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WO2004078212A1 - 放出制御用医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents

放出制御用医薬組成物およびその製造方法 Download PDF

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WO2004078212A1
WO2004078212A1 PCT/JP2003/016581 JP0316581W WO2004078212A1 WO 2004078212 A1 WO2004078212 A1 WO 2004078212A1 JP 0316581 W JP0316581 W JP 0316581W WO 2004078212 A1 WO2004078212 A1 WO 2004078212A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
polyethylene oxide
pharmaceutical composition
amount
sized product
controlled release
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2003/016581
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akio Sugihara
Kazuhiro Sako
Toyohiro Sawada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to EP03768169.9A priority patent/EP1523994B1/en
Priority to AU2003292756A priority patent/AU2003292756B2/en
Priority to GB0416309A priority patent/GB2402063B/en
Priority to BR0311908-4A priority patent/BR0311908A/pt
Priority to ES03768169T priority patent/ES2432354T3/es
Priority to KR1020047019905A priority patent/KR101061394B1/ko
Priority to JP2004569118A priority patent/JP3755532B2/ja
Priority to CA002490299A priority patent/CA2490299C/en
Priority to MXPA04012974A priority patent/MXPA04012974A/es
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for controlled release and a method for producing the same.
  • the present invention contains a drug, polyethylene oxide having a molecular weight of 2,000,000 or more, and a specific sizing agent for the above-mentioned polyethylene oxide, and the drug and the specific sizing agent for the polyethylene oxide.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for controlled release in which is dispersed uniformly.
  • the present invention also relates to the controlled-release pharmaceutical composition and a method for producing a controlled-release preparation containing the granules.
  • sustained-release preparations are being developed with the aim of preventing side effects by improving compliance or reducing the fluctuation range of blood concentration (Peak / Trough) with a decrease in the number of administrations, and expecting stable therapeutic effects.
  • various formulations have been developed.
  • Various sustained-release preparations have been created by the present applicant. Among them, a hydrophilic base (hereinafter sometimes referred to as a gelation enhancer) and a noid-mouth gel-forming polymer are among them.
  • the hydrogel sustained-release preparation consisting of is easy to manufacture because of its simple composition, and such a sustained-release preparation can be used not only in the upper gastrointestinal tract, including the stomach and small intestine, but also in the lower gastrointestinal tract, including the colon.
  • polyethylene oxide is particularly effective in imparting a particularly good sustained-release property to the preparation.
  • polyethylene oxide is selected as the first candidate for the hydrogel-forming polymer.
  • polyethylene oxide is a white powder or granular water-soluble thermoplastic resin whose molecular weight obtained by polymerizing ethylene oxide reaches hundreds of thousands to millions, and is polyethylene oxide having a molecular weight of 2,000,000 or more.
  • the side has stronger tackiness when wet
  • the polyethylene oxide has a very high viscosity, so it may be used for grinding, granulation or tableting. It can be said that the substance is difficult to handle in the process, especially in the granulation process.
  • a sustained-release preparation using polyethylene oxide particularly a matrix-type controlled release preparation containing polyethylene oxide as a release-controlling base
  • a wet granulation method or a direct compression method in which a salt-based solvent such as dichloromethane or carbon tetrachloride or an alcohol-based solvent such as methanol, ethanol or propanol is used alone or in combination with water.
  • a salt-based solvent such as dichloromethane or carbon tetrachloride or an alcohol-based solvent such as methanol, ethanol or propanol
  • methods such as dry granulation have been proposed (for example, Patent Document 1: WO 94/06414 pamphlet, Patent Document 2: WO 01Z10466 pamphlet, Patent document 3: US patent) No. 52 737 758).
  • Patent Document 4 US Pat. No. 4,662,880
  • Patent Document 5 U.S. Pat. No. 4,810,502 (corresponding Japanese Patent Application Publication No.
  • JP-A-Heisei 7-215869 which can be carried out by a person skilled in the art with regard to conditions of wet granulation and the like
  • polyethylene oxide with a molecular weight of 2,000,000 or more has a viscosity of 2000 mPa's or more (millipascal second: 2% W / V aqueous solution, 25 ° C), and polyethylene oxide with a molecular weight of 100,000.
  • the viscosity increases sharply, so if the same wet granulation method is used, granulation will proceed. Too much, or stringy powder is produced, That like, to produce a powder suitable for tableting are considered may not be.
  • Patent Document 1
  • Patent Document 2
  • Patent Document 3
  • Patent Document 4 '
  • Patent Document 5
  • the present invention provides a powder which contains polyethylene oxide having a molecular weight of 2,000,000 or more and is suitable for tableting for producing a pharmaceutical composition for controlled release having good drug content uniformity, and contains the powder.
  • a pharmaceutical composition for controlled release and to provide a method for producing the powder or a pharmaceutical composition for controlled release containing the powder.
  • the present inventors have found that there are many problems in the case of using a conventional wet granulation method using a binder in producing a powder for controlled release in an aqueous system using polyethylene oxide particles, and it is practically difficult to produce the powder. I knew it was. That is, for example, when a binder having a binding force but poor plasticity such as PVP is used, granulation proceeds excessively, resulting in a powder having a high specific volume and inferior fluidity, or a viscous action such as sorbitol. In the case of using a sugar that has binding power but has stringiness at the time of spray drying or a surfactant that has low binding power such as polysorbate, etc.
  • the present inventors have proposed a part of the polyethylene glycol (hereinafter, also referred to as PEG) used as a gelation accelerator (hydrophilic base), which is a component of the above-mentioned controlled release preparation for forming a gel in mouth.
  • PEG polyethylene glycol
  • hydrophilic base hydrophilic base
  • the present inventors focused on polyethylene oxide and conducted further intensive studies.As a result, a solid-state PEG was taken together with highly viscous polyethylene oxide in a fluidized bed, and a drug aqueous solution was sprayed on the PEG. As in the method, it was found that a poly (ethylene oxide) sized product having characteristics suitable for tableting can be obtained, and that the controlled-release preparation obtained by tableting the sized product shows excellent content uniformity. .
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC methylcellulose
  • HPC methylcellulose
  • polyethylene oxide product itself is a powder that is an aggregate of fine particles, it is disassembled into small particles by using water.
  • Polyethylene is a polyethylene that exhibits properties suitable for tableting by selecting and using a specific substance that has appropriate plasticity and bonding strength. It is presumed that oxide is recombined into powder and granules and then sized.
  • the polyethylene oxide powder of the present invention may be referred to as a polyethylene oxide sized product or simply a sized product.
  • the present invention has been made based on these series of findings.
  • a controlled-release pharmaceutical composition comprising a sized product obtained by uniformly dispersing at least (c) a sizing agent with respect to the polyethylene oxide (b);
  • the polyethylene oxide sizing agent of (b) is polyethylene glycol which is solid at room temperature, 2 to 15 mPa's (2 W / V) of hydroxypropyl methylcellulose, 2 to 10 mPa's (2% W / V) hydroxypropyl methylcellulose, and 2 to 15 mPa-s (2% W / V) one or two or more selected from the group consisting of methylcellulose, the controlled release pharmaceutical composition according to the above 1,
  • composition for controlled release according to the above-mentioned 8, wherein the hydrophilic base is required to dissolve 1 g of the base in an amount of water of 5 ml or less (20 ⁇ 5 ° C).
  • hydrophilic base is polyethylene glycol, sucrose, or polyvinylpyrrolidone.
  • composition for controlled release according to the above item 8, wherein the amount of the hydrophilic base is 5 to 80% by weight per unit of the preparation;
  • composition for controlled release according to the above 1 or 8 further comprising yellow ferric oxide and Z or red ferric oxide.
  • composition for controlling release according to any one of the above 1 to 15, wherein the drug is musculin hydrochloride,
  • the polyethylene oxide sizing agent of (b) is a polyethylene render solid which is solid at room temperature, 2 to 15 mPa-s (2% W / V) hydroxypropyl methylcellulose, 2 to 10 mPa; s (2% W / V) hydroxypropyl methylcellulose and 2 to 15 mPa-s (2% W / V) methylcellulose selected from the group consisting of one or more selected from the group consisting of Sized product,
  • hydrophilic base is polyethylene glycol, sucrose, or polyvinylpyrrolidone.
  • the gel-forming component is hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) having various grades of viscosities
  • the wet granulation is One or more solutes selected from polyhydric alcohols and polyvinylpyrrolidone that inhibit gelation of HPMC during the process but allow gel formation when administered orally to mammals such as humans
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the wet granulation is One or more solutes selected from polyhydric alcohols and polyvinylpyrrolidone that inhibit gelation of HPMC during the process but allow gel formation when administered orally to mammals such as humans
  • the document describes a wet granulation method using granulation as a granulation method for HPMC so that granules after granulation can be pulverized.
  • the present invention does not relate to the wet granulation method, but discloses a sizing method in which fine particles of polyethylene oxide having high spinnability and disassembled by spraying with water are recombined.
  • “sizing” is different from the unit operation of “granulation” usually performed by those skilled in the art in the art, and is also different from the step of extracting a fixed-size portion by a sieving operation or the like.
  • granulation means a series of unit operations for producing granules having good fluidity by bonding particles together in order to improve adhesion and scattering of fine powder.
  • the drug is crushed alone or mixed with a part of the additive and pulverized to ensure uniform content by pulverizing particles. Thereafter, a granulation operation is usually performed using a fluidized bed granulator. Therefore, in “granulation”, the growth of particles is promoted, so that a powder having a large particle diameter and a large specific volume is produced.
  • sizing refers to spraying water on the high-viscosity polyethylene oxide (also simply referred to as PEO) powder (commercially available) used in the present invention to obtain a specific particle size and particle size. This refers to a series of unit operations for producing a granular material (granulated material) having a specific specific volume.
  • polyethylene oxide sized product also simply referred to as PEO sized product
  • PEO sized product includes, for example, when water is sprayed on PEO powder (commercially available) used in the present invention, a part or the whole thereof is sprayed.
  • the polyethylene oxide sizing agent used in the present invention suppresses the disintegration of the PEO powder into fine particles.
  • size control means that PEO particles are grown by dispersing the disintegrated fine particles of PEO by spraying with water to dry them, and having a size and specific volume suitable for tableting. It means a series of single operations to re-form into a powder.
  • the “particle size” is represented by an average particle size (m) meaning a cumulative 50% average particle size of the powder and a fine powder amount (%) of 75 m or less.
  • the specific volume is represented by the volume per unit weight of the powder (mL / g ).
  • “substantially free of an organic solvent” or “substantially no use of an organic solvent” means that completely only water is used as a solvent, and the pharmaceutically acceptable range Means residue and Z or use within environmental standards or within environmental standards. Therefore, the range does not exclude those containing an organic solvent within a range that does not exceed the pharmaceutically acceptable range or the environmental standard value.
  • the drug used in the present invention is not particularly limited as long as it is a therapeutically or prophylactically effective active ingredient.
  • Such drugs include, for example, indomethacin, diclofenac, diclofenac sodium, codin, ibuprofen, fenilbutazone, oxifenbuesone, mepilizol, aspirin, ethenzamide, acetaminophen, aminopyrine, phenacetin, butyl scopolamine bromide
  • Antiphlogistics such as morphine, etomidrine, penzozocin, phenoprofen calcium, naproxen, celecoxib, valdecoxib, tramadol, antipyretic, analgesic or analgesic, antirheumatic drugs such as etodolac, isodiazide, etamptorol hydrochloride Antituberculous drugs, isosorbide dinitrate, nitroglycerin, d
  • Diazepam oral azepam, chlordiazepoxide, azinazolam, alprazolam, methylphenidate, milnacipran, peroxetine, risperidone, sodium valproate, etc., metoclobramide, ramosetron hydrochloride, ticaisetron hydrochloride, ondandan hydrochloride
  • Antiemetics such as setron and azasetron hydrochloride
  • antihistamines such as chlorpheniramine maleate and diphenhydramine hydrochloride
  • Vitamin drugs such as thiamine acid, tocophenol acetate, sicotiamine, pyridoxal phosphate, copamide, ascorbic acid, nicotinamide, gout drugs such as aloprinol, colchicine, probenecid, and Parkinson's drugs such as levodopa and selegiline , Amoparbital, bromperylurea, Hypnotics and sedative
  • Drugs pravastatin sodium, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, etc., treatment for hyperlipidemia, ampicillin hydrochloride lysyl hydrochloride, cefotetan, josamycin BPH therapeutic agents such as antibacterial antibiotics, muscarinic acid, doxazosin mesylate, and terazosin hydrochloride; anti-asthmatics such as pranlukast, zafilkast, alpterol, amproxol, budesonide, and levelbuterol; Prostaglandin I derivative peripheral circulation improver, antithrombotic agent, antihypertensive agent, therapeutic agent for heart failure, therapeutic agent for various complications of diabetes, therapeutic agent for peptic ulcer, therapeutic agent for skin ulcer, antihyperlipidemic agent Agents, anti-asthmatic agents and the like.
  • a free form or a pharmaceutically acceptable salt can be used.
  • one or more drugs can be used in combination.
  • an active ingredient that is therapeutically or prophylactically effective at an extremely small dose or a drug that is effective at a low dose and is poorly water-soluble is applied to the present invention, the desired effect of the present invention can be obtained. You can enjoy it even more.
  • the drug of the above-mentioned examples, evening musk mouth syn is particularly preferable.
  • Tamsulosin is (R) (—) 1-5— [2-[[2-(0-ethoxyphenoxy) [Ethyl] amino] propyl] -1-methoxybenzenesulfonamide and is represented by the following structural formula. The compound, together with its pharmaceutically acceptable salts, was first disclosed in JP-A-56-110665.
  • tamsulosin or a salt thereof has an adrenergic 1A receptor blocking effect.
  • its hydrochloride tamsulosin hydrochloride
  • tamsulosin hydrochloride has a Qi! L receptor blocking effect in the urethra and the prostate, and has an intraurethral pressure. It is widely used as a drug to reduce the prostatic pressure in the curve and improve dysuria associated with benign prostatic hyperplasia.
  • mucus mouth hydrochloride is an extremely clinically useful drug that has been clinically confirmed to be effective in treating lower urinary tract disease.
  • Mus mucin can form pharmaceutically acceptable acid and base addition salts with a wide variety of inorganic and organic acids or bases. Such salts also form part of the invention. For example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, salts with organic acids such as fumaric acid, malic acid, citric acid, and succinic acid, salts with alkali metals such as sodium and potassium, and calcium And salts with alkaline earth metals such as magnesium. In the present invention, most preferred is a hydrochloride. These salts can be produced by a conventional method.
  • the compounding amount of the drug is usually appropriately selected and used depending on the kind of the drug or the medical use (indication), and is not particularly limited as long as it is a therapeutically or prophylactically effective amount.
  • the drug is effective in a very small amount (low-dose drug) from the viewpoint of further enjoying the desired effects of the present invention, but is effective in a high dose (high-dose drug).
  • high-dose drug since it can be easily predicted that the content uniformity can be achieved, There is no particular limitation on the amount of the drug.
  • Such an amount is exemplified from the viewpoint of the hydrogel sustained-release preparation described below, but is preferably 85% by weight of the whole preparation. / Q or less, more preferably 80 weight. /.
  • the drug is musculinine hydrochloride
  • the content is 1% by weight or less.
  • the dose of muscarinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the administration route, the symptoms of the disease, the age and sex of the administration subject, and the like.
  • the active ingredient is usually about 0.1 to 1.6 mg / day per adult when administered orally, and is orally administered once a day.
  • the polyethylene oxide (hereinafter, also referred to as PEO) used in the present invention is not particularly limited as long as it can control the release of a drug from a pharmaceutical composition for controlling release containing PEO as a release controlling base.
  • PEOs include POLYOX® WSR-303 (viscosity average molecular weight: 7 million, viscosity: 7500—lOOOOmPa's (millipascal second: 1% aqueous solution of WZV, 25 t :)), POLYOX® WSR Coagulant (viscosity average molecular weight: 5 million) , Viscosity: 5500-7500mPa's (1% W / V aqueous solution, 25 ° C)), POLYOX® WSR-301
  • PEO-18 viscosity average molecular weight: 4.3 to 4.8 million, viscosity: 250 to 480 mPa's (0.5% WZV aqueous solution, 25 ° C)
  • PEO preferably has a high viscosity at the time of gelation or has a high viscosity average molecular weight.
  • PEO for example, those exhibiting a viscosity of 2000 mPa's or more in a 2% aqueous solution (25 ° C.) or those having a viscosity average molecular weight of 2,000,000 to 10,000,000 are preferable. More preferably, the viscosity average molecular weight is from 4,000,000 to 10,000,000, and even more preferably, the viscosity average molecular weight is from 5,000,000 to 10,000,000, and most preferably, the viscosity average molecular weight is 7 million (for example, POLYOX WSR-303). PEOs having different molecular weights and grades can be used alone or in combination of two or more. '
  • the amount of polyethylene oxide to be incorporated is not particularly limited as long as it can control the release of the drug from the sustained-release hydrogel preparation, but is preferably 10 to 95% by weight based on the whole preparation. More preferably, it is 15 to 90% by weight based on the whole preparation.
  • the amount of PEO added is preferably 70 mg or more per unit of the preparation, more preferably 100 mg or more, and even more preferably 150 mg or more. Even when the drug is musculin hydrochloride, the amount of PEO is preferably from 100 mg to 300 mg, more preferably from 150 mg to 250 mg, and even more preferably from 200 mg.
  • controlled-release preparations with a viscosity-average molecular weight of 7 million (for example, POLYOX WSR-303) are produced using the compounding amount, and the effect as a controlled-release preparation is remarkably exhibited.
  • the polyethylene oxide granule sizing agent used in the present invention is not particularly limited as long as it is a water-based, high-viscosity PEO powder which is suitable for tableting. Such a sizing agent is a substance having appropriate plasticity and binding action.
  • the granulating agent examples include solid polyethylene glycol (hereinafter, referred to as PEG), hydroxypropyl cellulose (hereinafter, referred to as HPMC), hydroxypropyl cellulose (hereinafter, referred to as HPC), and methyl cellulose (hereinafter, referred to as HPC), all of low viscosity grade. , MC) and the like.
  • PEG solid polyethylene glycol
  • HPMC hydroxypropyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HPC methyl cellulose
  • HPC methyl cellulose
  • PEG PEG that is solid at room temperature
  • PEG4000, PEG6000, PEG8000 PEG that is solid at room temperature
  • Macrogol 4000 JP, molecular weight 2600-3800, trade name: Macrogol 4000Z Sanyo Chemical Industries, Nippon Yushi, Lion, etc.
  • Macrogol 6000 JP, molecular weight 7300-9300, trade name: Macrogol 6000 / Sanyo Kasei Kogyo, Japan Oil, Lion, etc.
  • macrogol 20000 JP, molecular weight 15000-25000, trade name: Macrogol 20000 / Sanyo Chemical, Nippon Oils and Fats, Lion, etc.
  • Polyethylene Dalicol 8000 USP / NF, molecular weight 7000-9000, trade name: Polyethylene glycol 8000 / Dow Chemical etc.
  • a low viscosity grade (viscosity 2: L5 inPa's, 2% WV aqueous solution, 20 ° C) is suitable.
  • trade name TC-5E viscosity 3 mPa's, 2% W / V aqueous solution, 20 ° (: Shin-Etsu Chemical)
  • trade name TC-5R viscosity 6 mPa's, 2% WV aqueous solution, 2 (TC , Shin-Etsu Chemical)
  • Trade name TC-1 5S trade name
  • HPC a low viscosity grade (viscosity 2: L0 mPa's, 2% W / V aqueous solution, 20) is suitable.
  • HPC-SSL viscosity 3.0 to 5.9 mPa's, 2% W / V aqueous solution, 20 ° C, Nippon Soda
  • HPC-SL viscosity 2.0 to 2.9 mPa's, 2% WV aqueous solution, 20 ° C, Nippon Soda
  • HPC-L viscosity 6.0 ⁇ : L0.0 mPa's, 2% WV aqueous solution, 20 ° C, Nippon Soda).
  • a low viscosity grade (viscosity 2: 15 mPa's, 2% W / V aqueous solution, 20 ° C) is suitable.
  • Specific examples include Methocel A15-LV (viscosity 15 mPa's, 2% W / V aqueous solution, 20 at Dow Chemical), Methorose SM4 (viscosity 0.4 mPa's, 2% W / V aqueous solution, 20 ° C, Shin-Etsu Chemical) or Metrolose SM15 (viscosity 15 mPa-s, 2% W / V aqueous solution, 20 ° C, Shin-Etsu Chemical). ,
  • the sizing agent for polyethylene oxide is PEG and Z or HPMC, and most preferably PEG which can be added to the powdered state and still be the sizing agent of the present invention.
  • the sizing agent of the present invention can be used alone or in combination of two or more. Examples of the form of use include a method of spraying an aqueous solution containing water or a binder after physical mixing, and a method of spraying as an aqueous solution containing a sizing agent.
  • the amount of the polyethylene oxide sizing agent used is not particularly limited as long as PEO can be sieved in an aqueous system, but is usually 0.5 to 60% by weight per unit of drug product.
  • PEG as a light integer granules is sprayed as an aqueous solution, preferably 0.5 to 3 weight per formulation unit 0 /. And more preferably 1-2 weight. /. It is.
  • a substance other than PEG is sprayed as an aqueous solution as the granule sizing agent of the present invention, it is preferably 0.5 to 3 weight per unit of formulation. / 0 , more preferably 1-2% by weight.
  • PEG is used as a solid sizing agent, it is preferably 5 to 60% by weight, more preferably 10 to 30% by weight.
  • the amount of substances other than PEG used as an aqueous solution as a sizing agent is smaller than the amount used as an ordinary binder (3 to 5% by weight). 0.5 weight. /. If the amount is smaller than desired, there is a problem that desired sizing is not performed, the amount of fine powder is increased, the uniformity of the drug content is reduced, and the powder becomes more inactive. If the content is more than 3% by weight, the granulation proceeds excessively, and as a result, the fluidity of the powder decreases, or the powder becomes too large, and it becomes necessary to grind again after drying. As a result, the drug content becomes uniform. It is feared that the problem remains in the sex.
  • the pharmaceutical composition for controlled release of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutical composition with controlled drug release, particularly a pharmaceutical.
  • controlled release pharmaceutical composition especially controlled release preparation
  • an 8-open mouth gel sustained release preparation described in WO94 / 06414 can be mentioned.
  • the hydrogel sustained-release preparation comprises, as basic constituents, a drug, a gelling accelerator having a specific solubility (hydrophilic base), and PEO having a specific weight and molecular weight.
  • PEO is used as a controlled release preparation, yellow iron sesquioxide and / or red iron sesquioxide is added as a stabilizer for PEO, as described in WO 01Z10466.
  • the drug release mechanism of each of the preparations is as described in WO94Z06414.
  • the controlled-release preparation absorbs water during the upper gastrointestinal tract residence, almost completely gerichs (70% or more, preferably 80% or more), and moves to the lower gastrointestinal tract while the erosion of the preparation surface occurs. Furthermore, since the drug continues to be released by erosion, the drug can be released and absorbed well and continuously even in the colon with low water content.
  • the pharmaceutical composition for controlled release or sustained-release preparation of hydrogel may further contain a pharmaceutical excipient, if desired.
  • the hydrophilic base (gelling accelerator) used in the present invention includes: There is no particular limitation as long as the PEO used can be dissolved before gelation. Absent.
  • a hydrophilic base preferably has an amount of water of 5 ml or less (20 ⁇ 5 ° C.), and more preferably 4 ml or less (same temperature), for dissolving the base lg. It is.
  • hydrophilic base examples include polyethylene glycol (for example, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 (all manufactured by NOF Corporation), polyvinylpyrrolidone (for example, PVP®30 (BASF), water-soluble polymers, sugar alcohols such as D-sorbitol, xylyl-1-yl, sucrose, maltose, lactulose, D-fructose, dextran (for example, dextran 40), and sugars such as glucose.
  • polyethylene glycol for example, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 (all manufactured by NOF Corporation
  • polyvinylpyrrolidone for example, PVP®30 (BASF)
  • water-soluble polymers examples include sugar alcohols such as D-sorbitol, xylyl-1-yl, sucrose, maltose, lactulose, D-fructose
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil eg, Cremophor® RH40 (manufactured by BASF), HCO'40, HCO'60 (manufactured by Nikko Chemicals), polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (eg, Purokunik® F68 (Asahi Denka) Etc.) or polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters (for example, TweenSO Chemicals), etc.
  • surfactants such as sodium chloride, magnesium chloride, etc., organic acids such as citric acid, tartaric acid, etc., amino acids such as glycine, ⁇ -alanine, lysine hydrochloride, etc., amino sugars such as medalmine, etc.
  • the amount of the hydrophilic base is preferably 5 to 80% by weight based on the whole preparation, more preferably 5 to 60% by weight based on the whole preparation.
  • the blending amount of the gelling agent is calculated as the total amount.
  • the pharmaceutical composition for controlled release of the present invention preferably contains yellow iron sesquioxide and / or red iron sesquioxide as a stabilizer for ((USPSN09 / 629,405 (see corresponding pamphlet of International Publication No. 01Z10466).
  • the amount of the stabilizer is preferably from 1 to 20% by weight, more preferably from 3 to 15% by weight, based on the total weight of the preparation, for physical mixing in a matrix.
  • For iron sesquioxide it is preferably from 5 to 20% by weight, more preferably from 10 to 15% by weight, based on the total weight of the preparation. Yes, more preferably 3 to L0 weight.
  • the content When formulated with a tablet, the content is preferably 0.3 to 2%, more preferably 0.5 to 1.5%, based on the weight of the tablet. At this time, the concentration of yellow ferric oxide or red ferric oxide present in the film is preferably 5 to 50%, more preferably 10 to 20%.
  • the term "physical mixing in the matrix" used herein means, for example, that the drug, polyethylene oxide and the iron sesquioxide are uniformly dispersed, and the drug and the iron sesquioxide are homogeneously dispersed in PEO, which is the main base of the controlled release formulation.
  • film coat means, for example, dissolving or suspending the above-mentioned iron sesquioxide in a water-soluble polymer solution such as hydroxypropylmethylcellulose and coating a separately prepared tablet with a thin film.
  • the yellow iron sesquioxide and Z or red iron sesquioxide of the present invention can usually be present anywhere in the formulation.
  • a film such as a film coat
  • a granulated product such as a granulated product
  • a matrix for example, in the vicinity of polyethylene oxide
  • various pharmaceutical excipients are further appropriately used to prepare a pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical excipient is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and pharmacologically acceptable.
  • binders, disintegrants, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, flavors, lubricants, coloring agents, stabilizers, buffers, antioxidants and the like are used.
  • the binder include, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, methylcellulose, and Arabic rubber.
  • Disintegrators include, for example, corn starch, starch, carmellose calcium, carmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose and the like.
  • the acidulant for example, citric acid, tartaric acid, malic acid and the like can be mentioned.
  • the foaming agent include baking soda.
  • artificial sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • the flavor include lemon, lemon lime, orange, and menthol.
  • the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • the coloring agent include yellow iron sesquioxide, red iron sesquioxide, edible yellow No. 4, No. 5, edible red No. 3, No. 102, edible blue No.
  • Buffering agents include cunic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, ascorbic acid or salts thereof, glutamic acid, glutamine, glycine, aspartic acid, alanine, arginine or salts thereof, magnesium oxide, zinc oxide, magnesium hydroxide, phosphorus Acids, boric acid or salts thereof.
  • the antioxidant include ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, propyl gallate and the like.
  • an appropriate amount can be appropriately added alone or in combination of two or more.
  • the pharmaceutical composition for controlled release and the method for producing a sized product of the present invention will be described in detail. .
  • the production process of the pharmaceutical composition for controlled release of the present invention substantially comprises the following steps. :
  • This step is not particularly limited in terms of equipment and means as long as it is a method which can be usually pulverized pharmaceutically.
  • the mixing step of each component which is continuous with the pulverization is not particularly limited in terms of equipment and means as long as each component can be uniformly mixed pharmaceutically.
  • the milling device examples include a hammer mill, a pole mill, a jet mill, and a colloid mill.
  • the grinding conditions are not particularly limited as long as they are appropriately selected.
  • the screen punch diameter is usually 0.5 to 5 mm, preferably 0.8 to 2 mm.
  • the powder feed rate is usually 50 to 500 gZmin, preferably 100 to 200 g / min.
  • the mixing device examples include a V-type mixer, a Ripon-type mixer, a container mixer, and a high-speed stirring mixer.
  • the mixing conditions are not particularly limited as long as they are appropriately selected.
  • the rotation speed is usually 10 to 40 rpm, preferably 20 to 30 rpm.
  • a sieve such as 42mesh (mesh size 355 m).
  • the suspension (dissolution) device examples include a magnetic stirrer and a propeller mixer. There are no particular restrictions on the conditions for preparing the sizing agent solution, provided that they are appropriately selected.
  • the concentration of the granulating agent solution is not particularly limited as long as it is the concentration of the granulating agent sprayed in the fluidized bed granulation.
  • the concentration is usually from 1 to 50% W / W, preferably from 2 to 30% W / W. In PEG ::! 5050% W / W, preferably 5-30% W / W.
  • HPMC it is 1-20% W / W, preferably 2-10% W / W.
  • For HPC it is 1 to 20% W / W, preferably about 2 to 10% W / W.
  • In MC it is 1 to 20% W / W, preferably 2 to 10% W / W.
  • the process and the method are not particularly limited as long as the method can wet-size high-viscosity PEO using an aqueous solution of a PEO sizing agent.
  • Spraying devices include, for example, high-speed stirring granulation, pulverization (pulverization) granulation, fluidized bed granulation, extrusion granulation, tumbling granulation, spray granulation, and their methods. And the like used by the company.
  • Preferable is a fluidized bed granulation method and apparatus, and more preferably, an easy rolling fluidized bed granulation method capable of uniformly blending a low-dose drug and a hydrophilic base into high-viscosity PEO. Device.
  • the sizing apparatus examples include a fluidized bed granulator (eg, a flow coater, , GPCG, Glatt Co., Ltd., Granulation coating equipment with a horizontal rotating disk with a smooth powder contacting part (eg, centrifugal flow granulation equipment (eg, CF Dara Niyle One Night, Freund) Granulation coating equipment with a rotating disk with a vent and a smooth surface below the fluidized bed (for example, Spiral Flow, a flow coater with a rotor container, all manufactured by Freund Sangyo), etc. Is mentioned.
  • a fluidized bed granulator eg, a flow coater, , GPCG, Glatt Co., Ltd.
  • Granulation coating equipment with a horizontal rotating disk with a smooth powder contacting part eg, centrifugal flow granulation equipment (eg, CF Dara Niyle One Night, Freund)
  • the amount of water at the time of sizing is not particularly limited as long as the sizing agent (preferably, a drug) can be uniformly dissolved and Z or suspended (dispersed).
  • the sizing agent preferably, a drug
  • PEG polyethylene glycol
  • PEO polyethylene glycol
  • the method of adding water at the time of sizing is not particularly limited as long as it is a method which does not become non-uniform, usually comprising a powdery cohesive soul and an untreated powder.
  • a continuous spraying method in which the powder is continuously added an intermittent spraying method in which a drying step and a shaking step are provided in the middle of the granulation step, and the like are mentioned.
  • the rate of water addition at the time of sizing is not particularly limited as long as the rate does not become nonuniform, which is usually composed of a powdery cohesive soul and an untreated powder.
  • rate usually composed of a powdery cohesive soul and an untreated powder.
  • fluidized bed granulation usually 0.1 to 1 weight per PEO. /. / min, preferably 0.2-0.8 weight. /. Zmin, more preferably 0.4 to 0.6% by weight / min.
  • the temperature of the powder during sizing is not particularly limited as long as it does not induce thermal denaturation of PEO.
  • the temperature of the powder during sizing is not particularly limited as long as it does not induce thermal denaturation of PEO.
  • the temperature of the powder during sizing is not particularly limited as long as it does not induce thermal denaturation of PEO.
  • from 20 ° C. to the melting point of PEO (62 to 67 ° C.) preferably from 20 to 50 ° C., more preferably from 20 to 35 ° C., and most preferably from 25 to 30 ° C. ° C.
  • the drying step is not particularly limited, as long as the sized product is dried.
  • the drying device include a fluidized bed granulator (eg, Flowco Ichiichi, manufactured by Freund Sangyo, GPCG, Glatt), and a granulation coating device equipped with a horizontal rotating disk with a smooth powder contact part.
  • a centrifugal fluidized-granulation device for example, CF Granule Ichigo, manufactured by Freund Corporation
  • a granulation-coating device with a rotating disk having a ventilation part and a smooth surface below the fluidized bed For example, Spiral Flow, Froco Suppo with Container, and Froco Sapphire, all manufactured by Freund Corporation.
  • the drying conditions are not particularly limited as long as the sized product is usually dried in the fluidized bed. For example, if the drying air temperature is 50 ° C and drying is performed until the sized product temperature reaches 40 ° C, The drying is almost finished. A ventilation drying method and a reduced pressure drying method can be applied to the drying method.
  • the powder (granulated material) thus obtained can be evaluated by the following method.
  • the average particle size can be measured by, for example, an automatic particle size distribution analyzer (product name port pot shift Yuichi, manufactured by Seishin Enterprise) or the like. It is usually about 50 to 500 m, preferably about 60 to 300 m, and more preferably 80 to 200 m.
  • an automatic particle size distribution analyzer product name port pot shift Yuichi, manufactured by Seishin Enterprise
  • Mean particle size of 75 m or less The particle size can be measured by, for example, an automatic particle size distribution analyzer (product name mouth pot shift Yuichi, manufactured by Seishin Enterprise).
  • the amount of particles having a particle size of 75 m or less is preferably 20% or less, and more preferably 15% or less.
  • a powder property measurement device Pulpowder Tester PT-D, manufactured by Hosokawa Micron
  • the sediment is formed, and the inclination angle is read with a protractor.
  • the evaluation criterion is preferably 45 ° or less, more preferably 42 ° or less.
  • the device and means are not particularly limited as long as the PEO sized product obtained in the process (3) and the pharmaceutically acceptable excipient are uniformly mixed. Absent. For example, (1) a step of dissolving and / or suspending in a spray liquid, (2) a step of preparing a powder, and (3) a step of uniformly blending with a pharmaceutically acceptable pharmaceutical excipient. And the method of blending in one or two steps selected from the group consisting of
  • the device and means for the step are not particularly limited as long as it is a method by which a compression molded product (preferably a tablet) is usually produced pharmaceutically.
  • the tableting device examples include a rotary tableting machine (for example, HT P-22, manufactured by Hata Iron Works) and a single-shot tableting machine (for example, KM-2, manufactured by Okada Seie).
  • a rotary tableting machine for example, HT P-22, manufactured by Hata Iron Works
  • a single-shot tableting machine for example, KM-2, manufactured by Okada Seie.
  • the rotation speed of the turntable is 20 to 30 rpm
  • the tableting pressure is 200 to 600 kgf / punch.
  • Examples of the pharmaceutical composition (formulation) include a sized product itself, a tablet, a fine granule, a granule, or a forcepsel prepared by filling a sized product in a gelatin hard capsule, for example, prepared by a method known per se. .
  • the method for producing the pharmaceutical composition for controlled release of the present invention or the pharmaceutical preparation thereof is not particularly limited as long as it is a method for producing a desired pharmaceutical preparation by appropriately combining the above-described methods or methods known per se.
  • the examples of the present invention also include examples that do not include a drug.However, these examples show that the drug of the present invention has a very small dose, that is, the present invention does not affect the properties of PEO sized granules. It means that a very small amount of drug that has no effect (a very small amount that is effective in treating or preventing a disease) has been applied.
  • the sized product of the present invention was obtained by the method described in Example 1 using 2 parts of Macrogol 6000 and 38 parts of water.
  • the sized product of the present invention was obtained by the same production method as in Example 1, except that PEG was replaced by HPMC (6 mPa-s) as a binder.
  • Reference Example 1 The powder characteristics of a commercially available PEO product (powder characteristics of non-sized granules: Reference Example) are referred to as Reference Example 1.
  • Example 1 Water (Comparative Example 1), PVP (Comparative Example 2), Sorbyl 1 (Comparative Example 3), or Tween80 (Comparative Example 4) were used as a sizing agent in the same manner as in Example 1 to prepare the present invention. A comparative sized product was obtained. Table 1 shows the characteristic values of the sized product.
  • Example 2 3
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 1 Pelletizing agent PEG PEG No HPMC PVP Sorbi Tween80
  • the aqueous solution of sorbitol and polysorbate increased the amount of fine powder of 75 m or less to 38% and 27%, respectively.
  • the electron micrograph it was observed that the particles were in a loose state (the electron micrograph is not attached).
  • Aqueous solution of PEG and HPMC does not increase the average particle size, but the amount of fine powder of 75 m or less However, 13% and 15%, respectively, were granulated into fine powder of appropriate size.
  • the compressibility was 7.7% and 10.6%, respectively, and the fluidity was further improved than the original PEO particles.
  • the electron micrograph it was observed that the number of fine particles was reduced and smooth particles having a surface of about 100 to 200 im were formed (the electron micrograph is not attached).
  • granulation means a series of unit operations that promote the growth of particles and reduce the amount of fine powder in order to avoid the problem of sticking and scattering of punches during tableting.
  • the substance When sorbitol or polysorbate is used as a PEO sizing agent, the substance is not suitable because the amount of fine powder is increased.
  • PVP When PVP is used as a PEO sizing agent, it is not preferable because PVP reduces the amount of fine powder but has a high specific volume and poor fluidity, causing tableting trouble and weight uniformity as described above.
  • PEG or HPMC When PEG or HPMC is used as a PEO sizing agent, it has appropriate plasticity and binding power, so that loose and fine PEO particles can be recombined and the surface with good fluidity should be dried with a smooth surface It is considered possible 6
  • the uniformity of drug mixture in the sized product was as good as 97.3% for drug content and 1.2% for standard deviation.
  • the tablets obtained showed a small variation with a standard deviation of weight of 0.2%.
  • the spray was spray-dried at a cycle of 20 seconds / '40 seconds, and the particles were sized.
  • the sized product was dried at an intake air temperature of 40 for 30 minutes to obtain a sized product of the present invention.
  • the sized product had an average particle size of 93 m, a specific volume of 2.22 mL / g, and a repose angle of 39 °.
  • the uniformity of drug mixture in the sized product was good with a drug content of 97.7% and a standard deviation of 0.7%.
  • the mixture was tabletted with a rotary tableting machine (HT P-22, manufactured by Hata Iron Works) using a 7.5 ⁇ punch.
  • the tablet was pressed with a pressure of 400 kgfZ punch and a tablet weight of 181.3 mg to obtain a controlled-release preparation (tablet) of the present invention.
  • the obtained tablets showed little variation with a standard deviation of weight of 0.4%.
  • Macrogol 6000 3.84 parts were mixed with 9.76 parts of water using a magnetic mixer. It was dissolved by stirring. While stirring with a magnetics mixer, 2.4 parts of tamsulosin hydrochloride, which had been ground in advance using a hammer mill (Sample Mill AP-S, 1 mm screen, manufactured by Hosokawa Micron Corporation), was suspended in this solution, and the spray solution was dispersed. Prepared.
  • a coating component can be obtained at a suction temperature of 60 ° C, a pan rotation speed of 13 rpm, and a coating solution supply speed of 5 g / min using a ventilated coating machine (Hyco Ichiyo HCT-30, manufactured by Freund Corporation). It was spray-coated to 3% of the tablet weight to obtain a controlled-release preparation (film-coated tablet) of the present invention. Microscopic observation of the resulting film-coated tablet showed that the pigment was uniformly distributed, the surface was smooth, and no PEO gelation was observed.
  • Example 8 A spray solution was prepared by dissolving 1.2 parts of mussin in water and 148.8 parts of water. Next, 60 parts of Macrogol 6000 and 300 parts of PEO (POLYOX® WSR-303, Dow Chemical) were charged into a fluidized bed granulator (FLOW COATER, manufactured by Freund), the inlet temperature was 30 ° C, and the spray rate was 5 g / The granules were sized by spraying the spray liquid at a min / spray dry cycle of 20 seconds / 40 seconds. After sizing, the sized product was dried at an intake air temperature of 40 ° C. for 30 minutes to obtain a sized product of the present invention.
  • FLOW COATER fluidized bed granulator
  • the sized product had an average particle size of 108 m, a specific volume of 2.66 mL / g, and a repose angle of 40 °.
  • a tableting pressure of about 400 m with a 7.0 m ⁇ punch using a flat-tablet tableting machine (HT P-22, manufactured by Hata Iron Works).
  • the tablet was tableted with a kgf / punch and a tablet weight of 121 mg to obtain a controlled release preparation (tablet) of the present invention.
  • the tablets obtained had a small variation with a standard deviation of weight of 0.6%.
  • the tablet content was 97.8%, and the content uniformity was good with a standard deviation of 1.4%.
  • hydroxypropylmethylcellulose (6 mPa's) was dissolved in 18.0 parts of water with stirring using a magnetic stirrer. While stirring with a magnetic stirrer, suspend 0.8 parts of musculoscinol hydrochloride hydrochloride previously ground in this solution using a hammer mill (sample mill AP-S, using lmm screen, manufactured by Hosoka Micron). ) To prepare a spray solution. Next, 78.0 parts of 6000 microgol and 400 parts of PEO (POLYOX® WSR-303, Dow Chemical) were charged into a fluidized bed granulator (FLOW COATER, manufactured by Freuit).
  • PEO POLYOX® WSR-303
  • the particles were sized by spraying the spray liquid at a spray-dry cycle of 5 g / min and a spray-dry cycle of 20 seconds / 40 seconds. After sizing, the sieved product is dried at the intake air temperature 4 (TC for 30 minutes, I got something.
  • the sized product had an average particle size of 95 m, a specific volume of 2.53 mL / g , and a repose angle of 36 °.
  • the mixing uniformity of the drug in the sized product was good with a drug content of 101.6% and a standard deviation of 1.4%.
  • Macrogol 6000 was dissolved in 10.56 parts of water by stirring using a magnetic stirrer. While stirring with a magnetic stirrer, suspend 1.6 parts of a chlorinated hydrochloric acid with a hammer mill (sample mill AP-S, using a 1 mm screen, manufactured by Hosokawa Micron Corporation) in advance in this liquid.
  • a hammer mill sample mill AP-S, using a 1 mm screen, manufactured by Hosokawa Micron Corporation
  • Macrogol 6000 76.16 parts, PEO (POLYOX® WSR-303, Dow Chemical) 400 parts were charged into a fluidized bed granulator (FLOW COATER, manufactured by Freund), suction temperature 25, spray speed 5 g / min> spray The particle size was adjusted by spraying the spray liquid at a dry cycle of 20 seconds / 40 seconds.
  • FLOW COATER manufactured by Freund
  • the sized product was dried at an intake air temperature of 40 ° C. for 30 minutes to obtain a sized product of the present invention.
  • the sized product had an average particle size of 96 ⁇ m, a specific volume of 2.27 mL / g, and a repose angle of 37 °.
  • the mixture was mixed with a rotary tableting machine (HT P-22, manufactured by Hatatetsusho) using a 9 mm ⁇ punch. Tableting was performed with a tableting pressure of 400 kgfZ punch and a tablet weight of 242 mg to obtain a controlled-release preparation (tablet) of the present invention.
  • the tablets obtained had a small standard deviation of 0.6% in weight, and the content uniformity was good with a standard deviation of 1.8%.
  • the sized product was dried at an intake air temperature of 40 for 30 minutes to obtain the sized product of the present invention.
  • the sized product had an average particle size of 110 m, a specific volume of 2.04 mL / g , and an angle of repose of 38 °.
  • the uniformity of drug mixture in the sized product was 98.2% and the standard deviation was 5.4%, indicating a decrease in content uniformity.
  • the present invention provides a sized product comprising a drug, a high-viscosity polyethylene oxide, and a specific PEO sizing agent, wherein at least the sizing agent is uniformly dispersed in the polyethylene oxide among the three components. It is intended to provide a pharmaceutical composition for controlled release containing:
  • a pharmaceutical composition for oral release control with good content uniformity, particularly for low-dose drugs, and therefore, a release control containing a high-viscosity polyethylene oxide as a release control base in particular.

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Abstract

本発明は、薬物、分子量２００万以上のポリエチレンオキサイド、およびポリエチレンオキサイドの整粒剤（適度な可塑性および結合力を有する物質）を含有し、前記ポリエチレンオキサイドに対し、少なくとも前記特定の整粒剤が均一に分散されてなる整粒物、該整粒物を含有してなる放出制御用医薬組成物、並びに該整粒物を含有してなる放出制御用医薬組成物の製造方法に関する。本発明の特定のポリエチレンオキサイドの整粒剤が均一に分散されてなる、打錠に適した粉体特性を有するポリエチレンオキサイドの粉粒体を使用することによって、含量均一性の良好な放出制御用医薬組成物を提供することができる。

Description

明 細 書
放出制御用医薬組成物およびその製造方法 技術分野
本発明は、薬物、 分子量 200万以上のポリエチレンォキサイド、 および特定の前 記ポリエチレンォキサイドの整粒剤を含有し、前記ポリエチレンォキサイドに対し、 前記薬物および前記特定の整粒剤が均一に分散されてなる放出制御用医薬組成物 に関する。 また、 本発明は、 該放出制御用医薬組成物並びに該粒体を含有してなる 放出制御製剤の製造方法に関するものである。 背景技術
, 徐放性製剤は、投与回数の減少に伴うコンプライアンスの向上あるいは血中濃度 の変動幅（Peak/Trough) を小さくすることにより副作用を防止し、 安定した治療 効果を期待する目的で開発が行われており、近年種々の製剤が開発されている。本 出願人によっても種々の徐放性製剤が創製されてきたが、 なかでも親水性基剤（以 下、 ゲル化促進剤 （gelation enhancer) と言うこともある） およびノヽイド口ゲル 形成性ポリマーからなるハイドロゲル徐放性製剤は、組成成分がシンプルなため製 造しやすく、またかかる徐放性製剤は、胃および小腸を含む消化管上部のみならず、 結腸を含む消化管下部においても、薬物を放出することができるので、換言すれば 消化管全体を吸収部位として利用できるので、ヒトにおける薬物吸収において個体 差の少ない製剤として実用性が高く極めて有用である （例えば、 特許文献 1参照： 国際公開第 94/06414号パンフレット） 。
前記徐放性製剤に関する発明の発明者らは、八ィドロゲル形成性ポリマーとして 各種高分子物質を提案しているが、なかでもポリエチレンォキサイドが特に良好な 徐放性を製剤に付与することができることから、ハイドロゲル形成性ポリマーの第 一候補としてポリエチレンオキサイドが選択される。 しかしながら、 ポリエチレン ^キサイドは、エチレンォキサイドを重合して得られる分子量が数十万から数百万 に達する白色粉末ないし顆粒状の水溶性熱可塑性樹脂であり、分子量 200万以上の ポリエチレンォキサイドでは湿潤により強い粘着性を有することから、 リェチレ ンォキサイドに対し水が添加されたり、あるいは湿度の高い環境下でポリエチレン ォキサイドが取扱われる場合には、ポリエチレンォキサイドは非常に高い粘性を示 すため、粉碎、造粒、あるいは打錠などの各工程において、特に造粒工程において、 取扱いの難しい物質と言うことができる。 このため、 ポリエチレンオキサイドを用 いた徐放性製剤において、特にポリエチレンォキサイドを放出制御基剤として含有 するマトリックス型放出制御製剤において、高粘度のポリエチレンォキサイドを高 含量に含有する場合には、従来では例えばジクロロメタン、 四塩化炭素などの塩ィ匕 系溶媒、 あるいはメタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール系溶媒 がこれら単独であるいは水と混合して使用される湿式造粒法や直接打錠法、あるい は乾式造粒法等の方法が提案されてきた （例えば、 特許文献 1 ：国際公開第 94/ 06414号パンフレット、 特許文献 2 ：国際公開第 01Z10466号パンフレット、 特 許文献 3 ：米国特許第 5 2 7 3 7 5 8号明細書参照） 。
また、 分子量 10万のポリエチレンォキサイドを含む錠剤原料について、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース水溶液により噴霧造粒する製剤化方法もある（特許 文献 4：米国特許第 4 6 6 2 8 8 0号明細書、 特許文献 5 ：米国特許第 4 8 1 0 5 0 2号明細書（対応日本特許出願公開ー特開平 7— 2 1 5 8 6 9号公報） 。湿式造 粒の条件等について当業者が実施できる程度に記載されていないが、 分子量 200 万以上のポリエチレンォキサイドは粘度が 2000 mPa's以上（ミリパスカル秒: 2% W/V水溶液、 25°C)であり、 分子量 10万のポリエチレンォキサイドの粘度が 30 -50mPa-s (5%WZV水溶液、 25°C) であるのに比し、 その粘性の度合いが急激 に高まるので、 同様の湿式造粒法を採用した場合、 造粒が進みすぎたり、 曳き糸状 の粉体が製造され流動性の悪い粉粒体となる等、打錠に適した粉体を製造すること はできないことが考えられる。
さらに、低用量薬物を含有した放出制御製剤が製造される場合、活性成分は製剤 一単位当たり均一に含有されるよう製造されなければならないのは言うに及ばな い。 しかしながら、 直接打錠法や乾式造粒法では、 薬物が飛散して薬物の含量値が 低下したり、 あるいは薬物含量均一性が低下したり、 さらに造粒 Z粉砕の工程を繰 り返すため生産性が劣る等、 課題も指摘されている。
なお、 有機溶媒を使用した湿式造粒方法では、 環境汚染、 製造時安全性 （爆発等 の危険） 、 製造設備への投資 （防爆装置、 有機溶媒使用並びに回収設備） 等の各種 課題が指摘されている （例えば、 特許文献 3参照） 。
特許文献 1 ：
国際公開第 94/06414号パンフレット
特許文献 2 ：
国際公開第 01/10466号パンフレツト
特許文献 3 ：
米国特許第 5 2 7 3 7 5 8号明細書
特許文献 4 ： '
米国特許第 4 6 6 2 8 8 0号明細書
特許文献 5 ：
米国特許第 4 8 1 0 5 0 2号明細書（対応日本特許出願公開：特開平 7— 2 1 5 8 6 9号公報）
したがって、分子量 200万以上のポリエチレンォキサイドを含有し、薬物含量均 一性の良好な放出制御用医薬組成物を製造するための打錠に適した粉体の提供、該 粉体を含有する放出制御用医薬組成物の提供、並びに該粉体あるいは該粉体を含有 した放出制御用医薬組成物の製造方法の提供は、 今なお要望されている。 発明の闘示
本発明者らは、 ポリエチレンオキサイド粒子を使用し、 水系により放出制御用粉 体を製造するに際し、従来の結合剤を用いた湿式造粒方法を採用した場合、 問題が 多く、 現実的に製造困難であることを知った。 すなわち、 例えば PVPなど結合力 はあるが可塑性の乏しい結合剤を用いた場合には、造粒が進みすぎて比容積が高く 流動性の劣る粉粒体となったり、例えばソルビトール等造粘作用や結合力はあるが 噴霧乾燥時に糸曳性のある糖類、あるいはポリソルべ一ト等など可塑性はあるが結 合力に乏しい界面活性剤を用いた場合には、粒度的に小さな粉体（粒子がさらに微 細粒子に解離した状態） となり飛散性が高い粉体となってしまうため、打錠障害が 生じる等、 問題は多種多様にわたり、 打錠に適した粉体は製造することができなか つた。 そこで、 本発明者らは、 前記ハイド口ゲル形成徐放性製剤の組成成分の、 ゲル化 促進剤 （親水性基剤） で使用するポリエチレングリコール （以下、 PEG というこ ともある） の一部を、 薬物の懸濁液に添加し、 該懸濁液をポリエチレンオキサイド に対し噴霧したところ、高粘性を有するポリエチレンォキサイドが曳き糸状の形状 を示さず、 さらに打錠に適した特性（比容積等） を示す粉体に整粒できることを知 見した。 本発明者らは、 さらに驚くべきことに、 低用量薬物の懸濁液を噴霧したに も拘わらず、該噴霧乾燥物からなる放出制御製剤は含量均一性に優れた製剤となる ことを知った。
本発明者らは、 ポリエチレンォキサイドに着目しさらに鋭意検討を行った結果、 流動層に高粘性のポリエチレンォキサイドと共に固体状態の PEGをとり、 これに 薬物水溶液を噴霧したところ、 上記使用方法と同様、打錠に適した特性を示すポリ エチレンォキサイド整粒物とすることができること、また該整粒物を打錠した放出 制御製剤が優れた含量均一性を示すことを知見した。
さらにまた、本発明者らは、特定粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセル ロース (以下、 HPMC と略称することもある) ゃヒドロキシプロピルセルロース (以下、 HPC と略称することもある.） 、 あるいはメチルセルロース （以下、 MC と略称することもある） を使用しても、 PEG 同様に、 打錠に適したポリエチレン ォキサイド特性を示す粉粒体、および該ポリエチレンォキサイド粉粒体を打錠した 放出制御製剤が優れた含量均一性を示すことを知つた。
なお、本機構については未だ詳細には解明されていないが、 ポリエチレンォキサ イド製品自体が、微小粒子の集合体である粉末であるので、水を使用することによ つて小さな粒子に解体してしまうか、 あるいは逆に著しく造粒が進んでしまうが、 適度な可塑性と結合力を有する特定物質を選択 ·使用することによって、 ポリェチ レンォキサイド粒子の粒同士を、打錠に適した特性を示すポリエチレンォキサイド 粉粒体へと再結合させた上で整粒するものと推察される。以下、本発明のポリェチ レンォキサイド粉粒体をポリエチレンォキサイド整粒物、あるいは単に整粒物と言 うこともある。
本発明は、 これら一連の知見に基づいてなされたものであり、 .
1 . ( a ) 薬物、 （b ) 粘度平均分子量 2 0 0万以上のポリエチレンオキサイド、 および（C). (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤を含有し、 該三成分のうち
(b) のポリエチレンオキサイドに対し、 少なくとも （c) の整粒剤が均一に分散 してなる整粒物を含有する放出制御用医薬組成物、
2. (c) (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤が、 常温で固形のポリエチレ ングリコール、 2〜15mPa's (2 W/V) のヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 2〜10 mPa's (2%W/V) のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 お よび 2〜15 mPa-s (2%W/V) のメチルセルロースからなる群より選択され た 1種または 2種以上である上記 1記載の放出制御用医薬組成物、
3. (c) (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤の量が、 （b) のポリエチレ ンォキサイドに対し 0. 5〜60重量％である上記 1記載の放出制御用医薬組成物、
4. (c) (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤としてポリエチレングリコー ルが選択されるとき、 その量は、 製剤単位当たり 0. 5〜60重量％含まれる上記 1記載の放出制御用医薬組成物、
5. (b) のポリエチレンオキサイドの量が、 製剤単位当たり 10〜95重量 で ある上記 1記載の放出制御用医薬組成物、
6. (b) の'ポリエチレンォキサイドの配合量が、 製剤単位当たり 7 Omg以上で ある上記 1記載の放出制御用医薬組成物、
7. (b) のポリエチレンォキサイドが、 粘度平均分子量 500万以上である上記 1記載の放出制御用医薬組成物、
8. さらに親水性基剤が含まれる上記 1記載の放出制御用医薬組成物、
9. 親水性基剤が、 該基剤 1 gが溶解するために必要な水の量が 5ml以下 （20 ±5°C) である上記 8記載の放出制御用医薬組成物、
10. 親水性基剤が、 ポリエチレングリコール、 白糖、 またはポリビニルピロリド ンである上記 9記載の放出制御用医薬組成物、
11. 親水性基剤の量が、 製剤単位当たり 5〜80重量％である上記 8記載の放出 制御用医薬組成物、
12. さらに黄色三二酸化鉄および Zまたは赤色三二酸化鉄が含まれる上記 1また は 8記載の放出制御用医薬組成物、
13. 黄色三二酸化鉄および Zまたは赤色三二酸化鉄の量が、 ポリエチレンォキサ ィドに対し 0. 3〜20重量％である上記 12記載の放出制御用医薬組成物、
14.薬物の量が、 製剤単位当たり 85重量％以下である上記 1記載の放出制御用 医薬組成物、
15.薬物の量が、製剤単位当たり 10重量％以下である上記 14記載の放出制御 用医薬組成物、
16. 薬物が、塩酸夕ムス口シンである上記 1〜15のいずれか 1項に記載の放出 制御用医薬組成物、
17. 実質的に有機溶媒を含まない上記 1記載の放出制御用医薬組成物、
18. (b)粘度平均分子量 200万以上のポリエチレンォキサイド、および（c) (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤を含有し、 （b) のポリエチレンォキサ イドに対し、 少なくとも （c) の整粒剤が均一に分散してなる、 放出制御用医薬組 成物用ポリエチレンォキサイド含有整粒物、
19. (c) (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤が、 常温で固形のポリェチ レンダリコール、 2〜 15 mPa-s (2%W/V) のヒドロキシプロピルメチルセ ルロース、 2〜 10 mPa;s (2 %W/V) のヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 および 2〜15 mPa-s (2%W/V) のメチルセルロースからなる群より選 択された 1種または 2種以上である上記 18記載の整粒物、
20. (c) の整粒剤の量が、 （b) のポリエチレンオキサイドに対し 0. 5〜6 0重量％である上記 18記載の整粒物、
21. (c) (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤としてポリエチレングリコ —ルが選択されるとき、 その量は、 製剤単位当たり 0. 5〜60重量％含まれる上 記 18記載の整粒物、
22. (b) のポリエチレンォキサイドの量が、 製剤単位当たり 10〜95重量％ である上記 18記載の整粒物、
23. (b) のポリエチレンオキサイドの配合量が、 製剤単位当たり 7 Omg以上 である上記 18記載の整粒物、
24. (b) のポリエチレンォキザィドが、 粘度平均分子量 500万以上である上 記 18記載の整粒物、
25. さらに親水性基剤が含まれる上記 18記載の整粒物、 26. 親水性基剤が、 該基剤 1 gが溶解するために必要な水の量が 5ml以下 （2 0 ± 5。C) である上記 25記載の整粒物、
27. 親水性基剤が、 ポリエチレングリコール、 白糖、 またはポリビニルピロリド ンである上記 26記載の整粒物、
28. 親水性基剤の量が、製剤単位当たり 5〜80重量％である上記 25記載の整 粒物、
29.さらに黄色三二酸化鉄および Zまたは赤色三二酸化鉄が含まれる上記 18〜
25のいずれか 1項に記載の整粒物、
30. 黄色三二酸化鉄および/または赤色三二酸化鉄の量が、 ポリエチレンォキサ イドに対し 0. 3〜20重量％である上記 29記載の整粒物、
31. さらに薬物を含有してなる上記 18記載の整粒物、
32. 薬物の量が、 製剤単位当たり 85重量％以下である上記 18または 31記載 の整粒物、
33. 薬物の量が、 ·製剤単位当たり 10重量％以下である上記 32記載の整粒物、 34. 薬物が、塩酸夕ムス口シンである上記 18〜33のいずれか 1項に記載の整 粒物、 .
35. 実質的に有機溶媒を含まない上記 18記載の整粒物、
36.上記 18〜 35のいずれか 1項に記載の整粒物の放出制御用医薬組成物の基 剤としての使用、
を提供するものである。
なお、 国際公開第 92/10169号パンフレツト （対応日本特許第 32393 19号公報） には、 ゲル形成成分が種々のグレードの粘度を有するヒドロキシプロ ピルメチルセルロース （HPMC) であり、 湿潤顆粒化が顆粒化工程の間 HPMC のゲル化を阻害するがヒトなどの哺乳動物に経口的に投与されたときにゲルの生 成を可能にする多価アルコールおよびポリビニルピロリドンから選ばれる 1種以 上の溶質を 20〜 50 %含有する水溶液を使用して行われる、親水性マトリックス ゲル成分をベースとする経口用徐放性投与形態の製造法に関する発明が記載され ている。 該文献には、 HPMCの顆粒ィ匕方法として、 造粒後の顆粒が粉砕できるよ うにするため、 造粒を用いた湿潤顆粒ィ匕方法は記載されている。 しかしながら、 本 願発明は湿潤顆粒化法に関する技術ではなく、曳糸性が高く、水の噴霧により解体 したポリエチレンォキサイドの微小粒子を再結合させる整粒化方法を開示するも のである。
本明細書において 「整粒」 は、 当該技術分野において当業者が通常行う 「造粒」 なる単位操作とは相違し、また篩過操作等による一定サイズの部分を抽出する工程 とも相違する。
本明細書において「造粒」とは、微粉末のものの付着性や飛散性を改善するため、 粒子同士を結合することにより流動性のよい造粒物を製造する一連の単位操作を 意味する。特に低用量薬物において、 含量均一性の良好な製剤を製造する場合、 薬 物を単独で粉砕したり、添加剤の一部と混合粉碎し、 粒子の微粉化により含量均一 性の確保を図り、その後通常流動層造粒機が用いられて造粒操作が行われる。 した がって、 「造粒」 では、 粒子の成長が促進されるため、 粒子径の大きな、 また比容 積の大きな粉体が製造される。
これに対し、 「整粒 (sizing)」 とは、 本発明に用いられる高粘度のポリエチレン オキサイド （単に PEOとも云う） 粉末 （市販品） に対し、 水を噴霧することによ つて、 特定粒度および特定比容積を示す粉粒体（整粒物） を製造する一連の単位操 作を言う。 詳細には、 「ポリエチレンオキサイド整粒物 （単に PEO整粒物とも云 う） 」 には、 例えば本発明に用いられる PEO粉末 （市販品） に対し水を噴霧する とき、その一部乃至全体が微小粒子に解体し、 乾燥後に不定形に結合された粉粒体 となるのに対し、 本発明に用いられるポリエチレンォキサイドの整粒剤によって、 PEO粉末が微小粒子へ解体することを抑制する結果、 および/または乾燥時に球 状に再結合する結果、特定粒度および特定比容積を示す粉粒体に整粒されたものな どが含まれる。 すなわち、 本明細書において 「整粒」 とは、 PEO粒子を成長させ るのではなぐ水の噴霧によって解体した PEOの微小粒子を乾燥時に再結合させ、 打錠に適した大きさおよび比容積の粉体に再形成させる一連の単一操作を意味す るものである。
本明細書において「粒度」 は、粉体の累積 50%平均粒径を意味する平均粒径 ( m) および 75 m以下の微粉量 （％) によって表される。 比容積は、 粉体の単位 重量あたりの容積 （m L/g) によって表される。 本明細書において「実質的に有機溶媒を含まない」 あるいは「実質的に有機溶媒 を使用しない」 とは、 完全に水のみを溶媒として使用することの他、 製薬学的に許 容される範囲内の残留および Zまたは使用か、あるいは環境基準の 囲内の残留お よび Zまたは使用を意味する。 したがって、 該範囲には、 製薬学的に許容される範 囲または環境基準値を超えない範囲内で有機溶媒を含むものを排除するものでは ない。
本発明の放出制御用医薬組成物並びに整粒物について、 以下詳記する。
本発明に用いられる薬物としては、治療上または予防上有効な活性成分であれば、 特に制限されない。 かかる薬物として、 例えば、 インドメ夕シン、 ジクロフエナツ ク、ジクロフエナックナトリウム、コディン、イブプロフェン、フエ二ルブタゾン、 ォキシフェンブ夕ゾン、 メピリゾ一ル、 アスピリン、 ェテンザミド、 ァセトァミノ フェン、 ァミノピリン、 フエナセチン、 臭化ブチルスコポラミン、 モルヒネ、 エト ミドリン、 ペン夕ゾシン、 フエノプロフェンカルシウム、 ナプロキセン、 セレコキ シブ、 バルデコキシブ、 トラマドール等の消炎、 解熱、 鎮けいまたは鎮痛薬、 エト ドラック等の抗リューマチ薬、 イソ二アジド、 塩酸エタンプトール等の抗結核薬、 硝酸イソソルピド、 ニトログリセリン、 二フエジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸二 カルジピン、 ジピリ,ダモール、 アムリノン、 塩酸インデノロール、 塩酸ヒドララジ ン、 メチルドーパ、 フロセミド、 スピロノラクトン、 硝酸グァネチジン、 レセルピ ン、 塩酸ァモスラロ一ル、 リシノプリル、 メトプロロール、 ピロカルピン、 タルサ ルタン等の循環器官用薬、 塩酸クロルプロマジン、 塩酸アミトリプチリン、 ネモナ プリド、 ハロペリドール、 塩酸モペロン、 ペルフエナジン、 ジァゼパム、 口ラゼパ ム、クロルジァゼポキシド、アジナゾラム、アルプラゾラム、メチルフエ二デート、 ミルナシプラン、 ペルォキセチン、 リスペリドン、 バルプロ酸ナトリウム等の抗精 神薬、 メトクロブラミド、 塩酸ラモセトロン、 塩酸ダラニセトロン、 塩酸オンダン セトロン、塩酸ァザセトロン等の制吐剤、 マレイン酸クロルフエ二ラミン、 塩酸ジ フェンヒドラミン等の抗ヒスタミン薬、 硝酸チアミン、 酢酸トコフエノール、 シコ チアミン、 リン酸ピリドキサール、 コパマミド、 ァスコルビン酸、 ニコチン酸アミ ド等のビタミン薬、 ァロプリノール、 コルヒチン、 プロべネシド等の痛風薬、 レポ ドパ、セレギリン等のパーキンソン病薬、ァモパルビタール、ブロムヮレリル尿素、 ミダゾラム、 抱水クロラール等の催眠鎮静薬、 フルォロウラシル、 カルモフール、 塩酸アクラルビシン、 シクロホスフアミド、 チォテパ等の抗悪性腫寧薬、 プソイド ェフエドリン、テルフエナジン等の抗アレルギー薬、フエニルプロパノールアミン、 エフェドリン類等の抗うつ血薬、ァセトへキサミド、インシュリン、トルプタミド、 デスモプレツシン、 グリピジド等の糖尿病薬、 ヒドロクロ口チアジド、 ポリチアジ ド、 トリアムテレン等の利尿薬、 アミノフィリン、 フマル酸ホルモテロール、 テオ フィリン等の気管支拡張薬、リン酸コディン、ノス力ピン、リン酸ジメモルフアン、 デキストロメトルファン等の鎮咳薬、 硝酸キニジン、 ジキトキシン、 塩酸プロパフ ェノン、 プロ力インアミド等の抗不整 薬、 ァミノ安息香酸ェチル、 リドカイン、 塩酸ジブ力イン等の表面麻酔薬、 フエニトイン、 エトスクシミド、 プリミドン等の 抗てんかん薬、 ヒドロコルチゾン、 プレドニゾロン、 トリアムシノロン、 ベタメタ ゾン等の合成副腎皮質ステロイド類、ファモチジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、 スクラルフアート、 スルピリド、 テプレノン、 ブラウノトール、 5—ァミノサリチ ル酸、 スルフアサラジン、 オメブラゾール'、 ランソブラゾ一ル等の消化管用薬、 ィ ンデロキサジン、 イデべノン、 塩酸チアプリド、 塩酸ピフエメラン、 ホパテン酸力 ルシゥム等の中枢神経系用薬、 プラバスタチンナトリウム、 シンバス夕チン、 ロバ スタチン、 アトルバス夕チン等の高脂血症治療剤、 塩酸アンピシリンフ夕リジル、 セフォテタン、 ジョサマイシン等の抗生物質、 夕ムス口シン、 メシル酸ドキサゾシ ン、 塩酸テラゾシン等の BPH治療剤、 プランルカスト、 ザフィルカスト、 アルプ テロール、 アンプロキソール、 ブデソニド、 レベルブテロール等の抗喘息剤、 ベラ プロストナトリゥム等プロスタグランジン I誘導体の末梢循環改善剤、 抗血栓剤、 降圧剤、 心不全治療剤、 糖尿病の各種合併症の治療剤、 消化性潰瘍治療剤、 皮膚潰 瘍治療剤、 髙脂血症治療剤、 抗喘息剤等が挙げられる。 薬物は、 フリー体または製 薬的に許容され得る塩のいずれをも用いることができる。 また、 薬物は、 1種また は 2種以上組合せて用いることもできる。 なお、 薬物として、 極めて微量の投与量 で治療上または予防上有効な活性成分、 または低用量で有効であり、 かつ難水溶性 の薬物を本発明に適用した場合、本発明の所望の効果をより一層享受することがで きる。 薬物としては、 上記例示のなかでも、 特に夕ムス口シンが好適である。 タムスロシンは、 （R) (—） 一5— [ 2 - [ [ 2 - ( 0—エトキシフエノキシ） ェチル] ァミノ] プロピル] 一 2—メトキシベンゼンスルホンアミドと称し、 以下 の構造式で表される。 該化合物は、 その製薬学的に許容される塩と共に、 特開昭 56-110665号において最初に開示された。
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タムスロシン又はその塩はァドレナリンひ 1A受容体遮断作用を有することが知 られており、 とりわけその塩酸塩 （塩酸タムスロ'シン） は尿道及び前立腺部の Qi !L 受容体遮断作用を有し、尿道内圧曲線の前立腺部圧を低下させて前立腺肥大症に伴 う排尿障害を改善する薬剤として汎用されている。 また、 塩酸夕ムス口シンは、 下 部尿路症の治療に有効であることが臨床において確認されているなど、臨床学的に 極めて有用な薬物である。
夕ムス口シン及びその製薬学的に許容される塩は、特開昭 56— 110665号公報及 び特開昭 62— 114952号公報に記載された製法により、或いはそれに準じて製造す ることにより容易に入手可能である。
夕ムス口シンは広範囲の無機及び有機の酸あるいは塩基との製薬学的に許容し うる酸及び塩基付加塩を形成しうる。 このような塩も、 本発明の一部をなす。 例え ば、 塩酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩、 フマル酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 コハ ク酸等の有機酸との塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属との塩、 カルシゥ ム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。本発明において最 も好ましくは、 塩酸塩である。 これらの塩は常法により製造できる。
薬物の配合量は、通常薬物の種類あるいは医薬用途（適応症） によって適宜選択 適宜使用されるものであり、治療上または予防上有効な量であれば特に制限されな い。 本発明において、 薬物は、 極めて微量で有効なもの （低用量薬物） が本発明の 所望の効果を一層享受できる観点から特に好ましいが、高用量で有効なもの（高用 量薬物） であっても、 含量均一性が達成できることは容易に予想できることから、 薬物の配合量には特に制限がない。かかる配合量としては、後記ハイドロゲル徐放 性製剤の観点から例示するものであるが、 好適には製剤全体の 85重量。/ Q以下であ り、 さらに好適には 80重量。/。以下であり、 より好適には 50重量％以下であり、 更 により好適には 10重量％以下である。薬物が塩酸夕ムス口シンの場合、 1重量％以 下である。 夕ムス口シンまたはその製薬学的に許容される塩の投与量は、投与ルー 卜、 疾患の症状、 投与対象の年齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定 される。 塩酸夕ムス口シンでは、 通常経口投与の場合成人一人当たり有効成分約 0.1 mg乃至 1.6 mg/日であり、 これを 1日 1回経口投与される。
本発明に用いられるポリエチレンォキサイド（以下、 PEOとも云う） としては、 放出制御基剤として PEOを含む放出制御用医薬組成物からの薬物の放出を制御し 得るものであれば特に制限されない。 かかる PEO としては、 例えば POLYOX® WSR-303 (粘度平均分子量： 700万、 粘度： 7500— lOOOOmPa's (ミリパスカル 秒: 1%WZV水溶液、 25t:) ) 、 POLYOX® WSR Coagulant (粘度平均分子量： 500万、粘度： 5500— 7500mPa's (1%W/V水溶液、 25°C) )、 POLYOX® WSR-301
(粘度平均分子量 400万：粘度： 1650-5500mPa-s (1%W/V水溶液、 25°C) )、 POLYOX® WSR N-60K (粘度平均分子量： 200万、粘度： 2000— 4000mPa · s (2 % WZV水溶液、 25°C) (いずれも Dow Chemical社製） 、 ALKOX® E-75 (粘度平 均分子量： 200万〜 250万、粘度：40_70mPa's (0.5%WZV水溶液、 25°C) ) 、 ALKOX® E-100 (粘度平均分子量： 250万〜 300万、 粘度： 90— UOniPa's (0.5% WZV水溶液、 25で） ) 、 ALKOX® E-130 (粘度平均分子量： 300万〜 350万、 粘度： 130— 140mPa's (0.5%WZV水溶液、 25 ） ) 、 ALKOX® E-160 (粘度平 均分子量： 360万〜 400万、粘度： 150— 160mPa's (0.5%W/V水溶液、 25°C) )、 ALKOX® E-240 (粘度平均分子量： 400万〜 500万、粘度： 200— 240mPa's (0.5% WZV水溶液、 25°C) ) (いずれも明成化学工業社製）、 PEO-8 (粘度平均分子量： 170万〜 220万、 粘度： 20_70mPa's (0.5%W,V水溶液、 25°C) ) 、 PEO-15
(粘度平均分子量： 330万〜 380万、粘度： 130— 250mPa's (0.5%W/V水溶液、 25 ） )、 PEO-18 (粘度平均分子量： 430万〜 480万、粘度： 250— 480mPa's (0.5% WZV水溶液、 25°C) ) (いずれも住友精化社製）等が挙げられる。なかでも PEO は、ゲル化時の粘度が高いもの、あるいは粘度平均分子量が大きいものが好ましい。 かかる PEOとしては、 例えば 2%水溶液 （25°C) で 2000mPa's以上の粘度を示 すもの、 あるいは粘度平均分子量が 200万以上 1000万以下のものが好ましい。 更 に好適には、 粘度平均分子量が 400万以上 1000万以下のものであり、 更により好 適 は、 粘度平均分子量が 500万以上 1000万以下のものであり、 最適には粘度平 均分子量が 700万のもの（例えば、商品名 POLYOX WSR-303)である。 PEOは、 分子量、グレード等の異なるものを 1種または 2種以上組合せて用いることもでき る。 '
ポリエチレンォキサイドの配合量は、通常ハイドロゲル徐放性製剤からの薬物の 放出を制御し得る量であれば特に制限されないが、 好適には製剤全体に対して 10 〜95重量％であり、 更に好適には製剤全体に対して 15〜90重量％である。 また、 PEO の添加量は、 好適には製剤 1単位あたり 70mg以上であ.り、 更に好適には lOOmg以上、 より好適には 150mg以上である。薬物が塩酸夕ムス口シンの場合に おいても、 PEOの配合量は好適には 100mg〜300mgであり、更に好適には 150mg 〜250mgであり、 更により好適には 200mgである。 なかでも粘度平均分子量が 700万のもの （例えば、商品名 POLYOX WSR-303) が当該配合量を用いて製造さ れる放出制御製剤 （錠剤） が、 放出制御製剤としての効果が顕著に発揮される。 本発明に用いられるポリエチレンォキサイドの整粒剤としては、水系で高粘度の PEO を打錠に適した粉粒体とするものであれば特に制限されない。 かかる整粒剤 は、 適度な可塑性および結合作用を有する物質である。 かかる整粒剤としては、 固 体状のポリエチレングリコール（以下、 PEG) 、 いずれも低粘度グレードの、 ヒド ロキシプロピルメチルセルロース （以下、 HPMC) 、 ヒドロキシプロピルセルロー ス （以下、 HPC) 、 あるいはメチルセルロース （以下、 MC) などが挙げられる。 かかる整粒剤は、 水に溶解およびノまたは懸濁させて用いることができる。 また、 PEGでは、噴霧された水が水溶解性の高い固体状態の PEGの一部を溶解すること によって上記作用を示すことができることから、 固体状態で添加しても本発明の PEO整粒剤として用いることができる。
PEGとしては、 常温で固形の PEG (PEG4000, PEG6000、 PEG8000) が好適 である。 具体的には、 マクロゴール 4000 (日局、 分子量 2600〜3800、 商品名： マクロゴール 4000Z三洋化成工業、 日本油脂、 ライオン等） 、 マクロゴール 6000 (日局、 分子量 7300〜9300、 商品名：マクロゴール 6000/三洋化成工業、 日本 油脂、 ライオン等）、マクロゴール 20000 (日局、分子量 15000〜25000、商品名： マクロゴール 20000/三洋化成工業、 日本油脂、 ライオン等） 、 ポリエチレンダリ コール 8000 (USP/NF, 分子量 7000〜9000、商品名： Polyethylene glycol 8000 /Dow Chemical等） などが挙げられる。 HPMCとしては、 低粘度グレード （粘 度 2〜： L5 inPa's、 2%W V水溶液、 20°C) のもの,が好適である。 具体的には、 商品 名 TC— 5E (粘度 3 mPa's、 2%W/V水溶液、 20° (：、 信越化学工業） 、 商品名 TC -5R (粘度 6 mPa's、 2%W V水溶液、 2(TC、 信越化学工業） 、 商品名 TC一 5S
(粘度 15 mPa-s, 2%W/V水溶液、 20°C、 信越化学工業） 、 あるいは商品名メト セル E3 (粘度 3 mPa's、 2%W/V水溶液、 20°C、 Dow Chemical) 、 商品名メトセ ル E5 (粘度 5 mPa's、 2%W/V水溶液、 20°C、 Dow Chemical) 、 商品名メトセル E15 (粘度 15 mPa's、 2%W/V水溶液、 20°C、 Dow Chemical) 、 などが挙げられ る。 HPCとしては、 低粘度グレード （粘度 2〜： L0 mPa's、 2%W/V水溶液、 20 ） のものが好適である。具体的には、商品名 HPC-SSL (粘度 3.0〜5.9 mPa's、 2%W/V 水溶液、 20°C、 日本曹達） 、 商品名 HPC-SL (粘度 2.0〜2.9 mPa's、 2%W V水 溶液、 20°C、 日本曹達）、商品名 HPC-L (粘度 6.0〜： L0.0 mPa's、 2%W V水溶液、 20°C、 日本曹達） などが挙げられる。 MCとしては、 低粘度グレード （粘度 2〜： 15 mPa's、 2%W/V水溶液、 20°C) のものが好適である。 具体例には、 商品名メトセ ル A15—LV (粘度 15 mPa's、 2%W/V水溶液、 20で、 Dow Chemical社） 、 メト ローズ SM4 (粘度.4 mPa's、 2%W/V水溶液、 20°C、 信越化学工業） 、 あるいは メトローズ SM15 (粘度 15 mPa-s, 2%W/V水溶液、 20°C、 信越化学工業） など が挙げられる。 ,
ポリエチレンォキサイドの整粒剤としては、 更に好適には PEGおよび Zまたは HPMCであり、最適には粉末状態での添加でも本発明の整粒剤となる PEGである。 本発明の整粒剤は、 1種または 2種以上組合せて用いることができる。使用形態と しては、物理混合後に水または結合剤を含む水溶液を噴霧する方法、 あるいは整粒 剤を含む水溶液として噴霧する方法などが挙げられる。
ポリエチレンオキサイドの整粒剤の使用量としては、 PEO を水系で整粒できる 量であれば特に制限されないが、 通常製剤単位当たり 0.5〜60重量％である。 本発 明の整粒剤として PEGが水溶液として噴霧される場合、 好適には製剤単位当たり 0.5〜3重量0/。であり、更に好適には 1〜2重量。/。である。本発明の整粒剤として PEG 以外の物質が水溶液として噴霧される場合、好適には製剤単位当たり 0.5〜3重量。 /0 であり、更に好適には 1〜2重量％である。また PEGが固体整粒剤として使用され る場合、 好適には 5〜60重量％であり、 更に好適には 10〜30重量％である。
整粒剤として PEG以外の物質が水溶液として用いられる量は、 通常の結合剤と しての使用量 （3〜5重量％) に比べ少ない。 0.5重量。/。より少ない場合、 所望の整 粒が行われず微粉末が多くなつたり、 あるいは薬物含量均一性が低下したり、 さら に^動性の悪い粉体になる等の問題がある。 3重量％より多い場合、 造粒が進み過 ぎ、 その結果粉体の流動性が低下したり、 また粉体が大きくなり過ぎ、 乾燥後に再 度粉碎が必要になる等、結果として薬物含量均一性に問題が残ることが懸念される。 本発明の放出制御用医薬組成物としては、薬物の放出を制御した医薬組成物、特 に製剤であれば特に制限されない。 かかる放出制御用医薬組成物 （特に、 放出制御 用製剤） としては、 例えば国際公開第 94/06414号パンフレットに記載された八 ィド口ゲル徐放性製剤が挙げられる。前記ハイドロゲル徐放性製剤は、基本構成成 分として、 薬物、 特定溶解性を示すゲル化促進剤 （親水性基剤） 、 および特定重量 分子量の PEOからなるものである。 また、 放出制御製剤として PEOが使用され る場合、 国際公開第 01Z10466号パンフレットに記載された通り、 PEOの安定化 剤として黄色三二酸化鉄および/または赤色三二酸化鉄が添加される。いずれの製 剤においても、 薬物放出機構は、 国際公開第 94Z06414号パンフレットに記載さ れた通りである。 すなわち、 放出制御製剤は、 消化管上部滞留中に水分を吸収し、 ほぼ完全にゲルィヒ （70%以上、 好ましくは 80%以上） し、 製剤表面が浸蝕を受けな がら消化管下部へ移行し、 さらに浸蝕により薬物を放出し続けるため、水分の少な い結腸においても、 良好かつ持続的な薬物の放出 ·吸収が行われるものである。 放 出制御用医薬組成物またはハイドロゲル徐放性製剤には、所望により更に医薬賦形 剤が含まれてもよい。
本発明の放出制御用医薬組成物において、さらに親水性基剤を含有させた医薬組 成物とした場合、 本発明に用いられる親水性基剤 （ゲル化促進剤） としては、 本発 明に用いられる PEOがゲル化するより前に溶解し得るものであれば特に制限され ない。 かかる親水性基剤は、 好ましくは該基剤 lgが溶解するだめに必要な水の量 が 5ml以下 （20±5°C) のものであり、 さらに好ましくは同 4ml以下 （同温度） のものである。かかる親水性基剤として、例えばポリエチレングリコール（例えば、 マクロゴール 400、マクロゴール 1500、マクロゴール 4000、マクロゴール 6000、 マクロゴール 20000 (いずれも日本油脂社製））、ポリビニルピロリドン（例えば、 PVP® 30 (BASF社製） 等の水溶性高分子、 D—ソルビトール、 キシリ 1 ^一ル等 の糖アルコ一ル、 白糖、 マルトース、 ラクチュロース、 D—フルクトース、 デキス トラン （例えばデキストラン 40) 、 ブドウ糖等の糖類、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油 （例えば、 Cremophor® RH40 (BASF社製） 、 HCO'40、 HCO'60 (日光 ケミカルズ社製） 、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えば プル口ニック ® F68 (旭電化社製） 等） またはポリオキシエチレンソルビ夕ン高級 脂肪酸エステル （例えば TweenSO (関東化学社製） 等） 等の界面活性剤、 塩化ナ トリウム、 塩化マグネシウム等の塩類、 クェン酸、 酒石酸等の有機酸、 グリシン、 β—ァラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、 メダルミン等のアミノ糖類等が挙げら れる。好ましくは、ポリエチレングリコール、白糖、ポリビニルピロリドンであり、 さらに好ましくは、 ポリエチレングリコール （特にマクロゴール 6000、 マクロゴ —ル 8000) である。 本発明に用いられる親水性基剤は、 1種または 2種以上組合 せて用いることもできる。
親水性基剤（ゲル化促進剤）の配合量は、好ましくは製剤全体に対し 5〜80重量％ であり、 さらに好ましくは製剤全体に対し 5〜60重量％である。 なお、 ゲル化促進 剤が本発明でいう整粒剤を兼ねる場合、ゲル化促進剤の配合量は合算した量として 計算される。
本発明の放出制御用医薬組成物には、 ΡΕΟ の安定化剤として、 黄色三二酸化鉄 および または赤色三二酸化鉄が配合されることが好ましい （USPSN09/629,405 (対応国際公開第 01Z10466号パンフレット参照） 。 該安定化剤の量として、 マ トリックス中での物理混合では、好適には製剤全量に対し 1〜20重量。/。であり、更 に好適には 3〜15重量％である。例えば赤色三二酸化鉄では、好適には製剤全量に 対し 5〜20重量％であり、 更に好適には 10〜15重量。/。である。 黄色三二酸化鉄で は、 好適には 1〜20重量％であり、更に好適には 3〜； L0重量。/。である。 フィルムコ ートにより配合される場合、 錠剤重量に対し 0.3〜2%が好ましく、 0.5〜1.5%がさ らに好ましい。 またこのとき、黄色 Ξ二酸化鉄あるいは赤色三二酸化鉄がフィルム 中に存する濃度としては 5〜50%が好ましく、 10〜20%がさらに好ましい。 ここで いう 「マトリックス中での物理混合」 とは、 例えば薬物、 ポリエチレンオキサイド および前記三二酸化鉄を均一に分散し、 放出制御製剤の主たる基剤となる PEO中 に薬物および前記三二酸化鉄が均一に分散される手段を意味する。 また「フィルム コート」 とは、例えば前記三二酸化鉄をヒドロキシプロピルメチルセルロース等の 水溶性高分子溶液に溶解あるいは懸濁し、別途調製した錠剤に薄膜で被覆すること を意味する。本発明の黄色三二酸化鉄および Zまたは赤色三二酸化鉄は、通常製剤 中どこに存在してもよい。 例えば、 フィルムコ一ト等のフィルム中、 造粒等の造粒 物中、 あるいはマトリックス中 （例えば、 ポリエチレンオキサイドの近傍） 等が挙 げられる。
本発明の放出制御用医薬組成物には、 さらに各種医薬賦形剤が適宜使用され、 製 剤化される。 かかる医薬賦形剤としては、 製薬的に許容され、 かつ薬理的に許容さ れるものであれば特に制限されない。 例えば、 結合剤、 崩壊剤、 酸味料、 発泡剤、 人工甘味料、 香料、 滑沢剤、 着色剤、 安定化剤、 緩衝剤、 抗酸化剤などが使用され る。 例えば結合剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 ポリビニルアルコール、 メチルセルロース、 アラビアゴ ムなどが挙げられる。 崩壊剤としては、 例えばコーンスターチ、 デンプン、 カルメ ロースカルシウム、 カルメロースナトリウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口 ースなどが挙げられる。 酸味料としては、 例えばクェン酸、 酒石酸、 リンゴ酸など が挙げられる。 発泡剤としては、 例えば重曹などが挙げられる。 人工甘味料として は、 例えばサッカリンナトリウム、 グリチルリチン二カリウム、 アスパルテーム、 ステビア、 ソーマチンなどが挙げられる。 香料としては、 例えばレモン、 レモンラ ィム、 オレンジ、 メントールなどが挙げられる。 滑沢剤としては、 例えばステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリエチレ ングリコール、 タルク、 ステアリン酸などが挙げられる。 着色剤としては、 例えば 黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色 4号、 5号、食用赤色 3号、 102号、食用青 色 3号などが挙げられる。特に塩酸タムスロシンを配合した放出制御製剤において、 黄色三二酸化鉄や赤色三二酸化鉄を使用するときには、顕著な塩酸夕ムス口シンの 光安定化効果を奏することが確認されており、これらの着色剤は光安定化剤として も挙動する。 着色剤の量は通常極微量 （極微量〜 0.1重量％) であるが、 安定化剤 として添加される場合、通常光安定化剤として安定化効果を奏する量であれば特に 制限されないが、 通常 0.1〜2重量％であり、 好適には 0.5〜1重量。/。である。 緩衝 剤としては、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 酒石酸、 ァスコルビン酸またはその 塩類、 グルタミン酸、 グルタミン、 グリシン、 ァスパラギン酸、 ァラニン、 アルギ ニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、 ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えばァスコルビン 酸、 ジブチルヒドロキシトルエン、 没食子酸プロピルなどが挙げられる。 医薬賦形 剤としては、 1種または 2種以上組合せて適宜適量添加することができる。 以下、 本発明の放出制御用医薬組成物並びに整粒物の製造方法について、詳記す る。 .
本発明の放出制御用医薬組成物の製造工程は、 実質的に次の工程からなる。 ：
( 1 ) 成分の粉碎 ·混合工程
( 2 ) PEO整粒剤の懸濁および/または溶解工程 （整粒剤溶液の調製工程）
( 3 ) 分子量 200万以上の高粘度の PEOに対し上記 （2 ) の工程で調製された整 粒剤溶液を噴霧する整粒 ·乾燥工程 （PEO整粒物 （粉粒体） の調製工程）
( 4 ) 上記 （3 ) の工程で得られた PEO整粒物と製薬学的に許容される医薬賦形 剤とを均一に配合する工程
( 5 ) 成形工程
( 1 ) 成分の粉砕 ·混合工程
該工程は、通常製薬学的に粉碎できる方法であれば、 装置、 手段とも特に制限さ れない。粉碎に連続した各成分の混合工程は、通常製薬学的に各成分を均一に混合 できる方法であれば、 装置、 手段とも特に制限されない。
粉碎装置としては、 例えばハンマーミル、 ポールミル、 ジェット粉砕機、 コロイ ドミルなどが挙げられる。粉砕条件は適宜選択されれば特に制限されない。例えば ハンマ一.ミルの場合、 スクリーンのパンチ径は通常 0.5〜5mmであり、 好適には 0.8〜2mmである。 粉体供給速度は通常 50〜500gZminであり、 好適には 100〜 200g/minである。 混合装置としては、 例えば V型混合機、 リポン型混合機、 コ ンテナミキサー、 高速攪拌混合機などが挙げられる。混合条件は適宜選択されれば 特に制限されない。 例えば 20L容量のコンテナミキサーの場合、 通常回転速度は 10〜40rpmであり、 好適には 20〜30rpmである。 各成分の混合前処理には、 例え ば 42mesh (目開き 355 m) などの篩いを用いて各成分を予め分級することが望 ましい。
( 2 ) PEO整粒剤の懸濁および Zまたは溶解工程 （整粒剤溶液の調製工程） 該工程は、 整粒剤を均一に溶解および Zまたは懸濁できる方法であれば、 装置、 手段とも特に制限されない。
懸濁 （溶解） 装置としては、 例えばマグネットスターラー、 プロペラミキサーな どが挙げられる。整粒剤溶液の調製条件は適宜選択されれば特に制限されない。整 粒剤溶液の濃度としては、流動層造粒で噴霧される整粒剤の濃度であれば特に制限 されない。 該濃度は、 通常 1〜50%W/Wであり、 好適には 2〜30%W/Wである。 PEGでは、 ：！〜 50%W/Wであり、 好適には 5〜30%W/Wである。 HPMCでは、 1 〜20%W/Wであり、好適には 2〜10%W/Wである。 HPCでは、 1〜20%W/Wであ り、 好適にほ 2〜： 10%W/Wである。 MCでは、 1〜20%W/Wであり、 好適には 2〜 10%W/Wである。
( 3 ) 分子量 200万以上の高粘度の PEOに対し上記 （2 ) の工程で調製された整 粒剤溶液を噴霧する整粒 ·乾燥工程 （PEO整粒物 （粉粒体） の調製工程）
該工程としては、 PEO整粒剤の水溶液を用いて高粘度の PEOを湿式整粒できる 方法であれば、 装置、 手段とも特に制限されない。
噴霧装置 （方法） としては、 例えば、 高速攪拌造粒法、 解碎 (粉碎)造粒法、 流動 層造粒法、 押し出し造粒法、 転動造粒法、 噴霧造粒法あるいはそれらの方法により 用いられる装置などが挙げられる。好適には流動層造粒法，装置であり、 更に好適 には、 低用量薬物と親水性基剤とを高粘度の PEOに均一に配合することが可能な 容易転動流動層造粒法 ·装置である。
整粒装置としては、 例えば流動層造粒機 （例えばフローコーター、 業社製、 GPCG, Glatt社製） 、 平滑な接粉部を有する水平回転円盤を備えた造粒 コ一ティング装置 （例えば、 遠心流動造粒装置 (例えば CFダラ二ユレ一夕一、 フ ロイント産業社製)） 、 通気部を有し、 かつ表面が平滑な回転円盤を流動層の下部 に設けた造粒コーティング装置 (例えばスパイラフロー、 ローターコンテナー付フ ローコーター、 いずれもフロイント産業社製)などが挙げられる。
整粒時の水量としては、 整粒剤 （好適にはさらに薬物） を均一に溶解および Zま たは懸濁 （分散） できる量であれば特に制限されない。 PEGが固体状態で使用さ れる場合、 PEOを整粒できる であれば特に制限されない。
液体状態として使用する場合、 PEOに対し通常 10重量％以下であり、 好適には 8重量％以下であり、 更に好適には 5重量％以下である。 整粒時の水添加方法とし ては、通常粉状の凝集魂と未処理状態の粉末からなる不均一なものにならない方法 であれば特に制限されない。 例えば、 連続添加する連続噴霧法、 造粒工程の途中で 乾燥工程や更にシエーキング工程を設ける間歇噴霧法などが挙げられる。
整粒時の水添加速度としては、通常粉状の凝集魂と未処理状態の粉末からなる不 均一なものにならない速度であれば特に制限されない。 例えば流動層造粒の場合、 PEOに対し通常 0.1〜1重量。/。/ minであり、好適には 0.2〜0.8重量。/。 Zminであ り、 更に好適には 0.4〜0.6重量％/minである。
整粒時の粉体の温度としては、 PEO の熱変性を誘起しない温度であれば特に制 限されない。例えば 20°C乃至 PEOの融点（62〜67"C)以下、好適には 20 〜 50°C であり、 更に好適には 20°C〜35°Cであり、 最適には 25°C〜30°Cである。
乾燥工程としては、 整粒物が乾燥される方法であれば、 装置、 手段とも特に制限 されない。 乾燥装置としては、 例えば、.流動層造粒機 （例えばフローコ一夕一、 フ ロイント産業社製、 GPCG、 Glatt社製） 、 平滑な接粉部を有する水平回転円盤を 備えた造粒コーティング装置 （例えば、 遠心流動造粒装置 （例えば CFグラニユレ 一夕一、 フロイント産業社製） ） 、 通気部を有し、 かつ表面が平滑な回転円盤を流 動層の下部に設けた造粒コーティング装置（例えばスパイラフロー、 口一夕一コン テナ一付フローコ一夕一、 いずれもフロイント産業社製） などが挙げられる。 乾燥 条件は通常整粒品が流動層内で乾燥される条件であれば特に制限されない。例えば 乾燥吸気温度を 50°Cとし整粒品温度が 40°Cになるまで乾燥を行うと、 整粒品の乾 燥はほぼ終了する。乾燥方法には通風乾燥法、減圧乾燥法も適用することができる。 かくして得られる粉粒体（整粒物） は、 以下の方法によって評価することができ る。
「平均粒子径」 ：
累積 50%平均粒径を意味する。平均粒子径は、例えば自動粒度分布測定装置（製 品名口ポットシフ夕一、セイシン企業製） 等によって測定することができる。通常 約 50〜500 mであり、 好適には約 60〜300 m程度であり、 更に好適には 80〜 200 mである。
：
75 m以下の粒子量を意味する。 粒度は、 例えば自動粒度分布測定装置 （製品 名口ポットシフ夕一、セイシン企業製） 等によって測定することができる。 該評価 基準として、 好適には 75 m以下の粒子量が 20%以下であり、 更に好適には 15% 以下である。
「比容積」 ：
粉体特性測定器 （パウダーテスタ一 PT-D、 ホソカワミクロン社製） を用い、 所 定量の試料を 20 メッシュの篩い上に入れた後、 振動により漏斗を通して内容積 100mlの受器に連続的に自然落下させる。受器から盛り上がつた試料を平らな金属 板ですり落とした後、試料の入った受器の質量を量り比容積を算出する。好適には 1.5~3.5mL/gであり、 更に好適には 2.0〜3.0mL/gである。
「安息角」 ：
粉体特性測定器 （パウダーテスター PT-D、 ホソカワミクロン社製） を用い、 所定量の試料を振動により円盤状の測定用テーブルに落とし、テーブルの周囲から 試料がこぼれはじめるまで継続し、 円錐状の堆積を形成させ、 その傾斜角を分度器 で読みとる。 該評価基準として、 好適には 45° 以下であり、 更に好適には 42° 以 下である。
「流動性」 （圧縮度）：
粉体特性測定器 （パウダーテスター PT-D、 ホソカワミクロン社製） を用い、 所 定量の試料を 20 メッシュの篩い上に入れた後、 振動により漏斗を通して内容積 100mlの受器に連続的に自然落下させる。受器から盛り上がつた試料を平らな金属 板ですり落とした後、 試料の入った受器の質量を量りゆるみかさ密度を算出する。 さらに上部容器を取り付け、余分に粉体を加えて、バイブレーターで加振し、上部容 器を外して受器から盛り上がつた試料を平らな金属板ですり落とした後、試料の入 つた受器の質量を量り固めかさ密度を測定する。ゆるみかさ密度と固めかさ密度の 値から以下の式により粉体の圧縮度を算出する。 好適には 15%以下であり、更に好 適には 10%以下である。
圧縮度 ( ) = (T-M) ZTX 1 0 0
T； Tapped density
M； Minimum density
( 4 ) 上記 （3 ) の工程で得られた PEO整粒物と製薬学的に許容される医薬賦形 剤とを均一に配合する工程
該工程としては、 前記 （3 ) の工程で得られた PEO整粒物と製薬学的に許容さ れる医薬賦形剤とが均一に配合される方法であれば、装置、手段とも特に制限され ない。 例えば、 （1 ) の噴霧液に溶解および/または懸濁する工程、 （2 ) 粉粒体 を調製する工程、 および（3 ) 製薬学的に許容される医薬賦形剤と共に均一に配合 する工程、からなる群より選択された 1または 2の工程において配合される方法が 挙げられる。
( 5 ) 成形工程
該工程としては、 通常製薬学的に圧縮成型物 （好適には錠剤） が製造される方法 であれば、 装置、 手段とも特に制限されない。
打錠装置としては、 例えばロータリー打錠機.（例えば HT P-22、 畑鉄工所製） 、 単発打錠機 （例えば KM-2、 岡田精ェ製） などが挙げられる。 打錠条件としては、 例えばターンテーブルの回転数が 20〜30rpmであり、 打錠圧が 200〜600kgf/杵 である。
医薬組成物 （製剤） としては、 整粒物それ自体、 あるいは自体公知の方法により 製した錠剤、 細粒剤、顆粒剤、 あるいは整粒物を例えばゼラチンハードカプセルに 充填した力プセル剤などが挙げられる。本発明の放出制御用医薬組成物またはその 医薬製剤の製造方法としては、上記記載の方法あるいは自体公知の方法を適宜組合 せて、 所望の医薬製剤を製造する方法であれば特に制限されない。 発明を実施するための最良の形態
以下、比較例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらにより限定解釈されるものではない。
なお、 本発明実施例には薬物を含まない実施例も含まれているが、 該実施例は、 本発明製剤に極めて用量の小さな薬物、 すなわち本発明製剤に PEO整粒体の特性 に影響を及ぼさない程度の極めて微量の薬物量（疾病の治療または予防に有効な極 めて微量） が適用されたものを意味する。
[実施例 1 ]
マクロゴ一ル 6000 4部を水 36部にマグネチックスターラーを用いて攪拌溶解 して噴霧液 (濃度 10%W/V)を調製した。 つぎに、 PEO (POLYOX® WSR_303、 Dow Chemical) 400部を流動層造粒機 (FLOW COATER. フロイント社製）に 仕込み、 吸気温度 30°C、 噴霧速度 5 gZmin、 スプレー Zドライノシエーキング のサイクルを 20秒 /30秒/ 10秒で、 前記噴霧液を噴霧することにより整粒し た。 造粒後、 この整粒物を吸気温度 40°Cで 30分間乾燥し、 本発明の整粒物を得 た。
[実施例 2 ]
マクロゴール 6000を 2部、 水 38部として実施例 1に記載された方法により本 発明の整粒物を得た。
[実施例 3 ]
結合剤として PEGを HPMC (6 mPa-s) に代え、 実施例 1と同様の製造方法に より、 本発明の整粒物を得た。
[参考例 1、 比較例 1〜4 ]
PEO市販品 （整粒しないものの粉体特性：参考例） の粉体特性を参考例 1とす る。
水（比較例 1 )、 PVP (比較例 2 )、ソルビ 1 ^一ル（比較例 3 )、あるいは Tween80 (比較例 4 ) を整粒剤として、 実施例 1と同様の方法により、 本発明の比較例整 粒物を得た。 該整粒物の特性値を表 1に示した。 実施 実 施 実施例 比較 比較 比較 比較例 4 参 例 1 例 2 3 例 1 例 2 例 3 例 1 整粒剤 PEG PEG HPMC 無し PVP ソルビ Tween80
冰） トール 市販
PEOに対する 1.0 0.5 1.0 無し 1.0 1.0 1.0 □ 重量比 (%) 整粒 液濃度 (%) 10 5 10 10 10 10 10 無 平均粒径（%) 136 142 134 176 201 1 10 1 14 122 微粉量 (%) 13.3 1 1.2 14.6 2.8 0.2 37.7 26.6 21.0
«75 μηι)
比容積 (mL/g) 2.72 2.92 2.75 3.42 3.19 2.42 2.26 2.27 安息角 (° ) 40 39 37 40 42 39 38 39 圧縮度 (%) 8.0 12.5 10.6 20.2 15.2 7.0 10.5 1 1.4
<結果および考察 >
PEOの水系整粒における各種整粒化剤の影響について検討した。
PEOの市販品を電子顕微鏡で観察したところ 10^m程度の微細粒子が凝集し、 50〜200 m程度の凝集した粒子であつた。粉体特性を測定したところ、 比容積は 2.3mLZg、 75 m以下の微粉は約 21%、 流動性の指標である圧縮度は 11.4%であ つた。
PEO .に対し、 整粒剤を全く使用しないで水のみで噴霧'整粒した場合、 造粒が 進み 75 m以下の微粉は約 3%と減少した。 しかし、 嵩高く（比容積 3.4 mlZg)、 圧縮度は 20.2%と流動性も悪かった。電顕写真では、微細粒子にほぐれてまとまり ない状態で結合した粒子であることが観察された 電顕写真は添付省略） 。
整粒剤として PVPを使用した場合には、水のみよりも粒子が成長（造粒が進行） した結果、 75 m以下の微粉量は約 0%であり、比容積 3.2 ml/g,圧縮度は 15.2% と流動性も悪かった。電顕写真では、 ほぐれた粒子がまとまりの無い状態の大きな 造粒物であることが観察された （電顕写真は添付省略） 。
ソルビト一ル、 ポリソルベートの水溶液は 75 m以下の微粉量が各 38%、 27% と増加した。電顕写真では、 ほぐれた状態の微粒子であることが観察された （電顕 写真は添付省略） 。
PEG, HPMCの水溶液では 平均粒子径が大きくならずに 75 m以下の微粉量 が各 13%、 15%と適当な大きさの微粉が造粒された。 圧縮度も各 7.7%、 10.6%と 元の PEO粒子よりも更に流動性が改善された。 電顕写真では、 微粒子が減って 100〜200 i m程度の表面の滑らかな粒子が形成であることが観察された （電顕 写真は添付省略） 。
<評価 >
通常、 造粒とは、 打錠時の杵付着、 飛散の問題を回避するため、 粒子の成長を促 し微粉を少なくする一連の単位操作を意味する。
PEO整粒剤としてソルビトール、 ポリソルベートを使用した場合には、 微粉量 を多くするため、 該物質は適当ではない。
PEO 整粒剤としてソルビトールゃポリソルベートを使用した場合には、 該物質 は可塑性は高いが結合力が小さいので、 水溶液の噴霧によってほぐれた PEO粒子 が乾燥時にまとまらず、 整粒できないと考えられる。
PEO整粒剤として PVPを使用した場合、 PVPでは微粉量を減少させるが比容 積が高く、流動性の劣る粉体となり、上記同様打錠障害および重量均一性の問題と なるので好ましくない。
PEO整粒剤として PVPを使用した場合、可塑性が低く結合力が髙いので、微細 な PEO粒子がほぐれた状態で乾燥し、 更に大きな粒子へと造粒が進行すると考え られる。
PEO整粒剤として PEGや HPMCを使用した場合には、 微粉量を減らし、 かつ 流動性が良好な整粒物が得られた。
PEO整粒剤として PEGや HPMCを使用する場合、 適度な可塑性と結合力を持 つているので、 ほぐれた微細な PEO粒子を再結合させ、 かつ流動性のよい表面が 滑らかな状態で乾燥させることが可 と考えられる 6
[実施例 4 ]
マクロゴール 6000 4.8部を水 14.4部にマグネチックスターラ一を用いて攪 拌溶解した。マグネチックス夕一ラーで攪拌下、 この液に、予めハンマーミル (サ ンプルミル AP- S、 1mmスクリーン使用、 ホソカワミクロン社製）を用いて粉碎 した塩酸夕ムス口シン 0.8部を懸濁 (一部溶解）させて、 噴霧液を調製した。 つ ぎに、マクロゴール 6000 75.2部、 PEO (POLYOX® WSR- 303、 Dow Chemical) 400部を流動層造粒機 (FLOW COATER、 フロイント社製）に仕込み、 吸気温度 25°C、 噴霧速度 5 gZmin、 スプレー/ドライのサイクルを 20秒ノ 40秒で、 前 記噴霧液を噴霧することにより整粒した。 整粒後、 この整粒物を吸気温度 40°C で 30分間乾燥し、 本発明の整粒物を得た。 整粒物は、 平均粒径： 94 m、 比容 積： 2.27mL/g、 安息角： 39° であった。 整粒物中の薬物の混合均一性は、 薬物 含量 97.3 %、 標準偏差 1.2 % と良好であった。 この乾燥した整粒物 480.8部に ステアリン酸マグネシウム 2.4部を添加し混合した後、 この混合物を口一夕リー 打錠機 (HT P- 22、畑鉄工所製）を用い、 9 πιπι Φの杵により打錠圧 400 kgf/杵、 錠剤重量 241.6 mgで打錠し、 本発明の放出制御製剤 (錠剤)を得た。 得られた錠 剤は重量の標準偏差が 0.2 %とバラツキがすくなかつた。
[実施例 5 ]
マクロゴール 6000 4.8部を水 14.2部にマグネチックスターラーを用いて攪 拌溶解した。マグネチックスターラ一で攪拌下、 この液に、予めハンマーミル (サ ンプルミル AP - S、 lmmスクリーン使用、 ホソカワミクロン社製）を用いて粉碎 した塩酸タムスロシン 1.0部を懸濁 (一部溶解）させて、 噴霧液を調製した。 つ ぎに、マクロゴール 6000 70.2部、 PEO (POLYOX® WSR- 303、 Dow Chemical) 375部を流動層造粒機 (FLOW COATER、 フロイント社製）に仕込み、 吸気温度 25 、 噴霧速度 5 g/min, スプレー Zドライのサイクルを 20秒/' 40秒で、 前 記噴霧液を噴霧することにより整粒した。 整粒後、 この整粒物を吸気温度 40 で 30分間乾燥し、本発明の整粒物を得た。整粒物は平均粒径： 93 m、比容積： 2.22mL/g, 安息角： 39° であった。 整粒物中の薬物の混合均一性は、 薬物含量 97.7 %、 標準偏差 0.7 % と良好であった。 この乾燥した整粒物 451部にステア リン酸マグネシウム 2.25部を添加し混合した後、 この混合物をロータリー打錠 機 (HT P- 22、畑鉄工所製）を用い、 7.5 ιηηιφの杵により打錠圧 400 kgfZ杵、 錠 剤重量 181.3 mgで打錠し、 本発明の放出制御製剤 (錠剤)を得た。 得られた錠剤 は重量の標準偏差が 0.4 %とバラツキがすくなかった。
[実施例 6 ]
マクロゴール 6000 3.84部を水 9.76部にマグネチックス夕一ラーを用いて攪 拌溶解した。マグネチックス夕一ラーで攪拌下、 この液に、予めハンマ一ミル (サ ンプルミル AP- S、 1mmスクリーン使用、 ホソカワミクロン社製）を用いて粉碎 した塩酸タムスロシン 2.4部を懸濁させて、 噴霧液を調製した。 マクロゴール 6000 76.16部、 PEO (POLYOX® WSR- 303、 Dow Chemical) 400部を流動層 造粒機 (FLOW COATER、 フロイント社製）に仕込み、 吸気温度 25°C、 噴霧速度 5 g/min、スプレー ドライのサイクルを 20秒/ ίΟ秒で、前記噴霧液を噴霧す ることにより整粒した。 整粒後、 この整粒物を吸気温度 40°Cで 30分間乾燥し、 本発明の整粒物を得た。 整粒物は、 平均粒径： 100 ^ m、 比容積： 2.38mL/g、 安 息角： 38° であった。 この乾燥した整粒物 482.4部にステアリン酸マグネシウム 2.4部を添加し混合した後、 この混合物.を口一タリ一打錠機 (HT P- 22、畑鉄工所 製）を用い、 9 mm φの杵により打錠圧 400 kgf/杵、 錠剤重量 242.4 mgで打錠 し、本発明の放出制御製剤 (錠剤)を得た。得られた錠剤は重量の標準偏差が 0.6 % とバラツキがすくなく、 含量均一性も標準偏差 1.0%と良好であった。
[実施例 7 ]
マクロゴール 6000 4.8部を水 14.4部にマグネチックスターラーを用いて攪 拌溶解した。マグネチックスターラーで攪捽下、 この液に、予めハンマーミル (サ ンプルミル AP- S、 1mmスクリーン使用、 ホソカワミクロン社製）を用いて粉碎 した塩酸夕ムス口シン 0.8部を懸濁させて、 噴霧液を調製した。 つぎに、 マク ロゴ一ル 6000 75.2部、 PEO (POLYOX® WSR-303, Dow Chemical) 400部 を流動層造粒機 (FLOW COATER、 フロイント社製）に仕込み、 吸気温度 30°C、 噴霧速度 5 g/min、 スプレー Zドライのサイクルを 20秒 /40秒で、 前記噴霧 液を噴霧することにより整粒した。整粒後、 この整粒物を吸気温度 40°Cで 30分 間乾燥し、 本発明の整粒物を得た。 整粒物は、 平均粒径： 106 i m、 比容積： 2.33mL/g、 安息角： 36° であった。 この乾燥した整粒物 480.8部にステアリン 酸マグネシウム 2.4部を添加し混合した後、 この混合物をロータリ一打錠機 (HT P-22、 畑鉄工所製）を用い、 9 ιηηι φの杵により打錠圧 400 kgf/杵、 錠剤重量 241.6 mgで打錠した。得られた錠剤は重量の標準偏差が 0.5 %とバラツキがすく なかった。 さらに錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5R、 信越化 学社製) 5.04部、 マクロゴール 6000 0.95部、 黄色三二酸化鉄 1.26部を溶解 分散させた液で通気式コーティング機 (ハイコ一夕一 HCT— 30、 フロイント産業 社製）を用いて、 吸気温度 60°C、 パン回転数 13rpm、 コーティング液供給速度 5 g/minでコーティング成分が錠剤重量の 3%になるまでスプレーコーティング し、 本発明の放出制御製剤 (フィルムコート錠)を得た。 得られたフィルムコート 錠を顕微鏡観察したところ、 色素が均一に分布しており、 表面が滑らかで PEO ゲル化は認められなかつた。
[実施例 8 ] , 塩酸夕ムス口シン 1.2部を水 148.8部に溶解し、 噴霧液を調製した。 つぎに、 マクロゴール 6000 60部、 PEO (POLYOX® WSR - 303、 Dow Chemical) 300 部を流動層造粒機 (FLOW COATER、フロイント社製）に仕込み、吸気温度 30°C、 噴霧速度 5 g/min, スプレー ドライのサイクルを 20秒 /40秒で、 前記噴霧液 を噴霧することにより整粒した。整粒後、 この整粒物を吸気温度 40°Cで 30分間 乾燥し、本発明の整粒物を得た。整粒物は、平均粒径： 108 m、比容積: 2.66mL/g、 安息角： 40° であった。 この乾燥した整粒物にステアリン マグネシウム 1.8部 を添加し混合した後、 口一タリ一打錠機 (HT P- 22、 畑鉄工所製）を用い、 7.0 m πι φの杵により打錠圧約 400 kgf/杵、 錠剤重量 121 mgで打錠し、 本発明の放 出制御製剤 (錠剤)を得た。 得られた錠剤は重量の標準偏差が 0.6%とバラツキが すくなかった。 また錠剤の含量が 97.8%、 含量均一性が標準偏差 1.4%と良好で あった。
[実施例 9 ]
ヒドロキシプロピルメチルセルロース (6mPa's) 2.0部を水 18.0部にマグネ チックスターラーを用いて攪拌溶解した。 マグネチックスターラーで攪拌下、 こ の液に、 予めハンマーミル (サンプルミル AP-S、 lmmスクリーン使用、 ホソカ ヮミクロン社製）を用いて粉砕した塩酸夕ムス口シン 0.8部を懸濁 (一部溶解） させて、 噴霧液を調製した。 つぎに、 マクロゴ.一ル 6000 78.0 部、 PEO (POLYOX® WSR- 303、 Dow Chemical) 400 部を流動層造粒機（FLOW COATER、 フロイ ト社製）に仕込み、 吸気温度 30°C、 噴霧速度 5 g/min、 ス プレー ドライのサイクルを 20秒 /40秒で、前記噴霧液を噴霧することにより 整粒した。 整粒後、 この整粒物を吸気温度 4(TCで 30分間乾燥し、 本発明の整粒 物を得た。 整粒物は、 平均粒径： 95 m、 比容積： 2.53mL/g、 安息角： 36° で あった。 整粒物中の薬物の混合均一性は、 薬物含量 101.6%、 標準偏差 1.4 % と 良好であった。
[実施例 1 0 ]
マクロゴール 6000 3.84部を水 10.56部にマグネチックスターラーを用いて 攪拌溶解した。 マグネチックスターラ一で攪拌下、 この液に、 予めハンマーミル (サンプルミル AP-S、 1mmスクリーン使用、 ホソカワミクロン社製）を用いて 粉碎した塩酸夕ムス口シン 1.6部を懸濁させて、 噴霧液を調製した。 マクロゴ —ル 6000 76.16部、 PEO (POLYOX® WSR- 303、 Dow Chemical) 400部を流 動層造粒機 (FLOW COATER、 フロイント社製）に仕込み、 吸気温度 25 、 噴霧 速度 5 g/min> スプレー ドライのサイクルを 20秒 /40秒で、 前記噴霧液を 噴霧することにより整粒した。整粒後、 この整粒物を吸気温度 40°Cで 30分間乾 燥し、本発明の整粒物を得た。整粒物は、平均粒径： 96 x m、比容積： 2.27mL/g、 安息角： 37° であった。 この乾燥した整粒物 481.6部にステアリン酸マグネシゥ ム 2.4部を添加し混合した後、 この混合物をロータリー打錠機 (HT P- 22、 畑鉄 ェ所製）を用い、 9 mm Φの杵により打錠圧 400 kgfZ杵、 錠剤重量 242 mgで打 錠し、 本発明の放出制御製剤 (錠剤)を得た。 得られた錠剤は重量の標準偏差が 0.6 %とバラツキがすくなく、 含量均一性も標準偏差 1.8%と良好であつた。
[比較例 5 ]
塩酸夕ムス口シン 10部およびマク口ゴール 6000 190部をポリ袋で粗混合後、 ハンマーミル (サンプルミル AP-S、 1mmスクリーン使用、 ホソカワミクロン社 製）を用いて粉碎した。 混合粉碎品 16部にマクロゴール 6000 84.8部および PEO (POLYOX® WSR- 303、 Dow Chemical) 500部を添加しダブルコ一ン型混 合機 （5 Lタイプ、 徳寿工作所製） にて 25 rpmで 10分間混合した。 さらにステ アリン酸マグネシウム 3.0部を添加し混合し、 本発明の比較例製剤を得た。 得ら れた混合品において薬物の混合均一性を確認したところ、 含量 91.5 %、 標準偏 差 1.4 %と薬物含量の低下が認められた。
[比較例 6 ] '
ソルビトール 3.84部を水 11.36部にマグネチックスターラーを用いて攪拌 溶解した。 マグネチックスターラーで攪挣下、 この液に、 予めハンマーミル (サ ンプルミル AP- S、 1mmスクリーン使用、 ホソカワミクロン社製）を用いて粉碎 した塩酸夕ムス口シン 0.8部を懸濁させて、 噴霧液を調製した。 ソルビトール 76.16部、 PEO (POLYOX® WSR-303, Dow Chemical) 400部を流動層造粒機 (FLOW COATER, フロイント社製）に仕込み、 吸気温度 30°C、 噴霧速度 5 gZ min、 スプレーノドライのサイクルを 20秒 Z40秒で、 前記噴霧液を噴霧するこ とにより整粒した。 整粒後、 この整粒物を吸気温度 40 で 30分間乾燥し、 本発 明の整粒物を得た。整粒物は、平均粒径： 110 m、比容積： 2.04mL/g、安息角： 38° であった。整粒物中の薬物の混合均一性は、薬物含量 98.2%、標準偏差 5.4 % と含量均一性の低下が認められた。 産業上の利用の可能性
本発明は、 薬物、 高粘度のポリエチレンオキサイド、 および特定の PEO整粒剤 を含有し、該三成分のうち該ポリエチレンォキサイドに対し少なくとも該整粒剤が 均一に分散してなる整粒物を含有する放出制御用医薬組成物を提供するものであ る。
本発明によれば、特に低用量薬物について、含量均一性が良好な経口放出制御用 医薬組成物を提供することができることから、特に高粘度のポリエチレンォキサイ ドを放出制御基剤として含む放出制御用医薬組成物にとって、汎用性の高い有用な 製剤技術として利用することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (a) 薬物、 （b) 粘度平均分子量 200万以上のポリエチレンォキサイド、 および （c) (b) のポリエチレンォキサイドの整粒剤を含有し、 該三成分のうち
(b) のポリエチレンオキサイドに対し、 少なくとも '(c) の整粒剤が均一に分散 してなる整粒物を含有する放出制御用医薬組成物。
2. (c) (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤が、 常温で固形のポリエチレ ングリコール、 2〜15 mPa-s (2%W/V) のヒドロキシプロピルメチルセル ロース、 2〜10 mPa's (2%WZV)のヒドロキシプロピルメチルセルロース、 および 2〜15 mPa-s (2%WXV) のメチルセルロースからなる群より選択さ れた 1種または 2種以上である請求の範囲 1記載の放出制御用医薬組成物。
3. (c) (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤の量が、 （b) のポリエチレ ンォキサイドに対し 0. 5〜60重量％である請求の範囲 1記載の放出制御用医薬 組成物。
4. (c) (b) のポリエチレンォキサイドの整粒剤としてポリエチレングリコ一 ルが選択されるとき、 その量は、 製剤単位当たり 0, 5〜60重量％含まれる請求 の範囲 1記載の放出制御用医薬組成物。
5. (b) のポリエチレンオキサイドの量が、 製剤単位当たり 10〜95重量％で ある請求の範囲 1記載の放出制御用医薬組成物。 ·
6. (b) のポリエチレンォキサイドの配合量が、 製剤単位当たり 7 Omg以上で ある請求の範囲 1記載の放出制御用医薬組成物。
7. (b) のポリエチレンォキサイドが、 粘度平均分子量 500万以上である請求 の範囲 1記載の放出制御用医薬組成物。
8. さらに親水性基剤が含まれる請求の範囲 1記載の放出制御用医薬組成物。
9. 親水性基剤が、 該基剤 l gが溶解するために必要な水の量が 5ml以下 （20 ±5で） である請求の範囲 8記載の放出制御用医薬組成物。
10. 親水性基剤が、 ポリエチレングリコール、 白糖、 またはポリビニルピロリド ンである請求の範囲 9記載の放出制御用医薬組成物。
11. 親水性基剤の量が、 製剤単位当たり 5〜80重量％である請求の範囲 8記載 の放出制御用医薬組成物。
12.さらに黄色三二酸ィ匕鉄およびノまたは赤色三二酸ィ匕鉄が含まれる請求の範囲 1または 8記載の放出制御用医薬組成物。
13. 黄色三二酸化鉄および/または赤色三二酸化鉄の量が、 ポリエチレンォキサ ィドに対し 0. 3〜20重量％である請求の範囲 12記載の放出制御用医薬組成物。
14. 薬物の量が、製剤単位当たり 85重量％以下である請求の範囲 1記載の放出 制御用医薬組成物。
15. 薬物の量が、 製剤単位当たり 10重量％以下である請求の範囲 14記載の放 出制御用医薬組成物。
16. 薬物が、塩酸夕ムス口シンである請求の範囲 1〜15のいずれか 1項に記載 の放出制御用医薬組成物。
17. 実質的に有機溶媒を含まない請求の範囲 1記載の放出制御用医薬組成物。
18. (b)粘度平均分子量 200万以上のポリエチレンォキサイド、および（c) (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤を含有し、 （b) のポリエチレンォキサ イドに対し、 少なくとも （c) の整粒剤が均一に分散してなる、 放出制御用医薬組 成物用ポリエチレンォキサイド含有整粒物。
19. (c) (b) のポリエチレンォキサイドの整粒剤が、 常温で固形のポリェチ レンダリコール、 2〜15 mPa-s (2%W/V) のヒドロキシプロピルメチルセ ルロ一ス、 2〜10 mPa's (2 W/V) のヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 および 2〜15 mPa-s (2%W/V) のメチルセルロースからなる群より選 択された 1種または 2種以上である請求の範囲 18記載の整粒物。
20. (c) の整粒剤の量が、 （b) のポリエチレンオキサイドに対し 0. 5〜6 0重量％である請求の範囲 18記載の整粒物。
21. (c) (b) のポリエチレンオキサイドの整粒剤としてポリエチレングリコ ールが選択されるとき、 その量は、 製剤単位当たり 0. 5〜60重量％含まれる請 求の範囲 18記載の整粒物。
22. (b) のポリエチレンオキサイドの量が、 製剤単位当たり 10〜95重量％ である請求の範囲 18記載の整粒物。
23. (b) のポリエチレンォキサイドの配合量が、 製剤単位当たり 7 Omg以上 である請求の範囲 18記載の整粒物。
24. (b) のポリエチレンォキサイドが、 粘度平均分子量 500万以上である請 求の範囲 18記載の整粒物。
25. さらに親水性基剤が含まれる請求の範囲 18記載の整粒物。
26. 親水性基剤が、 該基剤 1 gが溶解するために必要な水の量が 5ml以下 （2
0±5°C) である請求の範囲 25記載の整粒物。
27. 親水性基剤が、 ポリエチレングリコール、 白糖、 またはポリビエルピロリド ンである請求の範囲 26記載の整粒物。
28. 親水性基剤の量が、製剤単位当たり 5〜80重量％である請求の範囲 25記 載の整粒物。
29. さらに黄色三二酸化鉄および Zまたは赤色三二酸化鉄が含まれる請求の範囲 18-25のいずれか 1項に記載の整粒物。
30. 黄色三二酸化鉄および Zまたは赤色三二酸化鉄の量が、 ポリエチレンォキサ イドに対し 0. 3〜20重量％である請求の範囲 29記載の整粒物。
31. さらに薬物を含有してなる請求の'範囲 18記載の整粒物。
32. 薬物の量が、製剤単位当たり 85重量％以下である請求の範囲 18または 3
1記載の整粒物。
33. 薬物の量が、製剤単位当たり 10重量％以下である請求の範囲 32記載の整 粒物 0 -
34. 薬物が、塩酸夕ムス口シンである請求の範囲 18〜33のいずれか 1項に記 載の整粒物。
35. 実質的に有機溶媒を含まない請求の範囲 18記載の整粒物。
36.請求の範囲 18〜 35のいずれか 1項に記載の整粒物の放出制御用医薬組成 物の基剤としての使用。
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