JP2000502362A

JP2000502362A - 昆虫忌避製剤

Info

Publication number: JP2000502362A
Application number: JP10515207A
Authority: JP
Inventors: シュルツ，ダーレン・ジョン
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 1996-09-26
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 2000-02-29
Anticipated expiration: 2017-09-09
Also published as: WO1998013345A1; CO5070676A1; EA001880B1; CN1228768A; ID21339A; OA10984A; AU4384497A; US6130241A; TW474787B; CA2266627A1; KR20000048640A; CZ291905B6; CZ98599A3; NO991430L; AP1014A; HUP9903910A3; GB9620049D0; DE69718024D1; PT929522E; BR9712127A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐状鎖Ｃ_2-10アルキル、直鎖若しくは分岐状鎖Ｃ_2-10アルケニルまたは直鎖若しくは分岐状鎖Ｃ_2-10アルキニルであり、これら基は、場合により、ハロゲン、Ｃ_4-8シクロアルキルおよびＣ_4-8シクロアルケニルより選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）を有する化合物；および適当なアジュバント、希釈剤または担体を含む昆虫またはコナダニ忌避製剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】昆虫忌避製剤本発明は、昆虫およびコナダニ忌避製剤、このような製剤で用いるための新規化合物並びに昆虫およびコナダニを忌避する方法に関する。国際特許出願WO 87/04594号は、昆虫忌避剤として有用である１−置換アザシクロアルカンの群を示している（５１頁および５２頁を参照されたい）。日本国特許出願第59031702号、第58120878号、第58072504号および第58072503 号は、昆虫忌避剤としての１−置換アザシクロアルケンの群を請求の範囲に記載している。日本国特許出願第7118112号、第7046955号、第6263605号、第4225902号および第4036205号並びに欧州特許出願第EP 525893号は、昆虫忌避剤として示された三環式アザシクロアルカンを開示している。３−ｎ−ブチル-３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンは、タファリエロ（Tufariello）ら、Tetrahedron Letters,28巻，ポ3,267-270頁，1987年によって中間体として開示されている。３−ｎ-オクチル-３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンは、守秘義務無しに入手可能にされている。本発明により、式Ｉ（式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐状鎖Ｃ_2-10アルキル、直鎖若しくは分岐状鎖Ｃ_2-10 アルケニルまたは直鎖若しくは分岐状鎖Ｃ_2-10アルキニルであり、これら基は、場合により、ハロゲン、Ｃ_4-8シクロアルキルおよびＣ_4-8シクロアルケニルより選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）を有する化合物および適当なアジュバント、希釈剤または担体を含む昆虫またはコナダニ忌避製剤を提供する。本発明の製剤は、それらが先行技術の製剤より強力であるまたは長期間作用するという利点を有する。式Ｉを有する化合物の性状は、ヒトにとって好ましい匂いをその製剤に与える。好ましい製剤には、（ａ）Ｒが直鎖Ｃ_2-10アルケニル（例えば、６−ヘプタン−１−イル）である；（ｂ）Ｒが直鎖Ｃ_2-10アルキル（例えば、Ｃ₈Ｈ₁₇）であって、場合により、塩素で置換されたものである；および（ｃ）ＲがＣ_4-6シクロアルキル基を含む（例えば、Ｒが２−シクロヘキシルエチルである）ものが含まれる。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。フッ素および塩素は特に興味深い。本発明により、上に定義の通りであるが、Ｒはｎ−ブチルでもｎ-オクチルでもないという条件付きである式Ｉを有する化合物を更に提供する。本発明は、更に、昆虫またはコナダニを忌避する方法であって、上に定義の式Ｉを有する化合物を啼乳動物の外部に与えることを含む上記方法を提供する。その哺乳動物は、ヒト、愛玩動物（例えば、イヌまたはネコ）または家畜動物であってよい。特に関心を呼ぶ昆虫は、蚊、ブヨおよびユスリカである。特に関心を呼ぶコナダニはマダニである。好ましくは、式Ｉを有する化合物は、上に定義の製剤中で与えられるであろう。更に、本発明は、上に定義の通りであるが、Ｒはｎ−ブチルでもｎ−オクチルでもないという条件付きである式Ｉを有する化合物の製造方法であって、（ａ）式II を有する化合物と、式ＲＸ（式中、Ｒは上に定義の通りであり、そしてＸはハロゲンである）を有する化合物とを塩基の存在下で反応させること；（ｂ）式III を有する化合物と、式ＲＮＨ₂（式中、Ｒは上に定義の通りである）を有する化合物とを反応させること；（ｃ）式IIを有する化合物と、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよび式ＲＯＨ（式中、Ｒは上に定義の通りである）を有する化合物とをミツノブ（Mitsunobu）反応で反応させること；または（ｄ）式IV （式中、Ｒ^dは、それがＯＨまたはオキソで置換されることを除いて上のＲと同じ定義を有する）を有する化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄とを反応させて、それぞれのＯＨ基またはオキソ基が１個または２個のフッ素原子でそれぞれ置換されている式Ｉを有する対応する化合物を与えることを含む上記方法を更に提供する。方法（ａ）において、その反応は、好ましくは、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中において室温でまたは室温未満で行われる。適当な塩基には水素化ナトリウムが含まれる。方法（ｂ）において、その反応は、溶媒としての過剰のアミン中において高温で行うことができる。方法（ｃ）では、最初にアゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンを室温未満で互いに反応させた後、式ＲＯＨを有する化合物を加え、更に続いて式IIを有する化合物を加える。次に、その混合物を室温まで暖める。その反応は、好ましくは、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で行われる。ミツノブ反応は、ＪAm Chem Soc,94,679(1972)で更に充分に記載されている。方法（ｄ）において、その反応は、好ましくは、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジクロロメタン）中において室温またはほぼ室温で行われる。式II、III、ＲＸ、ＲＯＨおよびＲＮＨ₂を有する化合物は、知られているかまたは既知の技法を用いて入手可能である。例えば、式IIを有する化合物の合成は、Synthetic Communications,1981,11(6),447-54 から分かる。式IIIを有する化合物の合成は、Synthesis,1983,(6),469-70 から分かる。式IVを有する化合物は、式Ｉの化合物に製造に関する上記の方法によって製造することができる。式IVを有する化合物は、本発明のもう一つの態様を成す。感受性官能基を、式Ｉの化合物の合成中に保護し且つ脱保護する必要がありうるということは、当業者に明らかであろう。これは、慣用的な技法によって、例えば、ＴＷグリーン（Greene）およびＰＧＭウッツ（Wuts）による“Protective Groups in Organic Synthesis”，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレーテッド（John Wiley and Sons Inc.），1991年で記載されたように行うことができる。式Ｉを有する化合物の効力は、下記の試験で調べることができる。試験Ａ-in vitro マダニ忌避適当な溶媒中に溶解された試験化合物を、試験管の底に入れる。次に、その溶媒を３２℃で１〜２４時間乾燥除去する。マダニ幼虫をその試験管の口に入れた後、試験管に原綿で栓をする。その試験管を適当な光源の下に置き、そしてマダニが試験管を上る距離を記録する。活性は、（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００％（式中、Ａは試験管の長さであり、そしてＢはマダニが試験管を上る距離である）として計算される「忌避百分率」として表される。試験Ｂ-in vitro 蚊忌避適当な溶媒中に溶解された試験化合物を、１枚の外科用吸収ガーゼに吸収させる。次に、その溶媒を３２℃で１〜２４時間乾燥除去する。そのガーゼを、蚊が入っているプラスチック試験管の口に張る。忌避は、試験管の口から二酸化炭素を吹込んで「宿主捜索刺激」を与え且つ処理されたガーゼに止まる蚊の数を数えることによって測定される。活性は、（Ｃ−Ｄ）／Ｃ×１００％（式中、Ｃは試験管中に存在する蚊の数であり、そしてＤは二酸化炭素刺激後にガーゼに止まる数である）として計算される「忌避百分率」として表される。本発明の製剤は、既知の技法を用いて既知のアジュバント、希釈剤または担体から製造することができる。例えば、製剤を受容する哺乳動物が非ヒト動物である場合、その製剤は、注入製剤、スポットオン製剤、噴霧剤、シャンプー、微粉剤、含浸片、石鹸、耳若しくは尾用タグまたはゲルであってよい。製剤を受容する哺乳動物がヒトである場合、その製剤は、散剤、軟膏剤、ローション剤、ワイプ（wipe）、クリーム剤、石鹸、浸食性スティックまたは布パッチであってよい。その製剤は、抗酸化剤およびＵＶ吸収剤を含んでいてよい。クリーム剤およびローション剤は特に興味深く、皮膚への塗布に適応できる。本発明を次の実施例で更に詳しく説明するが、ここにおいて、融点はガレンカンプ（Gallenkamp）融点装置を用いて測定されたが、補正されていない。核磁気共鳴データは、ブルカー（Bruker）ＡＣ３００またはＡＭ３００を用いて得られた。質量スペトクルデータは、フィンニガン・マト（Firmigan Mat.）ＴＳＱ７０００またはフィソンズ・インスツルメンツ・トリオ（Fisons Instruments Tri o）１０００で得られた。引用された計算および観測イオンは、最低質量の同位体組成を意味する。赤外スペクトルは、パーキン・エルマー・パラゴン（Perkin Elmer Paragon）１０００ＦＴ−ＩＲスペクトロメーターで得られた。実施例Ａ１３−ｎ−デシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン１−ヨードデカン（１．２１ｇ）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン −２，４−ジオン（０．５ｇ）、炭酸カリウム（０．６２ｇ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１．４５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中撹拌混合物に対して室温で加え、そして得られた混合物を２４時間撹拌した。その混合物を濾過した後、その濾液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、そして真空中で蒸発させて褐色油状物を与えた。その油状物を、シリカゲル（１００ｇ）上でヘキサンを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分の混合および蒸発は、標題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０.８（ｔ，３Ｈ），１．０−１．６（ｍ，１８Ｈ），２．４６（ｄｄ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋ＮＨ₄］２６９，Ｃ₁₅Ｈ₂₅ＮＯ₂＋ＮＨ₄の計算値２６９。ＩＲ（ポリエチレン）２９４０，２８５６，１７７５，１７１０，１４４０，１３９５。実施例Ａ２３−（４−クロロブト−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン −２，４−ジオン水素化ナトリウム（０．１１ｇ，油中６０％分散液）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．５ｇ）および１−クロロ−４−ヨードオクタン（０．９８ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において室温で加えた。得られた混合物を４８時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を滴加した。その水性混合物をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を水（２×４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させて油状物を与えた。その油状物を、シリカ（８０ｇ）上で１：１の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６ −１．８（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋ＮＨ₄］２１９，Ｃ₉Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₂＋ＮＨ₄の計算値２１９。ＩＲ（ポリエチレン）２９５２，２８７２，１７７０，１７１４，１４４５，１３９７．５実施例Ａ３３−ｎ−オクチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン水素化ナトリウム（１．４８ｇ，油中６０％）を、３−アザビシクロ［３．１ . ０］ヘキサン−２，４−ジオン（４．０ｇ）および１−ヨードオクタン（８．８８ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において０℃で加えた。その反応混合物を０℃で更に３０分間、続いて室温で１６時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍｌ）で希釈した後、エーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を水（２×７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させて褐色油状物を残した。その油状物を、真空中での蒸留によって精製して（沸点１４６〜１４７℃＠０．１ｍｍＨｇ）、標題化合物を淡黄色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋ＮＨ₄］２４１，Ｃ₁₃Ｈ₂₁ＮＯ₂＋ＮＨ₄の計算値２４１ＩＲ（ポリエチレン）２９５５，２９１６，２８４８，１７７１，１７１５，１４４５，１３９５実施例Ａ４３−ｎ−ヘプチル-３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン水素化ナトリウム（０．１１ｇ）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に対して窒素雰囲気下において室温で加えた。その懸濁液を５分間撹拌した後、１−ヨードヘプタン（０．６１ｇ）をその反応混合物に対して一度に加えた。室温で２時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、そしてその反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、水（２０ｍｌ）で分配した。その水性相をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル（５０_g）上において２５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．８８（ｔ，３Ｈ），１．１２−１．３７（ｍ，９Ｈ），１．３７−１．５５（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄｄ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋ＮＨ₄］２２７，Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＯ₂＋ＮＨ₄の計算値２２７ＩＲ（ポリエチレン）２９５６，２９１７，２８４８，１７７１，１７１５実施例Ａ５３−［２−（シクロヘキシル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン水素化ナトリウム（０．１１ｇ）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．３ｇ）および１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタン（０．５２ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に対して加え、そして得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。その混合物を水（１５ｍｌ）で希釈した後、トルエン（２０ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留によって精製して（沸点１３０〜１４０℃＠０．１ｍｍＨｇ）、標題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．７８−１．７８（ｍ，１５Ｈ），２．４３（ｄｄ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋ＮＨ₄］２３９，Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₂＋ＮＨ₄の計算値２３９ＩＲ（ポリエチレン）２９１５，２８４８，１７７１，１７１４実施例Ａ６３−［２−エチルヘクス−１−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン水素化ナトリウム（０．１１ｇ）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．３ｇ）および１−ブロモ−２−エチルヘキサン（０．５２ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に対して加え、そして得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。その混合物を水（１５ｍｌ）で希釈した後、トルエン（２０ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲルロール蒸留によって精製して（沸点１４０〜１６０℃＠０．１ｍｍＨｇ）、標題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．８０−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．０５−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］２２４，Ｃ₁₃Ｈ₂₁ＮＯ₂＋Ｈの計算値２２４ＩＲ（ポリエチレン）２９１５，２８４８，１７７７，１７１５実施例Ａ７３−（７−オクテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４− ジオン水素化ナトリウム（０．１１ｇ）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．３ｇ）および臭化７−オクテニル（０．５２ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に対して加え、そして得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。その混合物を水（１５ｍｌ）で希釈した後、トルエン（２０ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲルロール蒸留によって精製して（沸点１３０〜１４０℃＠０．１ｍｍＨｇ）、標題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．１１−１．５８（ｍ，１０Ｈ），２．００（ｄｔ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），４．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ）ＩＲ（ポリエチレン）３０７８，２９１６，２８４８，１７７２，１７１４，１６４１実施例Ａ８３−（３−メチルブト−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン −２，４−ジオン水素化ナトリウム（０．１１g）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に対して窒素雰囲気下において室温で加えた。その懸濁液を５分間撹拌した後、１−ヨード−３−メチルブタン（０．５３ｇ）をその反応混合物に対して一度に加えた。室温で２時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、そしてその反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈した後、水（２０ｍｌ）で分配した。その水性相をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル（５０ｇ）上において２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．８９（ｄ，６Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，２Ｈ），３．３６（ｄ，２Ｈ）。ＩＲ（ポリエチレン）２９５８，２８７３，１７７２，１７１５。実施例Ａ９３−（２−オクチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン水素化ナトリウム（０．１１ｇ）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．３ｇ）および２−ブロモオクタン（０．５２ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に対して加え、そして得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で４８時間撹拌した。その混合物を水（１５ｍｌ）で希釈した後、トルエン（２０ｍｌ）で抽出した。その有機抽出物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲルロール蒸留によって精製して（沸点１３０〜１４０℃＠０．１ｍｍＨｇ）、標題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．８７（ｔ，３Ｈ），１．０３−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），１．４２−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，２Ｈ），３．９６（ｔｑ，１Ｈ）。ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］２２４，Ｃ₁₃Ｈ₂₁ＮＯ₂＋Ｈの計算値２２４。ＩＲ（ポリエチレン）２９５６，２９１６，２８４８，１７７１，１７１５。実施例Ｂ１３−ｎ−オクチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（別の経路）ｎ−オクチルアミン（２４．２ｇ）および３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２０．０ｇ）の混合物を、１８０℃で２．５時間加熱した後、室温まで冷却した。その混合物を真空中で蒸留して（沸点１４０〜１４２℃＠０．１ｍｍＨｇ）、標題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．８３（ｔ，３Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，１０Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋ＮＨ₄］２４１，Ｃ₁₃Ｈ₂₁ＮＯ₂＋ＮＨ₄の計算値２４１ＩＲ（ポリエチレン）２９５５，２９１６，２８４８，１７７１，１７１５, １４４５，１３９５実施例Ｂ２３−［２−（シクロヘキセン−１−イル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン２−（シクロヘキセン−１−イル）エチルアミン（０．５９g）および３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．５ｇ）の混合物を、１８０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却して、標題化合物を黄色固体，ｍ．ｐ．６０〜６１℃として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．３３（ｄｔ，１Ｈ），１．４１−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），５．３０−５．３７（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］２２０，Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯ₂＋Ｈの計算値２２０ＩＲ（ポリエチレン）３１００，２９１５，２８４８，１７６１，１７１４実施例Ｃ１３−（６−ヘプテン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン− ２，４−ジオンアゾジカルボン酸ジエチル（０．５ｇ）を、トリフェニルホスフィン（０．７５ｇ）のテトラヒドフラン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において−７８℃で１分間にわたって滴加した。その反応混合物を５分間撹拌した後、６-ヘプテン−１-オール（０．３６ｇ）を１分間にわたって滴加し、続いて−７８℃で更に５分間撹拌した。ネオペンタノール（０．１２ｇ）をその反応混合物に対して加えた後、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．３２ｇ）を加え、そして−７８℃で更に５分間撹拌を続けた。その反応混合物を室温まで加温し且つ一晩中撹拌した。揮発性物質を真空中での蒸発によって除去し、そして残留物をヘキサン／ジクロロメタンで研和した後、濾過した。その濾液を真空中で蒸発させた後、シリカゲル上において２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、無色油状物（沸点１５０〜１６０℃＠１ｍｍＨｇ）として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．１７−１．５９（ｍ，８Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋ＮＨ₄］２２５，Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯ₂＋ＮＨ₄の計算値２２５ＩＲ（ポリエチレン）３４６３，３０７８，２９３７，２９１６，２８６1１，１７７１，１７１５実施例Ｄ１３−（６−フルオロヘクス−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（ａ）３−［６−（^tブチルジメチルシリルオキシ）ヘクス−１−イル）−３− アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン水素化ナトリウム（０．５５ｇ，油中６０％）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（１．５ｇ）および１−クロロ−６−（ｔ−ブチルジメチルイリルオキシ）−ヘキサン（３．４６ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において０℃で加えた。その反応混合物を、最初の発泡が止んだ後に室温まで加温し、そして室温で３日間撹拌した。水（２０ｍｌ）をその反応混合物に対して加え、そしてその水性混合物をエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させた。その残留物をクーゲルロール蒸留によって精製して、副題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｄｄ ,２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］３２６，Ｃ₁₇Ｈ₃₁ＮＯ₃Ｓｉ＋Ｈの計算値３２６ＩＲ（ポリエチレン）３０９４，２９５１，２９１５，２８６２，１７７６，１７１４（ｂ）３−（６−ヒドロキシヘクス−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン３−［６−（^tブチルジメチルシリルオキシ）ヘクス−１−イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（工程（ａ）から，２．２ｇ）を、２：１の酢酸/水（１５ｍｌ）中に溶解させ且つ室温で７日間撹拌した。その反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、エーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させて黄色油状物を残した。その油状物を真空中で蒸留した後、シリカ上において７０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物を無色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．１９−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．４４−１．６１（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｄｄ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｄｔ，２Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］２１２，Ｃ₁₁Ｈ₁₇ＮＯ₃＋Ｈの計算値２１２ＩＲ（ポリエチレン）３４５７，３０９６，２９４７，２８６７，１７７０，１７０４，１６９４（ｃ）３−（６−フルオロヘクス−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７６ｍｇ）を、３−（６−ヒドロキシヘクス− １−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（工程（ｂ）から，１００ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において室温で滴加した。その反応混合物を室温で一晩中撹拌した後、水（３ｍｌ）を加えた。その反応混合物をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、そして真空中で蒸発させた。その残留物を、シリカ（５ｇ）上において４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．１９−１．７５（ｍ，１０Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），４．３９（ｄｔ，２Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］２１４，Ｃ₁₁Ｈ₁₆ＦＮＯ₂＋Ｈの計算値２１４ＩＲ（ポリエチレン）３４６２．５，３０９６，２９４５，２８５６，１７７１，１７０５実施例Ｄ２３−（７，７−ジフルオロヘプト−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（ａ）３−（７−ヒドロキシヘプト−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンアゾジカルボン酸ジエチル（０．９４ｇ）を、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．５ｇ）、１，７-ヘプタンジオール（２．４６ｇ）、トリフェニルホスフィン（１．４２ｇ）および４オングストロームシーブ（１．５ｇ）の乾燥テトラヒドフラン（１０ｍｌ）中混合物に対して窒素雰囲気下で加えた。その反応混合物を室温で２日間撹拌した後、濾過した。その固体を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた濾液を真空中で蒸発させた。その残留物を、シリカ上において６０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーに続いてクーゲルロール蒸留によって精製して（ｂ．ｐ．２００〜２２０℃＠１ｍｍＨｇ）、副題化合物を粘稠油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．１８−１．６５（ｍ，１３Ｈ），２．４５（ｄｄ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］２２６，Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＯ₃＋Ｈの計算値２２６ＩＲ（ポリエチレン）３３９１，２９１６，２８４８，１７７０，１７１４．５，１６９５（ｂ）３−（７−オキソヘプト−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンジメチルスルホキシド（０．２８ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、塩化オキサリル（０．１６ｍｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において−６０℃で５分間にわたって滴加した。得られた混合物を−６０℃で１５分間撹拌した後、３−（７−ヒドロキシヘプト−１−イル） −３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（工程（ａ）から，０．３７ｇ）を５分間にわたって滴加した。撹拌を−６０℃で更に１５分間続けた後、トリエチルアミン（１．１５ｍｌ）を加え、そして−６０℃で更に５分後、その反応混合物を室温まで暖めた。約６０分後、水（１０ｍｌ）をその反応混合物に対して加え、そして撹拌を１０分間続けた。有機相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂Ｓｏ₄）、そして真空中で蒸発させて黄色油状物を与え、これを、シリカ（１０ｇ）上において４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物を淡黄色油状物として与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．２０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４１−１．７０（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），９．７５（ｓ，２Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋ＮＨ₄］２４１，Ｃ₁₂Ｈ₁₇ＮＯ₃＋ＮＨ₄の計算値２４１ＩＲ（ポリエチレン）３４６０，３０９６，２９４９，２９１７，２８６２，１７７０．５，１７１４，１６９４（ｃ）３−（７，７−ジフルオロ−１−ヘプチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４８ｍｌ）を、３−（７−オキソヘプト−１ーイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（工程（ｂ）から，７７ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に対して窒素雰囲気下において室温で５分間にわたって滴加し、そして得られた混合物を室温で一晩中撹拌した。水（５ｍｌ）をその反応混合物に対して加えた後、これをエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、そして真空中で蒸発させた。その粗生成物を、シリカ（５ｇ）上において５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を与えた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．２０−１．９１（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｄｄ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），５．７８（ｔｔ，１Ｈ）ＭＳ（サーモスプレイ）Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］２９４，Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｆ₂ＮＯ₂＋Ｈの計算値２９４ＩＲ（ポリエチレン）３０９７，２９１８，２８５０，１７７２，１７１４実施例Ｅ生物学的試験結果実施例Ａ３（およびＢ１）の化合物を上の試験Ａで調べた。２．５μｇ／ｃｍ² の用量で、その化合物は４９％忌避を示すことが判った。その化合物は、２４時間後でも３３％忌避を示した。実施例Ｆ昆虫忌避クリーム剤乳化用軟膏ＢＰ３００ｇ３−ｎ−オクチル−３−アザビシクロ［３．１．０］− ヘキサン−２，４−ジオン２００ｇフェノキシエタノール１０ｇ新たに沸騰・冷却された精製水４９０ｇこのクリーム剤は、フェノキシエタノールを穏やかな加熱に助けられながら精製水中に溶解させることによって製造できる。乳化用軟膏を溶融させた後、その軟膏がまだ暖かい内に、フェノキシエタノール溶液を３−ｎ-オクチル-３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンと一緒にそれ対して加える。その混合物を冷却するまで静かに撹拌する。ヒトに対する使用の場合、このクリーム剤は、慣用的な方法で露出した皮膚に対して塗布されて、薄い被膜を与える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ（式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐状鎖Ｃ_2-10アルキル、直鎖若しくは分岐状鎖Ｃ_2-10 アルケニルまたは直鎖若しくは分岐状鎖Ｃ_2-10アルキニルであり、これら基は、場合により、ハロゲン、Ｃ_4-8シクロアルキルおよびＣ_4-8シクロアルケニルより選択される１個またはそれ以上の基で置換されている）を有する化合物および適当なアジュバント、希釈剤または担体を含む昆虫またはコナダニ忌避製剤。２．Ｒが直鎖Ｃ_2-10アルケニルである請求項１に記載の製剤。３．Ｒが６-ヘプタン−１−イルである請求項２に記載の製剤。４．Ｒが、場合により塩素で置換された直鎖Ｃ_2-10アルキルである請求項１に記載の製剤。５．ＲがＣ_4-6シクロアルキル基を含む請求項１に記載の製剤。６．クリーム剤またはローション剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。７．Ｒがｎ−ブチルでもｎ−オクチルでもないという条件付きである請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。８．昆虫またはコナダニを忌避する方法であって、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物を哺乳動物の外部に与えることを含む上記方法。９．哺乳動物が、ヒト、愛玩動物または家畜動物である請求項８に記載の方法。１０．昆虫が、蚊、ブヨまたはユスリカである請求項８または請求項９に記載の方法。１１．コナダニ（acarids）がマダニ（ticks）である請求項８または請求項９に記載の方法。１２．請求項７に記載の式Ｉを有する化合物の製造方法であって、（ａ）式II を有する化合物と、式ＲＸ（式中、Ｒは請求項１で定義の通りであり、そしてＸはハロゲンである）を有する化合物とを塩基の存在下で反応させること；（ｂ）式III を有する化合物と、式ＲＮＨ₂（式中、Ｒは請求項１で定義の通りである）を有する化合物とを反応させること；（ｃ）式IIを有する化合物と、アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよび式ＲＯＨ（式中、Ｒは上に定義の通りである）を有する化合物とをミツノブ反応で反応させること；または（ｄ）式IV （式中、Ｒ^dは、それがＯＨまたはオキソで置換されることを除いて請求項１のＲと同じ定義を有する）を有する化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄とを反応させて、それぞれのＯＨ基またはオキソ基が１個または２個のフッ素原子でそれぞれ置換されている式Ｉを有する対応する化合物を与えることを含む上記方法。１３．請求項１２で定義の式IVを有する化合物。