s),8.12(1H,s),8.23 (1H,m) 質量分析：485(M+H)+ ６）５−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラ ン−５−イル］メチル｝−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−テトラ ゾール mp: 180-190℃ IR(ヌジョール): 3300,2500-2700,1500,1370 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ): 1.34(9H,s),6.29(2H,s),7.25- 7.48(6H,m),7.6-7.65(2H,m),7.75(1H,d,J=8.4Hz),8.15 (1H,br s) 質量分析：456(M+H)+,431,413実施例９４ ２−（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノキシ）プロピオン酸エチル （１．９７ｇ）、２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）−５−ヒドロ キシベンゾフラン（１．８３ｇ）とトリフェニルホスフィン（２．８３ｇ）のテ トラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．６ ７ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液を氷冷下で加えた。混合物を同 温で１時間、室温で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、残留物を、ｎ−ヘ キサンと酢酸エチルの混合溶媒（７：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（ ２５０ｍｌ）カラムに付して、２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾー ル−２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシ］メチル｝−６−メトキシフェノ キシ｝プロピオン酸エチル（２．３１ｇ）を得た。 IR（薄層）： 1740, 1605(sh), 1585 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.24(3H,t,J:7Hz), 1.40(9H,s), 3.83(3H, s),4.16(2H, q, J=7Hz),4.92(1H, q, J=7Hz),5.23 (1H, d, J=12.2Hz),5.33(1H, d, J=12.2Hz),6.84-7.45(8H, m)実施例９５ 下記の化合物を実施例９４と同様にして得た。 実施例９６ ２−［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ペンタン酸ジフェニルメチル （１．７０ｇ）、２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）−５−ヒドロ キシベンゾフラン（２．４３ｇ）とトリフェニルホスフィン（２．４４ｇ）のテ トラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液に、アボジカルボン酸ジエチル（１．４ ４ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液を氷冷下で加えた。混合物を同 温で１時間、室温で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、残留物を、トルエ ンとｎ−ヘキサンの混合溶媒（７：３）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（１ ００ｇ）カラムに付して、２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール− ２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝ペンタン酸ジ フェニルメチル（２．１６ｇ）を得た。 IR（薄層）： 1750 cm-1 NMR(CDCl3,δ):0.91(3H, t, J=7Hz), 1.41(9H, s), 1.4-1.7(4H, m),2.0(2H, m),4.84(1H, t, J=6Hz),5.18(1H, d, J:12Hz),5.27(1H, d, J=12Hz),6.65(1H, d, J=8Hz), 6.9-7.5 (18H, m) 質量分析： 646(M+H)+ 実施例９７ 下記の化合物を実施例９６と同様にして得た。 実施例９８ 下記の化合物を実施例９６と同様にして得た。 ４−｛４−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ｝酪酸エチル IR(ヌジョール):1725, 1610, 1585, 1500, 1450, 1420 cm-1 NMR(CDCl3,δ):1.26(3H, t, J=7.4Hz),1.41(9H, s), 2.07-2.18(2H, m), 2.52(2H, t, J=7.4Hz), 3.84(3H, s),4.02 (2H, t,J:7.2Hz), 4.15(2H, q, J=7.4Hz), 5.06(2H, s),6.46 (1H, dd, J=2.4,8.0Hz), 6.50(1H, d, J=2.2Hz), 6.95(1H, s), 7.02(1H, dd, J=2.7,8.9Hz), 7.14(1H, d, J=2.7Hz), 7.26(1H, s), 7.33(1H, d, J=8.0Hz), 8.46(1H, d, J=8.9Hz) 質量分析： 524(M+H)+ 実施例９９ ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝−６−メトキシフェノキシ｝プロピオン酸エチル（ ２．３０ｇ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）の 混合溶媒中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６．８ｍｌ）を室温で加えた 。溶液を２時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性に し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 後、２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラ ン−５−イルオキシ］メチル｝−６−メトキシフェノキシ｝プロピオン酸（２． １７ｇ）を無定型の固形物として得た。 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H, s), 1.59(3H, d, J=7Hz), 3.86(3H, s),4.88(1H, q, J=7Hz), 5.19(2H, dの中心値， J=12.2Hz), 6.9-7.4(8H, m) 質量分析： 482(M+H)+ 実施例１００ 下記の化合物を実施例９９と同様にして得た。 実施例１０１ ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝ペンタン酸ジフェニルメチル（２．３ ０ｇ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）とメタノール（１５ｍｌ）の混合溶 媒中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６．８ｍｌ）を室温で加えた。溶液 を２時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢 酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、 ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン− ５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝ペンタン酸（９０１ｍｇ）を得た。 mp: 135-136℃ IR(ヌジョール): 1720 cm-1 NMR(CDCl3,δ): O.95(3H, t, J=7Hz), 1.40(9H, s), 1.58(2H, m),2.0(2H, m),4.86(1H, t, J=6Hz),5.13(1H, d, J=12Hz), 5.33(1H, d, J=12Hz),6.8-7.5(9H, m) 質量分析： 480(M+H)+ 実施例１０２ 下記の化合物を実施例１０１と同様にして得た。 実施例１０３ 下記の化合物を実施例１０１と同様にして得た。 ４−｛４−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝−３−メトキシフェノキシ｝酪酸 IR(ヌジョール): 2700, 1705, 1610, 1585, 1500 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 1.40(9H, s), 2.05-2.15(2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.0Hz), 3.84(3H, s), 4.03(2H, t, J=6.0Hz), 5.05 (2H, s), 6.45-6.50(2H, m), 6.95(1H, s), 7.01(1H, dd, J=2.7, 8.9Hz), 7.13(1H, d, J=2.7Hz), 7.26(1H, s), 7.33(1H, d, J=8.6Hz), 7.42(1H, d, J=8.9Hz) 質量分析： 524(M+H)+ 実施例１０４ ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝−６−メトキシフェノキシ｝プロピオン酸（５８３ ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．２ １ｍｌ）を加えた。溶液を減圧濃縮し、残留物を水（５ｍｌ）に溶解し、凍結乾 燥して、２−｛２−｛［２−（第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラ ン−５−イルオキシ］メチル｝−６−メトキシフェノキシ｝プロピオン酸ナトリ ウム（５８０ｍｇ）を非晶質固形物として得た。 NMR(DMSO-d6,δ): 1.35(9H, s), 1.37(3H, d, J=7Hz), 3.78(3H,s), 4.62(1H, q, J=7Hz), 5.44(1H, d, J=13Hz), 5.64 (1H, d, J=13Hz), 6.92(3H, s), 7.09(1H, dd, J=2.5,9Hz), 7.37 (1H, d, J=2.5Hz), 7.45(2H, s), 7.57(1H, d, J=9Hz) 質量分析： 504.0(M+H)+,526.0(M+Na)+ 実施例１０５ 下記の化合物を実施例１０４と同様にして得た。 １）（Ｓ）−２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベ ンゾフラン−５−イルオキシ］メチル｝−６−メトキシフェノキシ｝プロピ オン酸ナトリウム IR(ヌジョール)： 1580, 1450, 1260 cm-1 NMR(CDCl3，δ)： 1.19(3H, d, J=6.9Hz), 1.40(9H, s), 3.39(3H, s), 4.40(1H, ｑ，J=6.9Hz), 4.73(2H, dd, J=12.2Hz), 6.39(1H, br d), 6.78-7.00(5H, m), 7.03(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.9Hz) 質量分析：504(M+H)+, 526(M+Na)+ ２）（Ｒ）−２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベ ンゾフラン−５−イルオキシ］メチル｝−６−メトキシフェノキシ｝プロビ オン酸ナトリウム IR(ヌジョール)： 3300-3000, 1580, 1450 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)： 1.35(9H, s), 1.37(3H, d, J=6.8Hz), 3.78(3H, s), 4.60(1H, q, J=6.8Hz), 5.43(1H, d, J=13.4Hz), 5.65(1H,d,J=13.4Hz), 6.92(3H, s), 7.10(1H, dd, J=2.5, 9.0Hz), 7.37(1H, d, J=2.5Hz), 7.43(1H, s), 7.45(1H, s), 7.57(1H, d, J=9.0Hz) 質量分析： 482(M+H)+ 実施例１０６ ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝−４−メトキシフェノキシ｝プロパン酸（１．５７ ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４３９ｇ）のジメチルホルムア ミド（２０ｍｌ）中の溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピ ル）カルボジイミド塩酸塩（０．６３ｇ）を室温で加えた。溶液を同温で１時間 攪拌し、氷冷した。溶液に濃アンモニア溶液（１．１ｍｌ）を加え、生じた混合 物をさらに１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機 層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥した。濃縮後、残留物（１．５０ｇ）をジイソプロピルエーテルで結晶化 し、濾過し、減圧下で乾燥して、２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾ ール−２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシ］メチル｝−６−メトキシ フェノキシ｝プロピオンアミド（１．３７ｇ）を得た。 mp： 155-156℃ IR(ヌジョール)： 3450, 3100, 1682, 1580 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 1.41(9H,s),1.49(3H, d, J=7Hz), 1.8(1H, br s), 3.85(3H, s), 4.83(1H, q, J=7Hz), 5.13(2H, dの中心値，J=11.5Hz), 5.62(1H, br s), 6.9-7.16(6H, m), 7.27 (1H, d, J=0.8Hz), 7.44(1H, d, J=9Hz) 質量分析： 481(M+H)+ 実施例１０７ 下記の化合物を実施例１０６と同様にして得た。 ２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イルオキシ］メチル｝−６−メトキシフェノキシアセトアミド mp： 119.5-121.5℃ IR(ヌジョール)： 3500-3000, 1680 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 1.41(9H, s), 3.88(3H, s), 4.56(2H, s), 5.12(2H, s), 5.64(1H, br s), 6.93-7.17(6H, m), 7.28 (1H, s), 7.44(1H, d, J:9.0Hz) 質量分析： 467(M+H)+ 実施例１０８ ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝ペンタン酸（５００ｍｇ）と１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（１４１ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中 の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２００ｍｇ）を室温で加えた。溶液を同温で１時間攪拌し、氷冷した。 溶液に濃アンモニア溶液（０．３ｍｌ）を加え、生じた混合物をさらに１時間攪 拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、炭酸水 素ナトリウム溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し て、２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラ ン−５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝ペンタンアミド（５１０ｍｇ）を得 た。 IR(ヌジョール)： 3300-3150, 1685, 1580 cm-1 NMR(CDCl3,δ): 0.92(3H, d, J=7Hz), 1.41(9H, s), 1.54(2H, m), 1.97(1H, m),4.75(1H, t, J=5.8Hz), 4.96(1H, d, J=10.8Hz), 5.35(1H, d, J=10.8Hz), 5.45(1H, br s), 6.77 (1H, br s), 6.9-7.5(9H, m) 質量分析： 479(M+H)+ 実施例１０９ 下記の化合物を実施例１０８と同様にして得た。 ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝−２−メチルプロピオンアミド mp： 148-149℃ IR(ヌジョール)： 3450, 3150, 1685, 1610, 1585 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)： 1.36(9H, s), 1.46(6H, s), 5.17 (2H, s), 6.88(1H, d, J=8.2Hz), 7.0-7.5(9H, m), 7.62(1H, d, J=9Hz) 質量分析： 465(M+H)+ 実施例１１０ 下記の化合物を実施例２０と同様にして得た。 １）２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラ ン−５−イルオキシ］メチル｝−６−メトキシフェノキシ｝プロピオンニト リル IR(CH2Cl2)： 1674, 1585, 1480, 1270, 1190 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 1.41(9H, s), 1.76(3H, d, J=6.8Hz), 3.90(3H, s), 5.16(1H, q, J=6.8Hz), 5.17(1H, d,J=12Hz), 5.30(1H, d, J=12Hz), 6.9-7.2(6H, m), 7.30(1H, d, J=0.7Hz), 7.43(1H, d, J=9Hz) 質量分析：463(M+H)+ ２）｛２−｛［２−（２−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン− ５−イルオキシ］メチル｝−６−メトキシフェノキシ｝アセトニトリル mp： 80.8-83.4℃ IR(ヌジョール)： 1585, 1250 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 1.41(9H, s), 3.91(3H, s), 4.89(2H, s), 5.20(2H, s), 6.95(1H, dd, J=2.7, 7.1Hz), 6.96(1H, s), 7.02(1H, dd, J=2.6, 9.0Hz), 7.1-7.21(3H, m), 7.28(1H, s), 7.44(1H, d, J=9.0Hz) 質量分析： 449(M+H)+ 実施例１１１ オキシ塩化燐（２４５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、溶 液を氷冷した。この溶液に、２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール −２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ］ペンタンア ミド（５１０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮 して、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥後、濃縮して、２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾー ル−２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝ペンタン ニトリル（４５３ｍｇ）を得た。 IR(ヌジョール)： 1604, 1584 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： O.98(3H, d, J=7.4Hz), 1.50(9H, s), 1.67(2H, m), 2.06(2H, m), 4.87(1H, d, J=6.5Hz), 5.08(1H, d, J=12Hz), 5.19(1H, d, =12Hz), 6.9-8.0(9H, m) 質量分析： 461(M+H)+ 実施例１１２ 下記の化合物を実施例１１１と同様にして得た。 ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝−２−メチルプロピオノニトリル mp： 80-81℃ IR(ヌジョール)： 1600, 1585 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)： 1.42(9H, s), 1.75(6H, s), 5.09 (2H, s), 6.9-7.5(9H, m) 質量分析： 447(M+H)+ 実施例１１３ 下記の化合物を実施例２１と同様にして得た。 １）２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）−５−｛３−メトキシ−２ −［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］フェニルメトキシ｝ ベンゾフラン mp： 103-104℃ IR(ヌジョール)： 2300-2650, 1585 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 1.42(9H, s), 1.78(3H, d, J=6.7Hz), 3.84(3H, s), 5.01(1H, d, J=10.7Hz), 5.30(1H, d, J=10.7Hz), 6.13(1H, q, J=6.7Hz), 6.9-7.08(5H, m), 7.19(1H, d, J=2.5Hz), 7.34(1H, s), 7.45(1H, d, J=9Hz) 質量分析：506(M+H)+ 元素分析：C26H27N5O4S 計算値： C 62.42, H 6.01, N 12.82 実測値： C 63.48, H 6.17, N 12.75 ２）２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−テ トラゾール−５−イル）メトキシ−３−メトキシフェニル］メトキシ｝ベン ゾフラン mp： 154.4-158.4℃ IR(ヌジョール)： 3200-2100, 1200 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 1.41(9H, s), 3.89(3H, s), 5.18(2H, s), 5.64(2H, s), 6.96-7.04(5H, m), 7.10(1H, d, J=7.7Hz), 7.17(1H, s), 7.43(1H, d, J=8.9Hz) 質量分析： 492(M+H)+ 実施例１１４ ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝ペンタンニトリル（４３０ｍｇ）をジ メチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３６４ｍｇ）と塩 化アンモニウム（０．３ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反 応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再度 抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮 後、粗製生成物を、塩化メチレンとメタノール（２％容積）の混合溶媒を溶離溶 媒として用いるシリカゲルカラム（１５ｇ）で精製して、２−（４−第三級ブチ ルチアゾール−２−イル）−５−｛２−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）ブトキシ］フェニルメトキシ｝ベンゾフラン（４００ｍｇ）を得た。 NMR(CDCl3,δ)： 0.96(3H, d, J=7Hz), 1.41(9H, s), 1.55(2H, m), 2.10(2H, m), 4.90(1H, d, J=10Hz), 5.60(1H, d, J=10Hz), 5.98(1H, t, J=6Hz), 6.97-7.5(9H, m) 質量分析： 504(M+H)+ 実施例１１５ 下記の化合物を実施例１１４と同様にして得た。 ２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）−５−｛｛２−［１−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１−メチルエトキシ］フェニル｝メトキシ｝ベン ゾフラン NMR(CDCl3,δ)： 1.41(9H, s), 1.92(6H, s), 5.17 (2H, s), 6.62(1H, d, J=8Hz), 7.0-7.3(6H, m), 7.45(2H, m) 質量分析： 490(M+H)+ 実施例１１６ 塩酸ヒドロキシアミン（１７４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶 解し、それにナトリウムメトキシドのメタノール中の２８％溶液（０．１２５ｇ ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。溶液に２−｛２−｛［２−（４ −第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イルオキシ］メチル ｝フェノキシ｝ペンタンニトリル（２２４ｍｇ）を加え、生じた混合物を８０℃ で１時間攪拌した。反応混合物を集め、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有 機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して、２−｛２−｛ ［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イルオ キシ］メチル｝フェノキシ｝ペンタンアミドオキシムを無定型の固形物（２６６ ｍｇ）として得た。 IR(ヌジョール)： 3250, 1660, 1585 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.41(9H, s), 1.50(2H, m), 1.75-2.0(2H, m), 4.73(1H, m), 4.81(2H, br s), 5.03(1H, d, J=11.3Hz), 5.27(1H, d, J=11.3Hz), 6.96-7.1(4H, m), 7.16(1H, d, J=2Hz), 7.2-7.3(3H, m), 7.4-7.5(2H, m) 質量分析： 494(M+H)+ 実施例１１７ 下記の化合物を実施例１１６と同様にして得た。 ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝−２−メチルプロピオンアミドオキシ ム NMR(CDCl3,δ)： 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.41(9H, s), 1.58(6H, m), 4.96(2H, br s), 5.12(2H, s), 6.96-7.1(4H, m), 7.0-7.5(9H, m) 質量分析： 480(M+H)+ 実施例１１８ ２−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン −５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝ペンタンアミドオキシム（２４０ｍｇ ）とトリエチルアミン（６１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解した 。この溶液に、クロロ蟻酸エチル（６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍ１） 中の溶液を氷冷下で加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、濾過し、濃縮した。 生じた物質をキシレン（４ｍｌ）に溶解し、１．８−ジアザビシクロ［５．４． ０］ウンデク−７−エン（１５２ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌 した。混合物を冷却し、トルエンで希釈し、０．５Ｎ塩酸と食塩水で順次洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製物を、塩化メチレンとメタノール（１％容 積）の混合溶媒を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムで精製して、部分的に 精製された生成物を得て、それを、トルエンと酢酸エチルの混合溶媒 （６：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムで再度精製して、３−｛１ −｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５ −イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝ブチル｝−１，２，４−オキサジアゾリン −５−オン（１２０ｍｇ）を得た。 IR(ヌジョール)： 1770, 1585 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 0.96(3H, t, J=7Hz), 1.41(9H, s), 1.53(2H, m), 1.7-2.1(2H, m), 4.85(1H, d, J=10.2Hz), 5.93 (1H, t, J=7Hz), 5.46(1H, d, J=10.2Hz), 7.0-7.5(9H, m), 10.1 (1H, br s) 質量分析： 520(M+H)+ 実施例１１９ 下記の化合物を実施例１１８と同様にして得た。 ３−｛１−｛２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾ フラン−５−イルオキシ］メチル｝フェノキシ｝−１−メチルエチル｝−１，２ ，４−オキサジアゾリン−５−オン mp： 120-122℃ IR(ヌジョール)： 1772, 1585 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 1.40(9H, s), 1.76(6H, s), 5.12(2H, s), 6.9-7.5(9H, m), 10.2(1H, br s) 質量分析： 506(M+H)+ 実施例１２０ ２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イルオキシ］メチル｝−４−［３−（エトキシカルボニル）プロポキシ］フェノ キシ酢酸第三級ブチル（２００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）とアセトン （１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、メタンスルホン酸（６２ｍｇ）を加えた。生じ た溶液を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、炭酸水素 ナトリウム溶液で中和した。混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、生成物を ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：２）で結晶化し、濾過 し、乾燥して、２−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾ フラン−５−イルオキシ］メチル｝−４−［３−（エトキシカルボニル）プロポ キシ］フェノキシ酢酸（１１７ｍｇ）を得た。 mp： 102-103℃ IR(ヌジョール)： 1750(sh), 1730 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 1.24(3H, t, J=7Hz), 1.48(9H, s), 2.07(2H, m), 2.49(2H, t, J=7Hz), 3.95(2H, t, J=7Hz), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 4.71(2H, s), 5.18(2H, s), 6.79(2H, d, J=2Hz), 6.96(1H, s), 7.03(1H, dd, J=2.4, 9Hz), 7.19(1H, d, J=2.4Hz), 7.26(1H, d, J=2.4Hz), 7.41(1H, d, J=9Hz) 質量分析： 568(M+H)+ 実施例１２１ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７．７９ｇ）を５−メトキシ−１Ｈ−イン ダゾール−３−カルボン酸（１７．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ００ｍｌ）中の溶液に室温にて窒素雰囲気中で加えた。３０分後、４−第三級ブ チル−２−［５−（クロロメチル）ベンゾフラン−２−イル］チアゾール（２９ ．７６ｇ）を溶液に５分間かけて加えた。４５℃で連続３時間を攪拌後、反応混 合物を水（２ｌ）に注ぎ、反応容器を水（２００ｍｌ）で洗浄した。洗浄混合物 を水性混合物に合わせた後、生じた混合物を１０％塩酸水溶液（５００ｍｌ）で 酸性にし、１時間激しく攪拌した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、１日 空気乾燥した。粗製生成物をイソプロピルアルコールとイソプロピルエチルエー テルの混合物（７：３）で洗浄し、真空乾燥して、５−メトキシ−１−｛［２− （４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝ インダゾール−３−カルボン酸（３６．５ｇ）を得た。 IR(ヌジョール)： 2900-2300, 1685, 1660, 1480, 1460, 1380 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)： 1.35(9H, s), 3.82(3H, s), 5.84 (2H, s), 7.12(1H, dd, J=2.4および9.0Hz), 7.35(1H, dd, J=1.8および8.6Hz), 7.44(1H, s), 7.45(1H, d, J=4Hz), 7.48 (1H, d, J=8.5Hz), 7.64(1H, s), 7.67(1H, d, J=8.6Hz), 7.79 (1H, d, J=9.0Hz), 12.80-13.20(1H, br s)実施例１２２ ５−メトキシ−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベン ゾフラン−５−イル］メチル｝インダゾール−３−カルボン酸（３．０ｇ）と濃 硫酸（０．３ｍｌ）のメタノール（３０ｍｌ）中の混合物を環流下で６時間攪拌 した。室温まで冷却後、一夜貯蔵し、沈殿物を濾過により集め、イソプロピルエ チルエーテルで洗浄し、５−メトキシ−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾ ール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル｝インダゾール−３−カルボ ン酸メチルを得た。 IR(ヌジョール)： 1700, 1495, 1480, 1460 cm-1 NMR(CDCl3,δ)： 1.41(9H, s), 3.89(3H, s), 4.06(3H, s), 5.76(2H, s), 6.98(1H, s), 7.20(1H, dd, J=2.4および 8.7Hz), 7.19-7.28(2H, m), 7.35(1H, s), 7.46(1H, d, J=8.7Hz), 7.49(1H, s), 7.59(1H, d, J=2.1Hz)実施例１２３ 下記の化合物を実施例１９と同様にして得た。 ５−メトキシ−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベン ゾフラン−５−イル］メチル｝インダゾール−３−カルボキサミド IR(ヌジョール)： 3500-3000, 1675 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)： 1.34(9H, s), 3.80(3H, s), 5.81 (2H, s), 7.09(1H, dd, J=2.3および9.2Hz), 7.34(1H, dd, J=1.8および8.6Hz), 7.41(1H, s), 7.49(1H, s), 7.51(1H, s), 7.56(1H, d, J=2.3Hz), 7.61(1H, d, J=1.8Hz), 7.66(1H, br s), 7.66(1H, d, J=8.6Hz), 7.74(1H, d, J=9.2Hz) 質量分析： 461(M+H)+ 実施例１２４ 下記の化合物を実施例４４と同様にして得た。 ５−メトキシ−１−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベン ゾフラン−５−イル］メチル｝インダゾール−３−カルボキサミド実施例１２５ 下記の化合物を実施例２０と同様にして得た。 １−｛［２−（４−第三級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５− イル］メチル｝−５−メトキシインダゾール−３−カルボニトリル実施例１２６ １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２７．８ｍｌ）を５−｛１−｛［２−（４−第 三級ブチルチアゾール−２−イル）べンゾフラン−５−イル］メチル｝−５−メ トキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−テトラゾール（１３．５ｇ） のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中の懸濁液に滴下した。混合物を４５℃に加温 し、完全に溶解するまで攪拌した。溶液を室温にて集め、アセトニトリルとイソ プロピルエーテルの混合物（１：１）で洗浄して、５−｛１−［２−（４−第三 級ブチルチアゾール−２−イル）ベンゾフラン−５−イル］メチル−５−メトキ シ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−テトラゾールのナトリウム塩を無 色粉末として得た。 mp： >250℃ IR(ヌジョール)： 3600-3300, 1640, 1630, 1540, 1510, 1380 cm-1 NMR(DMSO-d6,δ)： 1.34(9H, s), 3.84(3H, s), 5.77 (2H, s), 7.04(1H, dd, J=2.5および9.1Hz), 7.36(1H, dd, J=1.6および8.8Hz), 7.46(1H, s), 7.49(1H, s), 7.61(1H, s), 7.61(1H, d, J=1.6Hz), 7.63(1H, d, J=9.1Hz), 7.83(1H, d, J=2.5Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/428 Ａ６１Ｋ 31/425 ６０３ 31/454 31/445 ６１４ 31/496 31/495 ６０１ 31/5377 31/535 ６０６ 31/541 31/54 ６０１ Ｃ０７Ｄ 417/04 Ｃ０７Ｄ 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＣＡ ，ＣＮ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＳＧ，ＵＳ (72)発明者 萩原 大二郎 大阪府守口市金田町２−20−11 (72)発明者 寺坂 忠嗣 大阪府池田市畑４−14−17

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、 Ｌは、単結合、または、アリール、オキソもしくはヒドロキシで任意に置換さ れた低級アルキレン基、 Ｑは、１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換された複素環基；また は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたアリールで置換された低級 アルコキシ基であって、少なくとも置換基の１個はシアノ、保護されたカルボキ シ、カルボキシ、低級アルキレン、オキソで任意に置換された複素環基、または 、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで任意に置換されたアミジノで任意に置換 された低級アルコキシ基、 をそれぞれ意味する、］ で表される化合物またはその塩。 ２．式 ［式中、−Ａ1−Ａ2−Ａ3−は（ａ）−ＣＲ2＝ＣＲ3−Ｘ−、（ｂ）−Ｎ＝Ｎ− ＮＲ4−または（ｃ）−ＮＲ5−Ｎ＝Ｎ−、 ＸはＳ、ＯまたはＮＲ6、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素または適当な置換基、 上記の定義に加えて、Ｒ2およびＲ3が、結合する炭素原子と共に、１個または それ以上の適当な置換基で任意に置換された芳香環を形成する、 をそれぞれ意味する、］ で表される請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ2およびＲ3が、それぞれ独立して水素、または、アシル；カルボキシ； 保護されたカルボキシ；アリール；および、アシル、カルボキシ、保護されたカ ルボキシ、ハロゲン、複素環基もしくはシアノで任意に置換された低級アルキル 、からなる群より選ばれる置換基、 Ｒ4が、水素、または、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置 換されたアリールで任意に 置換された低級アルキル基、 Ｒ5およびＲ6がそれぞれＲ4と同一、 である請求項２に記載の化合物。 ４．式 ［式中、ＹはＣＲ10またはＮ、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して水素または適当な置換基、 上記の定義に加えて、Ｒ7およびＲ8が、結合する隣接炭素原子と共に、１個ま たはそれ以上の適当な置換基で任意に置換された芳香環を形成する、 をそれぞれ意味する、］ で表される請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ7およびＲ8が、結合した隣接炭素原子と共に環を形成し、Ｒ7およびＲ8 は、構造 −ＣＲ11＝ＣＲ12−ＣＲ13＝ＣＲ14− で表され、 Ｒ9が、水素；シアノ基；アシル基；カルボキシ基；保護されたカルボキシ基 ；複素環基；アシル、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換さ れた低級アルキル基；または、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換 された低級アルケニル基、 Ｒ10がＲ9と同一、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が、それぞれ独立して水素、または、アシル；カ ルボキシ；保護されたカルボキシ；ハロゲン；ニトロ；アミノ；ヒドロキシ；低 級シクロアルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、アシル、カルボキシもしくは保護 されたカルボキシで任意に置換された低級アルキル基；および、シアノ、複素環 基、アシル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、低級アルキレン、もしくは、 ハロゲン、アシル、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換され たアリールで任意に置換された低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基、 である請求項４に記載の化合物。 ６．ＹがＮ、 Ｒ9が複素環基、 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14の内のひとつが、低級アルコキシ基、それ以外の ものは、それぞれ水素、 である請求項５に記載の化合物。 ７．Ｌが単結合、 Ｑが、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、カ ルボキシ、保護されたカルボキシ、アシル、シアノ、低級アルキレン、オキソで 任意に置換された複素環基、または、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで任意 に置換されたアミジノで任意に置換された同一または異なる１個またはそれ以上 のアルコキシ基で置換される、 である請求項１に記載の化合物。 ８．Ｑが、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は 、低級アルコキシ、およびカルボキシで置換された低級アルコキシで置換される 、である請求項７に記載の化合物。 ９．式 ［式中、Ｒ1は低級アルキル基、 Ｌは、単結合、または、アリール、オキソもしくはヒドロキシで任意に置換さ れた低級アルキレン基、 Ｑは、１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換された複素環基；また は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されたアリールで置換された低級 アルコキシ基であって、少なくとも置換基の１個はシアノ、保護されたカルボキ シ、カルボキシ、オキソで任意に置換された複素環基、またはヒドロキシもしく はアルコキシで任意に置換されたアミジノで任意に置換された低級アルコキシ基 である、 をそれぞれ意味する、］ で表される化合物またはその塩の製造法であって、 （１）式 で表される化合物またはその塩を環化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱはそれぞれ前記定義の通りである、） （２）式 で表される化合物またはその塩を、式で表される化合物またはその塩と反応させて、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素、または、アシル；カルボキシ；保護 されたカルボキシ；アリール；およびアシル、カルボキシ、保護されたカルボキ シ、ハロゲン、複素環基もしくはシアノで任意に置換された低級アルキルからな る群より選ばれる置換基、 Ｚ1は脱離基、 をそれぞれ示す、） （３）式 で表される化合物またはその塩を、式 で表される化合物またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して水素、または、適当な置換基、 上記の定義に加えて、Ｒ7およびＲ8が、結合する隣接炭素原子と共に、それら は、１個またはそれ以上の適当な置換基で任意に置換された芳香環を形成する、 Ｚ2は脱離基、 をそれぞれ示す、） （４）式 で表される化合物またはその塩を脱エステル化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ1は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって 、置換基の少なくとも１個は、 （１）保護されたカルボキシ基、 （２）保護されたカルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換されたアリ ールで置換された低級アルキル基、もしくは （３）保護されたカルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換されたアリ ールで置換された低級アルコキシ基；または、 アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、保護された カルボキシで置換された低級アルコキシ基、 Ｑ2は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）カルボキシ基、 （２）カルボキシもしくはカルボキシで置換されたアリールで置換された低級 アルキル基、もしくは （３）カルボキシもしくはカルボキシで置換されたアリールで置換された低級 アルコキシ基；または、 アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、カルボキシ で置換された低級アルコキシ基、 をそれぞれ示す、） （５）式 で表される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩 を、式 で表される化合物もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反 応させて、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ2はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ15は水素または低級アルキル基、 Ｒ16は水素、低級アルキル基、アリールスルホニル基、アミノ基または複素環 基、 上記の定義に加えて、Ｒ15およびＲ16が、結合する窒素原子と共に、それらは 、１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する複素環基を形成する、 Ｑ3は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）１個もしくはそれ以上の低級アルキル、アリールスルホニル、アミノも しくは複素環基で任意に置換されたカルバモイル基、 （２）結合する窒素原子と共に、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する ５ないし７員の複素環基を形成する２個の置換基で置換されたカルバモイル基、 （３）カルバモイルもしくはカルバモイルで置換されたアリールで置換された 低級アルキル基であって、両方の場合において該カルバモイルは、上記の（１） および（２）で定義されたものと同一、もしくは （４）カルバモイルもしくはカルバモイルで置換されたアリールで置換された 低級アルコキシ基であって、両方の場合において該カルバモイルは、上記の（１ ）および（２）で定義されたものと同一；または アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、カルバモイ ルで置換された低級アルコキシ基であって、該カルバモイルは、上記の（１）お よび（２）で定義されたものと同一、 をそれぞれ示す、） （６）式 で表される化合物またはその塩をシアン化合物と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ4は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、ハロゲンで置換された低級アルキル基、 Ｑ5は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、シアノで置換された低級アルキル基、 をそれぞれ示す、） （７）式 で表される化合物またはその塩を脱水反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ6は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）カルバモイル基、 （２）カルバモイルもしくはカルバモイルで置換されたアリールで置換された 低級アルキル基、もしくは （３）カルバモイルもしくはカルバモイルで置換されたアリールで置換された 低級アルコキシ基；または、 アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、カルバモイ ルで置換された低級アルコキシ基、 Ｑ7は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）シアノ基、 （２）シアノもしくはシアノで置換されたアリールで置換された低級アルキル 基、もしくは （３）シアノもしくはシアノで置換されたアリールで置換された低級アルコキ シ基；または、 アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、シアノで置 換された低級アルコキシ基、 をそれぞれ示す、） （８）式 で表される化合物またはその塩をシアン化合物と反応させて、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ7はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ8は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）テトラゾリル基、 （２）テトラゾリルもしくはテトラゾリルで置換されたアリールで置換された 低級アルキル基、もしくは （３）テトラゾリルもしくはテトラゾリルで置換されたアリールで置換された 低級アルコキシ基；または、 アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、１個また はそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、テトラゾリ ルで置換された低級アルコキシ基、 を示す、） （９）式 で表される化合物またはその塩を脱ベンジル化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ9は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はベンジルオキシ基、 Ｑ10は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はヒドロキシ基、 をそれぞれ示す、） （１０）式 で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ17−Ｚ3 （X） で表される化合物またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ10 はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ17は、カルボキシ、保護されたカルボキシ、または、ハロゲン、カルボキシ もしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたアリールで任意に置換され た低級アルキル基、 Ｑ11は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、カルボキシ、保護されたカルボキシ、またはハロゲ ン、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換されたアリールで任意に置 換された低級アルコキシ基、 Ｚ3は、脱離基、 をそれぞれ示す、） （１１）式 で表される化合物またはその塩を、式 Ｒ18−Ｚ4 （XI） で表される化合物またはその塩と反応させて、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ8はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ18は、カルボキシまたは保護されたカルボキシで置換されたアリールで任意 に置換された低級アルキル基、 Ｑ12は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、 （１）カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたアリール で置換された低級アルキルで置換されたテトラゾリル基、 （２）カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたアリール で置換された低級アルキルで置換されたテトラゾリルで置換された低級アルキル 基；もしくは、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたア リールで置換された低級アルキルで置換されたテトラゾリルで置換されたアリー ル基、または （３）カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換されたアリール で置換された低級アルキルで置換されたテトラゾリルで置換された低級アルコキ シ基；もしくは、カルボキシもしくは保護されたカルボキシで任意に置換された アリールで置換された低級アルキルで置換されたテトラゾリルで置換されたアリ ール基、 Ｒ４は脱離基、 をそれぞれ示す、） （１２）式 で表される化合物またはその塩を還元して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ13は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はニトロ基、 Ｑ14は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はアミノ基、 をそれぞれ示す、） （１３）式 で表される化合物またはその塩を還元して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＱはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｌ1は、オキソで置換された低級アルキレン基、 Ｌ2は、ヒドロキシで置換された低級アルキレン基、 をそれぞれ示す、） （１４）式 で表される化合物またはその塩をホルミル化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ15は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基、 Ｑ16は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はホルミル基、 をそれぞれ示す、） （１５）式 で表される化合物またはその塩を酸化して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ16はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ17は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はカルボキシ基、 を示す、） （１６）式 で表される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩 をエステル化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ17はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ18は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は保護されたカルボキシ基、 を示す、） （１７）式 で表される化合物またはその塩を還元して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ17はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ19は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個はヒドロキシメチル基、 を示す、） （１８）式 で表される化合物またはその塩をハロゲン化反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ20は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、ヒドロキシで置換された低級アルキル基、 Ｑ21は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、ハロゲンで置換された低級アルキル基、 をそれぞれ示す、） （１９）式 で表される化合物またはその塩を、式 で表される化合物と反応させて、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ21はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ22は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 基、 を示す、） （２０)式 で表される化合物またはその塩を脱炭酸反応に付して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ22はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ23は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 を示す、） （２１）式 で表される化合物またはその塩をマロン酸と反応させて、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ16はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ24は、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換された複素環基であって、 置換基の少なくとも１個は、カルボキシで置換されたビニル基、 を示す、） （２２）式 で表される化合物またはその塩をヒドロキシルアミン（ＸＩＩＩ）と反応させて 、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1およびＬはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ25は、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、 １個またはそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、シ アノで置換された低級アルコキシ基、 Ｑ26は、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、 １個またはそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、ヒ ドロキシで置換されたアミジノで置換された低級アルコキシ基、 をそれぞれ示す、） （２３）式 で表される化合物またはその塩を、式 で表される化合物と反応させて、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法、 （上記各式中、Ｒ1、ＬおよびＱ26はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｑ27は、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、 １個またはそれ以上の適当な置換基で置換され、置換基の少なくとも１個は、１ ，２，４−オキサジアゾリン−５−オン−３−イルで置換された低級アルコキシ 基、をそれぞれ示す、） （２４）式で表される化合物またはその塩と、式 Ｒ30−ＯＨ （XV） で表される化合物またはその塩を縮合して、式 で表される化合物またはその塩を得る製造法 （上記各式中、Ｒ1は前記定義の通りであり、 Ｒ30は、アリールで置換された低級アルキル基であって、該アリール基は、カ ルボキシ、保護されたカルボキシ、アシル、シアノ、低級アルキレン、オキソで 任意に置換された複素環基、または、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで任意 に置換されたアミジノで任意に置換された同一または異なる１個またはそれ以上 のアルコキシ基で置換され、 Ｑ28は、アリールで置換された低級アルコキシ基であって、該アリール基は、 カルボキシ、保護されたカルボキシ、アシル、シアノ、低級アルキレン、オキソ で任意に置換された複素環基、または、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで任 意に置換されたアミジノで任意に置換された同一または異なる１個またはそれ以 上のアルコキシ基で置換され、 Ｌ3は、単結合、 をそれぞれ示す、）。 １０．医薬として許容され実質的に無毒の担体または賦形剤と共に、請求項１に 記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。 １１．請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。 １２．請求項１に記載の化合物の有効量をヒトまたは動物に投与することからな る、アレルギーまたは炎症の治療および／または予防方法。 １３．請求項１に記載の化合物の、ヒトまたは動物におけるアレルギーまたは炎 症の治療および／または予防のための医薬の製造への利用。
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