JP2000169450A - ６―アリ―ルキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ６−アリールキノリンカルボン酸誘導体とそ
の付加塩を有効成分とする興奮性アミノ酸受容体、特に
ＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物及びそれらの製
造方法を提供する。 【解決手段】 この化合物は、一般式（１） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は一
般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
表す）で表される置換基を１個以上有してもよい５員若
しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、Ｒ
はニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換さ
れてもよいアミノ基等を表し、Ｒ^１はフェニル基、アラ
ルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有して
もよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい
低級アルキル基、環状アルキル基を表し、Ｒ^２は水酸
基、低級アルコキシ基等で表される７−アリールキノリ
ンカルボン酸誘導体とその付加塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、興奮性アミノ酸受
容体拮抗薬、特にｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受
容体に対する選択的拮抗薬として脳神経細胞障害の治療
に有効な６−アリールキノリンカルボン酸誘導体とその
付加塩及びこれらの製造方法及びこれらの化合物を含有
する医薬組成物に関する。

【０００２】

【発明の背景】興奮性アミノ酸のグルタミン酸は脊椎動
物の中枢神経系における主要な興奮性伝達物質で、脳に
最も多く含まれるアミノ酸として知られている。しか
し、神経軸索終末から生理的な域を越えて放出された場
合、後シナプスのグルタミン酸受容体を過度に興奮させ
神経細胞死を引き起こすことが知られている。これは、
興奮性神経細胞死(exitotoxicity)と呼ばれている。

【０００３】近年、脳卒中、頭部外傷、てんかん重積
症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側
索硬化症やアルツハイマー病等の種々脳神経疾患にはグ
ルタミン酸による神経細胞死が深く関与していることが
明らかにされつつあり、このような興奮性神経細胞死を
効果的に防ぐことができれば現在治療法が皆無に等しい
これら難治性疾患に対する治療への可能性が開けてくる
と考えられる。

【０００４】

【従来の技術】グルタミン酸受容体は大別するとイオン
チャネル型受容体とＧタンパク質結合型受容体に分別さ
れ、このイオンチャネル型受容体は更にＮＭＤＡ（Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパルギン酸）受容体、ｎｏｎ−ＮＭＤ
Ａ受容体に分けられる。また、後者のｎｏｎ−ＮＭＤＡ
受容体はＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）受容体と
ＫＡ（カイニン酸）受容体とに分類される。

【０００５】これら興奮性アミノ酸受容体の研究が進め
られているが、中でもｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰ
Ａ受容体拮抗作用を有する薬物にはＮＭＤＡ受容体拮抗
作用を有する薬物（ＭＫ−８０１等）が持つ副作用（学
習・記憶障害及び精神分裂病様症状等）を発現しないこ
と(Neurosci.Biobehav.Rev.,1992,16,13-24;J.Pharmaco
l.Exp.Ther.,1958,245,969-974)、また、虚血後の投与
によっても脳神経保護効果が期待できること(Science,1
990,247,571-574)が知られている。また、ＮＢＱＸのよ
うなキノキサリンジオン構造のＡＭＰＡ受容体拮抗作用
を有する化合物は物理化学的性質に基づくと考えられる
腎障害を生じる等の欠点が報告(J.Cereb.Blood Flow Me
tab.,1994,14,251-261)されており十分な化合物とはい
えない。

【０００６】ところでキノリンカルボン酸誘導体の類似
構造化合物としては、Dong-A Pharmaceutical Research
LaboratoriesよりアンジオテンシンII拮抗作用を有す
る化合物としてKorean J.Med.Chem.,5(1),28-37(1995)
記載の一般式（１０） （式中Ｒ_１はアルデヒド基、アミド基、カルボキシル基
等を表し、Ｒ_２は水素原子を表す）で示される化合物、
及びIstituto De Angeli S.p.A社より抗ムスカリン作用
を有する化合物としてＥＰ３８２６８７号記載の一般式
（１１） （式中Ｒは水素原子、アルキル基を表し、Ｒ_１，Ｒ_２は
水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシカルボニ
ル基、ニトロ基、シアノ基等を表し、Ｒ_３は水素原子、
アルキル基、アリール基、アラルキル基を表すか、又は
Ｒ_３は存在せず、ＡはＣＯ，ＣＳ等を表し、ＺはＲ_３が
存在せず、D−Ｚが単結合の場合、窒素原子を表し、又
はＺは炭素原子であり、ＤはＤ−Ｚが二重結合の場合Ｃ
−Ｒを表し、Ｘは酸素原子、Ｎ−Ｒ等を表し，Ｙは置換
されたアミノアルキル基、キヌクリジル基等を表す）で
示される化合物、及びバイオシグナル社より抗ガン作用
（チロシンキナーゼ阻害作用）を有する化合物としてＷ
Ｏ９３／１６０６４号記載の一般式（１２） （式中Ｒ_１はシアノ基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、アミド基、ニトロ基、アセチルアミノ基等
を表し、Ｘは酸素原子等を表し、Ｙは酸素原子、硫黄原
子、ＮＨを表し、Ｒ_２，Ｒ_４は水素原子、水酸基、アミ
ノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基等を表し、Ｒ
_３は水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロソ
基、トリフルオロメチル基等を表し、Ｒ_５は水酸基、ア
ルキル基、ハロゲン原子等を表す）で示される化合物が
知られている。しかし、これら上記した化合物は６，７
位に非対称な置換基を有するものはなく、興奮性アミノ
酸受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有することも記さ
れていない。

【０００７】また、大正製薬よりセロトニン４受容体拮
抗作用を有する化合物としてＷＯ９５／３１４５５号記
載の一般式（１３） （式中Ｘは酸素原子、ＮＨを表し、ｍは０〜６を表し、
Ａはハロアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキ
シル基、シアノ基、アミド基等を表す）で示される化合
物、及び同社よりセロトニン４受容体拮抗作用を有する
化合物として特開平８−３１１０３３号記載の一般式
（１４） （式中ＸはＯまたはＮＨを表し、Ｙは２−（ジエチルア
ミノ）エチル、８−メチル−８−アザビシクロ〔３，
２，１〕オクタ−３−イル、キヌクリジン−３−イル、
１−エチルピペリジン−４−イル等を表す）で示される
化合物が知られている。しかし、これら化合物はベンゼ
ン環上の置換基は存在せず、本発明化合物とは構造を異
にするものであり、更に興奮性アミノ酸受容体のＡＭＰ
Ａ拮抗作用を有することは記載されていない。

【０００８】また、アディール エ コンパニー社より興
奮性アミノ酸経路の活動亢進に関する病的症状の抑制作
用を有する化合物としてＥＰ６４０６１２号記載の一般
式（１５） （式中Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホニル基等
を表し、Ｒ_４，Ｒ_５は水素原子、アルキル基等を表す）
で示される化合物が公開されているが、この一般式（１
５）の合成中間体として一般式（１６） （式中Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３は前述の通り）で示される化合
物及び一般式（１７） （式中Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３は前述の通り）で示される化合
物が表記されている。しかし、これら合成中間体は興奮
性アミノ酸受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有するこ
とは記載されておらず、また、これら化合物は本発明化
合物のように６，７位に置換基を有するものは対称型で
あり、本発明化合物とは構造を異にするものである。

【０００９】また、パイオニア電子社より有機冷光装置
の蛍光体としての化合物として特開平３−１６２４８３
号記載の一般式（１８） （式中Ｒ_１，Ｒ_８は水素原子、アルキル基を表し、Ｒ_３
は水素原子、アルキル基、カルボキシ基、シアノ基等を
表し、Ｒ_４は水素原子、アルキル基、アルコキシ基等を
表し、Ｒ_５は水素原子、アミノ基等を表し、Ｒ_６は水素
原子を表し、Ｒ_７は水酸基、アミノ基、アルキルアミノ
基等を表す）で示される化合物が知られている。しか
し、この化合物は、医薬とは関係ない上、興奮性アミノ
酸受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有することは記さ
れていない。

【００１０】また、最近、Alex A.Cordi等により興奮性
アミノ酸拮抗薬として２−オキソキノリン骨格の３位の
官能基変換について一般式（１９） （式中Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_２は水素原子、塩素原子、フッ素原
子、ニトロ基を表し、Xはカルボン酸、ホスホン酸、ほ
う酸、アミド等を表す）で示される化合物がJ.Med.Che
m.,39,197-206(1996)にて報告されている。しかしなが
ら、これら化合物の内、一般式（１９）においてＸがホ
スホン酸である化合物に着目しており、本発明化合物の
ようにキノリン環の６，７位に非対称の置換基を有する
ものは報告されていない。また、報告されているＡＭＰ
Ａ拮抗作用やグリシン拮抗作用も十分なものとは考えら
れない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記疾患及び
選択的な細胞死による記憶障害や痴呆をもたらす病因と
考えられるグルタミン酸の受容体拮抗作用、特にｎｏｎ
−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体に対し高い親和性と
選択性を有し、脳神経細胞保護効果を有する化合物を提
供することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な脳
神経細胞障害治療薬の開発を目的として脳神経細胞障害
の治療に有効な興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、特にｎｏ
ｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体に対する選択的拮
抗薬を求めて、鋭意研究を重ねた結果、本発明の６−ア
リールキノリンカルボン酸誘導体に優れたＡＭＰＡ受容
体拮抗作用のあることを見出した。

【００１３】即ち、本発明によって、一般式（１） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、または
一般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
表す）で表される置換基を１個以上有してもよい５員若
しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、Ｒ
はニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換さ
れてもよいアミノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ^３及びＲ^４は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^３及びＲ^４と
で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
個含んでもよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を表
す）を表し、Ｒ^１はフェニル基、アラルキル基、５員若
しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、
複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素原
子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、
環状アルキル基を表し、Ｒ^２は水酸基、低級アルコキシ
基、又は一般式（４） （式中Ｒ^５及びＲ^６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^５及びＲ^６と
で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
個含んでもよい）してもよいを表すか、Ｒ^５及びＲ^６の
いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸基、低
級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよいフェニ
ルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル
オキシ基を表す）で表される６−アリールキノリンカル
ボン酸誘導体とその付加塩に、優れたＡＭＰＡ受容体拮
抗作用のあることを見出し、本発明を完成するにいたっ
た。本発明化合物が一般式（１）において、好ましく
は、Ｒがニトロ基、トリフルオロメチル基であり、Ｒ^１
が水素原子であり、Ｒ^２が水酸基であり、Ａｒが置換基
を１個以上有してもよいフェニル基或いは置換基を１個
以上有してもよいナフチル基、又は一般式（２）である
化合物が挙げられる。

【００１４】これら好ましい化合物として以下に示す化
合物、すなわち、 １，２−ジヒドロ−７−ニトロ−６−フェニル−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−フェニル−２−オキソ−７−ト
リフルオロメチルキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−（３−フルオロフェニル）−７
−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−（３−フルオロフェニル）−２
−オキソ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カル
ボン酸 １，２−ジヒドロ−６−（４−フルオロフェニル）−７
−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−７−
ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニル）−７
−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−７−ニトロ−６−（４−ブロモフェ
ニル）−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−７−ニトロ−６−（４−ニトロフェ
ニル）−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−（２−ナフチル）−７−ニトロ
−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−７−ニトロ−６−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ６−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−
７−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ６−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ
−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキソ−６−（３
−ピリジル）キノリン−３−カルボン酸 ２−メトキシ−７−ニトロ−６−フェニルキノリン−３
−カルボン酸エチル ６−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−７−ニ
トロキノリン−３−カルボン酸エチル ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−７−ニ
トロキノリン−３−カルボン酸エチル ６−（４−メチルフェニル）−２−メトキシ−７−ニト
ロキノリン−３−カルボン酸エチル ２−メトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−７−ニ
トロキノリン−３−カルボン酸エチル ２−メトキシ−７−ニトロ−６−（４−ブロモフェニ
ル）キノリン−３−カルボン酸エチル ２−メトキシ−７−ニトロ−６−（４−ニトロフェニ
ル）キノリン−３−カルボン酸エチル ２−メトキシ−６−（２−ナフチル）−７−ニトロキノ
リン−３−カルボン酸エチル ６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシ−７−
ニトロキノリン−３−カルボン酸エチル ２−メトキシ−７−ニトロ−６−（３−チエニル）キノ
リン−３−カルボン酸エチル 等が挙げられる。

【００１５】

【作用】本発明の一般式（１）の文中において、「置換
基を１個以上有してもよいフェニル基」及び「置換基を
１個以上有してもよいナフチル基」及び「置換基を１個
以上有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮
合環」及び「フェニル基、アラルキル基、５員若しくは
６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環
上に置換基を１個以上有してもよい）」及び「置換基を
１個以上有してもよいフェニルオキシ基」及び「置換基
を１個以上有してもよいアラルキルオキシ基」における
「置換基」とは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
コキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等
が挙げられ、「低級アルキル基」とは、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル等の直鎖もしくは
分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、「環状アルキ
ル基」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等の炭素数３〜７のものが挙げられる。

【００１６】「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられ、「低級アルコキシ基」とは、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖若しくは分岐し
た炭素数１〜４のものが挙げられ、「低級アルキルチオ
基」とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等の
直鎖若しくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げられ、
「低級アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル等が挙げられ、「置換されて
もよいアミノ基」とは、アシル基、アリールスルホニル
基、例えばアセチル、メタンスルホニル、フェニルスル
ホニル等によって置換されてもよく、また、１〜２個の
ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、１〜
２個の置換基を有してもよいフェニル基、１〜２個の置
換基を有してもよいアラルキル基によって置換されてい
てもよいアミノ基が挙げられる。ここでいう置換基とは
上記で説明した「置換基」を指す。

【００１７】更に文中において「置換基を１個以上有し
てもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環」及
び「フェニル基、アラルキル基、５員若しくは６員の複
素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上に置換
基を１個以上有してもよい）」における「複素環」と
は、飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸
素、硫黄原子を１又は２個含有し得る複素環式基であ
り、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モル
ホリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、ピリダジル、ピラチル等が挙げられ、「その縮合
環」とは、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリジニル、ベ
ンゾチアゾリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾ
リル、キノキサリル、シンノリル等が挙げられる。

【００１８】また、「窒素原子と共に環を形成（更にヘ
テロ原子を１又は２個含んでもよい）」とは、飽和の単
環式の窒素、酸素、硫黄原子を付加的に１又は２個含有
してもよい複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペ
リジル、ピペラジル、モルホリル等が挙げられる。本発
明化合物は、例えば、以下に示す製法により製造され
る。

【００１９】一般式（１）で示される化合物の内、Ｒ^１
が水素原子である化合物は、一般式（５） （式中Ａｒ，Ｒ，Ｒ^２は前述の通りを表し、Ｒ^７は低級
アルキル基、又は置換基を1個以上有してもよいアラル
キル基を表す）で示される化合物を無溶媒或いは適当な
溶媒、例えば、水、酢酸、メタノール等中、適当な酸、
例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等
を用いて２５〜１２０℃で０．５〜９６時間反応させて
合成できる。

【００２０】また、一般式（１）で示される化合物は、
一般式（５） （式中Ａｒ，Ｒ，Ｒ^２，Ｒ^７は前述の通りを表す）で示
される化合物の内、Ｒ^２が低級アルコキシ基である場合
は、その化合物を適当な溶媒、水、メタノール、エタノ
ール等の溶媒中、適当なアルカリ、例えば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム等を用いて２５〜１００℃で
０．５〜２時間反応させてカルボン酸体とした後、無溶
媒或いは適当な溶媒、例えば、水、酢酸、メタノール等
中、適当な酸、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリ
フルオロ酢酸等を用いて２５〜１２０℃で０．５〜９６
時間反応させても合成できる。

【００２１】また、一般式（１）で示される化合物の
内、Ｒ^１が水素原子である化合物は、適当な溶媒、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等中、
適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等を用いてハロゲン化アルキル、例え
ばヨウ化メチル等やハロゲン化アラルキル、例えば、ベ
ンジルクロリド、４−メトキシベンジルクロリド等、或
いはハロゲン化環状アルキル、例えばシクロペンチルブ
ロマイド、シクロヘキシルブロマイド等を２０〜１２０
℃で１〜１２時間反応させて、Ｒ^１が低級アルキル基、
アラルキル基（置換基を１個以上有してもよい）、環状
アルキル基で置換した化合物とすることもできる。

【００２２】また、一般式（５）で示される化合物は、
一般式（６） （式中Ｒ，Ｒ^２，Ｒ^７は前述の通りを表し、Ｘはハロゲ
ン原子を表す）で示される化合物と一般式（７） （式中Ａｒは前述の通りを表す）或いは、一般式（８） （式中Ａｒは前述の通りを表し、，Ｒ¹⁰は低級アルキル
基を表す）とを適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエ
ン等中、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等を用いて、適当な触媒、例えば、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｂ^０）、
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｂ
^ＩＩ）、塩化（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン）パラジウム（Ｐｂ^ＩＩ）等の存在下、
２５〜１２０℃で１〜３６時間反応させて合成できる。

【００２３】ここで、一般式（６）で示される化合物
は、一般式（９） （式中Ｒ，Ｒ^２，Ｘは前述の通りを表す）で示される化
合物を公知の方法で、すなわち適当な溶媒、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン等中、適当な銀触媒、例えば、酸化銀、
炭酸銀等を用いてハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化
メチル等やハロゲン化アラルキル、例えば、４−メトキ
シベンジルクロリド等と２５〜１２０℃で２〜２４時間
反応させて合成できる。

【００２４】また、一般式（９）で示される化合物を適
当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等中、ほう酸
塩、例えば、テトラメチルオキソニウムほう酸塩等を用
いて０〜５０℃で２〜６時間反応させても合成できる。

【００２５】また、一般式（９）で示される化合物は、
公知の方法で合成することができる。即ち、一般式（２
０）に適当な溶媒、例えば、エタノールやメタノール等
のアルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等中、適当な塩基、例えばナトリウムエト
キシド、カリウムｔｅｒ−ブトキシド、水酸化カリウム
等の存在下、マロン酸エステル、例えばマロン酸ジエチ
ル等を反応させて合成できる。 （式中Ｒ，Ｘは前述の通りを表す） 一般式（２０）で示される化合物の内、Ｒがニトロ基で
ある化合物は、下記スキーム１に示す方法で合成でき
る。即ち、入手可能或いは合成可能な一般式（２１）を
アセチル化して一般式（２２）とし、これを適当な溶媒
中、例えばニトロメタン、酢酸、硫酸等中、適当なニト
ロ化剤、例えば濃硝酸、発煙硝酸、硝酸カリウム等を用
いて−１０〜８０℃で０．５〜２時間反応させ、一般式
（２３）とし、この一般式（２３）を、適当な溶媒、例
えば水、アセトン等中、適当な酸化剤、例えば過マンガ
ン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて０〜１
２０℃で１〜１５時間反応させて一般式（２４）とし、
これを適当な溶媒、例えば水、 （式中Ｘは前述の通りを表す） 或は、エタノールやメタノール等のアルコールと水の混
液等中、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等を用いて２０〜１００℃で１〜５時間アルカ
リ加水分解するか、適当な溶媒、例えば水、或はエタノ
ールやメタノール等のアルコールと水の混液等中、適当
な酸、例えば塩酸、臭化水素酸等を用いて２０〜１００
℃で１〜１０時間酸加水分解することで一般式（２５）
とする。次に、一般式（２５）を適当な溶媒、例えばエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等中、適当な
還元剤、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラ
ン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ピリジン錯体等
のボラン錯体等を用いて２０〜１５０℃で１〜５時間反
応させて一般式（２６）とし、引き続きこれを適当な溶
媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、水等中、適当な酸化剤、例えば二酸
化マンガン等を用いて２０〜１００℃で１〜２４時間反
応させて一般式（２０ａ）とすることができる。

【００２６】また、一般式（２０）で示される化合物の
内、Ｒがトリフルオロメチル基である化合物は、下記ス
キーム２に示す方法で合成できる。 （式中Ｘは前述の通りを表す）

【００２７】即ち、入手可能或いは合成可能な一般式
（２７）に適当な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒド
ロフラン等中、適当な塩基、例えば、カリウムｔｅｒ−
ブトキシド等の存在下、クロロホルムを−７８〜２５℃
で１〜５時間反応させて一般式（２８）とし、これを適
当な溶媒、例えば、水、酢酸、テトラヒドロフラン或い
はこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば、三塩化チ
タン等を用いて２０〜８０℃で１０〜３０分間反応させ
た後、適当なアルカリ、例えば、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化リチウム等でアルカリ性とするこ
とで一般式（２０ｂ）とすることができる。本発明化合
物の製造例及び実施例を記載し、本発明をさらに詳細に
説明する。

【００２８】

【実施例】（実施例１） ２−メトキシ−７−ニトロ−６−フェニルキノリン−３
−カルボン酸エチル ６−ブロモ−２−メトキシ−７−ニトロキノリン−３−
カルボン酸エチル(260mg,732μmol)およびフェニルホウ
酸(134mg,1.10mmol)のトルエン(5ml)溶液に２Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液(732μl,1.46mmol)およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム(42.3mg,36.6μ
mol)を順次加え、６時間加熱還流した。有機層を分取
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘ
キサン−酢酸エチル＝４：１］にて精製することによ
り、黄色粉末の表題化合物を２４２mg得た。収率９４
％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３７−７．４７
（５Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１
Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．

【００２９】（実施例２〜８）実施例１と同様の方法に
より、下記第１表記載の化合物を得た。

【００３０】（実施例２）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０−７．１６
（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．
８４（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６０
（１Ｈ，ｓ）．

【００３１】（実施例３）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．１
９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．２７（４Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），
８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．

【００３２】（実施例４）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１
９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，
ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．

【００３３】（実施例５）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３−７．１７
（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．
８２（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．５９
（１Ｈ，ｓ）．

【００３４】（実施例６）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，
ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．

【００３５】（実施例７）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２１（３Ｈ，ｓ），４．４
６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．３
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，
ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．

【００３６】（実施例８）^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２１（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），７．５３−７．５７
（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９３（４Ｈ，ｍ），７．
９５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６３
（１Ｈ，ｓ）．

【００３７】（実施例９） ６−（ベンゾフラン−２−イル）−２−メトキシ−７−
ニトロキノリン−３−カルボン酸エチル ６−ブロモ−２−メトキシ−７−ニトロキノリン−３−
カルボン酸エチル(150mg,422μmol)および（ベンゾフラ
ン−２−イル）ホウ酸(130mg,633μmol)のトルエン(3m
l)溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(422μl,844μmol)
および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセン）ジクロロパラジウム−塩化メチレン（１：１）
錯体(17.2mg,21.1μmol)を順次加え、６時間加熱還流し
た。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝４：１］にて精
製することにより、橙色粉末の表題化合物を１１５mg得
た。収率６９％。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：
１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（３
Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ
＝７．３，１．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，１，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），
８．６６（１Ｈ，ｓ）．

【００３８】（実施例１０） ２−メトキシ−７−ニトロ−６−（３−チエニル）キノ
リン−３−カルボン酸エチル ６−ブロモ−２−メトキシ−７−ニトロキノリン−３−
カルボン酸エチル(150mg,422μmol)および（３−チエニ
ル）ホウ酸(81.0mg,633μmol)を用い、実施例９と同様
の方法により、黄褐色粉末の表題化合物を１２０mg得
た。収率７９％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．９，１．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．４，２．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，
ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．

【００３９】（実施例１１） ２−メトキシ−７−ニトロ−６−（３−ピリジル）キノ
リン−３−カルボン酸エチル ６−ブロモ−２−メトキシ−７−ニトロキノリン−３−
カルボン酸エチル(150mg,422μmol)およびジエチル（３
−ピリジル）ボラン(93.1mg,633μmol)を用い、実施例
９と同様の方法により、黄白色粉末の表題化合物を１０
９mg得た。収率７３％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，
ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），
８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ）．

【００４０】（実施例１２） １，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキソ−６−フェ
ニルキノリン−３−カルボン酸 実施例１の化合物(242mg,687μmol)の酢酸(7ml)溶液に
４７％臭化水素酸(1.4ml)を加え、１時間加熱還流し
た。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、水洗後、風乾
することにより、淡黄色粉末の表題化合物を２０９mg得
た。収率９５％。 ｍｐ２５６−２５８℃ Anal. Calcd for Ｃ_１６Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_５・1/2Ｈ_２Ｏ：
Ｃ，60.19；Ｈ，3.47；Ｎ，8.77． Found：Ｃ，60.25；Ｈ，3.52；Ｎ，8.69． ＨＲ−ＭＳ：３１１．０６９２（+2.4mmu）

【００４１】（実施例１３〜１９）実施例２〜８の化合
物を用い、実施例８と同様の方法により、下記第２表記
載の化合物を得た。

【００４２】（実施例１３） ｍｐ２６３−２６５℃ Anal. Calcd for Ｃ_１６Ｈ_９ＦＮ_２Ｏ_５・1/5Ｈ_２Ｏ：
Ｃ，57.91；Ｈ，2.86；Ｎ，8.44． Found：Ｃ，58.09；Ｈ，2.84；Ｎ，8.43． ＨＲ−ＭＳ：３２９．０６０９（+3.6mmu）

【００４３】（実施例１４） ｍｐ２７９−２８１℃（分解） Anal. Calcd for Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_５・11/10Ｈ
_２Ｏ：Ｃ，59.33；Ｈ，4.16；Ｎ，8.14． Found：Ｃ，59.21；Ｈ，3.85；Ｎ，7.83． ＨＲ−ＭＳ：３２４．０７５８（+1.2mmu）

【００４４】（実施例１５） ｍｐ２９９−３０１℃（分解） Anal. Calcd for Ｃ_１６Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_６・1/2Ｈ_２Ｏ：
Ｃ，57.32；Ｈ，3.31；Ｎ，8.36． Found：Ｃ，57.21；Ｈ，2.95；Ｎ，8.47． ＨＲ−ＭＳ：３２６．０５３４（-0.4mmu）

【００４５】（実施例１６） ｍｐ２５８−２６０℃ Anal. Calcd for Ｃ_１６Ｈ_９ＦＮ_２Ｏ_５・1/4Ｈ_２Ｏ：
Ｃ，57.75；Ｈ，2.88；Ｎ，8.42． Found：Ｃ，57.91；Ｈ，2.74；Ｎ，8.36． ＨＲ−ＭＳ：３２８．０５０３（+0.8mmu）

【００４６】（実施例１７） ｍｐ２８６−２８８℃ Anal. Calcd for Ｃ_１６Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_５・1/3Ｈ
_２Ｏ：Ｃ，48.63；Ｈ，2.47；Ｎ，7.09． Found：Ｃ，48.76；Ｈ，2.30；Ｎ，7.16． ＨＲ−ＭＳ：３８７．９６９４（-0.1mmu）

【００４７】（実施例１８） ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ_１６Ｈ_９Ｎ₃Ｏ_７：Ｃ，54.09；Ｈ，
2.55；Ｎ，11.83． Found：Ｃ，53.97；Ｈ，2.49；Ｎ，12.14． ＨＲ−ＭＳ：３５５．０４１１（-2.9mmu）

【００４８】（実施例１９） ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ_２０Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_５：Ｃ，66.67；
Ｈ，3.36；Ｎ，7.73． Found：Ｃ，66.58；Ｈ，3.47；Ｎ，7.58． ＨＲ−ＭＳ：３６１．０８１３（-1.2mmu）

【００４９】（実施例２０） １，２−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニル）−７
−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例４の化合物(199mg,520μmol)のメタノール(5ml)
溶液に１Ｎ水酸化カリウム水溶液(1.04ml,1.04mmol)を
加え、１時間加熱還流した。冷後溶媒を留去し、得られ
た残渣を水に溶解後、酢酸エチルを用いて洗浄した。水
層を濃塩酸を用いてｐＨ１とし、酢酸エチルにて抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた残渣を酢酸(4ml)に溶解後、濃塩酸(1ml)を加え、
８０℃にて３時間攪拌した。冷後水を加え、析出晶を濾
取し、水洗後、風乾することにより、黄褐色粉末の表題
化合物を９６．１mg得た。収率５４％。 ｍｐ２８３−２８５℃ Anal. Calcd for Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_６：Ｃ，60.00；
Ｈ，3.55；Ｎ，8.23． Found：Ｃ，60.20；Ｈ，3.50；Ｎ，8.15． ＨＲ−ＭＳ：３４０．０７０１（+0.6mmu）

【００５０】（実施例２１） ６−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−
７−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例９の化合物(115mg,293μmol)の酢酸(5ml)溶液
に、濃塩酸(1ml)を加え、室温にて２４時間攪拌した。
反応液に水を加え、析出晶を濾取し、水次いでクロロホ
ルムにて洗浄後、風乾することにより、黄色粉末の表題
化合物を９０．０mg得た。収率８７％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ_１８Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_６・1/4Ｈ_２Ｏ：
Ｃ，60.94；Ｈ，2.98；Ｎ，7.90． Found：Ｃ，60.81；Ｈ，2.94；Ｎ，7.82． ＨＲ−ＦＡＢ＋：３５１．０５８１（-3.6mmu）

【００５１】（実施例２２） １，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキソ−６−（３
−チエニル）−キノリン−３−カルボン酸 実施例１０の化合物(120mg,335μmol)の酢酸(4ml)溶液
に、４７％臭化水素酸(1ml)を加え、室温にて２２時間
攪拌した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、水洗
後、風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を９
７．３mg得た。収率８９％。 ｍｐ２５４−２５６℃ Anal. Calcd for Ｃ_１４Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_５Ｓ・1/2Ｈ_２Ｏ：
Ｃ，51.69；Ｈ，2.79；Ｎ，8.61． Found：Ｃ，51.90；Ｈ，2.77；Ｎ，8.61． ＨＲ−ＦＡＢ＋：３７１．０２２９（-0.4mmu）

【００５２】（実施例２３） １，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキソ−６−（３
−ピリジル）キノリン−３−カルボン酸 実施例１１の化合物(109mg,308μmol)の酢酸(4ml)溶液
に、４７％臭化水素酸(1ml)を加え、１００℃にて５時
間攪拌した。冷後、析出晶を濾取し、水洗後、風乾する
ことにより、黄色粉末の表題化合物を８５．４mg得た。
収率７１％。 ｍｐ＞３００℃ ＨＲ−ＦＡＢ＋：３１２．０６２６（+0.5mmu）

【００５３】（参考例１） ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル 無水エタノール(30ml)にナトリウム(460mg,20.0mmol)を
溶解後、マロン酸ジエチル(4.55ml,30.0mmol)を滴下
し、室温下１５分間攪拌した。これを５−ブロモ−４−
ニトロアントラニルアルデヒド(2.46g,10.0mmol)のエタ
ノール(30ml)溶液に加え、室温下２２時間攪拌した。析
出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、酢酸−水より再結
晶することにより、黄色粉末の表題化合物を２．５２ｇ
得た。収率７４％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：１．３０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．４３（１
Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，
ｓ）．

【００５４】（参考例２） ６−ブロモ−２−メトキシ−７−ニトロキノリン−３−
カルボン酸エチル 参考例１の化合物(2.52g,7.39mmol)および酸化銀(2.06
g,8.87mmol)の無水トルエン(200ml)懸濁液に、１００℃
にてヨウ化メチル(1.38ml,2.22mmol)を加え、１時間加
熱還流した。ヨウ化メチル(1.38ml,2.22mmol)を加え、
更に１時間加熱還流した。冷後セライトを用いて濾過
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝２：１］に
て精製することにより、黄白色粉末の表題化合物を１．
７７ｇ得た。収率６８％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，
ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．

【００５５】（参考例３） ２−ブロモ−４−ジクロロメチル−５−ニトロベンゾト
リフルオリド カリウムｔｅｔ−ブトキシド（３５．３ｇ、３１５ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に撹拌
下、−７８℃にて、２−ブロモ−５−ニトロベンゾトリ
フルオリド（２５．０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）とクロロ
ホルム（１６．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。滴下終了
後、同温にて３０分間撹拌した。反応液にメタノール
（２５ｍｌ）と酢酸（２５ｍｌ）の混合液を加え、室温
まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１００：０〜３００：１）に付し、
黄色液体の表題化合物２１．３ｇを得た。収率６５％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：７．７１（１
Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，
ｓ）．

【００５６】（参考例４） ５−ブロモ−４−トリフルオロメチルアントラニルアル
デヒド 参考例３の化合物（１３．６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液に酢酸（１４０
ｍｌ）および水（１４ｍｌ）を加え、２４％三塩化チタ
ン水溶液（１１６ｍｌ、２３１ｍｍｏｌ）を撹拌下、室
温にて、ゆっくり滴下した。反応液を氷冷し、２０％水
酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２とした後、酢酸エ
チルを加え、不溶物をセライト濾過し、残渣を酢酸エチ
ルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、酢酸エチル層を分
取し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合
わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１〜２０：
１）に付し、黄色粉末の表題化合物を３．３４ｇ得た。
収率３２％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：７．３１（１
Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，
ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．

【００５７】（実施例２４） ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−７−トリ
フルオロメチルキノリン−３−カルボン酸エチル マロン酸ジエチル（２１６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に
１Ｍナトリウムエトキシドエタノール溶液（１．３５ｍ
ｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌
した。この溶液を５−ブロモ−４−トリフルオロメチル
アントラニルアルデヒド（１８１ｍｇ、０．６７５ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に加え、室温にて１
６時間撹拌した。析出晶を濾取し、エタノール洗浄後、
減圧乾燥した。得られた粗結晶を水に懸濁し、３Ｎ塩酸
を加え、ｐＨ４とした後、析出晶を濾取し、水洗後、減
圧乾燥することにより白色粉末の表題化合物、１４４ｍ
ｇを得た。収率６５％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：１．３１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．３９（１
Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１２．３８（１Ｈ，
ｓ）．

【００５８】（実施例２５） ６−ブロモ−２−エトキシ−７−トリフルオロメチルキ
ノリン−３−カルボン酸エチル 実施例２４の化合物（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）
のトルエン（５０ｍｌ）懸濁液に酸化銀（Ｉ）（６３５
ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（８５５
ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流し
た。冷後、反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４０：１〜２０：１）に付し、淡黄色
粉末の表題化合物、４０２ｍｇを得た。収率７５％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：１．３５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１
７（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．７９（１
Ｈ，ｓ）．

【００５９】（実施例２６） ２−エトキシ−６−フェニル−７−トリフルオロメチル
キノリン−３−カルボン酸エチル 実施例２５の化合物（２００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（８ｍｌ）溶液にフェニルほう酸（１０
９ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム
（２２．０ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭
酸ナトリウム水溶液（０．３００ｍｌ、０．５９９ｍｍ
ｏｌ）を加え、６時間加熱環流した。冷後、反応液に酢
酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）
に付し、淡黄色粉末の表題化合物、１８５ｍｇを得た。
収率７９％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：１．３４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４
１（２Ｈ，ｍ），７．４７（３Ｈ，ｍ），８．０９（１
Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，
ｓ）．

【００６０】（実施例２７） ２−エトキシ−６−（３−フルオロフェニル）−７−ト
リフルオロメチルキノリン−３−カルボン酸エチル 実施例２５の化合物（２００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏ
ｌ）および３−フルオロフェニルほう酸（１２６ｍｇ、
０．８９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６同様の方法に
て淡黄色粉末の表題化合物、１９２ｍｇを得た。収率７
９％。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）：１．３４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２
４−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（１
Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，
ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．

【００６１】（実施例２８） １，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニル−７−ト
リフルオロメチルキノリン−３−カルボン酸 実施例２６の化合物（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏ
ｌ）の酢酸（３ｍｌ）溶液に４７％臭化水素酸（０．６
ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。２日間静置
後、５０℃にて４５分間撹拌した。反応液を氷冷し、水
を加え、析出晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥することに
より、淡黄色粉末の表題化合物、７１．０ｍｇを得た。
収率８３％。 ＨＲ−ＭＳ：３３３．０６４５（＋３．２ｍｍｕ）． ｍｐ：２５５−２５７℃．

【００６２】（実施例２９） １，２−ジヒドロ−６−（３−フルオロフェニル）−２
−オキソ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カル
ボン酸 実施例２７の化合物（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２８同様の方法にて淡黄色粉末の表
題化合物（０．８水和物）、８１．０ｍｇを得た。収率
９０％。 Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_９Ｆ_４ＮＯ
_３・０．８Ｈ_２Ｏ：Ｃ ５５．８４，Ｈ ２．９２，Ｎ
３．８３． Ｆｏｕｎｄ； Ｃ ５５．７９，Ｈ ２．６６，Ｎ
４．１４． ＨＲ−ＭＳ：３５１．０５３３（＋１．４ｍｍｕ）． ｍｐ：２７０−２７２℃．

【００６３】［生物活性］ ＡＭＰＡ受容体に対する結合実験 ラット大脳皮質から調製した粗シナプトソーム膜標品に
ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合する［^３Ｈ］−ＡＭＰＡ
（最終濃度：5nM）、チオシアン酸カリウム（最終濃
度：100mM）及び被験化合物を加え、０℃で３０分間イ
ンキュベートした。吸引濾過により反応停止後、フィル
ター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで
測定した。［^３Ｈ］−ＡＭＰＡの特異的結合量はグルタ
ミン酸（0.1mM）存在下での非特異的結合量を総結合量
から差し引くことにより求めた。被験化合物非存在下に
おける［^３Ｈ］−ＡＭＰＡ結合を１００とし、５０％低
下させる化合物の濃度（IC_５０値）を求め、これをＫｉ
値に変換して各化合物のＡＭＰＡ受容体への結合能を算
出した。(Eur.J.Pharmacol.,1993,246,195-204)

【００６４】［結果］上記結果から、本発明６−アリー
ルキノキサリンカルボン酸誘導体は興奮性アミノ酸受容
体、特に、ｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体に
対する優れた拮抗作用を有する新規化合物である。

【００６５】これら本発明化合物では、神経細胞死を引
き起こす興奮性アミノ酸のＡＭＰＡ受容体への結合を阻
害することから前記した興奮性アミノ酸による脳神経細
胞障害等の治療に有効であり、また、ＮＭＤＡ受容体拮
抗作用を有する薬物が有する副作用を発現しない有用な
化合物といえる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 405/04 405/04 409/04 409/04

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項1】一般式（１） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
   基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は一
   般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
   表す）で表される置換基を１個以上有してもよい５員若
   しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、Ｒ
   はニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換さ
   れてもよいアミノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ^３及びＲ^４は同一又は相異なってフェニル基、
   アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
   環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
   てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
   アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^３及びＲ^４と
   で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
   個含んでもよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を表
   す）を表し、Ｒ^１はフェニル基、アラルキル基、５員若
   しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、
   複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素原
   子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、
   環状アルキル基を表し、Ｒ^２は水酸基、低級アルコキシ
   基、又は一般式（４） （式中Ｒ^５及びＲ^６は同一又は相異なってフェニル基、
   アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
   環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
   てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
   アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^５及びＲ^６と
   で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
   個含んでもよい）してもよいを表すか、Ｒ^５及びＲ^６の
   いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸基、低
   級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよいフェニ
   ルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル
   オキシ基を表す）で表される６−アリールキノリンカル
   ボン酸誘導体とその付加塩。
2. 【請求項２】一般式（５） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
   基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は一
   般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
   表す）で表される置換基を１個以上有してもよい５員若
   しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、Ｒ
   はニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換さ
   れてもよいアミノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ^３及びＲ^４は同一又は相異なってフェニル基、
   アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
   環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
   てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
   アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^３及びＲ^４と
   で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は2
   個含んでもよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を表
   す）を表し、Ｒ^２は水酸基、低級アルコキシ基、又は一
   般式（４） （式中Ｒ^５及びＲ^６は同一又は相異なってフェニル基、
   アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
   環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
   てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
   アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^５及びＲ^６と
   で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
   個含んでもよい）してもよいを表すか、Ｒ^５及びＲ^６の
   いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸基、低
   級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよいフェニ
   ルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル
   オキシ基を表す）を表し、Ｒ^７は低級アルキル基、又は
   置換基を１個以上有してもよいアラルキル基を表す）で
   表される化合物を加水分解することを特徴とする請求項
   １記載のＲ^１が水素原子で表される６−アリールキノリ
   ンカルボン酸誘導体とその付加塩を製造する方法。
3. 【請求項３】一般式（１） （式中Ｒ^１は水素原子を表す）で表される請求項１記載
   の７−アリールキノリンカルボン酸誘導体に、ハロゲン
   原子で置換されてもよい低級アルキルハライド、環状ア
   ルキルハライド、置換基を１個以上有してもよいアラル
   キルハライドを反応させることを特徴とする請求項１記
   載の６−アリールキノリンカルボン酸誘導体（式中Ｒ^１
   は水素原子を除く）を製造する方法。
4. 【請求項４】一般式（５） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
   基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は一
   般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
   表す）で表される置換基を１個以上有してもよい５員若
   しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、Ｒ
   はニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換さ
   れてもよいアミノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ^３及びＲ^４は同一又は相異なってフェニル基、
   アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
   環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
   てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
   アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^３及びＲ^４と
   で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
   個含んでもよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を表
   す）を表し、Ｒ^２は水酸基、低級アルコキシ基、又は一
   般式（４） （式中Ｒ^５及びＲ^６は同一又は相異なってフェニル基、
   アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
   環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
   てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
   アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^５及びＲ^６と
   で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
   個含んでもよい）してもよいを表すか、Ｒ^５及びＲ^６の
   いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸基、低
   級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよいフェニ
   ルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル
   オキシ基を表す）を表し、Ｒ^７は低級アルキル基、又は
   置換基を１個以上有してもよいアラルキル基を表す）で
   表される請求項１記載の６−アリールキノリンカルボン
   酸誘導体とその付加塩を製造するための合成中間体。
5. 【請求項５】一般式（６） （式中Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒはニトロ基、シアノ
   基、トリフルオロメチル基、置換されてもよいアミノ
   基、又は一般式（３） （式中Ｒ^３及びＲ^４は同一又は相異なってフェニル基、
   アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
   環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
   てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
   アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^３及びＲ^４と
   で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
   個含んでもよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を表
   す）を表し、Ｒ^２は水酸基、低級アルコキシ基、又は一
   般式（４） （式中Ｒ^５及びＲ^６は同一又は相異なってフェニル基、
   アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
   環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
   てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
   アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^５及びＲ^６と
   で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
   個含んでもよい）してもよいを表すか、Ｒ^５及びＲ^６の
   いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸基、低
   級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよいフェニ
   ルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル
   オキシ基を表す）を表し、Ｒ^７は低級アルキル基、又は
   置換基を１個以上有してもよいアラルキル基を表す）で
   表される化合物に、一般式（７） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
   基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は一
   般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
   表す）で表される置換基を１個以上有してもよい５員若
   しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）で表される
   化合物、或いは一般式（８） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
   基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は一
   般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
   表す）で表される置換基を１個以上有してもよい５員若
   しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、R^１０は低
   級アルキル基を表す）で表される化合物を反応させるこ
   とを特徴とする請求項４記載の化合物を製造する方法。
6. 【請求項６】一般式（１） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
   基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は一
   般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
   表す）で表される置換基を１個以上有してもよい５員若
   しくは６員の複素環及びその縮合環を表す）を表し、Ｒ
   はニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換さ
   れてもよいアミノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ^３及びＲ^４は同一又は相異なってフェニル基、
   アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
   環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
   てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
   アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^３及びＲ^４と
   で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
   個含んでもよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を表
   す）を表し、Ｒ^１はフェニル基、アラルキル基、５員若
   しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、
   複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素原
   子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、
   環状アルキル基を表し、Ｒ^２は水酸基、低級アルコキシ
   基、又は一般式（４） （式中Ｒ^５及びＲ^６は同一又は相異なってフェニル基、
   アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
   環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
   てもよい）、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低級
   アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ^５及びＲ^６と
   で窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１又は２
   個含んでもよい）してもよいを表すか、Ｒ^５及びＲ^６の
   いずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸基、低
   級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよいフェニ
   ルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル
   オキシ基を表す）で表される６−アリールキノリンカル
   ボン酸誘導体とその付加塩の一種以上を有効成分として
   含有することを特徴とするＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有
   する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬。