JP2002508361A

JP2002508361A - （（シクロ）アルキル置換）−γ−アミノ酪酸誘導体（＝ＧＡＢＡ類似体）、それらの製造および神経学的疾患の治療における使用

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Publication number: JP2002508361A
Application number: JP2000539001A
Authority: JP
Inventors: トマス・リチャード・ベリオッティ; ジャスティン・スティーヴン・ブライアンズ; トマス・カピリス; デイビッド・クリストファー・ホーウェル; クレア・オクテイヴィア・ニーン; デイビッド・ジュアーゲン・ウーストロウ
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1997-12-16
Filing date: 1998-11-10
Publication date: 2002-03-19
Also published as: DK1045839T3; SI1045839T1; US6521650B1; NZ503981A; WO1999031074A2; IL135314A0; PT1045839E; CU23028A3; HUP0100472A3; ES2216338T3; AU759619B2; EP1400526A3; NO20003037L; WO1999031074A3; CN1210268C; US20030229054A1; EP1045839B1; ATE260904T1; BR9813656A; TR200001794T2

Abstract

(57)【要約】式（１Ａ）および（１Ｂ）〔式中、ｎは０〜２の整数であり；Ｒはスルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロキサム酸であり；Ａは水素またはメチルであり；そしてＢは(ａ)、炭素原子１〜１１個の直鎖または分枝鎖のアルキル、または−(ＣＨ₂)_1-4−Ｙ−(ＣＨ₂)_0-4−フェニルであり、ここでＹは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ′₃ であり、ここでＲ′₃は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであるが、ただしベンジルまたはフェニルは未置換であるか、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロから各々独立して選択される置換基１〜３個で置換されることができるものである〕の新規なアミンまたは製薬上許容しうるその塩が開示されており、これは癲癇、失神発作、運動低下症、頭蓋疾患、神経変性性疾患、抑鬱症、不安症、恐慌、疼痛、神経病理学的疾患、炎症性疾患および胃腸疾患、特にＩＢＳの治療における薬剤として有用である。調製方法およびその調製において有用な中間体も開示されている。【化１】【式２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

下記式：

【化５】［式中Ｒ₁は水素または低級アルキル基であり、ｎは４、５または６である］の化合物は米国特許４,０２４,１７５号およびその分割特許４,０８７,５４４号に
おいて知られている。開示されている用途は、チオセミカルバジド誘発痙攣に対
する保護作用；カルジアゾール痙攣に対する保護作用；脳疾患、癲癇、失神発作
、運動低下症、および頭蓋外傷；および、脳機能の改善である。化合物は老人患
者において有用である。これらの特許は参照によって本明細書に組み込まれる。

【０００２】下記式：

【化６】［式中Ｒ₁は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基、フェニルまたは炭素原子３〜６個のシクロアルキルであり；Ｒ₂は水素またはメチルであり；そして、Ｒ₃は水素、メチルまたはカルボキシルである］の化合物は米国特許５,
５６３,１７５号および種々の分割特許において記載されている。これらの特許は参照によって本明細書に組み込まれる。

【０００３】

【発明の要旨】

本発明の化合物は、種々の疾患において有用な新しいアミンおよびその製薬上
許容しうる塩である。疾患としては、癲癇、失神発作、運動低下症、頭蓋疾患、
神経変性性疾患、抑鬱症、不安症、恐慌、疼痛、神経病理学的疾患、炎症および
胃腸疾患が包含される。

【０００４】本発明の化合物は以下に示す式１Ａおよび１Ｂの化合物である。好ましい化合物は、Ｒが−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵または−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁵から選択され
るスルホンアミドである式１Ａおよび１Ｂの化合物であり、ここでＲ¹⁵は直鎖ま
たは分枝鎖のアルキルまたはトリフルオロメチルである。

【０００５】特に好ましいものは、４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ペンチルアミン
；３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１,２,４］オキ
サジアゾール−５−チオン、ＨＣｌ；３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１,２,４］オキ
サジアゾール−５−オン、ＨＣｌ；（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−ホスホン酸；３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−［１,２,４］オ
キサジアゾール−５−オン；３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−［１,２,４］チ
アジアゾール−５−オン；２−シクロペンチル−３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ⁴−［１,２,
３,５］オキサチアジアゾール−４−イル）−プロピルアミン；３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−［１,２,４］オキ
サジアゾール−５−オン；３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−［１,２,４］チア
ジアゾール−５−オン；および、２−シクロブチル−３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ⁴−［１,２,３
,５］オキサチアジアゾール−４−イル）−プロピルアミンである。

【０００６】他の好ましい化合物はＲがホスホン酸、−ＰＯ₃Ｈ₂である式１Ａおよび１Ｂの
化合物である。他の好ましい化合物は、下記：

【化７】である式１Ａおよび１Ｂの化合物である。

【０００７】特に好ましくは下記：

【化８】である。

【０００８】

【本発明の詳述】

本発明のアミンは式１Ａおよび１Ｂの化合物および製薬上許容しうるその塩で
ある。

【０００９】本発明の化合物は下記式：

【化９】［式中、ｎは０〜２の整数であり；Ｒはスルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロ
キサム酸であり；Ａは水素またはメチルであり；そして

【００１０】Ｂは

【化１０】炭素原子１〜１１個の直鎖または分枝鎖のアルキル、または、−(ＣＨ₂)_1-4−Ｙ
−(ＣＨ₂)_0-4−フェニルであり、ここでＹは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ′₃であり、ここでＲ′₃は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、ベンジルまたはフェニルただしベンジルまたはフェニルは未置換であるか
、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキ
シ、トリフルオロメチルおよびニトロから各々独立して選択される置換基１〜３
個で置換されることができるものである］の化合物または製薬上許容しうるその
塩である。

【００１１】アミノ酸は両性物質であるため、製理学的に適合する塩は適切な無機酸または
有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ
酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸およびア
スコルビン酸の塩であることができる。相当する水酸化物または炭酸塩より出発
して、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マ
グネシウムまたはカルシウムとの塩が形成される。第４アンモニウムイオンの塩
も例えば、テトラメチルアンモニウムイオンを用いて調製できる。アミノ酸のカ
ルボキシル基は知られた方法でエステル化できる。本発明の特定の化合物は未溶媒和形態または水和形態を含む溶媒和形態で存在
できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等であり、本
発明の範囲内に包含するものとする。

【００１２】本発明を定義する用語を以下に記載する。スルホンアミドは式−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵または−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁵の化合物であり、
ここでＲ¹⁵は炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基またはトリフル
オロメチルである。アミドは式−ＮＨＣＯＲ¹²の化合物であり、ここでＲ¹²は炭素原子１〜６個の
直鎖または分枝鎖のアルキル、ベンジルおよびフェニルである。ホスホン酸は−ＰＯ₃Ｈ₂である。スルホン酸は−ＳＯ₃Ｈである。

【００１３】ヒドロキサム酸は

【化１１】である。

【００１４】複素環は酸素、窒素およびイオウから選択される複素原子１〜６個を有する１
〜２環の基である。好ましい複素環は、下記：

【化１２】である。

【００１５】アルキルという用語は、特段の記載が無い限り、メチル、エチル、プロピル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２-ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデ
シルを含むがこれらに限定されない、炭素原子１〜１１個の直鎖または分枝鎖の
基である。シクロアルキル基は炭素原子３〜８個のものであり、特段の記載が無い限り、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チルおよびシクロオクチルである。

【００１６】ベンジルおよびフェニル基は未置換であるか、または、ヒドロキシ、カルボキ
シ、カルボアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、ニトロ、アルキルおよびアルコキシから選択される置換基１〜３個により置換されていてよい。好ましくはハロゲン
である。アルコキシはアルキルに関して上記した通り定義される。ハロゲンはフッ素、塩素および臭素であり、好ましくはフッ素および塩素であ
る。カルボアルコキシは−ＣＯＯアルキルであり、ここでアルキルは上記の通り定
義されるものである。好ましくはカルボメトキシおよびカルボエトキシである。

【００１７】本発明の特定の化合物は未溶媒和形態または水和形態を含む溶媒和形態で存在
できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等であり、本
発明の範囲内に包含するものとする。本発明の化合物の特定のものは１つ以上の不斉中心を有し、各不斉中心はＲ（
Ｄ）配置またはＳ（Ｌ）配置に存在し得る。本発明は全てのエナンチオマーおよ
びエピマ−型、並びに、その適切な混合物を包含する。

【００１８】［³Ｈ］ガバペンチンおよびブタ脳組織由来α₂δサブユニットを使用した放射
リガンド結合アッセイを用いた（“The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapent
in, Binds to the α₂δ Subunit of a Calcium Channel", Gee N.S等、 J. Biol
ogical Chemistry, 1996；271（10）：5768-5776）。

【００１９】本発明の化合物はα₂δサブユニットに対して良好な結合親和性を示す。ガバペンチン（Neurontin^(R)）は本アッセイでは約０.１０〜０.１２μMである。本発明の化合物はサブユニットにも結合するため、ガバペンチンに匹敵する薬理特
性を示すことが期待される。例えば、痙攣、不安および疼痛に対する薬剤として
期待される。

【００２０】

【表１】

【００２１】本発明の化合物は癲癇治療において有効な市販薬であるNeurontin^(R)の関連物
質である。Neurontin^(R)は下記構造式：

【化１３】を有する１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸である。

【００２２】好ましい新しいガバペンチンおよびイソブチル−ＧＡＢＡ類縁体、その誘導体
、および製薬上許容しうる塩は、癲癇、失神発作、運動低下症、頭蓋疾患、神経
変性性疾患、抑鬱症、不安症、恐慌、疼痛、神経病理学的疾患を含む種々の疾患
の治療において有用である。化合物は、一般式：

【化１４】の化合物、その製薬上許容しうる塩またはプロドラッグであり、上記式中、ｎ＝
０、１、２、ｍ＝０、１、２、３、およびＲは一般式−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹または−Ｓ
Ｏ₂ＮＨＲ¹のスルホンアミドであり、ここでＲ¹はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄の直鎖または分枝鎖のアルキルまたはトリフルオロメチルである。Ｒはまた一般式−ＮＨＣ
ＯＲ¹のアミドでもあり得る。または、Ｒはホスホン酸−ＰＯ₃Ｈ₂でもあり得る（Lipinski C．A., Ann．Rep．Med．Chem., 21：283（1986））。

【００２３】本発明の化合物は癲癇の治療において有用であることも期待される。本発明はまた神経変性性疾患に対する薬剤としての類似化合物の治療上の使用
にも関する。神経変性性疾患とは、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキン
ソン病、筋萎縮性側索硬化症および癲癇である。

【００２４】本発明はまた急性脳傷害と称される神経変性性疾患の治療も包含する。これら
には限定するものではないが、卒中、頭部外傷、および、窒息が包含される。卒中とは大脳血管病であり、大脳血管症例（cerebral vascular incident：CV
A．)とも称され、急性の血栓塞栓性卒中も包含する。卒中には局所的および汎在
的な虚血の両方を包含する。さらにまた、一過性の脳虚血発作および脳虚血を伴
うその他の脳血管異常、例えば特に頚動脈内膜切除術または一般的に他の脳血管
または血管の外科的処置、または、脳血管造影術のような診断的血管処置を受け
ている患者の場合等が包含される。

【００２５】疼痛は急性および慢性の疼痛を指す。急性の疼痛は通常は短時間持続性であり、交感神経系の活動亢進を伴う。例と
しては術後疼痛および異痛が挙げられる。慢性の疼痛は通常は３〜６ヶ月持続する疼痛として定義され、身体原生の疼痛
および心因性の疼痛を含む。その他の疼痛は侵害受容性のものである。更に別の痛覚は末梢感覚神経の傷害または感染により生じるものである。これ
には末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、血管叢解離、神
経腫、四肢切断および血管炎が包含されるがこれらに限定されない。神経障害性
疼痛もまた慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染症、甲状腺機能低下
、尿毒症、またはビタミン欠乏による神経の損傷によっても起こる。神経障害性
の疼痛には例えば糖尿病による疼痛のような神経傷害により起こる疼痛も含まれ
るがこれらに限定されない。

【００２６】心因性の疼痛は腰痛、非典型的な顔面痛、および慢性頭痛のような器質的な原
因無くして生じるものである。その他の種類の疼痛としては、炎症性疼痛、骨関節炎痛、三叉神経痛、癌痛、
糖尿病性神経障害、不穏下肢症候群、急性ヘルペス性およびヘルペス後の神経痛
、灼熱痛、上腕血管叢解離、後頭部神経痛、痛風、幻肢、熱傷および他の形態の
神経痛、神経障害性および特発性の疼痛症候群があげられる。他の症例としては、頭部外傷、脊髄外傷、または、全身無酸素症、低酸素症、
低血糖症、低血圧症による傷害、並びに塞栓、融合亢進症（hyperfusion）および低酸素症の進行の間に認められる同様の傷害が挙げられる。

【００２７】本発明は一定範囲の症例、例えば心臓バイパス手術の間、頭蓋内出血の症例に
おいて、周産期無酸素症において、心停止において、そして、癲癇状態において
有用であると考えられる。熟練した医師は、本発明の方法により投与を行う対象となる、患者が例えば卒
中に罹患し易いか、またはその危険性のある、並びに、卒中に罹患している適切
な状況を判断できる。

【００２８】本発明の化合物はまた、抑鬱症の治療においても有用である。抑鬱症は器質的
な病気の結果であるか、自己喪失に関わるストレスによる二次的なものか、また
は、特発性の原因によるものである。一部の抑鬱症には強力な遺伝傾向があり、
少なくとも一部の形態の抑鬱症には発症機序が存在することが示唆される。抑鬱
症の診断は主に患者の気分の変化の定量により行われる。気分のこのような評価
は一般的に医師により行われるか、または、神経心理学者が有効な評価尺度、例
えば、Hamilton Depression Rating ScaleまたはBrief Psychiatric Rating Sca
leを用いて行う。不眠症、集中困難、活力損失、無価値感および罪悪感のような
抑鬱症を有する患者における気分の変化の程度を定量し、評価するために他の多
くの尺度が開発されている。抑鬱症の診断並びに全ての精神病診断のための基準
は、American Psychiatric Association出版（1994）のDiagnostic and Statist
ical Manual of Mental Disorders (第４版）、即ち、DSM−IV−Rマニュアルに収録されている。

【００２９】ＧＡＢＡは中枢神経系の抑制性神経伝達物質である。抑制の一般的意味におい
て、ＧＡＢＡ類似物質は大脳機能を低下させるか抑制し、従って、抑鬱症に至る
機能を遅延させ、そして、それに至る気分を低減する可能性があると考えられる
。

【００３０】本発明の化合物はシナプス接合部における新生ＧＡＢＡの増大を介して抗痙攣
作用を示すと考えられる。ガバペンチンが実際にシナプス接合部におけるＧＡＢ
Ａ濃度またはＧＡＢＡの有効性を増加させる場合、それはＧＡＢＡ類似物質と分
類することができ、大脳機能を低下させるか抑制し、従って、抑鬱症に至る機能
を遅延させ、そして、それに至る気分を低減すると考えられる。本発明の化合物は胃腸疾患、特に過敏性腸症候群の治療において有用である。

【００３１】ＧＡＢＡアゴニストまたはＧＡＢＡ類似物質が気分を増進させることにより逆
に作用し、これにより抗鬱剤となり得るという事実は、新しい概念であり、これ
までのＧＡＢＡ活性についての一般的に行われている見解とは異なっている。本発明の化合物はまた標準的な薬理学的操作法を用いて明らかにされるとおり
不安症および恐慌の治療においても有用であると考えられる。

【００３２】材料および方法カラゲナン誘発痛覚過敏痛圧閾値は麻酔計を用いてラット脚圧試験において評価した（Randall-Sellit
to法：Randall L. O., Sellitto J. J. 炎症組織における麻酔活性の評価方法（
A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue）、Arc
h．Int. Pharmacodyn. 1957．4：409-419）。試験日以前に本装置において雄性S
prague-Dawleyラット（７０〜９０ｇ）を訓練した。圧は徐々に各ラットの後脚に与え、痛圧閾値は脚撤退を示すために要した圧（ｇ）として評価した。２５０
ｇのカットオフ点を用いて脚への組織損傷を防止した。試験日に、２〜３回のベ
ースライン評価を行った後、右後脚への足底内注射により２％カラゲナン１００
μLを投与した。痛圧閾値はカラゲナン投与後３時間に再度評価し、供試動物が痛覚過敏を示していることを確認した。供試動物にはガバペンチン（３〜３００
mg／kg, s.c.）、モルヒネ（３mg／kg, s.c.）または生理食塩水のいずれかをカ
ラゲナン投与後３.５時間に投与し、カラゲナン投与後４、４.５および５時間に
痛圧閾値を測定した。

【００３３】セミカルバジド誘発強直発作マウスの強直発作はセミカルバジド（７５０mg／kg）の皮下投与により誘発さ
れる。前脚の強直性伸展への潜時を記録する。セミカルバジド投与後、２.０時間以内に痙攣を起こさないマウスは全て、保護されているものとみなし、１２０
分間の最大潜時評点を与える。

【００３４】供試動物雄性Hooded Listerラット（２００〜２５０ｇ）はInterfauna（Huntingdon，U
K）から入手し、雄性ＴＯマウス（２０〜２５ｇ）はBantin and Kingman (Hull ，UK）から入手する。両げっ歯動物種は６匹の群で飼育する。Manchester Unive
rsity Medical School (Manchester, UK）で飼育された体重２８０〜３６０ｇの
１０匹のCommonマーモセット（Callithrix Jacchus）を雌雄一対として飼育する
。動物は全て１２時間の照明／消灯周期（７：００時に照明開始）の下に飼育し
、飼料および水は自由摂取させる。

【００３５】薬剤投与薬剤はラットとマーモセットでは１mg／kg、マウスは１０ml／kgの容量で、試
験開始４０分前に腹腔内（ＩＰ）または皮下（ＳＣ）投与した。

【００３６】マウス明暗箱使用する装置は天井部の開口している長さ４５cm、幅２７cm、高さ２７cmの箱
であり、壁部上方２０cmまで伸びる隔壁により小（２／５）領域および大（３／
５）領域に区分されている（Costall B．等、マウス黒白箱探索：不安モデルとしての有効性確認（Exploration of mice in a black and white box：validati
on as a model of anxiety）、Pharmacol．Biochem., Behav., 32：,777-785（1
989)）。床面の高さの隔壁中心部に７.５×７.５cmの開口部を設ける。小型のコンパー
トメントは黒色、大型のコンパートメントは白色に塗装する。白色コンパートメ
ントは６０Ｗタングステン電球で照明する。実験室の照明は赤色灯とする。各マ
ウスを白色領域の中心部に置き、５分間新環境を探索させることにより試験を行
う。照明側で経過した時間を評価する（Kilfoil T．等、マウス簡易不安モデルの探索活動に対する不安緩解および不安惹起薬の作用（Effects of anxiolytic
and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiet
y in mice）, Neuropharmacol., 28：901-905（1989））。

【００３７】ラット上昇Ｘ型迷路標準的な上昇型のＸ型迷路（Handley S. L. 等., α−アドレノセプターアゴニストおよび拮抗剤の「恐怖」動機挙動の迷路探索モデルにおける作用（Effect
s of alpha―adrenoceptor agonists and antagonists in a maze‐exploration
model of "fear"-motivated behavior)，Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmac
ol., 327：1-5（1984））を前述の通り自動化した（Field等、ラット不安上昇Ｘ
型迷路試験の自動化（Automation of the rat elevated X-maze test of anxiet
y), Br. J. Pharmacol., 102（Suppl）：304P（1991））。動物をＸ型迷路の中心部に、オープンアーム部の１つに対面するように置く。不安緩解作用の評価の
ために、オープンアーム部の末端半分域上への侵入と滞在時間を５分の試験時間
中評価する（Costall等、ラット不安緩解能評価のための上昇プラス型迷路の使用（Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the
rat)，Br．J．Pharmacol., 96（Suppl）：312P（1989））。

【００３８】マーモセットヒト威嚇テスト威嚇刺激（マーモセットケージから約０.５ｍはなれて起立したヒトがマーモセットの眼球を凝視する）に対し供試動物が示す姿勢の総数を２分間の試験時間
中記録する。評点対象となる姿勢はスリットの凝視、尾部の姿勢、ケージ／台座
への嗅跡付与、立毛、撤退、背部屈曲とする。各動物とも試験日に２回、薬物投
与前後に威嚇刺激に曝露する。２つの評点の差を一元分散分析次いでDunnettのｔ検定により分析する。全薬剤とも初回（対照）威嚇後少なくとも２時間に皮下
投与する。各化合物の投与前時間は４０分とする。

【００３９】ラット苦悶試験ラットは操作レバーのあるチャンバーでレバーを押せば給餌されるように訓練
されている。実験過程には、チャンバー内点灯をサインとする可変間隔の３０秒
に対する４回の４分間未懲罰期間とチャンバー内消灯をサインとする固定比５（
脚部ショックと同時に給餌）に対する３回の３分間懲罰期間を交互に設ける。脚
部ショックの程度は未懲罰応答と比較して応答が約８０〜９０％抑制されるよう
に各ラットについて調節する。訓練期間にはラットに生理食塩水ビヒクルを与え
る。

【００４０】本発明の化合物は疼痛および恐怖障害の治療においても有用であることが期待
される（Am．J．Pain Manag., 5：7-9（1995））。本発明の化合物はまた躁病の急性または慢性、単発のまたは反復の鬱病の治療
においても有用であることが期待される。さらにまた両極性疾患を治療および／
または防止するためにも有用であることが期待される（米国特許５,５１０,３８
１号）。

【００４１】ラットにおけるＴＮＢＳ誘発慢性内臓異痛症結腸へのトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の注射は慢性大腸炎を誘
発することが知られている。ヒトにおいては消化器障害には内臓痛が伴うことが
多い。その病理学的特徴として、内臓痛の閾値が低下し、これは内臓感受性の亢
進を示す。即ち、本試験は結腸膨満の実験モデルにおける内臓痛閾値に対する結
腸へのＴＮＢＳの注射の作用を評価すべく考案された。

【００４２】供試動物および外科処置体重３４０〜４００ｇの雄性Sprague-Dawleyラット（Janvier，Le Genest-St-
Ilse，France）を使用する。調節された環境下（２０±１℃、５０±５％湿度、
照明午前８時〜午後８時）ケージ当たり３匹を収容する。麻酔下（ケタミン８０
mg／kg ip；アセプロマジン１２mg／kg．ip）、ＴＮＢＳ（５０mg／kg）または生理食塩水（１.５ml／kg）を近位結腸（盲腸から１cm）に注射する。術後、供試動物は７日間、調節された環境下（２０±１℃、５０±５％湿度、照明午前８
時〜午後８時）、ポリプロピレン製ケージに個別収容する。

【００４３】実験方法ＴＮＢＳ注射後７日目に、バルーン（５〜６cm長）を肛門から挿入し、尾部基
部にカテーテルをテーピングすることにより定地（肛門から５cm）する。バルー
ンは５mmHg間隔で、０〜７５mmHgまで、各膨大段階の持続時間を３０秒としなが
ら段階的に膨張させる。結腸膨張の各サイクルは標準的バロスタット（ABS，St-
Die，France）により調節する。閾値は初回腹部収縮をもたらした圧とし、その後は膨張サイクルを中断する。結腸閾値（mmHgで表示される圧）は同供試動物に
おける４サイクルの膨張処置後に評価する。

【００４４】化合物の活性の評価評価結果は被験化合物投与群とＴＮＢＳ投与群および対照群との間の比較によ
り分析する。平均および標準偏差は各群につき計算する。化合物の抗異痛活性は
以下の通り計算する。活性(％)＝（Ｃ群−Ｔ群）／（Ａ群−Ｔ群）Ｃ群：対照群平均結腸閾値Ｔ群：ＴＮＢＳ投与群平均結腸閾値Ａ群：被験化合物投与群平均結腸閾値

【００４５】統計学的分析群間の統計学的有意差は一元ＡＮＯＶＡ、次いでStudentの対のないｔ検定を用いて求めた。差はｐ＜０.０５で統計学的に有意とした。化合物ＴＮＢＳは３０％ＥｔＯＨに溶解し、０.５ml／ラットの容量で注射する。ＴＮＢＳはＦｌｕｋａより購入する。被験化合物またはそのビヒクルの経口投与は結腸膨張サイクル１時間前に行う
。被験化合物またはそのビヒクルの皮下投与は結腸膨張サイクル３０分前に行う
。

【００４６】本発明の化合物は広範な経口および非経腸の剤形に製剤でき、投与できる。即
ち、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内
に注射することにより投与できる。また本発明の化合物は吸入により、例えば、
鼻内に投与できる。更に、本発明の化合物は経皮投与できる。当業者の知るとお
り、以下の剤形は活性成分として式１の化合物、または、相当する製薬上許容し
うる式１の化合物の塩の何れかを含有し得る。

【００４７】本発明の化合物から医薬組成物を調製する際には、製薬上許容しうる担体は固
体または液体の何れであってもよい。固体の剤形としては、散剤、錠剤、丸剤、
カプセル剤、カシェ剤、坐剤、分散性顆粒剤が包含される。固体担体は１種以上
の物質であることができ、これは、また希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤
崩壊剤、または、カプセル充填剤としても機能し得る。散剤の場合、担体は微粉砕活性成分との混合物としての微粉砕固体である。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し
、所望の形状および大きさに圧縮する。

【００４８】散剤と錠剤は好ましくは５〜１０ないしは約７０％の活性化合物を含有する。
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳
糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂等であ
る。「製剤」という用語は、担体を伴うか伴うことなく、活性成分が担体により
包囲され、これにより担体と会合しているカプセル剤を与えるような、担体とし
てカプセル充填剤を用いた活性化合物の製剤を包含する。同様にカシェ剤および
口中錠が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および口中錠を
経口投与に適する固体剤形として使用できる。

【００４９】坐剤の調製のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカ
オ脂の混合物をまず溶融し、その中に活性成分を攪拌などにより均質に分散させ
る。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注入し、冷却し、固化さ
せる。液体形態の製剤は溶液、懸濁液および乳液、例えば、水溶液または水プロピレ
ングリコール溶液を包含する。非経腸注射用には、液体製剤はポリエチレングリ
コールの水溶液中に溶液として製剤できる。

【００５０】経口投与に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色剤、着香剤、
安定剤、および粘稠化剤を適宜添加することにより調製できる。経口使用に適する水性懸濁液は、粘稠な物質、例えば、天然または合成ゴム、
樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他のよ
く知られた懸濁剤と共に微粉砕活性成分を水中に分散させることにより調製でき
る。更にまた、使用直前に経口投与用の液体形態の製剤に変換することを意図する
固体形態の製剤も包含される。このような液体形態には溶液、懸濁液および乳液
が包含される。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、着香剤、安定化剤
、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤等を含有して
よい。

【００５１】医薬組成物は好ましくは単位投与形態である。このような形態においては、活
性成分適量を含有する単位用量に製剤を細分する。単位投与形態はパッケージさ
れた製剤、個別の量の製剤の入ったパッケージ、例えば、小包装した錠剤、カプ
セル剤、および、バイアルまたはアンプル入りの散剤である。更にまた、単位投
与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤または口中錠そのものであることもでき
、また、パッケージされた形態の適当な数の上記何れかであることができる。単位用量製剤中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に応じて０
.１mg〜１ｇの範囲で変化または調整してよい。医療用途においては、薬剤は、例えば１００または３００mgのカプセル剤として、１日３回投与してよい。組成
物は所望により、他の適合する治療薬を含有することができる。

【００５２】治療用には、本発明の薬学的方法で用いる化合物は一日当たり約０.０１mg〜約１００mg／kgの初回用量で投与する。約０.０１mg〜約１００mg／kgの一日当たり用量が好ましい。しかしながら、用量は患者の必要性、治療対象となる症状
の重症度、および、使用する化合物により変化する。特定の状況のための適切な
用量の決定は当業者の知るとおりである。一般的には、化合物の最適用量よりも
少ない用量で治療を開始する。その後、状況下での最適作用が得られるまで用量
を漸増させる。一日当たりの総用量を分割し、所望により、一日に渡って少しず
つ投与することが好都合である。

【００５３】Ｒはまたテトラゾール：

【化１５】のような複素環、または、下記：

【化１６】のようなＣＯ₂Ｈの置換に使用されている他の複素環でもあり得る（Kohara Y.,
Kubo K., Imamiya E., Wada T., Inada Y., およびNaka T., J. Med. Chem., 39
：5228（1996））。スルホン酸およびヒドロキサム酸もまた好ましい。

【００５４】式ＩＡのテトラゾールはスキーム１に記載する経路により合成できる。

【化１７】以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しよ
うとするものではない。

【００５５】実施例１４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ペンチルアミンスキーム１の化合物３：｛２−［（２−シアノ−エチルカルバモイル）−メチル
］−４−メチル−ペンチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル化合物２の溶液（８.０ｇ、０.０３モル）（（ＢＯＣ）₂およびプレガバリンから通常の方法で調製）を乾燥ＴＨＦ２５０ml中に溶解し、氷水バス中で冷却した。トリエチルアミン（４.６２ml、０.０３３モル）を添加し、次いで、イソ
ブチルクロロホルメート（４ml、０.０３１モル）を添加した。反応混合物を約１５分間０℃で攪拌したところ、その間沈殿が形成した。別のフラスコに１ＭＮａＯＨ３５mlおよびＴＨＦ３００ml中の３−アミノプロピオニトリルフマレ
ート（３.９５ｇ、０.０３モル）を入れた。この混合物を０℃に冷却し、上記形
成された混合無水物で４回に分けて処理した。各部分量添加の前に、１ＭＮａＯＨ３５mlを混合物に添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、次に濃縮してＴ
ＨＦを除去した。得られた水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出
液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、
緑色油状物６.６ｇを得た。MS（APCI）m／z 312（M+1）。

【００５６】スキーム１の化合物４：［４−メチル−２−（１−（２−シアノ−エチル）−テ
トラゾール−５−イルメチル）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
、および化合物５：［４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル
）−ペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルシアノアミド（６.５ｇ、０.０２０９モル）およびトリフェニルホスフィン（
１１.０６ｇ、０.０４２モル）を乾燥ＴＨＦ３００mlに溶解した。溶液をＤＥＡＤ（６.７ml、０.０４２５モル）およびＴＭＳＮ₃（５.７５ml、０.０４３モル）で処理した。反応混合物を２４時間攪拌し、０℃に冷却し、（ＮＨ₄）₂Ｃｅ
（IV）ＮＯ₃ ４６.９ｇを含有する水溶液９００mlで処理した。反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。合わせた有機層を食塩水お
よびＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去し、得られた透明の油状物をシ
リカゲル充填物に通し、トリフェニルホスフィンオキシドと混合された生成物を
得た。この粗製混合物をＴＨＦ２００mlおよび２ＮＮａＯＨ５０mlに溶解した。混合物を２時間還流下に加熱し、次に一夜室温で攪拌した。ＴＨＦを減圧下
に除去し、得られた残存物を水で希釈した。エーテルで抽出した後、水相をｐＨ
７まで酸性化し、４ＮＨＣｌ₂ １mlで抽出した。次に水相を固体のＫＨ₂ＰＯ₄で
飽和させた。水性の混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄
し、Ｎａ₂ＳＯ₄上に乾燥させた。減圧下に有機溶媒を蒸発させ、琥珀色の油状物
３.４ｇを単離した。

【００５７】４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−ペンチルアミン前工程の物質（０.９ｇ、３.１８ミリモル）をジオキサン中４ＭのＨＣｌ２０mlに溶解した。反応混合物を１時間放置した。固体が形成し、エーテル１０ml
を添加し、反応混合物を濾過して白色固体７８０mgを得た。MS（APCI）m／z 184
（M+1）。

【００５８】実施例２イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロンチオン（Ｇ）即ち３−（２−アミノメチル
−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾール−５−チオン
；ＨＣｌ

【化１８】

【００５９】ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡ（Ｂ）ＴＨＦ（２００ml）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１３.１ｇ、０.０６
モル）の溶液を１０分間かけて氷水バス中冷却した１ＮＮａＯＨ（１２５ml）およびＴＨＦ（５０ml）中のイソブチルＧＡＢＡ（９.９５ｇ、０.０５６モル）
の溶液に添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、濃縮してＴＨＦを除去し
、飽和ＫＨ₂ＰＯ₄で飽和させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出液を食塩水で２
回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥させ、蒸発させて白色固体１３.８ｇ（９５％）を
得た。融点８４〜８８℃。MS（APCI）m／z 260（M+1）。

【００６０】ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミド（Ｃ）ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡ（６.７８ｇ、０.０２６モル）およびトリエチル
アミン（３.０ｇ、０.０３０モル）の溶液を０℃に冷却し、イソブチルクロロホ
ルメート（３.９ｇ、０.０２９モル）をゆっくり添加した。０℃で２０分間攪拌
した後、アンモニアガスを３０分間反応混合物にバブリングし、次に混合物を１
８時間室温で攪拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水に懸濁し、ＥｔＯ
Ａｃで３回抽出した。抽出液を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で１回、食塩水で２回洗浄し、
Ｎａ₂ＳＯ₄上に乾燥させた。蒸発させて得られた油状物４.９ｇ（７３％）は更に精製することなく用いた。MS（APCI）m／z 259（M+1）。

【００６１】ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡニトリル（Ｄ）ＤＭＦ（１５ml）中のＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミド（４.６ｇ、０.０１
７８モル）の溶液をシアヌール酸クロリド（１.６６ｇ、０.００９モル）に一回
で添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水（１５０ml）中のＮａＨＣ
Ｏ₃（４.２ｇ、０.０５モル）の冷溶液に注ぎ込んだ。固体のＫ₂ＣＯ₃を添加してｐＨを９とし、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出し、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ ₂ ＳＯ₄上に乾燥させた。蒸発させて得られた油状物をシリカゲルで濾過し、ＣＨ ₂ Ｃｌ₂−ＥｔＯＡｃで溶離して得られた油状物３.８ｇ（８９％）を更に精製することなく用いた。MS（APCI）m／z 240（M）、239（M-1）；ＩＲ（フィルム）２２１５cm^-1。

【００６２】ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミドキシム（Ｅ）ＤＭＳＯ（２５ml）中の塩酸ヒドロキシルアミン（５.２１ｇ、０.０７５モル
）の懸濁液にトリエチルアミン（７.６２ｇ、０.０７５モル）を添加することに
よりヒドロキシルアミンの溶液を調製した。１５分後塩酸トリエチルアミンを濾
去し、ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡニトリル（３.６１ｇ、０.０１５モル）を濾
液に添加した。混合物を１７時間７５℃に加熱した。混合物を水で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃで３回抽出した。抽出液を食塩水で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上に乾燥させ
、蒸発させて得られた油状物を短いシリカゲルカラムで濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｅ
ｔＯＡｃで溶離して油状物３.２ｇ（７８％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 0.84(d, 6H, J=6.35 Hz), 1.11(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.63
(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.15(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.43(m, 1H); MS (APCI) 2
74 (M+1)

【００６３】ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロンチオン（Ｆ）ＭｅＣＮ（１２ml）中のＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミドキシム（０.５ｇ、０.００１８３モル）、ＤＢＵ（１.１２ｇ、０.００７３６モル）および９０％１、１′−チオカルボニルジイミダゾール（０.３９８ｇ、０.００２モル）の
溶液を１６時間室温で攪拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃに溶解
し、ＫＨＳＯ₄溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を１ＮＮａＯＨ（１００ml）で抽
出した。アルカリ抽出液をＥｔ₂Ｏで洗浄し、飽和ＫＨ₂ＰＯ₄で酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出液を水で１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥させた。蒸発により油状物０.２５ｇ（４３％）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ 0.84(d, 6H, J=6.59 Hz), 1.1(m, 2H), 1.41(s, 1H), 1.65(
m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.60(m, 2H), 3.1(m, 2H), 4.94(m, 1H), 12.8(s, 1H)。
MS (APCI) 316 (M+1)

【００６４】イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロンチオン（Ｇ）即ち３−（２−アミノメチル
−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１,２,４］オキサジアゾール−５−チオン
；ＨＣｌＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロンチオン（０.２５ｇ、０.７９ミ
リモル）を１時間室温でジオキサン（１０ml）中の４ＭＨＣｌ中に溶解した。蒸発させ、残存物をＭｅＣＮから再結晶させることにより、クリーム色の結晶０
.１０８ｇを得た。融点１８３〜１８５℃。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.84(d, 6H, J=6.59 Hz), 1.1(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.6
5(m, 1H), 0.80(d, 6H, J=6.59 Hz), 1.06(m, 1H), 1.25(m, 1H), 1.55(m, 1H),
2.1(m, 1H), 2.7(m, 4H), 7.95(s, 3H); MS (APCI) 216 (M+1)。元素分析値 C₉ H₁₇N₃OS-HCl: 計算値: C, 42.93; H, 7.21; N, 16.69; Cl, 14.08。測定値: C,
43.38; H, 7.24; N, 16.29; Cl, 14.17。

【００６５】実施例３イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロン（Ｊ）即ち３−（２−アミノメチル−４−
メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１,２,４］オキサジアゾール−５−オン；ＨＣｌ

【化１９】

【００６６】ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミドキシムカルバメート（Ｈ）イソブチルクロロホルメート（０.２５３ｇ、０.００１８５モル）を０℃のＤ
ＭＦ（１０ml）中のＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミドキシム（０.５ｇ、０.０
０１８３モル）およびピリジン（０.１５８ｇ、０.００２モル）の溶液に滴加し
た。３０分後その温度で、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した
。抽出液を水で１回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥させた。蒸発させて得られた油状物０.７ｇ（１００％）を更に精製することなく用いた。MS（A
PCI）m／z 374（M+1）。

【００６７】ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロン（Ｉ）ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミドキシムカルバメート（０.７ｇ、０.００１
８３モル）をキシレン（２０ml）に溶解し、２時間還流下に加熱した。蒸発させ
て得られた暗色のガラス状油状物をＥｔ２Ｏに溶解し、１ＮＮａＯＨで抽出した。アルカリ相を飽和ＫＨ₂ＰＯ₄で酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥させ、蒸発させて得られた茶色の油状物０.２５ｇ（４６％）を更に精製することなく用いた。MS（APCI）m／z 300（M
+1）。

【００６８】イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロン（Ｊ）即ち３−（２−アミノメチル−４−
メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１,２,４］オキサジアゾール−５−オン；ＨＣｌＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロン（０.２５ｇ、０.８３５ミリモ
ル）をジオキサン中の４ＭＨＣｌに溶解し、２.５時間放置した。蒸発させ、残
存物をＭｅＣＮ−Ｅｔ₂Ｏから再結晶させ、褐色の固体５３mg（２７％）を得た。融点１８１〜１８４℃。¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.08(d, 6H, J=6.35 Hz), 1.1(m, 2H), 1.25(s, 9H), 1.6
0(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.5-2.8(m, 4H), 7.95(s, 3H), 12.39(s, 1H)。 MS (AP
CI) 216 (M+1)。元素分析値 C₉H₁₇N₃O₂-HCl: 計算値: C, 45.86; H, 7.70; N, 1
7.83; Cl, 15.04。測定値: C, 45.40; H, 7.55; N, 16.79; Cl, 15.81。

【００６９】実施例４（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−ホスホン酸（９）の調製

【化２０】

【００７０】１. ２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチルエステル−１−メチルエステル
（２）の調製：４−メチルペンタン酸メチルエステル（１０.０ｇ、７６.８ミ
リモル）をアルゴン下−７８℃でＴＨＦ１５０ml中のＬＤＡの溶液に添加する。１５分後、−７８℃のＴＨＦ５０ml中のｔ−ブチルブロモアセテート（２２.
５ｇ、１１５.２ミリモル）の溶液にカニューレでアニオン溶液を添加し、溶液を４５分間攪拌する。次に反応混合物を室温に加温し、飽和ＫＨ₂ＰＯ₄ １００m
lで処理する。ＴＨＦを蒸発させ、有機層をＥｔ₂Ｏ（３×５０ml）中に抽出する
。Ｅｔ₂Ｏを１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残存する油状物を真空下（０.１mmHg）蒸留し、６５℃〜７２℃で沸騰する２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチルエステル−１−メチルエステル１
１.１ｇ（収率５９％）を得る。 NMR (H¹, 400 MHz, CDCl₃) δ 0.9(6H, m); δ 1.2(1H, m); δ 1.4(9H, s); δ
1.5(2H, m); δ 2.3(1H, dd); δ 2.5(1H, dd); δ 2.8(1H, m); δ 3.6(3H, s
)。

【００７１】２. ２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチルエステル（３）の調製：２−
イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチルエステル−１−メチルエステル（１１. １ｇ、４５.４ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（２.０ｇ、４７.７ミリモル）
を一夜室温で３：１ＩＰＡ／Ｈ₂Ｏ１８０ml中で攪拌する。反応混合物をＥｔ₂ Ｏ（３×２５ml）で抽出する。水相を飽和ＫＨ₂ＰＯ₄でｐＨ４まで酸性化し、Ｅ
ｔ₂Ｏ（３×５０ml）で抽出する。Ｅｔ₂ＯをＭｇＳＯ₄上に乾燥させ、蒸発させ、油状物として２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチルエステル８.０ｇ（収率７７％）を得る。 NMR (H¹, 400 MHz, CDCl₃) δ 0.9(6H, m); δ 1.3(1H, m); δ 1.4(9H, s); δ
1.6(2H, m); δ 2.3(1H, dd); δ 2.6(1H, dd); δ 2.8(1H, m)。

【００７２】３. ４−イソブチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（４）の調製：ＴＨＦ１０
０ml中の２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチルエステル（８.０ｇ、３４.
７ミリモル）の溶液をアルゴン下０℃に冷却しボランジメチルスルフィド複合体
（２.６ｇ、３４.７ミリモル）を添加する。反応混合物を１０分間０℃で、そし
て、一夜室温で攪拌する。溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ１００mlを添加する。溶媒を蒸発させ、残存する油状物を２時間高真空下に乾燥させる。残存する油
状物をＴＨＦ１００mlに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加する。溶液を加温し一夜還流させる。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、油状物を
Ｅｔ₂Ｏ（１００ml）に溶解する。Ｅｔ₂Ｏ溶液を２.０ＮのＮａ₂ＣＯ₃（２×５０ml）次いで食塩水１００mlで抽出し、ＭｇＳＯ₄上に乾燥させる。Ｅｔ₂Ｏを蒸
発させ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で残存する油状物を中圧クロマトグラフ
ィー（ＭＰＬＣ）を行うことにより、油状物として４−イソプロピルジヒドロ−
フラン−２−オン４.４ｇ（収率８９％）を得る。 NMR (H¹, 400 MHz, CDCl₃) δ 0.9(6H, m); δ 1.3(2H, dd); δ 1.5(1H, m); δ 2.1(1H, m); δ 2.6(2H, m); δ 3.6(1H, m); δ 4.4(1H, m)。

【００７３】４. ３−ブロモメチル−３−イソブチル−プロピオン酸エチルエステル（５）の
調製：無水ＥｔＯＨ（５０ml）中の４−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２
−オン（４.４ｇ、３０.９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、１０分間ＨＢｒガ
スを通すことによりＨＢｒで飽和させる。溶液を室温に加温し、２.５時間攪拌する。これを食塩水１５０mlで希釈し、Ｅｔ₂Ｏ（３×１００ml）で抽出する。ＭｇＳＯ₄上に乾燥させ、溶媒を蒸発させ、油状物として３−ブロモメチル−３ −イソブチル−プロピオン酸エチルエステル４.９ｇ（収率６３％）を得る。 NMR (H¹, 300 MHz, CDCl₃) δ 0.9(6H, d); δ 1.3(5H, m); δ 1.6(1H, m); δ
2.3(1H, m); δ 2.5(1H, dd); δ 3.2(1H, dd); δ 3.6(1H, dd); δ 4.1(2H,
q)。

【００７４】５. ３−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−メチル−ヘキサン酸エチルエ
ステル（６）の調製：３−ブロモメチル−３−イソブチル−プロピオン酸エチ
ルエステル（４.６ｇ、１８.３ミリモル）をアルゴン下１７０℃のオイルバス中
で加温する。トリエチルホスファイト（３.６ｇ、２２ミリモル）を２時間かけて滴加する。滴加終了後、オイルバスの温度を４時間１９０℃まで上げる。反応
混合物を室温に冷却し、生成物をＥｔＯＡｃ中のＭＰＬＣにより精製し、３−（
ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−メチル−ヘキサン酸エチルエステル２. ７ｇ（収率４８％）を得る。 NMR (H¹, 400 MHz, CDCl₃) δ 0.8(6H, d); δ 1.2(5H, m); δ 1.3(6H, m); δ
1.6(1H, m); δ 1.7(1H, d); δ 1.8(1H, d); δ 2.3(2H, m); δ 2.5(1H, dd)
; δ 4.1(6H, m)。

【００７５】６. ３−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−メチル−ヘキサン酸（７）の
調製：３−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−メチル−ヘキサン酸エチ
ルエステル（１.０ｇ、３.２ミリモル）およびＮａＯＨ（１.８ml、２.０Ｍ）を
０℃のＥｔＯＨ１０ml中で混合する。１５分後、反応混合物を室温に加温し、一夜攪拌する。ＥｔＯＨを蒸発させ、２.０ＭのＮａＯＨ５０mlを添加する。溶
液をＥｔ₂Ｏ（２×５０ml）で抽出し、次に濃塩酸でｐＨ１まで酸性化する。酸性の溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ₄上に乾燥させ、蒸発させて油状物として３−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−
５−メチル−ヘキサン酸０.６５ｇ（収率７２％）を得る。 NMR (H¹, 400 MHz, CDCl₃) δ 0.9(6H, d); δ 1.3(8H, m); δ 1.6(1H, m); δ
1.8(2H, m); δ 2.3(1H, m); δ 2.5(2H, m); δ 4.1(4H, m)。

【００７６】７. ［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−ペンチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（８）の調製：トルエン１００ml中の３
−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−５−メチル−ヘキサン酸（０.６５ｇ、２.３ミリモル）、ジフェニル−ジ−ホスホリル−アジド（０.７６ｇ、２.８ミリモル）、トリエチルアミン（０.４７ｇ、４.６ミリモル）およびベンジルアル
コール（０.５ｇ、４.６ミリモル）の溶液を一夜還流下に加温する。トルエンを
蒸発させ、残存する油状物をＥｔＯＡｃ５０mlに溶解する。ＥｔＯＡｃ溶液を１.０ＮＨＣｌ（２×５０ml）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ml）および食塩水５０mlで洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄上に乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた油状物
をＥｔＯＡｃ中のＭＰＬＣで精製する。［２−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−メチル）−４−メチル−ペンチル］−ホスホン酸ジエチルエステルの収量＝
０.４６ｇ（５２％）。 NMR (H¹, 400 MHz, CDCl₃) δ 0.9(6H, m); δ 1.1-1.4(9H, m); δ 1.7(2H, m)
; δ 2.0(1H, m); δ 3.1(1H, m); δ 3.3(1H, m); δ 4.1(4H, q); δ 5.0(2H,
s); δ 5.7(1H, bs); δ 7.3(5H, m)。

【００７７】８. （２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−ホスホン酸（９）の調製：
４７％の水性ＨＢｒ２０ml中の［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ− メチル）−４−メチル−ペンチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（０.４６ｇ、１.２ミリモル）の溶液を一夜還流下に加温する。溶液を室温に冷却し、水を蒸発させる。残存する固体を水１０mlに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ^(R)５４５で濾過し、Ｄｏｗｅｘ^(R)５０イオン交換カラム（床容＝３０ml）に通す。カラムを水２００ml、３％ＮＨ₄ＯＨ１５０mlそして１０％ＮＨ₄ＯＨ１５０mlで溶離する
。塩基性の溶離液を合わせ、蒸発させ、白色固体０.１４ｇを得る。Ｐ₂Ｏ₂と共に６０℃で真空下乾燥させた後の、（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル
）−ホスホン酸の収量＝０.１１ｇ（４７％）。 NMR (H¹, 400 MHz, CD₃OD) δ 0.9(6H, m); δ 1.2(2H, t); δ 1.4(1H, m); δ
1.7(2H, m); δ 2.1(1H, m); δ 2.7(1H, dd); δ 3.0(1H, dd)。 MS (m／e) 19
6 (M+1, 100％)。元素分析値 C₇H₁₈NO₃P：計算値: C-43.07, H-9.29, N-7.18。測定値: C-43.08, H-8.62, N-6.89。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 25/00 25/00 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 285/08 285/08 291/04 291/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ジャスティン・スティーヴン・ブライアンズイギリス国ボールシャム・シー・ビー１・６・ディー・ゼッド．ダブルユー・ウィッカムロード３．ディーンコテイジ (72)発明者トマス・カピリスアメリカ合衆国ミシガン州48170．プリマス．グリーンブライアーコート14816 (72)発明者デイビッド・クリストファー・ホーウェルイギリス国ケンブリッジ・シー・ビー２・６・エス・ゼッド．フォクストン．ウェストヒル８ (72)発明者クレア・オクテイヴィア・ニーンイギリス国エセックス・シー・ビー10・１・エックス・エイチ．リトルウォールデン．ペッツ・エル・エヌ．スレイドコテイジ (72)発明者デイビッド・ジュアーゲン・ウーストロウアメリカ合衆国ミシガン州48103．アンアーバー．ジョンホームズロード5101 Ｆターム(参考） 4C036 AD05 AD19 AD28 AD30 4C056 AA01 AB02 AC05 AD01 AE03 FA13 FB05 FB07 FC01 4C086 AA01 AA03 BC71 BC85 BC94 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA66 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式：【化１】［式中、ｎは０〜２の整数であり；Ｒはスルホンアミド、アミド、ホスホン酸、複素環、スルホン酸またはヒドロ
キサム酸であり；Ａは水素またはメチルであり；そしてＢは【化２】炭素原子１〜１１個の直鎖または分枝鎖のアルキル、または、−(ＣＨ₂)_1-4−Ｙ
−(ＣＨ₂)_0-4−フェニルであり、ここでＹは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ′₃であり、ここでＲ′₃は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、ベンジルまたはフェニルただしベンジルまたはフェニルは未置換であるか
、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキ
シ、トリフルオロメチルおよびニトロから各々独立して選択される置換基１〜３
個で置換されることができるものである］の化合物または製薬上許容しうるその
塩。
【請求項２】ｎが１であり、ｍが２であり、そしてＲが【化３】である請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒが−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁵または−ＳＯ₂ＮＨＲ¹⁵から選択される
スルホンアミドであり、ここでＲ¹⁵は直鎖または分枝鎖のアルキルまたはトリフ
ルオロメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】下記：４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ペンチルアミン
；３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１,２,４］オキ
サジアゾール−５−チオン、ＨＣｌ；３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−［１,２,４］オキ
サジアゾール−５−オン、ＨＣｌ；（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−ホスホン酸；３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−［１,２,４］オ
キサジアゾール−５−オン；３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−［１,２,４］チ
アジアゾール−５−オン；２−シクロペンチル−３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ⁴−［１,２,
３,５］オキサチアジアゾール−４−イル）−プロピルアミン；３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−［１,２,４］オキ
サジアゾール−５−オン；３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−［１,２,４］チア
ジアゾール−５−オン；および、２−シクロブチル−３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−２λ⁴−［１,２,３
,５］オキサチアジアゾール−４−イル）−プロピルアミン、である請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｒがホスホン酸、−ＰＯ₃Ｈ₂である請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｒが下記：【化４】から選択される複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項７】請求項１に記載の化合物の治療有効量および製薬上許容しう
る担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】請求項１に記載の化合物の治療有効量を癲癇の治療の必要な
哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項９】請求項１に記載の化合物の治療有効量を失神発作、運動低下
症および頭蓋疾患の治療の必要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治
療方法。
【請求項１０】請求項１に記載の化合物の治療有効量を神経変性性疾患の
治療の必要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１１】請求項１に記載の化合物の治療有効量を抑鬱症の治療の必
要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１２】請求項１に記載の化合物の治療有効量を不安症の治療の必
要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１３】請求項１に記載の化合物の治療有効量を恐慌の治療の必要
な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１４】請求項１に記載の化合物の治療有効量を疼痛の治療の必要
な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１５】請求項１に記載の化合物の治療有効量を神経病理学的疾患
の治療の必要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１６】請求項１に記載の化合物の治療有効量を胃腸損傷の治療の
必要な哺乳類に投与することを包含する上記損傷の治療方法。
【請求項１７】請求項１に記載の化合物の治療有効量を炎症の治療の必要
な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方法。
【請求項１８】請求項１に記載の化合物の治療有効量を胃腸疾患、特に過
敏性腸症候群の治療の必要な哺乳類に投与することを包含する上記疾患の治療方
法。