JP2000351758A - キラルテトラロンからのセルトラリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 キラルテトラロンからのセルトラリンの新規
且つ簡便な製造法を提供する。 【解決手段】 本発明は、４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
をモノメチルアミン及び塩化チタン又は分子ふるいと反
応させることにより、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニ
リデン］メタンアミンの（＋）エナンチオマーを製造す
るための新規な改良法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、公知のケチミン化
合物の新規で簡便な製造法に関する。具体的には、シス
−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フタレンアミン（セルトラリン）の製造において重要な
中間体であるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）
−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］
メタンアミンの（＋）エナンチオマーの合成に関する。
塩酸セルトラリンは、抗うつ薬ゾロフト（Ｚｏｌｏｆ
ｔ）（登録商標）の活性成分である。

【０００２】シス−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４
（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルトラリン）を導
くＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−
ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミ
ンの商業的製造にこれまで最も汎用されているルート
は、四塩化チタンによって触媒される４−（３，４−ジ
クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナ
フタレノンとモノメチルアミンとの縮合反応を包含す
る。これについては、Ｗ．Ｒ．Ｗｅｌｃｈ，Ｊｒ．らに
よる米国特許第４，５３６，５１８号及びＪｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１１，ｐ１５０８，１９８４に記
載されている。Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデ
ン］メタンアミンの代替製造法は、Ｊ．Ｃ．Ｓｐａｖｉ
ｎｓらによる米国特許第４，８５５，５００号に記載さ
れており、当該特許では適当なメッシュの分子ふるいの
脱水特性を用いて４−（３，４−ジクロロフェニル）−
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンとモノメ
チルアミンとの縮合反応を促進している。適当な種類の
分子ふるい（具体的には約３オングストロームの孔径を
有するもの）を、その場で４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
とモノメチルアミンとの混合物と接触させ、縮合反応に
よって生成する水を吸着させている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ラセミテトラロンより
も、出発物質であるテトラロンの光学的に純粋な（＋）
エナンチオマー、又はその（＋）及び（−）エナンチオ
マーの光学的に（＋）に富む混合物を用いて、前段落に
記載の製造法と同様の製造法を実施することにより、実
質的経費節減が実現され得る。キラル出発物質の使用に
より、最終生成物の分割が不要になり、また、望まざる
立体化学を有する中間体の生成も除去される。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式：

【０００５】

【化４】

【０００６】で示されるＮ−［４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレ
ニリデン］メタンアミンの光学的に純粋な（＋）エナン
チオマー、又は上記式IIの化合物及びその反対のエナン
チオマーの光学的に（＋）に富む混合物の製造法に関
し、当該製造法は、下記式：

【０００７】

【化５】

【０００８】で示される４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
（テトラロンと称する）の光学的に純粋な（＋）エナン
チオマー、又は前記テトラロンの（＋）及び（−）エナ
ンチオマーの光学的に（＋）に富む混合物を、モノメチ
ルアミン及び四塩化チタン又は分子ふるいのいずれか
と、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、並
びにトルエン、キシレン類及びジクロロベンゼンのよう
な芳香族溶媒から選ばれる溶媒中で、約−２０℃〜約６
０℃、好ましくは約０℃〜約５０℃の温度で反応させる
ことを含む。

【０００９】本発明のさらに特定的な実施態様は、
（ａ）このような製造法において形成された式IIのケチ
ミン生成物を水素化してシス（＋）セルトラリン（セル
トラリンと称する）及びトランス（−）セルトラリンの
混合物を形成させ；（ｂ）場合により、セルトラリンを
該混合物から分離し；及び、（ｃ）場合により、セルト
ラリンをその塩酸塩又はマンデル酸塩に転化する、上記
製造法に関する。

【００１０】本明細書中で使用している“セルトラリ
ン”及び“シス（＋）セルトラリン”という用語は、い
ずれもシス−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−
（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフタレンアミンのことである。

【００１１】本明細書中で使用している“トランス
（＋）セルトラリン”という用語は、トランス−（１
Ｒ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンアミンのことである。

【００１２】本明細書中で使用している“シス（−）セ
ルトラリン”という用語は、シス−（１Ｒ）（４Ｒ）−
Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンのこ
とである。

【００１３】本明細書中で使用している“トランス
（−）セルトラリン”という用語は、トランス−（１
Ｓ）（４Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンアミンのことである。

【００１４】本明細書中で使用している“ラセミシスセ
ルトラリン”という用語は、シス（＋）セルトラリンと
シス（−）セルトラリンの光学不活性混合物のことであ
る。

【００１５】本明細書中で使用している“ラセミトラン
スセルトラリン”という用語は、トランス（＋）セルト
ラリン及びトランス（−）セルトラリンの光学不活性混
合物のことである。

【００１６】本明細書中で使用している“ラセミセルト
ラリン”という用語は、ラセミシスセルトラリンとラセ
ミトランスセルトラリンの光学不活性混合物のことであ
る。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明の製造法、並びに本発明の
製造法によるケチミン生成物のセルトラリン合成におけ
る使用を、以下のスキームに示し、以下に記述する。

【００１８】本発明の製造法に従って、出発物質である
光学的に純粋な（＋）４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン、
又は同じ化合物の（＋）及び（−）エナンチオマーの光
学的に（＋）に富む混合物を、１．５〜２０当量のモノ
メチルアミンと、塩化メチレン、ＴＨＦ及び芳香族溶媒
（例えばトルエン、キシレン類及びジクロロベンゼン）
から選ばれた溶媒と合わせる。四塩化チタン（０．２〜
１．２当量）又は分子ふるいを該反応混合物と合わせ、
約−２０℃〜約６０℃、好ましくは約０℃〜約５０℃の
温度で、約１〜約２４時間反応させる。固体副産物（二
酸化チタン及び塩酸モノメチルアミン）は、ろ過によっ
て反応混合物から除去でき、反応溶媒で洗浄される。適
切なフィルター助剤を利用してろ過を補助する。脱色炭
又は適切なフィルター助剤を、溶媒含有生成物に加える
ことができ、得られた混合物を攪拌してろ過し、ケーキ
を同じ溶媒で洗浄する。

【００１９】

【化６】

【００２０】

【化７】

【００２１】次に、式IIの（＋）ケチミン生成物、又は
その（＋）及び（−）エナンチオマーの光学的に（＋）
に富む混合物を含有する溶媒を蒸留（大気圧又は減圧下
のいずれか）により濃縮し、次いでヘキサンで実質的に
置換して、最終体積を出発物質１ｋｇ当たり３〜１０リ
ットルにし得る。ケチミン生成物は、約−１０℃〜約３
０℃の温度で粒状化し、ろ過してヘキサン類又はヘプタ
ンで洗浄する。当該生成物は、次のステップ（すなわち
水素化ステップ）に、溶媒で濡れたまま直接使用するこ
とができる。あるいは、貯蔵が必要であれば、真空下又
は大気圧で最大温度８０℃で乾燥することもできる。

【００２２】ケチミン生成反応にＴＨＦを反応溶媒とし
て使用する場合、ケチミン生成物を含有する溶媒は蒸留
（大気圧又は減圧下のいずれか）により濃縮し、濃縮溶
液は直接次のステップに回すことができる。上記ステッ
プによる乾燥又は溶媒で濡れたケチミンをＴＨＦと合わ
せる。溶液は、適切な装置内で３０％（重量／重量）ま
での水素化触媒、例えばパラジウム担持炭素含水触媒又
はパラジウム担持炭酸カルシウム含水触媒、又は類似の
白金含有触媒の一つを用いて水素化し、シス（＋）セル
トラリン及びトランス（−）セルトラリンの混合物を製
造する。水素化反応のための水素圧は、約１〜約８気
圧、好ましくは約１〜約５気圧、温度は約０℃〜約７０
℃、好ましくは約室温〜約６０℃である。反応時間は、
一般的に約１〜約２４時間である。次に触媒をろ過除去
し、水素化反応に用いたのと同じ溶媒で洗浄し、ろ液は
さらに下記のように処理する。

【００２３】ケチミン生成反応にトルエンを溶媒として
用いる場合、ケチミン生成物を含有する溶媒は蒸留（大
気圧又は減圧下のいずれか）によって濃縮でき、次い
で、水素化溶媒としてトルエンを使用する以外は上記と
同様に水素化し、シス（＋）セルトラリン及びトランス
（−）セルトラリンの混合物を製造する。

【００２４】水素化反応は、エタノール、イソプロピル
エーテル、メチルｔ−ブチルエーテル及び類似溶媒のよ
うな他の溶媒中でも実施できるが、ケチミン生成反応に
用いる溶媒によっては、乾燥ケチミンを単離した後、水
素化溶媒と合わせるのが好ましいことがある。水素化反
応完了後、ろ過を行って触媒を除去する。過剰のモノメ
チルアミンは、蒸留及び／又は（ケチミン生成反応に用
いた）原溶媒を別の適切な溶媒、例えば低級アルカノー
ル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、又はト
ルエンで置換することによって除去する。

【００２５】水素化反応の好適な温度範囲は約０℃〜約
７０℃、好適な水素圧範囲は約１気圧〜約８気圧であ
る。最も好適な温度は約室温〜約６０℃の範囲内、最も
好適な水素圧は約１気圧〜約５気圧の範囲内である。

【００２６】上記の還元又は還元的アミノ化に用いる好
適な触媒は、炭素、黒鉛、炭酸カルシウム又は他の類似
の担体上に担持された白金、パラジウム及び他の貴金属
プロモーターなどであり、いずれも接触水素化工業では
周知である。

【００２７】セルトラリンの塩酸塩は以下のようにして
得ることができる。気体又は水溶液の塩化水素を水素化
反応からのろ液と合わせ、得られた生成物を選択的に結
晶化してシス（＋）セルトラリン（セルトラリンと称す
る）を単離、−１０℃〜３０℃の温度で粒状化し、ろ過
して反応溶媒で洗浄する。得られたセルトラリンの塩酸
塩は、直接、溶媒で濡れたまま次の処理に使用すること
ができる。あるいは、貯蔵が必要であれば、大気圧又は
減圧下のいずれかで８０℃未満で乾燥させる。

【００２８】トルエンを水素化溶媒として用いる場合、
セルトラリンのマンデル酸塩は、水素化反応からのろ液
を、０．９〜１．５当量のＤ−（−）−マンデル酸と、
約０℃〜約８０℃の温度で、直接又はエタノール中スラ
リー／溶液として合わせることによって形成できる。得
られた生成物はセルトラリンのマンデル酸塩（すなわち
シス（＋）セルトラリンマンデル酸塩）で、ごく微量の
トランス（−）セルトラリンマンデル酸塩を含む。これ
は、Ｄ−（−）−マンデル酸が、トランス（−）セルト
ラリン及びシス（−）セルトラリンの両方をシス（＋）
セルトラリンマンデル酸塩（マンデル酸セルトラリンと
称する）に転化するためである。次に、得られた生成物
を約−１０℃〜約３０℃の温度で粒状化し、ろ過してエ
タノールで洗浄する。このようにして得られたマンデル
酸セルトラリンは、この後直接、溶媒で濡れたまま次の
処理に使用できる。あるいは、大気圧又は減圧下のいず
れかで８０℃未満で乾燥させる。

【００２９】前述のＤ−（−）−マンデル酸との反応
は、他の多様な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エタノール、メ
タノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、
イソプロピルエーテル、又はメチルｔ−ブチルエーテ
ル）中で実施できるが、使用する水素化溶媒によって
は、水素化反応後、セルトラリンの遊離塩基を単離する
のが好ましいこともある。

【００３０】ケチミン生成反応から固体ケチミン生成物
を濃縮及び単離するのに代わる方法として、該反応から
の溶媒／ケチミン混合物を、単離せずに直接セルトラリ
ン製造における次の合成ステップに進めることができ
る。それによって、ケチミンの接触水素化によるシス
（＋）及びトランス（−）セルトラリン混合物の形成
は、同じ溶媒を用いて実施される。水素化は、ケチミン
生成完了後、又はケチミン生成と同時に、還元的アミノ
化の方式でうまく実施できる。還元的アミノ化の手法
は、（＋）テトラロンを、モノメチルアミン（理想的に
は２．５〜３．５モル当量）及び先に引用したような適
切な水素化触媒と、水素雰囲気下、トルエン又はＴＨＦ
のような適切な有機溶媒中で、水素の取込みが止むか、
それとは別の点で反応の完了が示されるまで合わせるこ
とを含む。この反応は、通常、約２０℃〜約１００℃、
好ましくは約室温〜約７０℃の温度、約２０ｐｓｉｇ〜
約１００ｐｓｉｇ、好ましくは約２０ｐｓｉｇ〜６０ｐ
ｓｉｇの圧力で実施される。これらの条件下で、（＋）
テトラロンは、対応する（＋）ケチミンに転化され、直
ちに所望のシス（＋）セルトラリン及びトランス（−）
セルトラリン混合物に還元される。

【００３１】以下の実施例に本発明の新規な製造法を示
すが、本発明の範囲を制限するものではない。

【００３２】

【実施例】実施例１ Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メタンアミン
の（＋）エナンチオマー １８．５ｍＬのトルエン中１８．０ｇの化合物Ｉに、−
１０℃、窒素下で、８．６４ｇ（４．５当量）のモノメ
チルアミンを加え、混合物を１０分間攪拌した。温度を
１５℃未満に保持しながら四塩化チタン（４．５７ｇ、
０．５６当量）を滴下添加した。反応混合物を大気温度
に温まらせ、次いで、１．５時間攪拌した。反応混合物
を窒素下でろ過し、ケーキをトルエンで洗浄し、大部分
のトルエンを真空蒸留により除去した。トルエンの残り
が約９０ｍＬとなったとき、真空をやめて７２ｍＬのヘ
キサンを加えた。この工程を、必要に応じてヘキサンを
加えながら、すべてのトルエンが除去されるまで続け
た。蒸留の完了後、生成物を一晩冷蔵庫に放置し、次い
で７２ｍＬのヘキサン中、０℃で２時間粒状化した。得
られた混合物をろ過し、冷ヘキサンで洗浄した。含水重
量１５．５９ｇの淡黄色固体を得た。該生成物を週末を
かけて真空オーブン中で乾燥した後、１４．９６ｇの生
成物が得られた。ろ液を取り出し、２０ｍＬのヘキサン
を加え、混合物を週末冷蔵庫内に放置した。次に０℃で
１時間攪拌し、ろ過して冷ヘキサンで洗浄した。得られ
た固体の含水重量は１．５４ｇであった。生成物を一晩
真空下で乾燥し、１．５３ｇ（８８％）の黄色固体を得
た。

【００３３】ＮＭＲは標記化合物のものと一致した。実施例２ マンデル酸セルトラリン Ｐｄ／Ｃ（０．７４０ｇ、５０％含水）に、１４．８ｇ
の化合物IIと６５ｍＬのＴＨＦを窒素下で加えた。この
混合物を４０ｐｓｉで５時間水素化した。反応完了後、
混合物をセライトを通してろ過し、触媒ケーキをＴＨＦ
で洗浄した。溶媒は取り除いた。残渣にエタノール（Ｅ
ｔＯＨ）（７４ｍＬ）を加え、溶媒を取り除いた。得ら
れた生成物にＥｔＯＨ（７４ｍＬ）及びＤ−マンデル酸
（７．４０ｇ）を加え、混合物を大気温度で１８時間攪
拌した。次に、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）を加え、混合物を
１時間攪拌した。得られた混合物をろ過し、固体生成物
をＥｔＯＨで洗浄した。生成物の含水重量は２１．６２
ｇであった。生成物を真空下で乾燥し、１７．３４ｇ
（７８％）の固体を得た。

【００３４】ＮＭＲはセルトラリンのマンデル酸塩のも
のと一致した。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 で示されるＮ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−
   ３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン］メ
   タンアミンの光学的に純粋な（＋）エナンチオマー、又
   は上記式IIの化合物とその反対のエナンチオマーの光学
   的に（＋）に富む混合物の製造法であって、下記式： 【化２】 で示される４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４
   −ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（テトラロンと
   称する）の光学的に純粋な（＋）エナンチオマー、又は
   前記テトラロンの（＋）及び（−）エナンチオマーの光
   学的に（＋）に富む混合物を、モノメチルアミン及び四
   塩化チタン又は分子ふるいのいずれかと反応させること
   を含む製造法。
2. 【請求項２】 （ａ）このような製造法において形成さ
   れた式IIのケチミン生成物を水素化してシス（＋）セル
   トラリン（セルトラリンと称する）及びトランス（−）
   セルトラリンの混合物を形成させ；（ｂ）場合により、
   セルトラリンを該混合物から分離し；及び、（ｃ）場合
   により、セルトラリンをその塩酸塩又はマンデル酸塩に
   転化する、請求項１に記載の製造法。
3. 【請求項３】 出発物質であるテトラロンに対して過剰
   のモノメチルアミンを使用する、請求項１に記載の製造
   法。
4. 【請求項４】 反応が約−２０℃〜約６０℃の範囲の温
   度で実施される、請求項１に記載の製造法。
5. 【請求項５】 溶媒が、ＴＨＦ、塩化メチレン、キシレ
   ン類及びジクロロベンゼンから選ばれる、請求項１に記
   載の製造法。
6. 【請求項６】 モノメチルアミン及び塩化チタンをテト
   ラロンと反応させる、請求項１に記載の製造法。
7. 【請求項７】 テトラロンをモノメチルアミン及び分子
   ふるいと反応させる、請求項１に記載の製造法。
8. 【請求項８】 式IIのケチミン生成物、又は該化合物と
   その反対のエナンチオマーの光学的に（＋）に富む混合
   物を、それらが形成された同じ溶媒中でその場で水素化
   して、シス（＋）セルトラリン及びトランス（−）セル
   トラリンからなる光学的に純粋な混合物、又はシス
   （＋）セルトラリン、シス（−）セルトラリン、シス
   （−）セルトラリン及びトランス（−）セルトラリンか
   らなる混合物を得る、請求項１に記載の製造法。
9. 【請求項９】 シス（＋）セルトラリン及びトランス
   （−）セルトラリンの混合物の製造法であって、下記
   式： 【化３】 で示される４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４
   −ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（テトラロンと
   称する）の光学的に純粋な（＋）エナンチオマー、又は
   前記テトラロンの（＋）及び（−）エナンチオマーの光
   学的に（＋）に富む混合物を、モノメチルアミン及び四
   塩化チタン又は分子ふるいのいずれか及び適切な水素化
   触媒と、適切な有機溶媒中で、水素雰囲気下、約２０ｐ
   ｓｉｇ〜約１００ｐｓｉｇの圧力及び約室温〜約７０℃
   の温度で反応させることを含む製造法。