JP2000355598A - ステロイドスルファターゼインヒビター - Google Patents
ステロイドスルファターゼインヒビターInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明の目的は、インビトロおよびインビボで
ステロイドスルファターゼ活性を阻害し得る新規化合物
を提供することである。 【解決手段】環系および下式のスルファメート基を含
む、精製された化合物： 【化１】 ここで、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、Ｈ、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨ
である；およびここで、該環系は、少なくとも３つの環
を含み、そのうち少なくとも２つは融合している；ここ
で、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有す
る酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）のインヒビターであ
る；ここで、該化合物のスルファメート基が、スルフェ
ート化合物を形成するためにスルフェート基と置換さ
れ、そしてｐＨ７．４および３７℃にてステロイドスル
ファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．２）とインキ
ュベートされた場合、５０μＭ未満のＫm値を提供す
る。
ステロイドスルファターゼ活性を阻害し得る新規化合物
を提供することである。 【解決手段】環系および下式のスルファメート基を含
む、精製された化合物： 【化１】 ここで、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、Ｈ、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨ
である；およびここで、該環系は、少なくとも３つの環
を含み、そのうち少なくとも２つは融合している；ここ
で、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有す
る酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）のインヒビターであ
る；ここで、該化合物のスルファメート基が、スルフェ
ート化合物を形成するためにスルフェート基と置換さ
れ、そしてｐＨ７．４および３７℃にてステロイドスル
ファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．２）とインキ
ュベートされた場合、５０μＭ未満のＫm値を提供す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ステロイドスルフ
ァターゼインヒビターとして用いられる新規化合物、お
よび該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
ァターゼインヒビターとして用いられる新規化合物、お
よび該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ステロイド核の３−位にスルフェート基
を有するステロイド前駆体またはプロホルモン（本明細
書中で以後ステロイドスルフェートという）は、ヒト体
内におけるステロイド代謝の中間体として重要な役割を
果たすことが知られている。例えば、エストロンスルフ
ェートおよびデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＡ）
スルフェートは、体内においてエストロンおよびエスト
ラジオールのようなエストロゲンの生成における中間体
として重要な役割を果たすことが知られている。例え
ば、エストロンスルフェートは、特に、閉経後の女性に
特有な主要な循環エストロゲン前駆体の一つの例である
ことが知られており、そして乳房の腫瘍におけるエスト
ロンスルファターゼ活性は、エストロゲン形成に関わる
他の酵素より１００〜１０００倍大きい（Ｊａｍｅｓ
ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，５０，２６９−２７９（１９８
７））。
を有するステロイド前駆体またはプロホルモン（本明細
書中で以後ステロイドスルフェートという）は、ヒト体
内におけるステロイド代謝の中間体として重要な役割を
果たすことが知られている。例えば、エストロンスルフ
ェートおよびデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＡ）
スルフェートは、体内においてエストロンおよびエスト
ラジオールのようなエストロゲンの生成における中間体
として重要な役割を果たすことが知られている。例え
ば、エストロンスルフェートは、特に、閉経後の女性に
特有な主要な循環エストロゲン前駆体の一つの例である
ことが知られており、そして乳房の腫瘍におけるエスト
ロンスルファターゼ活性は、エストロゲン形成に関わる
他の酵素より１００〜１０００倍大きい（Ｊａｍｅｓ
ら，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，５０，２６９−２７９（１９８
７））。
【０００３】これだけでなく、エストロンおよびエスト
ラジオールのようなエストロゲン、特にそれらの過剰生
成は、乳ガンのような悪性状態に強く関係しており（Ｂ
ｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ， Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａ
ｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ：Ｒ．Ａ．Ｓｔｏｌｌ編，ｐ
ｐ．１５６−１７２，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８６）を
参照のこと）、そしてエストロゲン生成のコントロール
は、多くの抗癌治療、例えば、化学療法および手術（例
えば、卵巣摘出および副腎摘出）の特定の標的である。
内分泌治療に関心が持たれる限りは、これまでの努力
は、アロマターゼインヒビターに集中する傾向があっ
た。すなわち、このアロマターゼインヒビターはアロマ
ターゼ活性を阻害する化合物であり、この活性は、添付
のエストロゲン代謝経路図（図１）に示すように、アン
ドロゲンの変換、例えば、アンドロステンジオンおよび
テストステロンからエストロンおよびエストラジオール
ヘのそれぞれの変換に関わっている。
ラジオールのようなエストロゲン、特にそれらの過剰生
成は、乳ガンのような悪性状態に強く関係しており（Ｂ
ｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ， Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａ
ｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ：Ｒ．Ａ．Ｓｔｏｌｌ編，ｐ
ｐ．１５６−１７２，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８６）を
参照のこと）、そしてエストロゲン生成のコントロール
は、多くの抗癌治療、例えば、化学療法および手術（例
えば、卵巣摘出および副腎摘出）の特定の標的である。
内分泌治療に関心が持たれる限りは、これまでの努力
は、アロマターゼインヒビターに集中する傾向があっ
た。すなわち、このアロマターゼインヒビターはアロマ
ターゼ活性を阻害する化合物であり、この活性は、添付
のエストロゲン代謝経路図（図１）に示すように、アン
ドロゲンの変換、例えば、アンドロステンジオンおよび
テストステロンからエストロンおよびエストラジオール
ヘのそれぞれの変換に関わっている。
【０００４】最近出版された国際出願第ＷＯ９１／１３
０８３号では、エストロゲン代謝経路で異なる箇所、と
いうよりはむしろ、２つの異なる箇所を標的とすること
が提案されてきた。すなわち、ステロイドスルファター
ゼ活性により、そしてステロイドスルファターゼインヒ
ビターとしての３−モノアルキルチオホスホネートステ
ロイドエステル、より詳細には、エストロン−３−モノ
メチルチオホスホネートを用いて、ＤＨＡスルフェート
およびエストロンスルフェートからＤＨＡおよびエスト
ロンヘのそれぞれの変換を標的とすることが提案されて
きた。
０８３号では、エストロゲン代謝経路で異なる箇所、と
いうよりはむしろ、２つの異なる箇所を標的とすること
が提案されてきた。すなわち、ステロイドスルファター
ゼ活性により、そしてステロイドスルファターゼインヒ
ビターとしての３−モノアルキルチオホスホネートステ
ロイドエステル、より詳細には、エストロン−３−モノ
メチルチオホスホネートを用いて、ＤＨＡスルフェート
およびエストロンスルフェートからＤＨＡおよびエスト
ロンヘのそれぞれの変換を標的とすることが提案されて
きた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の第１の目的
は、インビトロおよびインビボでステロイドスルファタ
ーゼ活性を阻害し得る新規化合物を提供することであ
る。
は、インビトロおよびインビボでステロイドスルファタ
ーゼ活性を阻害し得る新規化合物を提供することであ
る。
【０００６】本発明の第２の目的は、インビトロおよび
インビボの両方でステロイドスルファターゼインヒビタ
ーとして改善された活性を有する新規化合物を提供する
ことである。
インビボの両方でステロイドスルファターゼインヒビタ
ーとして改善された活性を有する新規化合物を提供する
ことである。
【０００７】本発明の第３の目的は、エステロゲン依存
性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物を提供するこ
とである。
性腫瘍の治療において有効な薬学的組成物を提供するこ
とである。
【０００８】本発明の第４の目的は、乳ガンの治療にお
いて有効な薬学的組成物を提供することである。
いて有効な薬学的組成物を提供することである。
【０００９】本発明の第５の目的は、哺乳動物、特にヒ
トのエステロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法を
提供することである。
トのエステロゲン依存性腫瘍の治療をするための方法を
提供することである。
【００１０】本発明の第６の目的は、哺乳動物、特に女
性の乳ガンの治療をするための方法を提供することであ
る。
性の乳ガンの治療をするための方法を提供することであ
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は、化合物
を含有する、ステロイドスルファターゼ活性を阻害する
薬剤を製造するための方法であって、ここで該化合物
は、環および下式のスルファメート基を含む環系化合物
である、方法：
を含有する、ステロイドスルファターゼ活性を阻害する
薬剤を製造するための方法であって、ここで該化合物
は、環および下式のスルファメート基を含む環系化合物
である、方法：
【００１２】
【化６】
【００１３】ここで、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立し
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択されるか、互いに一緒になってアル
キレン鎖中に、１つまたはそれ以上のヘテロ原子あるい
は基を必要に応じて含有するアルキレンを表す；および
ここで、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を
有する酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）のインヒビター
である；およびここで、該化合物のスルファメート基
は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート
基と置換され、そしてｐＨ７．４および３７℃にてステ
ロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．
２）とインキュベートされた場合、５０μＭ未満のＫm
値を提供する方法を包含する。
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択されるか、互いに一緒になってアル
キレン鎖中に、１つまたはそれ以上のヘテロ原子あるい
は基を必要に応じて含有するアルキレンを表す；および
ここで、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を
有する酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）のインヒビター
である；およびここで、該化合物のスルファメート基
は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェート
基と置換され、そしてｐＨ７．４および３７℃にてステ
ロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．
２）とインキュベートされた場合、５０μＭ未満のＫm
値を提供する方法を包含する。
【００１４】１つの実施態様において、上記化合物は下
式の化合物である方法であり得る；
式の化合物である方法であり得る；
【００１５】
【化７】
【００１６】ここでＲ1およびＲ2は上記で定義され得
る。
る。
【００１７】１つの実施態様において、多環基は多環式
アルコールの残基である方法であり得る。
アルコールの残基である方法であり得る。
【００１８】１つの実施態様において、上記多環基はス
テロールの残基を表す方法であり得る。
テロールの残基を表す方法であり得る。
【００１９】１つの実施態様において、上記ステロール
は３−ステロールである方法であり得る。
は３−ステロールである方法であり得る。
【００２０】１つの実施態様において、上記ステロール
は、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換
エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロン
からなる群より選択される方法であり得る。
は、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換
エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロン
からなる群より選択される方法であり得る。
【００２１】１つの実施態様において、上記Ｒ1および
Ｒ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルから独立して選択さ
れる方法であり得る。
Ｒ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルから独立して選択さ
れる方法であり得る。
【００２２】１つの実施態様において、上記Ｒ1および
Ｒ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ5アルキルから独立して選択さ
れる方法であり得る。
Ｒ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ5アルキルから独立して選択さ
れる方法であり得る。
【００２３】１つの実施態様において、上記Ｒ1および
Ｒ2は、Ｈまたはメチルから独立して選択される方法で
あり得る。
Ｒ2は、Ｈまたはメチルから独立して選択される方法で
あり得る。
【００２４】１つの実施態様において、上記化合物はエ
ストロン−３−スルファメート、エストロン−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルファメート、またはエストロン−３−
Ｎ−モノメチルスルファメートのいずれか１つである方
法であり得る。
ストロン−３−スルファメート、エストロン−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルファメート、またはエストロン−３−
Ｎ−モノメチルスルファメートのいずれか１つである方
法であり得る。
【００２５】１つの実施態様において、上記Ｒ1および
Ｒ2の少なくとも１つはＨである方法であり得る。
Ｒ2の少なくとも１つはＨである方法であり得る。
【００２６】１つの実施態様において、上記環は上記ス
ルファメート基に結合している方法であり得る。
ルファメート基に結合している方法であり得る。
【００２７】本発明の方法は、化合物を含有する、ステ
ロイドスルファターゼ活性を阻害する薬剤を製造するた
めの方法であって、ここで該化合物は、多環式アルコー
ルのスルファミン酸エステル、またはそのようなエステ
ルのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキ
ル、またはＮ−アリール誘導体、もしくは任意のそのよ
うなエステルまたはＮ−置換エステルの薬学的に受容可
能な塩であり、該エステルのアルコール部分は多環式ア
ルコールのアルコール部分であり、それらのスルフェー
トはステロイドスルファターゼ活性を有する酵素（Ｅ．
Ｃ． ３．１．６．２）によって加水分解可能である方
法であり得る。
ロイドスルファターゼ活性を阻害する薬剤を製造するた
めの方法であって、ここで該化合物は、多環式アルコー
ルのスルファミン酸エステル、またはそのようなエステ
ルのＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキ
ル、またはＮ−アリール誘導体、もしくは任意のそのよ
うなエステルまたはＮ−置換エステルの薬学的に受容可
能な塩であり、該エステルのアルコール部分は多環式ア
ルコールのアルコール部分であり、それらのスルフェー
トはステロイドスルファターゼ活性を有する酵素（Ｅ．
Ｃ． ３．１．６．２）によって加水分解可能である方
法であり得る。
【００２８】本発明の化合物は、環系および下式のスル
ファメート基を含む、精製された化合物：
ファメート基を含む、精製された化合物：
【００２９】
【化８】
【００３０】ここで、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立し
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つはＨである；およびここで、該環系は、少な
くとも３つの環を含み、そのうち少なくとも２つは融合
している；ここで、該化合物は、ステロイドスルファタ
ーゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）のイ
ンヒビターである；ここで、該化合物のスルファメート
基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェー
ト基と置換され、そしてｐＨ７．４および３７℃にてス
テロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．
２）とインキュベートされた場合、５０μＭ未満のＫm
値を提供する化合物を包含する。
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つはＨである；およびここで、該環系は、少な
くとも３つの環を含み、そのうち少なくとも２つは融合
している；ここで、該化合物は、ステロイドスルファタ
ーゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）のイ
ンヒビターである；ここで、該化合物のスルファメート
基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェー
ト基と置換され、そしてｐＨ７．４および３７℃にてス
テロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．
２）とインキュベートされた場合、５０μＭ未満のＫm
値を提供する化合物を包含する。
【００３１】本発明の化合物は、ステロイドの環構造お
よび下式のスルファメート基を含む、精製された化合
物：
よび下式のスルファメート基を含む、精製された化合
物：
【００３２】
【化９】
【００３３】ここで、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立し
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つはＨである；およびここで、該化合物は、ス
テロイドスルファターゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．
３．１．６．２）のインヒビターである；ここで、該化
合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成
するためにスルフェート基と置換され、そしてｐＨ７．
４および３７℃にてステロイドスルファターゼ酵素
（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．２）とインキュベートされた
場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する化合物を包含す
る。
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つはＨである；およびここで、該化合物は、ス
テロイドスルファターゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．
３．１．６．２）のインヒビターである；ここで、該化
合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成
するためにスルフェート基と置換され、そしてｐＨ７．
４および３７℃にてステロイドスルファターゼ酵素
（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．２）とインキュベートされた
場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する化合物を包含す
る。
【００３４】１つの実施態様において、上記ステロイド
の環構造は３−ステロールの残基である精製された化合
物であり得る。
の環構造は３−ステロールの残基である精製された化合
物であり得る。
【００３５】１つの実施態様において、上記ステロール
は、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換
エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロン
からなる群より選択される精製された化合物であり得
る。
は、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換
エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロン
からなる群より選択される精製された化合物であり得
る。
【００３６】１つの実施態様において、上記Ｒ1および
Ｒ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルから独立して選択さ
れる；しかし該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨであ
る精製された化合物であり得る。
Ｒ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルから独立して選択さ
れる；しかし該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨであ
る精製された化合物であり得る。
【００３７】１つの実施態様において、上記Ｒ1および
Ｒ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ5アルキルから独立して選択さ
れる；しかし該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨであ
る精製された化合物であり得る。
Ｒ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ5アルキルから独立して選択さ
れる；しかし該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨであ
る精製された化合物であり得る。
【００３８】１つの実施態様において、上記Ｒ1および
Ｒ2は、Ｈまたはメチルから独立して選択される；しか
し該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨである精製され
た化合物であり得る。
Ｒ2は、Ｈまたはメチルから独立して選択される；しか
し該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨである精製され
た化合物であり得る。
【００３９】１つの実施態様において、上記Ｒ1はＨで
あり、そして上記Ｒ2はＨである精製された化合物であ
り得る。
あり、そして上記Ｒ2はＨである精製された化合物であ
り得る。
【００４０】１つの実施態様において、上記化合物はエ
ストロン ３−スルファメート、エストロン−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルファメートおよびエストロン−３−Ｎ
−モノメチルスルファメートのいずれか１つである精製
された化合物であり得る。
ストロン ３−スルファメート、エストロン−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルファメートおよびエストロン−３−Ｎ
−モノメチルスルファメートのいずれか１つである精製
された化合物であり得る。
【００４１】１つの実施態様において、上記スルファメ
ート基は上記環系または上記ステロイドの環構造に結合
している精製された化合物であり得る。
ート基は上記環系または上記ステロイドの環構造に結合
している精製された化合物であり得る。
【００４２】１つの実施態様において、上記化合物は下
式の化合物である精製された化合物であり得る；
式の化合物である精製された化合物であり得る；
【００４３】
【化１０】
【００４４】ここでＲ1およびＲ2は上記で定義され得
る。
る。
【００４５】１つの実施態様において、上記多環基はス
テロールの残基を表す精製された化合物であり得る。
テロールの残基を表す精製された化合物であり得る。
【００４６】１つの実施態様において、上記化合物は下
式の化合物である精製された化合物であり得る；
式の化合物である精製された化合物であり得る；
【００４７】
【化１１】
【００４８】ここで多環基はステロールの残基を表し、
そしてここでＲ1およびＲ2は上記で定義され得る。
そしてここでＲ1およびＲ2は上記で定義され得る。
【００４９】１つの実施態様において、上記ステロール
は３−ステロールである精製された化合物であり得る。
は３−ステロールである精製された化合物であり得る。
【００５０】１つの実施態様において、上記化合物は下
式の化合物である精製された化合物であり得る；
式の化合物である精製された化合物であり得る；
【００５１】
【化１２】
【００５２】ここで多環基は３−ステロールの残基を表
し、そしてここでＲ1およびＲ2はＨであり得る。
し、そしてここでＲ1およびＲ2はＨであり得る。
【００５３】本発明は、エストロン３−スルファメート
を包含する。
を包含する。
【００５４】本発明は、エストロン−３−Ｎ−モノメチ
ルスルファメートを包含する。
ルスルファメートを包含する。
【００５５】本発明は、エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルスルファメートを包含する。
チルスルファメートを包含する。
【００５６】本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可
能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物
であって、該化合物は、環系および下式のスルファメー
ト基を含む、薬学的組成物を包含する：
能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物
であって、該化合物は、環系および下式のスルファメー
ト基を含む、薬学的組成物を包含する：
【００５７】
【化１３】
【００５８】ここで、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立し
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つはＨである；およびここで、該環系は、少な
くとも３つの環を含み、そのうち少なくとも２つは融合
している；ここで、該化合物は、ステロイドスルファタ
ーゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）のイ
ンヒビターである；ここで、該化合物のスルファメート
基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェー
ト基と置換され、そしてｐＨ７．４および３７℃にてス
テロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．
２）とインキュベートされた場合、５０μＭ未満のＫm
値を提供する。
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つはＨである；およびここで、該環系は、少な
くとも３つの環を含み、そのうち少なくとも２つは融合
している；ここで、該化合物は、ステロイドスルファタ
ーゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）のイ
ンヒビターである；ここで、該化合物のスルファメート
基は、スルフェート化合物を形成するためにスルフェー
ト基と置換され、そしてｐＨ７．４および３７℃にてス
テロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．
２）とインキュベートされた場合、５０μＭ未満のＫm
値を提供する。
【００５９】本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可
能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物
であって、該化合物は、ステロイドの環構造および下式
のスルファメート基を含む、薬学的組成物を包含する：
能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物
であって、該化合物は、ステロイドの環構造および下式
のスルファメート基を含む、薬学的組成物を包含する：
【００６０】
【化１４】
【００６１】ここで、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立し
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つはＨである；およびここで、該化合物は、ス
テロイドスルファターゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．
３．１．６．２）のインヒビターである；ここで、該化
合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成
するためにスルフェート基と置換され、そしてｐＨ７．
４および３７℃にてステロイドスルファターゼ酵素
（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．２）とインキュベートされた
場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する。
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つはＨである；およびここで、該化合物は、ス
テロイドスルファターゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．
３．１．６．２）のインヒビターである；ここで、該化
合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成
するためにスルフェート基と置換され、そしてｐＨ７．
４および３７℃にてステロイドスルファターゼ酵素
（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．２）とインキュベートされた
場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する。
【００６２】本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可
能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物
であって、該化合物は、環系および下式のスルファメー
ト基を含む、薬学的組成物を包含する：
能な担体または希釈剤と化合物とを含む、薬学的組成物
であって、該化合物は、環系および下式のスルファメー
ト基を含む、薬学的組成物を包含する：
【００６３】
【化１５】
【００６４】ここで、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立し
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つはＨである；およびここで、該化合物は、ス
テロイドスルファターゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．
３．１．６．２）のインヒビターである；ここで、該化
合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成
するためにスルフェート基と置換され、そしてｐＨ７．
４および３７℃にてステロイドスルファターゼ酵素
（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．２）とインキュベートされた
場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する；ここで、該化
合物は、単位用量あたり１００〜５００ｍｇの化合物を
提供する量で存在する。
て、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、およ
びアリールから選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少な
くとも１つはＨである；およびここで、該化合物は、ス
テロイドスルファターゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．
３．１．６．２）のインヒビターである；ここで、該化
合物のスルファメート基は、スルフェート化合物を形成
するためにスルフェート基と置換され、そしてｐＨ７．
４および３７℃にてステロイドスルファターゼ酵素
（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．２）とインキュベートされた
場合、５０μＭ未満のＫm値を提供する；ここで、該化
合物は、単位用量あたり１００〜５００ｍｇの化合物を
提供する量で存在する。
【００６５】１つの実施態様において、上記ステロイド
の環構造は３−ステロールの残基である薬学的組成物で
あり得る。
の環構造は３−ステロールの残基である薬学的組成物で
あり得る。
【００６６】１つの実施態様において、上記ステロール
は、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換
エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロン
からなる群より選択される薬学的組成物であり得る。
は、エストロン、デヒドロエピアンドロステロン、置換
エストロン、および置換デヒドロエピアンドロステロン
からなる群より選択される薬学的組成物であり得る。
【００６７】１つの実施態様において、上記Ｒ1および
Ｒ2はＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルから独立して選択され
る；しかし該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨである
薬学的組成物であり得る。
Ｒ2はＨまたはＣ1−Ｃ10アルキルから独立して選択され
る；しかし該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨである
薬学的組成物であり得る。
【００６８】１つの実施態様において、上記Ｒ1および
Ｒ2はＨまたはＣ1−Ｃ5アルキルから独立して選択され
る；しかし該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨである
薬学的組成物であり得る。
Ｒ2はＨまたはＣ1−Ｃ5アルキルから独立して選択され
る；しかし該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨである
薬学的組成物であり得る。
【００６９】１つの実施態様において、上記Ｒ1および
Ｒ2は、Ｈまたはメチルから独立して選択される；しか
し該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨである薬学的組
成物であり得る。
Ｒ2は、Ｈまたはメチルから独立して選択される；しか
し該Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨである薬学的組
成物であり得る。
【００７０】１つの実施態様において、上記Ｒ1はＨで
あり、そして上記Ｒ2はＨである薬学的組成物であり得
る。
あり、そして上記Ｒ2はＨである薬学的組成物であり得
る。
【００７１】１つの実施態様において、上記化合物はエ
ストロン ３−スルファメート、エストロン−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルファメートおよびエストロン−３−Ｎ
−モノメチルスルファメートのいずれか１つである薬学
的組成物であり得る。
ストロン ３−スルファメート、エストロン−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルスルファメートおよびエストロン−３−Ｎ
−モノメチルスルファメートのいずれか１つである薬学
的組成物であり得る。
【００７２】１つの実施態様において、上記スルファメ
ート基は上記環系または上記ステロイドの環構造に結合
している薬学的組成物であり得る。
ート基は上記環系または上記ステロイドの環構造に結合
している薬学的組成物であり得る。
【００７３】１つの実施態様において、上記化合物は下
式の化合物である薬学的組成物であり得る；
式の化合物である薬学的組成物であり得る；
【００７４】
【化１６】
【００７５】ここでＲ1およびＲ2は上記で定義され得
る。
る。
【００７６】１つの実施態様において、上記多環基はス
テロールの残基を表す薬学的組成物であり得る。
テロールの残基を表す薬学的組成物であり得る。
【００７７】１つの実施態様において、上記化合物は下
式の化合物である薬学的組成物であり得る；
式の化合物である薬学的組成物であり得る；
【００７８】
【化１７】
【００７９】ここで多環基はステロールの残基を表し、
そしてここでＲ1およびＲ2は上記で定義され得る。
そしてここでＲ1およびＲ2は上記で定義され得る。
【００８０】１つの実施態様において、上記ステロール
は３−ステロールである薬学的組成物。
は３−ステロールである薬学的組成物。
【００８１】１つの実施態様において、上記化合物は下
式の化合物である薬学的組成物であり得る；
式の化合物である薬学的組成物であり得る；
【００８２】
【化１８】
【００８３】ここで多環基は３−ステロールの残基を表
し、そしてここでＲ1およびＲ2はＨである。
し、そしてここでＲ1およびＲ2はＨである。
【００８４】本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害
活性を有する（いくつかの場合では非常に高い活性レベ
ルである）新規化合物の発見に基づいている。これらの
化合物は、多環式アルコールのスルフェートがステロイ
ドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）活性を有する
酵素の基質である、多環式アルコールのスルファミン酸
エステル、それらのスルファミン酸エステルのＮ−アル
キルおよびＮ−アリール誘導体、ならびにそれらの薬学
的に受容可能な塩である。
活性を有する（いくつかの場合では非常に高い活性レベ
ルである）新規化合物の発見に基づいている。これらの
化合物は、多環式アルコールのスルフェートがステロイ
ドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）活性を有する
酵素の基質である、多環式アルコールのスルファミン酸
エステル、それらのスルファミン酸エステルのＮ−アル
キルおよびＮ−アリール誘導体、ならびにそれらの薬学
的に受容可能な塩である。
【００８５】広く言えば、本発明の新規化合物は、式
（Ｉ）の化合物である。
（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
【化１９】
【００８７】ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立し
て、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル（ｅｌ
ｋｅｎｙｌ）およびアリールから選択されるか、互いに
一緒になってアルキレン鎖中に１つまたはそれ以上のヘ
テロ原子あるいは基を必要に応じて含有するアルキレン
を表し、−Ｏ−多環基は、多環式アルコールの残基を表
し、そのスルフェートは、ステロイドスルファターゼ活
性（ＥＣ３．１．６．２）を有する酵素の基質である。
て、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル（ｅｌ
ｋｅｎｙｌ）およびアリールから選択されるか、互いに
一緒になってアルキレン鎖中に１つまたはそれ以上のヘ
テロ原子あるいは基を必要に応じて含有するアルキレン
を表し、−Ｏ−多環基は、多環式アルコールの残基を表
し、そのスルフェートは、ステロイドスルファターゼ活
性（ＥＣ３．１．６．２）を有する酵素の基質である。
【００８８】本明細書中で用いられるとき、そのスルフ
ェートがステロイドスルファターゼ活性を有する酵素の
基質である多環式アルコールとは、そのスルフェートが
以下のものである多環式アルコールに言及している。す
なわち、そのスルフェートは、次式の誘導体であり：
ェートがステロイドスルファターゼ活性を有する酵素の
基質である多環式アルコールとは、そのスルフェートが
以下のものである多環式アルコールに言及している。す
なわち、そのスルフェートは、次式の誘導体であり：
【００８９】
【化２０】
【００９０】ｐＨ７．４および３７℃で、ステロイドス
ルファターゼＥＣ３．１．６．２とインキュベートされ
るときに、５０μｍｏｌより小さいＫm値を提供する。
ルファターゼＥＣ３．１．６．２とインキュベートされ
るときに、５０μｍｏｌより小さいＫm値を提供する。
【００９１】
【発明の実施の形態】１つの局面では、本発明は、新規
化合物として、多環式アルコールのスルフェートが既に
与えられた定義に従ってステロイドスルファターゼ活性
を有する酵素の基質である、多環式アルコールのスルフ
ァミン酸エステル、ならびに、それらのＮ−アルキル、
Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アルケニル、およびＮ−アリ
ール誘導体を提供する。これらの化合物は、上記で示さ
れた式Ｉの化合物である。
化合物として、多環式アルコールのスルフェートが既に
与えられた定義に従ってステロイドスルファターゼ活性
を有する酵素の基質である、多環式アルコールのスルフ
ァミン酸エステル、ならびに、それらのＮ−アルキル、
Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−アルケニル、およびＮ−アリ
ール誘導体を提供する。これらの化合物は、上記で示さ
れた式Ｉの化合物である。
【００９２】好ましくは、この多環基は、最大約４０個
の炭素原子、より通常には約３０個以下の炭素原子を含
む全ての置換基を含有し得る。好ましい多環式化合物
は、ステロイド環構造、すなわち、シクロペンタノフェ
ナントレン骨格を含有する化合物である。好ましくは、
このスルファミル基または置換スルファミル基がその骨
格の３−位に結合された、すなわち、式ＩＩの化合物で
ある。
の炭素原子、より通常には約３０個以下の炭素原子を含
む全ての置換基を含有し得る。好ましい多環式化合物
は、ステロイド環構造、すなわち、シクロペンタノフェ
ナントレン骨格を含有する化合物である。好ましくは、
このスルファミル基または置換スルファミル基がその骨
格の３−位に結合された、すなわち、式ＩＩの化合物で
ある。
【００９３】
【化２１】
【００９４】ここで、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義され
たものであり、そして、この環系ＡＢＣＤは、置換また
は非置換、飽和または不飽和のステロイド核を表し、好
ましくは、エストロンまたはデヒドロエピアンドロステ
ロンを表す。
たものであり、そして、この環系ＡＢＣＤは、置換また
は非置換、飽和または不飽和のステロイド核を表し、好
ましくは、エストロンまたはデヒドロエピアンドロステ
ロンを表す。
【００９５】他の好適なステロイド環系は以下の通りで
ある：置換エストロン、すなわち： ２−ＯＨ−エストロン ２−メトキシ−エストロン ４−ＯＨ−エストロン ６α−ＯＨ−エストロン ７α−ＯＨ−エストロン １６α−ＯＨ−エストロン １６β−ＯＨ−エストロン エストラジオールおよび置換エストラジオール、すなわ
ち： ２−ＯＨ−１７β−エストラジオール ２−メトキシ−１７β−エストラジオール ４−ＯＨ−１７β−エストラジオール ６α−ＯＨ−１７β−エストラジオール ７α−ＯＨ−１７β−エストラジオール １６α−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７β−エストラジオール １７α−エストラジオール １７β−エストラジオール １７α−エチニル−１７β−エストラジオール エストリオールおよび置換エストリオール、すなわち： エストリオール ２−ＯＨ−エストリオール ２−メトキシ−エストリオール ４−ＯＨ−エストリオール ６α−ＯＨ−エストリオール ７α−ＯＨ−エストリオール 置換デヒドロエピアンドロステロン、すなわち： ６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン ７α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６β−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン 一般的な用語では、ステロイド環系ＡＢＣＤは、種々の
非妨害性置換基を含有し得る。特に、この環系ＡＢＣＤ
は、１つまたはそれ以上の下記の置換基を含有し得る：
ヒドロキシ、アルキル、特に低級（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性体、ならびにｎ−
ヘキシルおよび他のヘキシル異性体）、アルコキシ、特
に低級（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシなど）、アルキニル（例えば、エチ
ニル）、またはハロゲン（例えば、フルオロ）。
ある：置換エストロン、すなわち： ２−ＯＨ−エストロン ２−メトキシ−エストロン ４−ＯＨ−エストロン ６α−ＯＨ−エストロン ７α−ＯＨ−エストロン １６α−ＯＨ−エストロン １６β−ＯＨ−エストロン エストラジオールおよび置換エストラジオール、すなわ
ち： ２−ＯＨ−１７β−エストラジオール ２−メトキシ−１７β−エストラジオール ４−ＯＨ−１７β−エストラジオール ６α−ＯＨ−１７β−エストラジオール ７α−ＯＨ−１７β−エストラジオール １６α−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７ａ−エストラジオール １６β−ＯＨ−１７β−エストラジオール １７α−エストラジオール １７β−エストラジオール １７α−エチニル−１７β−エストラジオール エストリオールおよび置換エストリオール、すなわち： エストリオール ２−ＯＨ−エストリオール ２−メトキシ−エストリオール ４−ＯＨ−エストリオール ６α−ＯＨ−エストリオール ７α−ＯＨ−エストリオール 置換デヒドロエピアンドロステロン、すなわち： ６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン ７α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６α−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン １６β−ＯＨ−デヒドロエピアンドロステロン 一般的な用語では、ステロイド環系ＡＢＣＤは、種々の
非妨害性置換基を含有し得る。特に、この環系ＡＢＣＤ
は、１つまたはそれ以上の下記の置換基を含有し得る：
ヒドロキシ、アルキル、特に低級（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性体、ならびにｎ−
ヘキシルおよび他のヘキシル異性体）、アルコキシ、特
に低級（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシなど）、アルキニル（例えば、エチ
ニル）、またはハロゲン（例えば、フルオロ）。
【００９６】他の好適な非ステロイド環系は、ジエチル
スチルボエストロール、スチルボエストロールおよびス
テロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２を用いて５
０μｍｏｌより小さいＫm値を有するスルフェートを提
供する他の環系を包含する。
スチルボエストロール、スチルボエストロールおよびス
テロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２を用いて５
０μｍｏｌより小さいＫm値を有するスルフェートを提
供する他の環系を包含する。
【００９７】置換される際、本発明のＮ置換化合物は、
好ましくは最大１０個の炭素原子を含有するまたはそれ
ぞれが含有する１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−ア
ルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−アリール置換
基を含有し得る。Ｒ1および／またはＲ2がアルキルであ
る場合、好ましいのは、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立し
て１〜５個の炭素原子を含有する低級アルキル基、すな
わち、メチル、エチル、プロピルなどから選択されるも
のである。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、共にメチルで
ある。Ｒ1および／またはＲ2がアリールである場合、典
型的なのは、フェニルおよびトリル（−ＰｈＣＨ3；ｏ
−、ｍ−またはｐ−）である。Ｒ1およびＲ2がシクロア
ルキルを表す場合、典型的なのは、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどである。互いに一緒
になる場合、Ｒ1およびＲ2は、典型的には、必要に応じ
て１つまたはそれ以上のヘテロ原子または基、例えば、
５−、６−または）−員複素環（例えば、モルホリノ、
ピロリジノまたはピペリジノ）を形成する−Ｏ−または
−ＮＨ−によって仲介（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔ）される、
４〜６個の炭素原子からなる鎖を形成するアルキレン基
を表す。
好ましくは最大１０個の炭素原子を含有するまたはそれ
ぞれが含有する１つまたは２つのＮ−アルキル、Ｎ−ア
ルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−アリール置換
基を含有し得る。Ｒ1および／またはＲ2がアルキルであ
る場合、好ましいのは、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立し
て１〜５個の炭素原子を含有する低級アルキル基、すな
わち、メチル、エチル、プロピルなどから選択されるも
のである。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、共にメチルで
ある。Ｒ1および／またはＲ2がアリールである場合、典
型的なのは、フェニルおよびトリル（−ＰｈＣＨ3；ｏ
−、ｍ−またはｐ−）である。Ｒ1およびＲ2がシクロア
ルキルを表す場合、典型的なのは、シクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどである。互いに一緒
になる場合、Ｒ1およびＲ2は、典型的には、必要に応じ
て１つまたはそれ以上のヘテロ原子または基、例えば、
５−、６−または）−員複素環（例えば、モルホリノ、
ピロリジノまたはピペリジノ）を形成する−Ｏ−または
−ＮＨ−によって仲介（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔ）される、
４〜６個の炭素原子からなる鎖を形成するアルキレン基
を表す。
【００９８】アルキル、シクロアルキル、アルケニルお
よびアリールの中で、当該化合物のスルファターゼ阻害
活性を妨げない１つまたはそれ以上の基を置換基として
含有する置換された基も包含する。非妨害性置換基とし
ては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキ
シ、アルキルおよびアリールを包含する。
よびアリールの中で、当該化合物のスルファターゼ阻害
活性を妨げない１つまたはそれ以上の基を置換基として
含有する置換された基も包含する。非妨害性置換基とし
ては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキ
シ、アルキルおよびアリールを包含する。
【００９９】最も好ましいものは、式ＩＩＩおよびＩＶ
の化合物である：
の化合物である：
【０１００】
【化２２】
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】ここで、Ｒ1およびＲ2は、ＨまたはＣ1〜
Ｃ5アルキル、すなわち、エストロン−３−スルファメ
ートおよびデヒドロエピアンドロステロン−３−スルフ
ァメート、およびそれらのＮ−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル誘
導体、特にジメチル誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3）であ
る。
Ｃ5アルキル、すなわち、エストロン−３−スルファメ
ートおよびデヒドロエピアンドロステロン−３−スルフ
ァメート、およびそれらのＮ−（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル誘
導体、特にジメチル誘導体（Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ3）であ
る。
【０１０３】本発明のスルファミン酸エステルは、多環
式アルコール（例えば、エストロンまたはデヒドロエピ
アンドロステロン）を塩化スルファモイルＲ1Ｒ2ＮＳＯ
2Ｃｌと反応させることにより、すなわち、反応スキー
ムＩにより調製される：
式アルコール（例えば、エストロンまたはデヒドロエピ
アンドロステロン）を塩化スルファモイルＲ1Ｒ2ＮＳＯ
2Ｃｌと反応させることにより、すなわち、反応スキー
ムＩにより調製される：
【０１０４】
【化２４】
【０１０５】反応スキームＩを行うための条件は、以下
の通りである：水素化ナトリウムおよび塩化スルファモ
イルを、０℃の攪拌したエストロンの無水ジメチルホル
ムアミド溶液に添加する。次に、反応物を室温まで加温
し、さらに２４時間攪拌し続ける。反応混合物を炭酸水
素（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）ナトリウムの冷した飽和
溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで抽出
する。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥す
る。濾過の後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共
蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。
の通りである：水素化ナトリウムおよび塩化スルファモ
イルを、０℃の攪拌したエストロンの無水ジメチルホル
ムアミド溶液に添加する。次に、反応物を室温まで加温
し、さらに２４時間攪拌し続ける。反応混合物を炭酸水
素（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）ナトリウムの冷した飽和
溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで抽出
する。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥す
る。濾過の後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共
蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。
【０１０６】必要に応じて、多環式アルコール（ステロ
ール）内の官能基は、公知の方法で保護され得、そして
その保護基または保護基群は反応終了時に除去され得
る。
ール）内の官能基は、公知の方法で保護され得、そして
その保護基または保護基群は反応終了時に除去され得
る。
【０１０７】本発明のステロイドスルファターゼインヒ
ビターは、薬剤として投与するために、従来の薬学的製
剤技術および薬学的担体、賦形剤、希釈剤などを用い
て、通常、非経口投与に適切ないかなる方法でも製剤化
され得る。有効なおよその投与量は、当該化合物のそれ
ぞれの活性に依存して、平均体重（７０ｋｇ）の患者に
対して、１００〜８００ｍｇ／日の範囲内である。好適
でより活性な化合物に対するより通常の投与量は、２０
０〜８００ｍｇ／日、さらに好ましくは、２００〜５０
０ｍｇ／日、最も好ましくは、２００〜２５０ｍｇ／日
の範囲内である。それらは、１回投与レジメ、分割投与
レジメおよび／または数日間にわたる多回投与レジメで
投与され得る。経口投与には、それらは、単位投与量当
たり１００〜５００ｍｇの化合物を含有する、錠剤、カ
プセル、溶液または懸濁液として製剤化され得る。ある
いは、そして好ましくは、これらの化合物は、適切な非
経口投与可能な担体内に非経口投与用に製剤化され、そ
して１日投与量を２００〜８００ｍｇ、好ましくは２０
０〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの
範囲内で提供するために製剤化される。しかしながら、
そのような有効な１日投与量は、活性成分の固有の活性
および被検体の体重に依存して変化し、そのような変化
は、医者の技術と判断の範囲内にある。
ビターは、薬剤として投与するために、従来の薬学的製
剤技術および薬学的担体、賦形剤、希釈剤などを用い
て、通常、非経口投与に適切ないかなる方法でも製剤化
され得る。有効なおよその投与量は、当該化合物のそれ
ぞれの活性に依存して、平均体重（７０ｋｇ）の患者に
対して、１００〜８００ｍｇ／日の範囲内である。好適
でより活性な化合物に対するより通常の投与量は、２０
０〜８００ｍｇ／日、さらに好ましくは、２００〜５０
０ｍｇ／日、最も好ましくは、２００〜２５０ｍｇ／日
の範囲内である。それらは、１回投与レジメ、分割投与
レジメおよび／または数日間にわたる多回投与レジメで
投与され得る。経口投与には、それらは、単位投与量当
たり１００〜５００ｍｇの化合物を含有する、錠剤、カ
プセル、溶液または懸濁液として製剤化され得る。ある
いは、そして好ましくは、これらの化合物は、適切な非
経口投与可能な担体内に非経口投与用に製剤化され、そ
して１日投与量を２００〜８００ｍｇ、好ましくは２０
０〜５００ｍｇ、より好ましくは２００〜２５０ｍｇの
範囲内で提供するために製剤化される。しかしながら、
そのような有効な１日投与量は、活性成分の固有の活性
および被検体の体重に依存して変化し、そのような変化
は、医者の技術と判断の範囲内にある。
【０１０８】特定の用途としては、本発明のステロイド
スルファターゼインヒビターは、別のスルファターゼイ
ンヒビターと、または、例えば、４−ヒドロキシアンド
ロステンジオン（４−ＯＨＡ）のようなアロマターゼイ
ンヒビターとの組合せのいずれかとの併用治療に用いら
れ得る。
スルファターゼインヒビターは、別のスルファターゼイ
ンヒビターと、または、例えば、４−ヒドロキシアンド
ロステンジオン（４−ＯＨＡ）のようなアロマターゼイ
ンヒビターとの組合せのいずれかとの併用治療に用いら
れ得る。
【０１０９】以下の調製の実施例および試験データによ
り本発明を例示する。
り本発明を例示する。
【０１１０】
【実施例】（実施例１） （エストロン−３−スルファメートの調製）水素化ナト
リウム（６０％分散体、２当量）および塩化スルファモ
イル（２当量）を、０℃の攪拌したエストロン（１当
量）の無水ジメチルホルムアミド溶液に添加した。次
に、反応物を室温まで加温し、さらに２４時間攪拌し続
けた。
リウム（６０％分散体、２当量）および塩化スルファモ
イル（２当量）を、０℃の攪拌したエストロン（１当
量）の無水ジメチルホルムアミド溶液に添加した。次
に、反応物を室温まで加温し、さらに２４時間攪拌し続
けた。
【０１１１】反応混合物を炭酸水素ナトリウムの冷たい
飽和溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで
抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥
した。濾過後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共
蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。分析を行って以下のデー
タを得た：
飽和溶液に注入し、得られる水性相をジクロロメタンで
抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥
した。濾過後、真空下で溶媒を蒸発させ、トルエンと共
蒸発させて粗残査を得、それをさらにフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。分析を行って以下のデー
タを得た：
【０１１２】
【数１】
【０１１３】（実施例２） （エストロン−３−Ｎ−メチルスルファメートの調製）
塩化スルファモイルを等量のＮ−メチルスルファモイル
クロリドにかえる以外は実施例１の方法を繰り返した。
分析を行って以下のデータを得た：
塩化スルファモイルを等量のＮ−メチルスルファモイル
クロリドにかえる以外は実施例１の方法を繰り返した。
分析を行って以下のデータを得た：
【０１１４】
【数２】
【０１１５】（実施例３） （エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートの
調製）塩化スルファモイルを等量の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイルにかえる以外は実施例１の方法を繰り
返した。分析を行って以下のデータを得た：
調製）塩化スルファモイルを等量の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイルにかえる以外は実施例１の方法を繰り
返した。分析を行って以下のデータを得た：
【０１１６】
【数３】
【０１１７】（実施例４） （エストロン−３−スルファメートによるＭＣＦ−７細
胞内のステロイドスルファターゼ活性の阻害）ステロイ
ドスルファターゼは、ステリルスルファターゼＥＣ３．
１．６．２として定義される。
胞内のステロイドスルファターゼ活性の阻害）ステロイ
ドスルファターゼは、ステリルスルファターゼＥＣ３．
１．６．２として定義される。
【０１１８】ステロイドスルファターゼ活性は、無傷の
ＭＣＦ−７ヒト乳ガン細胞を用いてインビトロで測定し
た。このホルモン依存性細胞セルラインを広範に用い
て、ヒト乳ガン細胞成長を制御する研究を行う。それは
重要なステロイドスルファターゼ活性（ＭａｃＩｎｄｏ
ｅ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２
３，１２８１−１２８７（１９８８）；Ｐｕｒｏｈｉｔ
＆ Ｒｅｅｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５０，９
０１−９０５（１９９２））を有し、米国では、Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から、そして英国では、例えば、
Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｆｕｎｄから入手可能である。細胞は、２０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、可欠ア
ミノ酸および０．０７５％炭酸水素ナトリウムを含有す
る最小必要培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，スコットランド）中で保持
される。上記培地を用いて、３０個までの２５ｃｍ2の
レプリケート組織培養フラスコに、約１×１０5細胞／
フラスコを接種した。細胞を８０％集密まで成長させ、
培地を３日毎に交換した。
ＭＣＦ−７ヒト乳ガン細胞を用いてインビトロで測定し
た。このホルモン依存性細胞セルラインを広範に用い
て、ヒト乳ガン細胞成長を制御する研究を行う。それは
重要なステロイドスルファターゼ活性（ＭａｃＩｎｄｏ
ｅ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２
３，１２８１−１２８７（１９８８）；Ｐｕｒｏｈｉｔ
＆ Ｒｅｅｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５０，９
０１−９０５（１９９２））を有し、米国では、Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から、そして英国では、例えば、
Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｆｕｎｄから入手可能である。細胞は、２０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ、５％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、可欠ア
ミノ酸および０．０７５％炭酸水素ナトリウムを含有す
る最小必要培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ，Ｉｒｖｉｎｅ，スコットランド）中で保持
される。上記培地を用いて、３０個までの２５ｃｍ2の
レプリケート組織培養フラスコに、約１×１０5細胞／
フラスコを接種した。細胞を８０％集密まで成長させ、
培地を３日毎に交換した。
【０１１９】２５ｃｍ2のトリプリケート組織培養フラ
スコをアール平衡塩溶液（Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｂａｌａｎ
ｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＩＣＮ Ｆｌ
ｏｗ，Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．からのＥＢ
ＳＳ）で洗浄し、無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）中の、５
ｐｍｏｌ（７×ｌ０5ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］エスト
ロン−３−スルフェート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎ
ｕｃｌｅａｒ，ボストン，Ｍａｓｓ．，ＵＳＡ）からの
比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をエストロン−３−スルフ
ァメート（１１種の濃度：０、１ｆＭ、０．０１ｐＭ、
０．１ｐＭ、１ｐＭ、０．０１ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎ
Ｍ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ）とともに３７
℃で３〜４時間インキュベートした。インキュベートし
た後、各フラスコを冷却し、［14Ｃ］エストロン（７×
ｌ０3ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒ
ｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．からの比活性９７Ｃｉ
／ｍｍｏｌ）を入れた分離管に、培地（１ｍｌ）をピペ
ットで移した。混合物を、トルエン（５ｍｌ）とともに
３０秒間十分に振とうした。９０％より多い［14Ｃ］エ
ストロンおよび０．１％未満の［3Ｈ］エストロン−３
−スルフェートが、この処理によって水性相から除去さ
れたことが、実験によって示された。有機相の一部（２
ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光測定
によって残査の3Ｈおよび14Ｃ含有量を測定した。加水
分解されたエストロン−３−スルフェートの質量を、得
られた 3Ｈ総数（用いた培地および有機相の容積、なら
びに添加した［14Ｃ］エストロンの回収について補正し
た）および基質の比活性から計算した。実験の各バッチ
は、スルファターゼ陽性ヒト胎盤（陽性コントロール）
から調製されたミクロゾームおよび細胞を含まないフラ
スコ（基質の見掛けの非酵素的加水分解を評価する）の
インキュベーションを含む。細胞の単層をザポニン（Ｚ
ａｐｏｎｉｎ）で処理した後、コールターカウンターを
用いて、１フラスコあたりの細胞核の数を測定した。各
バッチで１つのフラスコを用い、トリパン・ブルー・エ
クスクルージョン法（Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ ｅｘｃ
ｌｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，
Ｈ．Ｊ．（１９７３）：Ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ
ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，［Ｋｒｕｓｅ，
Ｄ．Ｆ．＆ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｋ．編］；ｐ
ｐ．４０６−４０８；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、
ニューヨークに記載）を用いて細胞膜の状態および生存
度を評価した。
スコをアール平衡塩溶液（Ｅａｒｌｅ’ｓ Ｂａｌａｎ
ｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＩＣＮ Ｆｌ
ｏｗ，Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．からのＥＢ
ＳＳ）で洗浄し、無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）中の、５
ｐｍｏｌ（７×ｌ０5ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］エスト
ロン−３−スルフェート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎ
ｕｃｌｅａｒ，ボストン，Ｍａｓｓ．，ＵＳＡ）からの
比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をエストロン−３−スルフ
ァメート（１１種の濃度：０、１ｆＭ、０．０１ｐＭ、
０．１ｐＭ、１ｐＭ、０．０１ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎ
Ｍ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ）とともに３７
℃で３〜４時間インキュベートした。インキュベートし
た後、各フラスコを冷却し、［14Ｃ］エストロン（７×
ｌ０3ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒ
ｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．からの比活性９７Ｃｉ
／ｍｍｏｌ）を入れた分離管に、培地（１ｍｌ）をピペ
ットで移した。混合物を、トルエン（５ｍｌ）とともに
３０秒間十分に振とうした。９０％より多い［14Ｃ］エ
ストロンおよび０．１％未満の［3Ｈ］エストロン−３
−スルフェートが、この処理によって水性相から除去さ
れたことが、実験によって示された。有機相の一部（２
ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光測定
によって残査の3Ｈおよび14Ｃ含有量を測定した。加水
分解されたエストロン−３−スルフェートの質量を、得
られた 3Ｈ総数（用いた培地および有機相の容積、なら
びに添加した［14Ｃ］エストロンの回収について補正し
た）および基質の比活性から計算した。実験の各バッチ
は、スルファターゼ陽性ヒト胎盤（陽性コントロール）
から調製されたミクロゾームおよび細胞を含まないフラ
スコ（基質の見掛けの非酵素的加水分解を評価する）の
インキュベーションを含む。細胞の単層をザポニン（Ｚ
ａｐｏｎｉｎ）で処理した後、コールターカウンターを
用いて、１フラスコあたりの細胞核の数を測定した。各
バッチで１つのフラスコを用い、トリパン・ブルー・エ
クスクルージョン法（Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ ｅｘｃ
ｌｕｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，
Ｈ．Ｊ．（１９７３）：Ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ
ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，［Ｋｒｕｓｅ，
Ｄ．Ｆ．＆ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｋ．編］；ｐ
ｐ．４０６−４０８；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、
ニューヨークに記載）を用いて細胞膜の状態および生存
度を評価した。
【０１２０】エストロン−３−スルファメートについて
のデータを表１ならびに図２および図４に示す。ステロ
イドスルファターゼ活性についての結果を、１０6個の
細胞について計算したインキュベーション期間（２０時
間）中に形成された全生成物（エストロン＋エストラジ
オール）の平均±１Ｓ．Ｄ．として表し、統計的有意を
示す値についての結果を、エストロン−３−スルファメ
ートを含有しないインキュベーションに対する（阻害）
減少パーセントとして表している。対応のないスチュー
デントのｔ−検定を用いて結果の統計的有意を調べた。
のデータを表１ならびに図２および図４に示す。ステロ
イドスルファターゼ活性についての結果を、１０6個の
細胞について計算したインキュベーション期間（２０時
間）中に形成された全生成物（エストロン＋エストラジ
オール）の平均±１Ｓ．Ｄ．として表し、統計的有意を
示す値についての結果を、エストロン−３−スルファメ
ートを含有しないインキュベーションに対する（阻害）
減少パーセントとして表している。対応のないスチュー
デントのｔ−検定を用いて結果の統計的有意を調べた。
【０１２１】
【表１】
【０１２２】（実施例５） （エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートに
よるＭＣＦ−７細胞内のステロイドスルファターゼ活性
の阻害）インキュベーションに、エストロン−３−スル
ファメートのかわりにエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファメート（５種の濃度：０、０．００１μＭ、
０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ）を含む以外は、実
施例４に記載のものと同じ実験プロトコールを用いてエ
ストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートについ
ての結果を得た。
よるＭＣＦ−７細胞内のステロイドスルファターゼ活性
の阻害）インキュベーションに、エストロン−３−スル
ファメートのかわりにエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファメート（５種の濃度：０、０．００１μＭ、
０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ）を含む以外は、実
施例４に記載のものと同じ実験プロトコールを用いてエ
ストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートについ
ての結果を得た。
【０１２３】エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァメートについての結果を、表ＩＩおよび図３に示し、
それぞれ表Ｉおよび図２と同じ方法で表している。ま
た、その投与量−反応の対数曲線を図４のエストロン−
３−スルファメートと比較している。
ァメートについての結果を、表ＩＩおよび図３に示し、
それぞれ表Ｉおよび図２と同じ方法で表している。ま
た、その投与量−反応の対数曲線を図４のエストロン−
３−スルファメートと比較している。
【０１２４】
【表２】
【０１２５】（実施例６） （エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートお
よびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート
での前処理によるＭＣＦ−７細胞内のステロイドスルフ
ァターゼ活性の阻害）実施例４に記載したものと同様の
実験プロトコールを用いて、エストロン−３−スルファ
メートおよびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァメートそれぞれによって前処理したＭＣＦ−７細胞へ
の影響を測定した。
よびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメート
での前処理によるＭＣＦ−７細胞内のステロイドスルフ
ァターゼ活性の阻害）実施例４に記載したものと同様の
実験プロトコールを用いて、エストロン−３−スルファ
メートおよびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァメートそれぞれによって前処理したＭＣＦ−７細胞へ
の影響を測定した。
【０１２６】初めに、０．１μＭのエストロン−３−ス
ルファメート、エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
ファメートまたは培地のみ（コントロール）を用いて、
無傷の単層を３７℃で２時間インキュベートした。次
に、細胞を浸す培地を吸引によって除去し、その度に細
胞を５ｍｌの培地で連続して３回洗浄した。得られた
「洗浄した」細胞を再懸濁し、５ｐｍｏｌ（７×１０5
ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェ
ートを含有する培地中、３７℃で３〜４時間インキュベ
ートした。他のすべての態様は、実施例３および４に記
載したものと同じであった。
ルファメート、エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
ファメートまたは培地のみ（コントロール）を用いて、
無傷の単層を３７℃で２時間インキュベートした。次
に、細胞を浸す培地を吸引によって除去し、その度に細
胞を５ｍｌの培地で連続して３回洗浄した。得られた
「洗浄した」細胞を再懸濁し、５ｐｍｏｌ（７×１０5
ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェ
ートを含有する培地中、３７℃で３〜４時間インキュベ
ートした。他のすべての態様は、実施例３および４に記
載したものと同じであった。
【０１２７】エストロン−３−スルファメートおよびエ
ストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートについ
ての結果を表ＩＩＩに示し、表Ｉと同様の方法で表して
いる。
ストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートについ
ての結果を表ＩＩＩに示し、表Ｉと同様の方法で表して
いる。
【０１２８】
【表３】
【０１２９】（実施例７） （エストロン−３−スルファメートによる胎盤ミクロゾ
ーム内のステロイドスルファターゼ活性の阻害）正常妊
娠期のスルファターゼ陽性ヒト胎盤（産婦人科病棟、Ｓ
ｔ．Ｍａｒｙ’Ｓ病院、ロンドン）をハサミで細かく切
り刻み、冷したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）
で１回洗浄し、そして冷したリン酸緩衝液中に再懸濁さ
せた（５ｍｌ／ｇの組織）。氷中での２分間の冷却期間
によって分離された３つの１０秒バーストを用いて、Ｕ
ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーによって均質化
を行った。２０００ｇで３０分間遠心分離（４℃）する
ことにより、核および細胞デブリを除去し、上清の一部
（２ｍｌ）を−２０℃で保存した。この上清のタンパク
質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．，７２，２４８−２５４（１９７６））によ
って測定した。
ーム内のステロイドスルファターゼ活性の阻害）正常妊
娠期のスルファターゼ陽性ヒト胎盤（産婦人科病棟、Ｓ
ｔ．Ｍａｒｙ’Ｓ病院、ロンドン）をハサミで細かく切
り刻み、冷したリン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）
で１回洗浄し、そして冷したリン酸緩衝液中に再懸濁さ
せた（５ｍｌ／ｇの組織）。氷中での２分間の冷却期間
によって分離された３つの１０秒バーストを用いて、Ｕ
ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーによって均質化
を行った。２０００ｇで３０分間遠心分離（４℃）する
ことにより、核および細胞デブリを除去し、上清の一部
（２ｍｌ）を−２０℃で保存した。この上清のタンパク
質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．，７２，２４８−２５４（１９７６））によ
って測定した。
【０１３０】タンパク質濃度１００μｇ／ｍｌ、基質濃
度２０μＭの［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフ
ェート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，ボ
ストン，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）からの比活性６０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および３７℃で２０秒間のインキュベ
ーション時間を用いて、インキュベーション（１ｍｌ）
を行った。８種の濃度のエストロン−３−スルファメー
トを用いた：０μＭ（すなわちコントロール）、０．０
５μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６
μＭ、０．８μＭ、１．０μＭ。インキュベートした
後、各サンプルを冷却し、［14Ｃ］エストロン（７×１
０3ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Iｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ，
Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．からの比活性 ９７ Ｃｉ
／ｍｍｏｌ）を入れた分離管に、培地（１ｍｌ）をピペ
ットで移した。混合物を、トルエン（５ｍｌ）とともに
３０秒間十分に振とうした。９０％より多い［14Ｃ］エ
ストロンおよび０．１％未満の［3Ｈ］エストロン−３
−スルフェートが、この処理によって水性相から除去さ
れたことが、実験によって示された。有機相の一部（２
ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光測定
によって残査の3Ｈおよび14Ｃ含有量を測定した。加水
分解されたエストロン−３−スルフェートの質量を、得
られた3Ｈ数（用いた培地および有機相の容積、ならび
に添加した［14Ｃ］エストロンの回収について補正し
た）および基質の比活性から計算した。
度２０μＭの［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフ
ェート（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，ボ
ストン，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）からの比活性６０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および３７℃で２０秒間のインキュベ
ーション時間を用いて、インキュベーション（１ｍｌ）
を行った。８種の濃度のエストロン−３−スルファメー
トを用いた：０μＭ（すなわちコントロール）、０．０
５μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．４μＭ、０．６
μＭ、０．８μＭ、１．０μＭ。インキュベートした
後、各サンプルを冷却し、［14Ｃ］エストロン（７×１
０3ｄｐｍ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ Iｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ，
Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．からの比活性 ９７ Ｃｉ
／ｍｍｏｌ）を入れた分離管に、培地（１ｍｌ）をピペ
ットで移した。混合物を、トルエン（５ｍｌ）とともに
３０秒間十分に振とうした。９０％より多い［14Ｃ］エ
ストロンおよび０．１％未満の［3Ｈ］エストロン−３
−スルフェートが、この処理によって水性相から除去さ
れたことが、実験によって示された。有機相の一部（２
ｍｌ）を除去し、蒸発させ、シンチレーション分光測定
によって残査の3Ｈおよび14Ｃ含有量を測定した。加水
分解されたエストロン−３−スルフェートの質量を、得
られた3Ｈ数（用いた培地および有機相の容積、ならび
に添加した［14Ｃ］エストロンの回収について補正し
た）および基質の比活性から計算した。
【０１３１】エストロン−３−スルファメートについて
の結果を、表ＩＶおよび図５に示す。ステロイドスルフ
ァターゼ活性についての結果を、インキュベーション期
間（時間）中に形成された全生成物（エストロン＋エス
トロジオール）、およびコントロールとして機能するエ
ストロン−３−スルファメートを含有しないインキュベ
ーションに対する（阻害）減少パーセントとして、表Ｉ
Ｖに表す。ステロイドスルファターゼ活性についての結
果を、エストロン−３−スルファメートの濃度に対する
コントロールからの（阻害）減少パーセントについて図
４に表し、０．０７μＭの計算されたＩＣ50値（すなわ
ち、コントロールに対して５０％阻害を生じるエストロ
ン−３−スルファメートの濃度）を含む。
の結果を、表ＩＶおよび図５に示す。ステロイドスルフ
ァターゼ活性についての結果を、インキュベーション期
間（時間）中に形成された全生成物（エストロン＋エス
トロジオール）、およびコントロールとして機能するエ
ストロン−３−スルファメートを含有しないインキュベ
ーションに対する（阻害）減少パーセントとして、表Ｉ
Ｖに表す。ステロイドスルファターゼ活性についての結
果を、エストロン−３−スルファメートの濃度に対する
コントロールからの（阻害）減少パーセントについて図
４に表し、０．０７μＭの計算されたＩＣ50値（すなわ
ち、コントロールに対して５０％阻害を生じるエストロ
ン−３−スルファメートの濃度）を含む。
【０１３２】
【表４】
【０１３３】（実施例８） （皮下エストロン−３−スルファメート処理したラット
由来の肝ミクロゾーム調製物内のステロイドスルファタ
ーゼ活性の阻害）３匹の雌ウィスターラット（体重８０
〜１１０ｇ）から構成される４群に、以下のものをそれ
ぞれ１００μｌ皮下注射した（１日１回で７日間、基
剤：プロピレングリコール）： プロピレングリコール（コントロール基剤） エストロン−３−スルファメート（１０ｍｇ／ｋｇ／
日） エストロン−３−スルフェート（ｌ０ｍｇ／ｋｇ／日）
（コントロール基質） エストロン−３−スルフェート（１０ｍｇ／ｋｇ／日）
＋エストロン−３−スルファメート（１０ｍｇ／ｋｇ／
日） ８日目にすべてのラットを犠牲にし、解剖して肝臓を取
り出した。組織源がラット肝臓であり、分離基質として
［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェートおよび
［７−3Ｈ］デヒドロエピアンドロステロン−３−スル
フェートを用いてステロイドスルファターゼ活性を測定
する重複実験を行った以外は実施例６に記載したものと
同じプロトコールによって、肝ミクロゾーム調製物を調
製した。
由来の肝ミクロゾーム調製物内のステロイドスルファタ
ーゼ活性の阻害）３匹の雌ウィスターラット（体重８０
〜１１０ｇ）から構成される４群に、以下のものをそれ
ぞれ１００μｌ皮下注射した（１日１回で７日間、基
剤：プロピレングリコール）： プロピレングリコール（コントロール基剤） エストロン−３−スルファメート（１０ｍｇ／ｋｇ／
日） エストロン−３−スルフェート（ｌ０ｍｇ／ｋｇ／日）
（コントロール基質） エストロン−３−スルフェート（１０ｍｇ／ｋｇ／日）
＋エストロン−３−スルファメート（１０ｍｇ／ｋｇ／
日） ８日目にすべてのラットを犠牲にし、解剖して肝臓を取
り出した。組織源がラット肝臓であり、分離基質として
［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェートおよび
［７−3Ｈ］デヒドロエピアンドロステロン−３−スル
フェートを用いてステロイドスルファターゼ活性を測定
する重複実験を行った以外は実施例６に記載したものと
同じプロトコールによって、肝ミクロゾーム調製物を調
製した。
【０１３４】ステロイドスルファターゼ活性についての
結果を、表Ｖに示し、インキュベーション期間中に形成
された全生成物を平均±１Ｓ．Ｄ．の形態で表す。エス
トロン−３−スルファメートで処理したラットの群から
得られた組織のインキュベーションについての結果もま
た、それぞれコントロールと比較した、ステロイドスル
ファターゼ活性の（阻害）減少パーセントとして表す。
結果を、表Ｖに示し、インキュベーション期間中に形成
された全生成物を平均±１Ｓ．Ｄ．の形態で表す。エス
トロン−３−スルファメートで処理したラットの群から
得られた組織のインキュベーションについての結果もま
た、それぞれコントロールと比較した、ステロイドスル
ファターゼ活性の（阻害）減少パーセントとして表す。
【０１３５】
【表５】
【０１３６】
【発明の効果】本発明によって、インビトロおよびイン
ビボでステロイドスルファターゼ活性を阻害し得る新規
化合物が提供される。
ビボでステロイドスルファターゼ活性を阻害し得る新規
化合物が提供される。
【０１３７】さらに本発明によって、インビトロおよび
インビボの両方でステロイドスルファターゼインヒビタ
ーとして改善された活性を有する新規化合物が提供され
る。
インビボの両方でステロイドスルファターゼインヒビタ
ーとして改善された活性を有する新規化合物が提供され
る。
【０１３８】従って、本発明によれば以下が提供され
る。 （１）多環式アルコールのスルフェートがステロイドス
ルファターゼ活性を有する酵素の基質である、多環式ア
ルコールのスルファミン酸エステル、ならびに、それら
のＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキ
ル、およびＮ−アリール誘導体。 （２）（１）に記載のスルファミン酸エステルであっ
て、該スルファミン酸エステルは下式で表される：
る。 （１）多環式アルコールのスルフェートがステロイドス
ルファターゼ活性を有する酵素の基質である、多環式ア
ルコールのスルファミン酸エステル、ならびに、それら
のＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキ
ル、およびＮ−アリール誘導体。 （２）（１）に記載のスルファミン酸エステルであっ
て、該スルファミン酸エステルは下式で表される：
【０１３９】
【化２５】 ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、アル
キル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから
選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に１
つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じ
て含有するアルキレンを表し、−Ｏ−多環基は多環式ア
ルコールの残基を表し、該多環式アルコールのスルフェ
ートエステルは、ステロイドスルファティック活性
（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を有する酵素の基質であ
る。 （３）前記多環式アルコールがステロールである、
（２）に記載のスルファミン酸エステル。 （４）前記ステロールが３−ステロールである、（３）
に記載のスルファミン酸エステル。 （５）前記ステロールが、エストロン、デヒドロエピア
ンドロステロン、置換エストロン、および置換デヒドロ
エピアンドロステロンからなる群より選択される、
（４）に記載のスルファミン酸エステル。 （６）前記Ｎ−アルキル置換基またはＮ−アルキル置換
基群が、Ｃ1−Ｃ10アルキルであるＮ−アルキル置換化
合物である、（２）から（５）のいずれか１つに記載の
スルファミン酸エステル。 （７）前記Ｎ−アルキル置換基またはＮ−アルキル置換
基群が、Ｃ1−Ｃ5アルキルである、（６）に記載のスル
ファミン酸エステル。 （８）前記Ｎ−アルキル置換基またはＮ−アルキル置換
基群が、メチル基またはメチル基群である、（６）に記
載のスルファミン酸エステル。 （９）エストロン−３−スルファメート。 （１０）エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメ
ート。 （１１）薬学的に受容可能な希釈剤または担体と混合さ
れるステロイドスルファターゼインヒビターを含有す
る、エストロゲン依存性腫瘍の治療用の薬剤調製物であ
って、該ステロイドスルファターゼインヒビターが、
（１）から（１０）のいずれか１つに記載のスルファミ
ン酸エステルであるまたは含有する、薬剤調製物。 （１２）哺乳動物にインビボでのステロイドスルファタ
ーゼ活性のインヒビターを、必要に応じて併用治療レジ
メの一部として１つまたはそれ以上の他の化学療法剤ま
たは他の薬学的活性化合物と混合または同時に投与する
工程を包含する哺乳動物のエストロゲン依存性腫瘍の治
療をするための方法であって、該方法は、その改善とし
て、有効量の下式で表される化合物を含有する工程を包
含する：
キル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから
選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に１
つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じ
て含有するアルキレンを表し、−Ｏ−多環基は多環式ア
ルコールの残基を表し、該多環式アルコールのスルフェ
ートエステルは、ステロイドスルファティック活性
（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を有する酵素の基質であ
る。 （３）前記多環式アルコールがステロールである、
（２）に記載のスルファミン酸エステル。 （４）前記ステロールが３−ステロールである、（３）
に記載のスルファミン酸エステル。 （５）前記ステロールが、エストロン、デヒドロエピア
ンドロステロン、置換エストロン、および置換デヒドロ
エピアンドロステロンからなる群より選択される、
（４）に記載のスルファミン酸エステル。 （６）前記Ｎ−アルキル置換基またはＮ−アルキル置換
基群が、Ｃ1−Ｃ10アルキルであるＮ−アルキル置換化
合物である、（２）から（５）のいずれか１つに記載の
スルファミン酸エステル。 （７）前記Ｎ−アルキル置換基またはＮ−アルキル置換
基群が、Ｃ1−Ｃ5アルキルである、（６）に記載のスル
ファミン酸エステル。 （８）前記Ｎ−アルキル置換基またはＮ−アルキル置換
基群が、メチル基またはメチル基群である、（６）に記
載のスルファミン酸エステル。 （９）エストロン−３−スルファメート。 （１０）エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメ
ート。 （１１）薬学的に受容可能な希釈剤または担体と混合さ
れるステロイドスルファターゼインヒビターを含有す
る、エストロゲン依存性腫瘍の治療用の薬剤調製物であ
って、該ステロイドスルファターゼインヒビターが、
（１）から（１０）のいずれか１つに記載のスルファミ
ン酸エステルであるまたは含有する、薬剤調製物。 （１２）哺乳動物にインビボでのステロイドスルファタ
ーゼ活性のインヒビターを、必要に応じて併用治療レジ
メの一部として１つまたはそれ以上の他の化学療法剤ま
たは他の薬学的活性化合物と混合または同時に投与する
工程を包含する哺乳動物のエストロゲン依存性腫瘍の治
療をするための方法であって、該方法は、その改善とし
て、有効量の下式で表される化合物を含有する工程を包
含する：
【０１４０】
【化２６】 ここで、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、アル
キル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから
選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に１
つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じ
て含有するアルキレンを表し、−Ｏ−多環基は多環式ア
ルコールの残基を表し、該多環式アルコールのスルフェ
ートエステルは、ステロイドスルファティック活性
（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を有する酵素の基質であ
る。 （１３）前記ステロイドスルファターゼインヒビターの
式中のＯ−多環基が３−ステロール残基を表す、（１
２）に記載の方法。 （１４）前記３−ステロール残基が、３−エストロンお
よび３−デヒドロエピアンドロステロン残基から選択さ
れる、（１３）に記載の方法。 （１５）前記ステロイドスルファターゼインヒビター
が、エストロン−３−スルファメート、エストロン−３
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）スルファメート、デヒドロエピ
アンドロステロン−３−スルファメートおよびデヒドロ
エピアンドロステロン−３−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）スル
ファメートからなる群より選択される、（１２）に記載
の方法。 （１６）前記ステロイドスルファターゼインヒビター
が、エストロン−３−スルファメート、エストロン−３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートおよびエストロン−
３−Ｎ−モノメチルスルファメートからなる群より選択
される、（１２）に記載の方法。
キル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから
選択されるか、互いに一緒になってアルキレン鎖中に１
つまたはそれ以上のヘテロ原子あるいは基を必要に応じ
て含有するアルキレンを表し、−Ｏ−多環基は多環式ア
ルコールの残基を表し、該多環式アルコールのスルフェ
ートエステルは、ステロイドスルファティック活性
（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）を有する酵素の基質であ
る。 （１３）前記ステロイドスルファターゼインヒビターの
式中のＯ−多環基が３−ステロール残基を表す、（１
２）に記載の方法。 （１４）前記３−ステロール残基が、３−エストロンお
よび３−デヒドロエピアンドロステロン残基から選択さ
れる、（１３）に記載の方法。 （１５）前記ステロイドスルファターゼインヒビター
が、エストロン−３−スルファメート、エストロン−３
−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）スルファメート、デヒドロエピ
アンドロステロン−３−スルファメートおよびデヒドロ
エピアンドロステロン−３−（Ｃ1−Ｃ5アルキル）スル
ファメートからなる群より選択される、（１２）に記載
の方法。 （１６）前記ステロイドスルファターゼインヒビター
が、エストロン−３−スルファメート、エストロン−３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートおよびエストロン−
３−Ｎ−モノメチルスルファメートからなる群より選択
される、（１２）に記載の方法。
【図１】図１は、インビボでのエストラジオールの生成
に関連する、代謝経路、酵素およびステロイド中間体を
示す図式化チャートである。ステロイドスルファターゼ
インヒビターとしての本発明の化合物の活性は、添付の
図面に示されている：
に関連する、代謝経路、酵素およびステロイド中間体を
示す図式化チャートである。ステロイドスルファターゼ
インヒビターとしての本発明の化合物の活性は、添付の
図面に示されている：
【図２】図２は、インビトロでのヒトＭＣＦ−７細胞内
のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−
３−スルファメートの投与量依存性の阻害効果を示すヒ
ストグラムである。
のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−
３−スルファメートの投与量依存性の阻害効果を示すヒ
ストグラムである。
【図３】図３は、インビトロでのヒトＭＣＦ−７細胞内
のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートの投与量依存性の
阻害効果を示すヒストグラムである。
のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメートの投与量依存性の
阻害効果を示すヒストグラムである。
【図４】図４は、インビトロでのヒトＭＣＦ−７細胞内
のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−
３−スルファメートおよびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファメートの投与量−反応の対数曲線を比較
するグラフである。
のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン−
３−スルファメートおよびエストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルファメートの投与量−反応の対数曲線を比較
するグラフである。
【図５】図５は、インビトロでのヒト胎盤ミクロゾーム
内のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン
−３−スルファメートの投与量依存性の阻害効果をＩＣ
50値（５０％阻害を生じるのに必要な濃度）とともに示
すグラフである。
内のステロイドスルファターゼ活性に関するエストロン
−３−スルファメートの投与量依存性の阻害効果をＩＣ
50値（５０％阻害を生じるのに必要な濃度）とともに示
すグラフである。
フロントページの続き (71)出願人 599105447 Ｓｈｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｕｉｌｄｉｎｎ ｇ， Ｌｏｎｄｏｎ ＳＷ７ ２ＡＺ Ｇ ｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ (72)発明者 マイケル ジョン リード イギリス国 ロンドン ダブリュー13 ８ ビーゼット，ウィンボーン ガーデンズ 42 (72)発明者 バリー ビクター ロイド ポッター イギリス国 エイボン ビーエイ１ ７ユ ーイー，バース，バースフォード，ドーバ ーズ パーク 95
Claims (18)
- 【請求項１】 環系および下式のスルファメート基を含
む、精製された化合物： 【化１】 ここで、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、Ｈ、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨ
である；およびここで、該環系は、少なくとも３つの環
を含み、そのうち少なくとも２つは融合している；ここ
で、該化合物は、ステロイドスルファターゼ活性を有す
る酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）のインヒビターであ
る；ここで、該化合物のスルファメート基が、スルフェ
ート化合物を形成するためにスルフェート基と置換さ
れ、そしてｐＨ７．４および３７℃にてステロイドスル
ファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ． ３．１．６．２）とインキ
ュベートされた場合、５０μＭ未満のＫm値を提供す
る。 - 【請求項２】 ステロイドの環構造および下式のスルフ
ァメート基を含む、精製された化合物： 【化２】 ここで、Ｒ1およびＲ2の各々は、独立して、Ｈ、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールから
選択され、ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはＨ
である；およびここで、該化合物は、ステロイドスルフ
ァターゼ活性を有する酵素（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）
のインヒビターである；ここで、該化合物のスルファメ
ート基が、スルフェート化合物を形成するためにスルフ
ェート基と置換され、そしてｐＨ７．４および３７℃に
てステロイドスルファターゼ酵素（Ｅ．Ｃ． ３．１．
６．２）とインキュベートされた場合、５０μＭ未満の
Ｋm値を提供する。 - 【請求項３】 前記ステロイドの環構造が３−ステロー
ルの残基である、請求項２に記載の精製された化合物。 - 【請求項４】 前記ステロールが、エストロン、デヒド
ロエピアンドロステロン、置換エストロン、および置換
デヒドロエピアンドロステロンからなる群より選択され
る、請求項３に記載の精製された化合物。 - 【請求項５】 前記Ｒ1およびＲ2が、ＨまたはＣ1−Ｃ
10アルキルから独立して選択される；しかし該Ｒ1およ
びＲ2の少なくとも１つがＨである、請求項１〜４のい
ずれか１つに記載の精製された化合物。 - 【請求項６】 前記Ｒ1およびＲ2が、ＨまたはＣ1−Ｃ5
アルキルから独立して選択される；しかし該Ｒ1および
Ｒ2の少なくとも１つがＨである、請求項１〜５のいず
れか１つに記載の精製された化合物。 - 【請求項７】 前記Ｒ1およびＲ2が、Ｈまたはメチルか
ら独立して選択される；しかし該Ｒ1およびＲ2の少なく
とも１つがＨである、請求項１〜６のいずれか１つに記
載の精製された化合物。 - 【請求項８】 前記Ｒ1がＨであり、そして前記Ｒ2がＨ
である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の精製され
た化合物。 - 【請求項９】 前記化合物がエストロン ３−スルファ
メート、エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファメ
ートおよびエストロン−３−Ｎ−モノメチルスルファメ
ートのいずれか１つである、請求項１〜８のいずれか１
つに記載の精製された化合物。 - 【請求項１０】 前記スルファメート基が前記環系また
は前記ステロイドの環構造に結合している、請求項１〜
９のいずれか１つに記載の精製された化合物。 - 【請求項１１】 前記化合物が下式の化合物である、請
求項１に記載の精製された化合物； 【化３】 ここでＲ1およびＲ2は請求項１で定義される。 - 【請求項１２】 前記多環基がステロールの残基を表
す、請求項１１に記載の精製された化合物。 - 【請求項１３】前記化合物が下式の化合物である、請求
項２に記載の精製された化合物； 【化４】 ここで多環基はステロールの残基を表し、そしてここで
Ｒ1およびＲ2は請求項２で定義される。 - 【請求項１４】前記ステロールが３−ステロールであ
る、請求項１２または１３に記載の精製された化合物。 - 【請求項１５】前記化合物が下式の化合物である、請求
項２に記載の精製された化合物； 【化５】 ここで多環基は３−ステロールの残基を表し、そしてこ
こでＲ1およびＲ2はＨである。 - 【請求項１６】 エストロン ３−スルファメート。
- 【請求項１７】 エストロン−３−Ｎ−モノメチルスル
ファメート。 - 【請求項１８】 エストロン−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルス
ルファメート。
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