JP2000053678A - チアゾ―ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規チアゾール誘導体及び該誘導体を活性成
分とする、接着性タンパク質がビトロネクチン受容体へ
結合する機能の不全により引き起こされる症病（例え
ば、腫瘍、骨粗鬆症、パジェット症、糖尿病網膜症、黄
斑変性等）等を予防及び治療する医薬の開発。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２９】 （式中、Ｒ¹は、例えばグアジノ、アミノ基などであ
り；Ｒ²は、複素環式アミド基であり、Ｒ³は、水素、ア
ルキル、アリールなどである）で示される化合物、例え
ばrac〔１−（４−tert−ブチル−２−グアニジノ−チ
アゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメ
トキシ〕−酢酸である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なチアゾール
誘導体に関する。この誘導体は、細胞−細胞間及び細胞
−基質間相互作用に影響することにより、異なる種類の
細胞の表面への接着性タンパク質の結合を阻害する。

【発明の実施の形態】

【０００２】本発明は特に、式（Ｉ）：

【０００３】

【化９】

【０００４】〔式中、Ｒ¹は、式：

【０００５】

【化１０】

【０００６】であり、Ｒ²は、式：

【０００７】

【化１１】

【０００８】（式中、Ｈｅｔは、５〜８員複素環系であ
り、これは、Ｒ⁹で置換されており、かつ、窒素原子に
加えて追加のＮ、Ｏ又はＳ原子が環に存在することがで
きる）であり、Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ⁴は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール又
はヘテロアリールであり；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、そ
れぞれ独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルで
あるか、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それらが結合しているＮ原子と
一緒になって、アルキルにより置換されていてもよい５
〜８員複素環を形成し；Ｒ⁹は、式：

【０００９】

【化１２】

【００１０】であり、Ｒ^{1 0}は、アリール、アラルキル、
ヘテロシクリル（複素環基）、又はアミノ基を介して結
合しているα−アミノ酸であり、ａ〜ｉは、ゼロ又は正
の整数（ここで、ａ及びｂは、それぞれ独立して、ゼロ
〜４であり、ｄは、ゼロ又は１であり、ｄがゼロと等し
い場合は、ｆはゼロと等しく、ｃ、ｄ及びｅの合計は、
≧１及び≦４であり、ｆ及びｈは、それぞれ独立してゼ
ロ又は１であり、ｈ＝１の場合は、ｉはゼロ以外であ
り、ｇ、ｈ及びｉの合計は、≧２及び≦５である）であ
る〕；のチアゾール誘導体、並びにその薬剤学的に使用
しうる塩及びエステルに関する。

【００１１】式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に使
用しうる塩及びエステルは、新規であり、重要な薬理学
的性質を有する。特に、線維素、ビトロネクチン、von
Willebrand因子、フィブロネクチン、トロンボスポンジ
ン及びオステオポンチンのような接着性タンパク質が、
異なる種類の細胞の表面上のビトロネクチン受容体（例
えば、α_vβ₃、α_vβ₅、α_vβ₆、α_vβ₈等のような）へ
結合することを阻害する。したがって上記の化合物は、
細胞−細胞間及び細胞−基質間相互作用に影響する。こ
れは、腫瘍、腫瘍の転移、骨粗鬆症、パジェット病、糖
尿病網膜症、黄斑変性、血管介入後の再狭窄、乾癬、関
節炎、腎不全、並びにウイルス、細菌又は菌類による感
染の予防及び治療において、ビトロネクチン受容体拮抗
薬として使用できる。

【００１２】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びに
その前述した塩及びそれ自身のエステル並びにその治療
用活性物質としての使用、上記化合物、中間体、医薬製
剤、上記化合物、その塩又はエステルを含有する医薬の
製造方法、特に疾病の予防及び／又は治療のため、例え
ば腫瘍、腫瘍の転移、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病
網膜症、黄斑変性、血管介入後の再狭窄、乾癬、関節
炎、腎不全、並びにウイルス、細菌又は菌類による感染
を治療及び予防するための医薬としての上記化合物、溶
媒化合物及び塩の使用、並びに、例えば腫瘍、腫瘍の転
移、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病網膜症、黄斑変
性、血管介入後の再狭窄、乾癬、関節炎、腎不全、並び
にウイルス、細菌又は菌類による感染を治療又は予防す
る医薬を生産するための上記化合物並びに塩及び／又は
エステルの使用である。

【００１３】本明細書において用語「アルキル」は、単
独又は組み合わせて、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ₁−Ｃ₈アルキル
基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性ペンチ
ル、異性ヘキシル、異性ヘプチル及び異性オクチルであ
り、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル及びtert
−ブチルである。

【００１４】用語「シクロアルキル」は、単独又は組み
合わせて、炭素数３〜８のシクロアルキル環、好ましく
は炭素数５〜７のシクロアルキル環を意味する。Ｃ₃−
Ｃ₈シクロアルキル環の例としては、シクロプロピル、
メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、
シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチ
ル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル
−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロ
ペンチルである。

【００１５】用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わ
せて、アルキルエーテル基（ここで、用語「アルキル」
は、前述した意味を有する）を意味する。例としては、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピル、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert
−ブトキシであり、メトキシ及びエトキシが好ましい。

【００１６】用語「アリール」は、単独又は組み合わせ
て、フェニル又はナフチル基を意味し、それらは、場合
により、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニ
ル、４−tert−ブトキシフェニル、４−フルオロフェニ
ル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル
及び２−ナフチルのようなアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アミノ等からそれぞれ独立して選択
された１個以上の置換基を担持する。フェニル及びクロ
ロフェニルが好ましく、特にフェニル並びにオルト−、
メタ−及びパラ−モノクロロフェニルが好ましい。

【００１７】用語「アラルキル」は、単独又は組み合わ
せて、前記で定義したアルキル又はシクロアルキル基
（ここで、１個の水素原子は、ベンジル、２−フェニル
エチル等のような、好ましくはベンジルのような、前記
で定義したアリール基により置換されている）を意味す
る。

【００１８】用語「Ｈｅｔ」は、Ｒ²における複素環系

【００１９】

【化１３】

【００２０】を示す。すなわち飽和、部分的に不飽和又
は芳香族５〜８員複素環であり、それはＲ⁹を置換基と
して担持し、窒素原子に加えて追加の窒素、酸素又は硫
黄原子を含有することができるが、これらの中で酸素原
子が好ましい。所望ならば、ハロゲン、アルキル、シク
ロアルキル、アルコキシ、オキソ等により、１個以上の
炭素原子上で置換されてもよく、及び／又はアルキル、
シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイ
ル、フェニル又はフェニルアルキルにより第二級窒素原
子上で置換されてもよい。このような複素環系の例とし
ては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チアモルホリン、ピロール、イミダゾール、ピラゾ
ール又はヘキサヒドロピリミジン環である。好ましく
は、５又は６員環であり、この中で特に好ましくは、ピ
ロリジン、ピペリジン及びモルホリン環である。

【００２１】用語「ヘテロシクリル」は、単独又は組み
合わせて、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個以上
のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和又は芳香族
５〜１０員複素環を意味する。所望ならば、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、オキソ等により、１個以上の炭
素原子上で置換されてもよく、及び／又はアルキル、シ
クロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイ
ル、フェニル又はフェニルアルキルにより第二級窒素原
子上で置換されてもよい。このようなヘテロシクリル基
の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、イ
ミダゾリル（例えば、イミダゾール−４−イル及び１−
ベンジルオキシ−カルボニルイミダゾール−４−イ
ル）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ヘキサヒドロピリミジニル、フリル、チエニル、チ
アゾリル、オキサゾリル、インドリル（例えば２−イン
ドリル）、キノリル(例えば、２−キノリル、３−キノ
リル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル
（例えば、１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、
テトラヒドロキノリル（例えば１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−オキソ−イソキノリル）及びキノキサリニルであ
る。好ましくは、５又は６員環であり、この中で特に好
ましくは、ピペリジニル及びピリジルである。

【００２２】用語「ヘテロアリール」は、単独又は組み
合わせて、「ヘテロシクリル」の定義に該当する芳香族
化合物を意味し、５及び６員環が好ましく、特にピリジ
ルが好ましい。

【００２３】用語「アミノ」は、単独又は組み合わせ
て、窒素原子を介して結合される第一級、第二級又は第
三級アミノ基を意味し、第二級アミノ基は、アルキル又
はシクロアルキル置換基を担持し、第三級アミノ基は、
２個の類似した又は異なるアルキル又はシクロアルキル
置換基を担持するか、例えばＮＨ₂、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル
−エチルアミノ、ピロリジン−イル又はピペリジノ等の
ような環を一緒になって形成する、窒素上の２個の置換
基を担持する。第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエ
チルアミノが好ましい。

【００２４】用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素
又はヨウ素、好ましくは塩素を意味する。

【００２５】アミノ基を介して結合される「α−アミノ
酸」の例としては、Ｌ又はＤ立体配置を有するα−アミ
ノ酸が挙げられるが、それらのカルボキシル基は、場合
によりエステル又はアミドとして誘導されていてもよ
い。そのようなα−アミノ酸は、Ｌ−バリン、Ｌ−フェ
ニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−
セリン、Ｌ−トレオニン、３−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニン、３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−
イソプロピル−グリシン、β−シクロヘキシル−Ｌ−ア
ラニン及びＬ−プロリンである。アラニン、バリン、フ
ェニルアラニン、ロイシン及びβ−シクロヘキシル−ア
ラニンが好ましく、特にバリンが好ましい。

【００２６】本明細書において使用されている命名法で
は、チアゾール環の環員原子は下記のように番号が付け
られている：

【００２７】

【化1４】

【００２８】置換基Ｒ¹はチアゾール環の２位に結合さ
れており、置換基Ｒ²はチアゾール環の４位に結合され
ており、置換基Ｒ³はチアゾール環の５位に結合されて
いる：

【００２９】

【化1５】

【００３０】又は、置換基Ｒ²はチアゾール環の５位に
結合されており、置換基Ｒ³はチアゾール環の４位に結
合されている：

【００３１】

【化1６】

【００３２】最も好ましい配置では、Ｒ²はチアゾール
環の５位に、Ｒ³はチアゾール環の４位に位置してい
る。

【００３３】式（Ｉ）の化合物の生理学的に使用しうる
塩の例としては、塩酸、硫酸又はリン酸のような生理学
的に適合性のある鉱酸の塩、或はメタンスルホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸のような有機酸の
塩である。また、遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の
化合物は、生理学的に適合性のある塩基を形成すること
ができる。そのような塩の例としては、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ
又はテトラメチルアンモニウム塩のようなアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びアルキルアン
モニウム塩である。また、式（Ｉ）の化合物は、双性イ
オンの形状で存在できる。

【００３４】本発明には、明らかに、式（Ｉ）の化合物
の薬剤学的に適当な誘導体が含まれている。例えば、Ｒ
²のＣＯＯＨ基はエステル化されてもよい。適当なエス
テルの例としては、アルキル及びアラルキルエステルで
ある。好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ベンジル及び（Ｒ／Ｓ）−１−（（イソプ
ロポキシ−カルボニル）−オキシ）−エチルエステルで
ある。エチルエステルが特に好ましい。

【００３５】また、式（Ｉ）の化合物は溶媒和化、例え
ば水和されてもよい。水和は製造過程で実施されてもよ
く、又は式（Ｉ）の初期無水化合物の吸湿性の結果とし
て起こりうる。

【００３６】式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含
み、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、
ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジ
アステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ
化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の
形状で存在してもよい。

【００３７】式（Ｉ）の好ましい化合物は、置換基Ｒ²
が、チアゾール環の５位に結合されており、置換基Ｒ³
が、チアゾール環の４位に結合されているものである。

【００３８】また、Ｒ²中のＨｅｔが、５又は６員複素
環系である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。同様に、Ｈ
ｅｔが、酸素原子が環中に存在する５又は６員複素環系
である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。

【００３９】式（Ｉ）の特に好ましい化合物の一群は、
Ｒ²中のＨｅｔが、ピロリジン、ピペリジン又はモルホ
リン環であり、特に、２位又は３位でＲ⁹により置換さ
れているピロリジン環、３位又は４位でＲ⁹により置換
されているピペリジン環或は２位又は３位でＲ⁹により
置換されているモルホリン環であるものを含む。

【００４０】更に、好ましい化合物は、Ｒ³が水素、ア
ルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換されている
フェニルであるものであり、置換されているフェニル
は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ及びアミノから選択される１個以上の置換基を担持
するものである。

【００４１】同様に好ましい化合物は、Ｒ⁴が水素、ア
ルキル、シクロアルキル、フェニル又は置換されている
フェニルであるものであり、置換されているフェニル
は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び
アミノから選択される１個以上の置換基を担持するもの
である。

【００４２】更に好ましい化合物の一群は、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｒ⁷及びＲ⁸が水素であるか、又はＲ⁵及びＲ⁶が水素であ
り、Ｒ⁷及びＲ⁸が、それらが結合しているＮ原子と一緒
に、アルキル、特にイミダゾリジン又はヘキサヒドロピ
リミジン環により置換されてもよい５又は６員複素環を
形成するものを含む。Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が水素であ
る化合物が、特に好ましい。

【００４３】更に、Ｒ^{1 0}が、フェニル、ピリジル、置換
されているピリジル又は置換されているフェニルであ
り、置換されているフェニル又は置換されているピリジ
ルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及
びアミノから選択される１個以上の置換基を担持する化
合物が好ましい。、Ｒ^{1 0}が、フェニルである化合物が特
に好ましい。Ｒ^{1 0}が、フェニルであり、ｆが０に等しい
化合物が特別に好ましい。

【００４４】式（Ｉ）の好ましい化合物の一群は、置換
されているＲ²が、チアゾール環の５位に結合されてお
り、置換されているＲ³が、チアゾール環の４位に結合
されており、Ｒ²中のＨｅｔが、Ｒ⁹が環炭素原子の１個
に結合され、場合により追加の酸素原子が環に存在でき
る、５又は６員複素環系であり、Ｒ³が、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、フェニル又は置換されているフェ
ニルであり、置換されているフェニルは、アルキル、シ
クロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ及びアミノから選択される１個以上の置換基を担持
しており、Ｒ⁴が、水素、アルキル、シクロアルキル、
フェニル又は置換されているフェニルであり、置換され
ているフェニルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
ヒドロキシ及びアミノから選択される１個以上の置換基
を担持しており、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が水素である
か、又はＲ⁷及びＲ⁸が、それらが結合しているＮ原子と
一緒に、アルキルにより置換されてもよい５又は６員複
素環を形成し、Ｒ^{1 0}が、フェニル、ピリジル、置換され
ているピリジル又は置換されているフェニルであり、置
換されているフェニル及び置換されているピリジルは、
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及びアミ
ノから選択される１個以上の置換基を担持し、ａ及びｂ
が、それぞれ独立してゼロ〜３であり、ｃ、ｄ及びｅの
合計が、≧１及び≦３であり、ｇ、ｈ及びｉの合計が、
≧２及び≦４であるものを含む。

【００４５】式（Ｉ）の特に好ましい化合物の一群は、
置換されているＲ²が、チアゾール環の５位に結合され
ており、置換されているＲ³が、チアゾール環の４位に
結合されており、Ｒ²中のＨｅｔが、２位又は３位のＲ⁹
により置換されているピロリジン環、３位又は４位のＲ
⁹により置換されているピペリジン環或は２位又は３位
のＲ⁹により置換されているモルホリン環であり、Ｒ
³が、水素、アルキル又はフェニルであり、Ｒ⁴が、水
素、アルキル又はフェニルであり、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及び
Ｒ⁸が水素であるか、Ｒ⁷及びＲ⁸が、それらが結合して
いるＮ原子と一緒に、ヘキサヒドロピリミジン環のイミ
ダゾリジンを形成し、特に好ましくはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及
びＲ⁸が水素であり、Ｒ^{1 0}がフェニルであり、特に好ま
しくは、Ｒ^{1 0}がフェニルであり、同時にｆが０と等し
く、ａ及びｂが、それぞれ独立してゼロ〜２であり、
ｇ、ｈ及びｉの合計が、２〜３に等しいものを含む。

【００４６】式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、下記の
ものである：エチル（ＲＳ）−３−〔〔１−（２−グア
ニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−
ピペリジン−３−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオナ
ート；（ＲＳ）−３−〔〔１−（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−
３−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸の塩酸塩；
〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５
−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−酢酸
のトリフルオロアセタート；エチル（ＲＳ）−３−
〔〔１−（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニ
ル）−ピペリジン−３−カルボニル〕−アミノ〕−プロ
ピオナート；（ＲＳ）−３−〔〔１−（２−グアニジノ
−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−カ
ルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸；

【００４７】（Ｒ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３
−イルメトキシ〕−酢酸；（Ｓ）−〔１−（２−グアニ
ジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピ
ロリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸；エチル（ＲＳ）
−〔１−（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニ
ル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−アセタート；
（ＲＳ）−〔１−（２−グアニジノ−チアゾール−５−
カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸
の塩酸塩；エチル（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−
〔〔（ＲＳ）−１−（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボ
ニル〕−アミノ〕−３−フェニル−プロピオナート；

【００４８】（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−〔〔（Ｒ
Ｓ）−１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール
−５−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボニル〕−
アミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；エチルrac
〔１−（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニ
ル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−アセタート；
エチルrac〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チア
ゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメト
キシ〕−アセタートのヘキサフロオロホスファート；エ
チルrac〔１−（２−グアニジノ−４−プロピル−チア
ゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメト
キシ〕−アセタート；エチルrac〔１−（２−グアニジ
ノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピ
ペリジン−３−イルメトキシ〕−アセタート；

【００４９】エチルrac〔１−（４−tert−ブチル−２
−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリ
ジン−３−イルメトキシ〕−アセタート；エチルrac
〔１−（４−シクロペンチル−２−グアニジノ−チアゾ
ール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキ
シ〕−アセタート；rac〔１−（２−グアニジノ−チア
ゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメト
キシ〕−酢酸；rac〔１−（２−グアニジノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−
イルメトキシ〕−酢酸；rac〔１−（２−グアニジノ−
４−プロピル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリ
ジン−３−イルメトキシ〕−酢酸；

【００５０】rac〔１−（２−グアニジノ−４−フェニ
ル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−
イルメトキシ〕−酢酸；rac〔１−（４−tert−ブチル
−２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−ピ
ペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸；rac〔１−（４
−シクロペンチル−２−グアニジノ−チアゾール−５−
カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢
酸；エチル（Ｓ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−
イルメトキシ〕−アセタート；エチル（Ｒ）−〔１−
（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カル
ボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−アセター
ト；

【００５１】エチルrac〔１−（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−
２−イルメトキシ〕−アセタート；エチルrac３−〔１
−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロピ
オナート；エチルrac〔４−（２−グアニジノ−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボニル）−モルホリン−２
−イルメトキシ〕−アセタート；エチル〔１−（２−グ
アニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）
−ピペリジン−４−イルメトキシ〕−アセタート；
（Ｓ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
ール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキ
シ〕−酢酸；

【００５２】（Ｒ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３
−イルメトキシ〕−酢酸；rac〔１−（２−グアニジノ
−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピロリ
ジン−２−イルメトキシ〕−酢酸；rac３−〔１−（２
−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニ
ル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロピオン
酸；rac〔４−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
ール−５−カルボニル）−モルホリン−２−イルメトキ
シ〕−酢酸；〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメ
トキシ〕−酢酸；

【００５３】エチルrac〔１−〔２−（３−ベンジル−
ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−カルボニ
ル〕−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−アセタート；
rac〔１−〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボニル〕−ピペリジン−３
−イルメトキシ〕−酢酸；エチル〔１−（２−グアニジ
−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イ
ルメトキシ〕−アセタート；エチルrac〔１−（２−グ
アニジ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−
ピペリジン−３−イルメトキシ〕−アセタート；エチル
rac〔１−〔４−メチル−２−（３−メチル−ウレイ
ド）−チアゾール−５−カルボニル〕−ピペリジン−３
−イルメトキシ〕−アセタート；

【００５４】〔１−（２−グアニジ−チアゾール−４−
カルボニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ〕−酢
酸；rac〔１−（２−グアニジ−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルオキシ〕
−酢酸；及びrac〔１−〔４−メチル−２−（３−メチ
ル−ウレイド）−チアゾール−５−カルボニル〕−ピペ
リジン−３−イルメトキシ〕−酢酸。

【００５５】式（Ｉ）の特に好ましい化合物の例は、下
記のものである：rac〔１−（２−グアニジノ−４−プ
ロピル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−
３−イルメトキシ〕−酢酸；rac〔１−（２−グアニジ
ノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペ
リジン−３−イルメトキシ〕−酢酸；（Ｒ）−〔１−
（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カル
ボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸；ra
c〔１−（２−グアニジノ−４−フェニル−チアゾール
−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕
−酢酸；rac〔１−（４−シクロペンチル−２−グアニ
ジノ−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３
−イルメトキシ〕−酢酸；及びrac〔１−（４−tert−
ブチル−２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニ
ル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸。

【００５６】また、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物
の製造方法であって、式（II）：

【００５７】

【化１７】

【００５８】のチアゾールカルボン酸を、式（III）：

【００５９】

【化１８】

【００６０】（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁹及びＨｅｔは、前
述の意味を有する）のアミン又はその塩と反応させる方
法である。

【００６１】特に好ましいのは、チアゾールカルボン酸
とアミン成分とのカップリングを、カップリング試薬に
より、塩基の影響下で実施する方法である。特に適当な
カップリング試薬は、例えばベンゾトリアゾール−１−
イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスファート（ＢＯＰ）又はＯ−（ベンゾ
トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢ
ＴＵ）である。適当な塩基は、例えば４−メチルモルホ
リン又はＮ−メチルモルホリンである。所定の条件下で
不活性な全ての溶媒を、溶媒として使用できる。ＤＭＦ
が、反応のための好ましい溶媒である。

【００６２】更に本発明の目的は、式（II）：

【００６３】

【化１９】

【００６４】（式中、Ｒ¹及びＲ³は、上記で定義された
とおりである）の中間体を含む（ただし、酸の場合は、
Ｒ¹が、式：

【００６５】

【化２０】

【００６６】のとき、Ｒ³は、水素又はメチルではな
く、エステルの場合は、Ｒ³は、水素、メチル又はピリ
ド−４−イルＮ−オキシドではない）。

【００６７】特に好ましい中間体は、下記のものであ
る。エチル２−グアニジノ−４−プロピル−チアゾール
−５−カルボキシラートの臭化水素酸塩；エチル２−グ
アニジノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボキシ
ラートの臭化水素酸塩；エチル４−tert−ブチル−２−
グアニジノ−チアゾール−５−カルボキシラートの臭化
水素酸塩；エチル４−シクロペンチル−２−グアニジノ
−チアゾール−５−カルボキシラートの臭化水素酸塩；
２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボ
ン酸；

【００６８】２−グアニジノ−４−プロピル−チアゾー
ル−５−カルボン酸の塩酸塩；２−グアニジノ−４−フ
ェニル−チアゾール−５−カルボン酸；４−tert−ブチ
ル−２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボン酸の塩
酸塩；４−シクロペンチル−２−グアニジノ−チアゾー
ル−５−カルボン酸の塩酸塩；エチル２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５−カルボ
キシラート；

【００６９】２−（３−ベンジル−ウレイド）−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボン酸；tert−ブチルrac
３−カルボキシメトキシメチル−ピペリジン−１−カル
ボキシラート；tert−ブチル（Ｓ）−３−カルボキシメ
トキシメチル−ピペリジン−１−カルボキシラート；te
rt−ブチル（Ｒ）−３−カルボキシメトキシメチル−ピ
ペリジン−１−カルボキシラート；tert−ブチルrac２
−カルボキシメトキシメチル−ピロリジン−１−カルボ
キシラート；エチルrac（４−ベンジル−モルホリン−
２−イルメトキシ）−アセタート；

【００７０】エチルrac（モルホリン−２−イルメトキ
シ）−アセタートの塩酸塩；tert−ブチル４−エトキシ
カルボニルメトキシメチル−ピペリジン−１−カルボキ
シラート；エチル（ピペリジン−４−イルメトキシ）−
アセタート；tert−ブチルrac３−カルボキシメトキシ
−ピペリジン−１−カルボキシラート；エチルrac（ピ
ペリジン−３−イルオキシ）−アセタートの塩酸塩；

【００７１】４−メチル−２−（３−メチル−ウレイ
ド）−チアゾール−５−カルボン酸；tert−ブチル（Ｒ
Ｓ）−３−（２−エトキシカルボニル−エチルカルバモ
イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート；エチル
（ＲＳ）−３−〔（ピペリジン−３−カルボニル）−ア
ミノ〕−プロピオナートの塩酸塩；tert−ブチル（Ｒ）
−〔１−（Ｒ）−〔１−フェニル−エチル〕−ピロリジ
ン−３−イルメトキシ〕−アセタート；tert−ブチル
（Ｒ）−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−アセター
ト；

【００７２】tert−ブチル（Ｒ）−〔１−（２−グアニ
ジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピ
ロリジン−３−イルメトキシ〕−アセタート；tert−ブ
チル（Ｓ）−〔１−（Ｒ）−〔１−フェニル−エチル〕
−ピロリジン−３−イルメトキシ〕−アセタート；tert
−ブチル（Ｓ）−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−
アセタート；tert−ブチル（Ｓ）−〔１−（２−グアニ
ジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピ
ロリジン−３−イルメトキシ〕−アセタート；tert−ブ
チル−３−（２−エトキシカルボニル−１−フェニル−
エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシラ
ート；

【００７３】エチル（ＲＳ）−３−フェニル−３−
〔（ＲＳ）−（ピペリジン−３−カルボニル）−アミ
ノ〕−プロピオナートの塩酸塩；及びtert−ブチル〔１
−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ〕−アセター
ト。

【００７４】上記で記載した式（Ｉ）の化合物を治療用
活性物質として使用することは、本発明の更なる目的で
ある。

【００７５】また、本発明の目的は、接着性タンパク質
がビトロネクチン受容体へ結合する機能の不全により引
き起こされる疾病を予防及び治療する医薬を生産するた
めの上述した式（Ｉ）の化合物である。

【００７６】同様に、本発明の目的は、上述した式
（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬又は
医薬製剤である。

【００７７】また、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合
物、血小板阻害剤、抗凝固剤、線維素分解剤からなる群
から選択される１個以上の化合物を更に含む上記の医薬
であり、並びに接着性タンパク質がビトロネクチン受容
体へ結合する機能の不全により引き起こされる疾病を予
防及び治療する医薬である。

【００７８】また、本発明の目的は、例えば接着性タン
パク質がビトロネクチン受容体へ結合する機能の不全に
より引き起こされる疾病を治療及び予防する医薬を生産
するための、上述した式（Ｉ）の化合物の用途である。

【００７９】また、本発明の目的は、腫瘍、腫瘍の転
移、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病網膜症、黄斑変
性、血管介入後の再狭窄、乾癬、関節炎、腎不全、並び
にウイルス、細菌又は菌類による感染症を治療及び予防
する医薬を生産するための、上述した式（Ｉ）の化合物
のうち１個の用途である。

【００８０】更に、本発明の目的は、上述した方法のう
ちの１つにより製造される式（Ｉ）の化合物を含む。

【００８１】同様に、本発明の目的は、接着性タンパク
質がビトロネクチン受容体へ結合する機能の不全により
引き起こされる疾病を治療及び予防する方法であって、
式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを特徴とする
方法である。

【００８２】本発明の目的は、更に、腫瘍、腫瘍の転
移、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病網膜症、黄斑変
性、血管介入後の再狭窄、乾癬、関節炎、腎不全、並び
にウイルス、細菌又は菌類による感染症を治療及び予防
する方法であって、上述した式（Ｉ）の化合物の有効量
を投与することを特徴とする方法である。

【００８３】また、本発明の目的は、腫瘍、腫瘍の転
移、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病網膜症、黄斑変
性、血管介入後の再狭窄、乾癬、関節炎、腎不全、及び
ウイルス、細菌又は菌類による感染症を治療及び予防す
るための上述した式（Ｉ）の化合物である。

【００８４】前記の式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学
的に使用しうる塩及びエステルは、本発明により提供さ
れる方法により製造される。下記のスキームで使用され
る誘導体は、上記の意味を有する。

【００８５】本発明による化合物は、式：

【００８６】

【化２１】

【００８７】のチアゾールカルボン酸を、式：

【００８８】

【化２２】

【００８９】のアミン又はその塩と、Ｒ⁹中に存在する
カルボキシ基を中間的に保護しながら、反応させて製造
する。

【００９０】チアゾールカルボン酸とアミン化合物のカ
ップリングは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−
トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスファート（ＢＯＰ）又はＯ−（ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウ
ロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）のよ
うなカップリング試薬により、４−エチルモルホリン又
はＮ−メチルモルホリン（Ｎ−ＭＭ）のような塩基の影
響下で、ＤＭＦのような不活性溶媒中に、室温で実施す
る（スキームＩ）。

【００９１】

【化２３】

【００９２】続いて、エステルとして保護されたカルボ
ン酸の遊離は、水性ＬｉＯＨ又は水性ＮａＯＨのような
塩基により実施するか、又は濃縮塩酸のような強酸、te
rt−ブチルエステルの場合は、トリフルオロ酢酸のよう
な強酸を使用しての開裂により実施する。

【００９３】前述のチアゾールカルボン酸を調製するた
めに（J. Med. Chem. 1991, 34, 914）、例えばピルビ
ン酸エステルのような式（IV）のα−ブロモ−ケトン
を、エタノールのような溶媒中に、２−イミノ−４−チ
オビウレットのような式（Ｖ）のチオ尿素誘導体と、高
温で都合よく反応させる（スキーム２ａ）。

【００９４】

【化２４】

【００９５】続いて、エトキシカルボニルのようなエス
テル基を、水性ＮａＯＨ又はＫＯＨのような塩基を使用
してけん化し、式（VI）のチアゾール−４−カルボン酸
誘導体を得る。

【００９６】別の異なる方法では、置換されているチオ
尿素を、チアゾールに環化した後、ベンジルイソシアナ
ートのようなイソシアナートと、ＤＭＦのような溶媒中
に、室温で反応させ、続いて上述したようにエステルを
けん化してもよい。

【００9７】更に異なる方法（スキーム２ｂ）では、上
記の方法と同様にして、式（VIII）のα−ハロケトンを
使用して、式（II）のチアゾール−５−カルボン酸誘導
体を得る（Farmaco 1989, 44, 1011）。

【００９８】

【化２５】

【００９９】式（VIII）のα−ハロケトンは、エチルブ
チルアセタート、エチルピバロイルアセタート等のよう
な対応するβ−ケトエステルから、水のような溶媒中
に、０〜５℃の温度で、例えば臭素によりハロゲン化し
て都合よく調製する（J. Chem.Soc. Perkin I 1982, 16
2）。

【０１００】前述のアミン化合物を調製するために、Ｒ
^{0 2}（ここで、Ｒ^{0 2}は、Ｂｏｃ、ベンジル又はα−メチル
ベンジルのような窒素保護基である）により保護されて
いるアミノアルコールを、エチルブロモアセタート又は
エチルボロモプロピオナートのようなブロモアルカン酸
エステルと、水性ＮａＯＨのような強酸の存在中に、都
合よく反応させる（スキーム３ａ）。

【０１０１】

【化２６】

【０１０２】起こりうるエステル機能のけん化は、遊離
カルボン酸のエステル化による窒素保護基の開裂の前
か、又は開裂と同時の何れかにより相殺される。窒素保
護基Ｂｏｃは、メタノール又はエタノールのようなエス
テルのアルコール当量中で、塩酸を使用して開裂する。
ベンジル又はα−メチルベンジル保護基の開裂は、Ｐｄ
／Ｃの存在中でエタノール中において水素化により達成
される。複素環中に２番目の窒素原子が存在するとき
は、両方の窒素原子は、それぞれ異なる保護基に結合さ
れなければならない。

【０１０３】異なる方法では、アミン化合物は、例えば
ピリジニルメトキシ−酢酸のような芳香族前駆体から、
酢酸のような溶媒中に、Ｐｔ／Ｃの存在中で、好ましく
は高温及び高圧で水素化して調整してもよい（スキーム
３ｂ）。

【０１０４】

【化２７】

【０１０５】遊離カルボン酸のエステル化は、例えば、
メタノール又はエタノールのようなアルコール中で、塩
酸を使用して、公知の方法により実施する。

【０１０６】更に異なる方法では、例えばＮ−Ｂｏｃ−
ピペリジン−３−カルボン酸のような、例えばtert−ブ
チルオキシカボニル（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシカル
ボニル（Ｃｂｚ）により窒素において保護されているア
ミノカルボン酸が、例えばエチル３−アミノ−３−フェ
ニル−プロピオナートのようなエステルとして保護され
ている別のアミノカルボン酸、又はその塩と、ＣＤＭＴ
のようなカップリング試薬を使用して、Ｎ−ＭＭのよう
な塩基の影響下に、ＴＨＦのような溶媒中で反応させて
もよい（スキーム３ｃ）。

【０１０７】

【化２８】

【０１０８】窒素保護基Ｂｏｃは、次に酢酸エチル中で
塩酸を使用して開裂し、保護基ベンジルオキシカルボニ
ル（Ｃｂｚ）は、エタノール中に、Ｐｄ／Ｃの存在中で
水素化により開裂する。

【０１０９】式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に使用しうる
塩への変換は、そのような化合物を、無機酸、例えば塩
酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等により、或は、例えば酢酸、クエン酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ
−トルエンスルホン酸のような有機酸により、通常の方
法で処理することにより実施してもよい。

【０１１０】対応するカルボン酸塩は、式（Ｉ）の化合
物から、生理学的に適応性の塩基により処理をして製造
してもよい。

【０１１１】式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に使用しうる
エステルへの変換は、そのような化合物を通常の方法で
エステル化するか、又は実施例に記載されたようにエス
テル化することにより実施してもよい。

【０１１２】前述したように、式（Ｉ）の化合物並びに
その薬剤学的に使用しうる塩及びエステルは、特に、線
維素、ビトロネクチン、von Willebrand因子、フィブロ
ネクチン、トロンボスポンジン及びオステオポンチンの
ような各種接着性タンパク質が、異なる種類の細胞の表
面上のビトロネクチン受容体（例えば、α_vβ₃、α
_vβ₅、α_vβ₆、α_vβ₈等のような）へ結合することを阻
害する。したがって上記の化合物は、細胞−細胞間及び
細胞−基質間相互作用に影響する。ビトロネクチン受容
体は、とりわけ、腫瘍細胞の拡散、血管組織の新たな成
長、骨組織の退歩、平滑筋細胞の血管壁への移動、及び
ウイルス粒子の標的細胞への浸透において役割を演じる
ため、上記の化合物を、腫瘍、腫瘍の転移、骨粗鬆症、
パジェット病、糖尿病網膜症、黄斑変性、血管介入後の
再狭窄、乾癬、関節炎、腎不全、並びにウイルス、細菌
又は菌類による感染の制御及び予防における、ビトロネ
クチン受容体拮抗薬として使用できる。接着性タンパク
質が血小板の表面上の線維素受容体（α_{I I ｂ}β₃）に結
合することは、実質的に阻害されていないので、上記の
化合物を治療に用いて、例えば出血のような望ましくな
い副作用を抑制できる。

【０１１３】例えば、線維素のような接着性タンパク質
の、ビトロネクチン受容体（例えば、α_vβ₃、α_vβ₅、
α_vβ₆、α_vβ₈等のような）への結合、又は線維素受容
体（α_{I I ｂ}β₃）への結合を、式（Ｉ）の化合物により
阻害されることは、L. Alig et al. (J. Med. Chem. 19
92, 35, 4393-4407)により記載されたようにして測定で
きる。

【０１１４】その詳細としては、マイクロタイタープレ
ート（Nunc-Immunoplate、MaxiSorp社製）のウエルを、
１５０mmol/lのＮａＣｌ、１mmol/lのＣａＣｌ₂、１mmo
l/lのＭｇＣｌ₂、０．０００５％TritonＸ−１００及び
２０mmol/lのTrisＨＣｌ、pH７．４の緩衝液系中の、ビ
トロネクチン受容体α_vβ₃（ヒトの胎盤から、１００μ
l/ウエル）により、４℃で一晩皮膜した。非特異性結合
部位は、３．５％ウシ血清アルブミン（BSA、Fulka社
製）により、２０℃で少なくとも１時間インキュベート
して遮断した。プレートを、毎回、１５０mmol/lのＮａ
Ｃｌ、１mmol/lのＣａＣｌ₂、１mmol/lのＭｇＣｌ₂、及
び２０mmol/lのTrisＨＣｌ、pH７．４（緩衝液Ａ）によ
り１回洗浄した後で、試験を始めた。このように皮膜し
たプレートを、湿度チャンバー内で、０．０５％ＮａＮ
₃（緩衝液Ａ中）の存在中に、４℃で少なくとも２ヶ月
間、結合活性の損失がなく保存することができる。線維
素（IMCO、フィブリノクチンを含まない）を、１％ＢＳ
Ａの存在中に、緩衝液Ａ中で１．５μg/mlに希釈した。
受容体で皮膜したウエルを、線維素（１００μl/ウエ
ル）により、ＲＧＤＳ（参照物質として）又は測定する
化合物の濃度を増加しながら、又は増加せずに、室温で
一晩インキュベートした。非結合線維素は、緩衝液Ａで
３回洗浄して除去し、結合線維素は、ＥＬＩＳＡ法によ
り検知された。０．１％ＢＳＡの存在中で、緩衝液Ａ中
に希釈した抗ヒト線維素ウサギ抗体（Dakopatts、デン
マーク製）を、室温で１時間加えて、続いてビオチン化
した抗ウサギ免疫グロブリン抗体（Amersham）により、
３０分間インキュベートした。非結合抗体は緩衝液Ａに
より３重に洗浄して除去した。その後、予め形成された
ストレプトアビジン−ビオチニル化ペルオキシダーゼ複
合体（Amersham）を３０分間加えた。緩衝液Ａによる３
回洗浄を再度実施した。ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ
（２，２′−アジノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリ
ン−６−スルホン酸、Boehringer Mannheim社製）を加
えた後、酵素活性を多チャンネル光度計（UVmax、Molec
ular DeVIces社製）により測定した。結合活性（試験物
質が不在）の合計と非特異性結合活性（１００μMのＲ
ＧＤＳの存在中）との差を、特異性結合活性とする。特
異性結合活性を５０％阻害するために必要な試験物質の
濃度を、ＩＣ_{5 0}として定義した。

【０１１５】試験に使用する受容体ａ_vｂ₃の単離は、下
記のように実施できる。ヒトの胎盤を切除の直後に−８
０℃で保存する。受容体を抽出するために、各胎盤の外
面を解凍し、メスにより細いストリップに切断する。ス
トリップ片を、１５０mmol/lのＮａＣｌ、１mmol/lのＣ
ａＣｌ₂、１mmol/lのＭｇＣｌ₂、及び２０mmol/lのTris
ＨＣｌ（pH７．４）の緩衝液で２回洗浄する。タンパク
質を、１％TritonＸ−１００、１５０mmol/lのＮａＣ
ｌ、１mmol/lのＣａＣｌ₂、１mmol/lのＭｇＣｌ₂、２０
mmol/lのTrisＨＣｌ、０．０２％ＮａＮ₃、０．５mmol/
lのフェニルメタン−スルホニルフルオリド、１mmol/l
のロイペプチン及び２mmol/lのＮ−エチルマレイミド
（pH７．４）からの緩衝液により、室温で１時間抽出
し、殺菌したガーゼを通して濾過する。濾液を３０分間
３０，０００ｇ、４℃で遠心分離する。糖タンパク質
を、コンカナバリンＡセファロース４Ｂカラムを利用し
て最初に分離する。カラムに結合されたタンパク質を溶
離し、次にＡｅｇ−ＲＧＤＳカラムに加えた。繰り返し
洗浄した後、結合されたビトロネクチン受容体を、０．
１％TritonＸ−１００、１５０mmol/lのＮａＣｌ、２０
mmol/lのTrisＨＣｌ、１mmol/lのＣａＣｌ₂、１mmol/l
のＭｇＣｌ₂、０．０５％ＮａＮ₃（pH７．０）の緩衝液
中で３mmol/lのＲＧＤＳにより溶離する。

【０１１６】試験化合物として式の代表的な化合物を使
用した前述の試験から得られた結果を下記の表に示す。

【０１１７】 表１ 物質 Ｖ ＮＲ IC_{5 0}〔μM〕 rac〔１−（２−グアニジノ−４−プロピル−チアゾール− 0.018 ５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸 （Ｒ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール− ０．０５ ５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸 ｒａｃ〔１−（４−シクロペンチル−２−グアジニノ−チアゾール− 0.09 ５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸 rac〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール− 0.039 ５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸 rac〔１−（２−グアニジノ−４−フェニル−チアゾール− 0.07 ５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸 rac〔１−（４−tert−ブチル−２−グアニジノ−チアゾール− 0.022 ５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸

【０１１８】好ましい化合物は１００μM未満のＩＣ_{5 0}
値を有する；特に好ましい化合物は１０μM未満の値を
有する。

【０１１９】式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に使
用しうる塩及びエステルは、医薬（例えば医薬製剤の形
状）として使用できる。医薬製剤は、経口（例えば、錠
剤、皮膜錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプ
セル剤、溶剤、乳剤、又は懸濁液の形状）、鼻腔（例え
ば鼻内噴霧の形状）又は直腸内（例えば坐薬の形状）の
ように体内に投与できる。しかし投与は、筋肉内又は静
脈内（例えば注射溶液の形状）にも実施できる。

【０１２０】式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に使
用しうる塩及びエステルは、錠剤、皮膜錠剤、糖衣錠及
びハードゼラチンカプセル剤の生産のために、薬剤学的
に不活性な無機又は有機補助薬により加工してもよい。
乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステア
リン酸又はその塩等は、例えば錠剤、糖衣錠及びハード
ゼラチンカプセル剤の補助薬として使用してもよい。

【０１２１】ソフトゼラチンカプセル剤の適当な補助薬
としては、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固形物及
び液体ポリオール等である。

【０１２２】溶剤及びシロップ剤の適当な補助薬として
は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコー
ス等である。

【０１２３】注射溶剤の適当な補助薬としては、例えば
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等
である。

【０１２４】坐薬の適当な補助薬としては、例えば天然
又は硬化油、ワックス、脂肪、半固形又は液体ポリオー
ル等である。

【０１２５】更に医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、粘着性
増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、
風味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、隠蔽剤
又は酸化防止剤を含有してもよい。また他の治療上重要
な物質を含有してもよい。

【０１２６】本発明によると、式（Ｉ）の化合物並びに
その薬剤学的に使用しうる塩及びエステルは、特に、腫
瘍、腫瘍の転移、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病網膜
症、黄斑変性、血管介入後の再狭窄、乾癬、関節炎、腎
不全、並びにウイルス、細菌又は菌類による感染を予防
及び治療するビトロネクチン受容体拮抗薬として使用で
きる。投与量は広範囲に変えることができ、それぞれの
特定の場合における個別の要件に適応されるのは当然で
ある。経口投与の場合は、体重１kgあたり約０．１mg〜
２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜約４mg
（例えば１人あたり約３００mg）を、例えば同じ量を含
む個別の投与量に、好ましくは１〜３回に分けた１日量
が一般的に適切である。しかし、適応症及び適応ルート
が確立されるならば、この上限を超えることができるこ
とは明白である。

【０１２７】

【実施例】下記の実施例は本発明を説明するが、この実
施例は本発明を制限するものではない。

【０１２８】 共通省略符号 ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル ＡｃＯＨ 酢酸 Ａｅｇ−ＲＧＤＳ アミノエチルグリシン−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ− Ｓｅｒ−ＯＨ Ｂｏｃ tert−ブトキシカルボニル ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス− （ジメチルアミノ）−ホスホニウムのヘキサフルオロ ホスファート ＢＳＡ ウシ血清アルブミン Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル ＣＤＭＴ ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリ アジン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル− カルボジイミドの塩酸塩 ＥＩ 電子衝撃 ＥＬＩＳＡ 酵素標識免疫吸着測定法 ＥｔＯＨ エタノール ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ， Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムのヘキサフルオロ ホスファート ＩＳＰ イオン噴霧（陽電荷イオン） ＭｅＣＮ アセトニトリル ＭｅＯＨ メタノール ＭＳ 質量分光分析法 Ｎ−ＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＲＧＤＳ Ｈ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−ＯＨ ＲＰ 逆相 ＲＴ 室温 m.p. 融点 ｔ−ＢｕＯＨ tert−ブタノール ＴＦＡ トリフルオロ酢酸

【０１２９】実施例１ エチルブロモピルバート（ブロモピルビン酸エチル）１
３．９mlを、エタノール１００ml中２−イミノ−４−チ
オビウレット（Aldrich社製）１１．８１ｇの溶液に加
え、反応混合物を還流下３時間加熱した（J. Med. Che
m. 34, 914-918(1991))。続いて、混合物を室温に冷却
し、酢酸エチル５５０mlを加えて、反応生成物を沈殿さ
せ、濾取した。黄色を帯びたエチル２−グアニジノ−チ
アゾール−４−カルボキシラートの臭化水素酸塩１４．
６ｇを得た。MS: 214 (M)^＋。

【０１３０】実施例２ ａ）臭素１．６２mlを、撹拌下０〜５℃に冷却しながら
１０分以内に、エチルブチリルアセタート５．０６ml及
び水１４．４mlの２相混合物に滴下して加えた（J. Me
d. Chem. 34, 914-918 (1991))。混合物を０℃で更に３
０分間撹拌し、生成物をエーテルで抽出した。乾燥後、
粗ブロモケトン７．６ｇを得たが、これを直ぐに実施例
３で使用した。

【０１３１】ｂ）エチルブチリルアセタートの代わり
に、エチルベンゾイルアセタート、エチルピバロイルア
セタート又はエチルシクロペンチルカルボニルアセター
トを使用して、実施例２ａ）の方法と同様にして対応す
るブロモケトンを調製した。

【０１３２】実施例３ エチル２−クロロアセトアセタート又は実施例２で調製
したブロモケトン類を、エチルブロモピルバート（ブロ
モピルビン酸エチル）の代わりに使用して、実施例１の
方法と同様にして下記の化合物を調製した： ａ）エチル２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−
５−カルボキシラートの塩酸塩、MS: 228 (M^＋)、 ｂ）エチル２−グアニジノ−４−プロピル−チアゾール
−５−カルボキシラートの臭化水素酸塩、MS: 256
(M^＋)、 ｃ）エチル２−グアニジノ−４−フェニル−チアゾール
−５−カルボキシラートの臭化水素酸塩、MS: 290
(M^＋)、 ｄ）エチル４−tert−ブチル−２−グアニジノ−チアゾ
ール−５−カルボキシラートの臭化水素酸塩、MS: 271
(M+H)^＋、 ｅ）エチル４−シクロペンチル−２−グアニジノ−チア
ゾール−５−カルボキシラートの臭化水素酸塩、MS: 28
3 (M+H)^＋。

【０１３３】実施例４ ２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボ
ン酸２２０mg、エチル（ＲＳ）−３−〔（ピペリジン−
３−カルボニル）−アミノ〕−プロピオナートの塩酸塩
２６５mg、ＤＭＦ３ml、Ｎ−メチルモルホリン（Ｎ−Ｍ
Ｍ）０．３４ml及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ウロニウム
のヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）５６９mg
を、ＲＴで２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、最初に炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムの
希薄水溶液で、次に希薄塩化ナトリウム溶液で、最後に
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。酢酸エチル：エ
タノール５：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
に付して、エチル（ＲＳ）−３−〔〔１−（２−グアニ
ジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピ
ペリジン−３−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオナー
ト２７０mgを、淡黄色の泡状物として得た。MS: 411 (M
+H)^＋。

【０１３４】出発物質は下記のようにして調製すること
ができる。 ａ）（ＲＳ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸の１
−tert−ブチルエステル４．５９ｇ、２−クロロ−４，
６−ジメトキシ−〔１，３，５〕−トリアジン（ＣＤＭ
Ｔ）３．５１ｇ、ＴＨＦ６０ml及びＮ−ＭＭ２．２５ml
を、アルゴン中０℃で３時間撹拌した。β−アラニンエ
チルエステルの塩酸塩３．０７ｇ及びＮ−ＭＭ２．２５
mlを加えた後、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷希塩酸、水、希薄炭
酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で順
次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ
た後、（ＲＳ）−３−（２−エトキシカルボニル−エチ
ルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸のtert
−ブチルエステル６．１６ｇを、淡黄色の油状物として
得た。MS: 329 (M+H)^＋。

【０１３５】ｂ）（ＲＳ）−３−（２−エトキシカルボ
ニル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸のtert−ブチルエステル９８５mgを酢酸エチル４．
５mlに溶解し、酢酸エチル中の４N ＨＣｌ ４．５mlで
処理して、ＲＴで１時間撹拌した。真空中で溶媒を蒸発
させた後、エチル（ＲＳ）−３−〔（ピペリジン−３−
カルボニル）−アミノ〕−プロピオナートの塩酸塩
（１：１）８０３mgを得た。m.p.１０５〜１０８℃、M
S: 299 (M+H)^＋。

【０１３６】ｃ）エチル２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−カルボキシラートの塩酸塩（実施例３
に従って調製した）２．６５ｇを、エタノール７０ml及
び２N ＮａＯＨ１１ml中、７５℃で７時間加熱した。反
応混合物を、真空中で蒸発乾固した。残渣をエタノール
４０mlに溶解し、溶液が透明になるまで濾過し、生成物
を酢酸２mlで沈殿させた。m.p.１９６℃の２−グアニジ
ノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸１．８２
ｇを得た。

【０１３７】実施例５ エチル（ＲＳ）−３−〔〔１−（２−グアニジノ−４−
メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−
３−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオナート１０３mg
を、２５％塩酸２．１ml中、ＲＴで６時間放置した。溶
液を蒸発させ、残渣を水に溶解し、再び蒸発させた。
（ＲＳ）−３−〔〔１−（２−グアニジノ−４−メチル
−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−カ
ルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸の塩酸塩（１：
２）９２mgを白色泡状物として得た。MS: 383 (M+
H)^＋。

【０１３８】実施例６ tert−ブチル〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオ
キシ〕−アセタート１５４mgを、ジクロロメタン１．５
mlに溶解し、トリフルオロ酢酸１．５mlで処理した。２
時間後、混合物を真空中で蒸発させた。残渣を水に溶解
し、溶液を再び蒸発させた。〔１−（２−グアニジノ−
４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジ
ン−４−イルオキシ〕−酢酸のトリフルオロ酢酸塩
（１：２）２０９mgを、やや吸湿性の泡状物として得
た。MS: 342 (M+H)^＋。

【０１３９】出発物質（m.p.２０５℃、MS: 398 (M+H)
^＋)は、実施例４に記載された方法により、２−グアニ
ジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を、te
rt−ブチル（ピペリジン−４−イルオキシ）−アセター
トとカップリングさせることによって得た。

【０１４０】実施例７ 実施例４と同様にして、２−グアニジノ−チアゾール−
４−カルボン酸のナトリウム塩を、エチル（ＲＳ）−３
−〔（ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ〕−プロ
ピオナートの塩酸塩とカップリングさせることによっ
て、エチル（ＲＳ）−３−〔〔１−（２−グアニジノ−
チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−カル
ボニル〕−アミノ〕−プロピオナートを、白色泡状物と
して得た。MS: 397 (M+H)^＋。

【０１４１】実施例８ 実施例５と同様にして、エチル（ＲＳ）−３−〔〔１−
（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−ピ
ペリジン−３−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオナー
トから、（ＲＳ）−３−〔〔１−（２−グアニジノ−チ
アゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボ
ニル〕−アミノ〕−プロピオン酸を、塩酸塩として得
た。これをＮＨ₃により水中で中和し、Kieselgel１００
Ｃ_{1 8}逆相で精製した。（ＲＳ）−３−〔〔１−（２−グ
アニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−ピペリジン
−３−カルボニル〕−アミノ〕−プロピオン酸を、白色
泡状物として得た。MS: 369 (M+H)^＋。

【０１４２】実施例９ tert−ブチル（Ｒ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３
−イルメトキシ〕−アセタート１４０mgを、実施例６と
同様にして反応させた。粗トリフルオロ酢酸塩を水に溶
解し、希薄ＮＨ₃により中和し、Kieselgel１００Ｃ_{1 8}逆
相で精製して、水から凍結乾燥した。（Ｒ）−〔１−
（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カル
ボニル）−ピロリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸９９
mgを得た。m.p.１３６℃（シンタリング）、〔α〕_D＝
+14.2°,(H₂O, c = 0.5), MS: 342 (M+H)^＋。

【０１４３】ａ）水１ml中テトラブチルアンモニウムブ
ロミド２０mg、次いで、５分以内に水中５０％ＮａＯＨ
２０ｇを、（Ｒ）−１−〔（Ｒ）−α−メチルベンジ
ル〕−３−ピロリジンメタノール２．０５ｇ、トルエン
２５ml及びtert−ブチルブロモアセタート２．２mlの混
合物に、激しく撹拌しながら滴下して加えた。６．５時
間後、混合物をトルエンで希釈し、中性になるまで水で
洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。シリカゲルクロ
マトグラフィーに付して、tert−ブチル（Ｒ）−〔１−
（Ｒ）−〔１−フェニル−エチル〕−ピロリジン−３−
イルメトキシ〕−アセタート２．１ｇを得た。〔α〕_D
＝ +29.2°,(MeOH, c = 1.0), MS: 319 (M)^＋。

【０１４４】ｂ）この化合物から、ＥｔＯＨ中Ｐｄ／Ｃ
上での接触水素化により、tert−ブチル（Ｒ）−（ピロ
リジン−３−イルメトキシ）−アセタートを得た。MS:
216(M+H)^＋。

【０１４５】ｃ）実施例４に記載された方法により、２
−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン
酸を、tert−ブチル（Ｒ）−（ピロリジン−３−イルメ
トキシ）−アセタートとカップリングさせることによっ
て、tert−ブチル（Ｒ）−〔１−（２−グアニジノ−４
−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピロリジン
−３−イルメトキシ〕−アセタートを、淡黄色で樹脂質
の泡状物として得た。〔α〕_D＝ +3.2°,(MeOH, c = 0.
5), MS: 398 (M+H)^＋。

【０１４６】実施例１０ 実施例９と同様にして、（Ｓ）−〔１−（２−グアニジ
ノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−ピロ
リジン−３−イルメトキシ〕−酢酸を調製した。m.p.１
３９℃（シンタリング）、〔α〕_D＝ -13.6°,(H₂O, c
= 0.5), MS: 342 (M+H)^＋。

【０１４７】更に、下記の中間体を同様に調製した： ａ）tert−ブチル（Ｓ）−〔１−（Ｒ）−〔１−フェニ
ル−エチル〕−ピロリジン−３−イルメトキシ〕−アセ
タート、〔α〕_D ＝ +42.7°,(MeOH, c = 1.0),MS: 319
(M)^＋、ｂ）tert−ブチル（Ｓ）−（ピロリジン−３−
イルメトキシ）−アセタート、MS: 216 (M+H)^＋、ｃ）t
ert−ブチル（Ｓ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３
−イルメトキシ〕−アセタート、淡黄色で樹脂質の泡状
物、〔α〕_D＝ -2.4°,(MeOH, c = 0.5), MS: 398 (M+
H)^＋。

【０１４８】実施例１１ 実施例４で記載された方法と同様にして、２−グアニジ
ノ−チアゾール−５−カルボン酸及びエチル（ＲＳ）−
（ピペリジン−３−イルメトキシ）−アセタートの塩酸
塩から、エチル（ＲＳ）−〔１−（２−グアニジノ−チ
アゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメ
トキシ〕−アセタートを得た。m.p.１５６℃、MS: 370
(M+H)^＋。

【０１４９】エチル２−グアニジノ−チアゾール−５−
カルボキシラートを、水酸化ナトリウム溶液によりアル
コール中でけん化し、水で希釈し、塩酸によりpH３で沈
殿させて、２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボン
酸を得た。m.p.２１９℃。

【０１５０】実施例１２ 実施例５と同様にして、エチル（ＲＳ）−〔１−（２−
グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジ
ン−３−イルメトキシ〕アセタートから、反応溶液を蒸
発させ、残渣をエーテル中で磨り潰して、（ＲＳ）−
〔１−（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニ
ル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕アセタートの塩
酸塩（１：１）を得た。m.p.７５℃（分解）、MS: 342
(M+H)^＋。

【０１５１】実施例１３ 実施例４と同様にして、２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−カルボン酸及びエチル（ＲＳ）−３−
フェニル−３−〔（ＲＳ）−（ピペリジン−３−カルボ
ニル）−アミノ〕プロピオナートの塩酸塩から、ジクロ
ロメタン：エタノールを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィーに付した後、エチル（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３
−〔〔（ＲＳ）−１−（２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−カル
ボニル〕−アミノ〕−３−フェニル−プロピオナートの
混合物を、淡黄色の泡状物として得た。MS: 487 (M+H)
^＋。

【０１５２】出発物質は、下記のようにして調製するこ
とができる。 ａ）実施例４ａ）と同様にして、（ＲＳ）−ピペリジン
−１，３−ジカルボン酸の１−tert−ブチルエステル及
びエチル（ＲＳ）−３−アミノ−３−フェニル−プロピ
オナートの塩酸塩から、tert−ブチル３−（２−エトキ
シカルボニル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−
ピペリジン−１−カルボキシラートを、ジアステレオマ
ーの混合物として得た。MS: 405 (M+H)。

【０１５３】ｂ）この化合物から、実施例４ｂ）に記載
されたようにして、エチル（ＲＳ）−３−フェニル−３
−〔（ＲＳ）−（ピペリジン−３−カルボニル）−アミ
ノ〕−プロピオナートの塩酸塩（１：１）を得た。MS:
304 (M)^＋。

【０１５４】実施例１４ エチル（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−〔〔（ＲＳ）−１
−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボニル）−ピペリジン−３−カルボニル〕−アミノ〕
−３−フェニル−プロピオナートの混合物２４３mgを、
２５％塩酸５ml中、ＲＴで２４時間放置した。溶液を蒸
発させ、残渣を水に溶解し、溶液をアンモニアによりpH
８に調整した。沈殿物を吸引下濾取し、水中で繰り返し
磨り潰して精製した。（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−
〔〔（ＲＳ）−１−（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボ
ニル〕−アミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸の混合
物７７ｇを得た。m.p.１７４℃、MS: 459 (M+H)^＋。

【０１５５】実施例１５ ３N水酸化ナトリウム溶液１４６mlを、実施例１で得ら
れたエステル１４．６ｇに加え、反応混合物を還流下３
時間沸騰させた（J. Med. Chem. 34, 914-918(1991))。
次に、反応混合物をＲＴに冷却し、６N塩酸７３mlによ
り酸性とし、１/４の容量になるまで蒸発させた。沈殿
物を濾取し、水で洗浄した。乾燥した後、ベージュ色の
２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボン酸の塩酸塩
９．４４ｇを得た。MS: 186 (M)^＋。

【０１５６】実施例１６ 実施例１５の方法と同様にして、実施例３で得られたエ
ステルから下記の化合物を調製した： ａ）２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カ
ルボン酸、MS: 200 (M^＋)、 ｂ）２−グアニジノ−４−プロピル−チアゾール−５−
カルボン酸の塩酸塩、MS: 229 (M+H)^＋、 ｃ）２−グアニジノ−４−フェニル−チアゾール−５−
カルボン酸、MS: 263 (M+H)^＋、 ｄ）４−tert−ブチル−２−グアニジノ−チアゾール−
５−カルボン酸の塩酸塩、MS: 243 (M+H)^＋、 ｅ）４−シクロペンチル−２−グアニジノ−チアゾール
−５−カルボン酸の塩酸塩、MS: 255 (M+H)^＋。

【０１５７】実施例１７ ａ）ベンジルイソシアナート４．０５mlを、ＤＭＦ５０
ml中エチル２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−
カルボキシラート５．０ｇの溶液に加えた。反応混合物
をＲＴで一晩撹拌し、ロータリーエバポレーターで蒸発
させ、残渣を塩化メチレン：メタノール１：１に懸濁し
た。不溶物質を濾取し、乾燥した。無色のエチル２−
（３−ベンジル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール
−５−カルボキシラート４．６ｇを得た。MS: 320 (M+
H)^＋。

【０１５８】ｂ）エタノール３６ml中ａ）で得られたエ
ステル３．６ｇの懸濁液を、１N水酸化ナトリウム溶液
６８mlで処理し、還流下８時間沸騰させた。続いて、反
応混合物を、１N氷冷塩酸７０ml中に注ぎ、容量が半分
になるまで溶液を蒸発させた。冷却後、分離した結晶を
濾取し、乾燥した。無色の２−（３−ベンジル−ウレイ
ド）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸２．２
５ｇを得た。MS: 292(M+H)^＋。

【０１５９】実施例１８ ａ）５０％水酸化ナトリウム溶液２００ml及び硫酸水素
ブチルアンモニウム１ｇを、トルエン２００ml中tert−
ブチルrac３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カ
ルボキシラート（K. Hilpert et al., J. Med. Chem.,
1994, 37, 3889; EP 0 468 231）２１．５ｇの溶液に加
えた。２相混合物を１５℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル
３０mlで、激しく撹拌しながら処理した。室温で２．５
時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで
２回抽出した。有機相を水で４回洗浄した。合わせた水
性相を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。
酢酸エチル相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、
蒸発させた。tert−ブチルrac−３−カルボキシメトキ
シメチル−ピペリジン−１−カルボキシラート１８．３
ｇを、黄色油状物として得た。MS: 273 (M)^＋。

【０１６０】ｂ）塩化水素を、エタノール１８３ml中
ａ）で得られた物質１８．３ｇの溶液中へ０℃で１０分
間導入した。次に、反応混合物を０℃で更に２時間撹拌
し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を乾燥
した。淡いベージュ色で結晶性のエチルrac（ピペリジ
ン−３−イルメトキシ）−アセタートの塩酸塩９．６ｇ
を得た。MS: 202 (M+H)^＋。

【０１６１】実施例１９ ａ）下記の化合物を、tert−ブチルrac３−ヒドロキシ
メチル−ピペリジン−１−カルボキシラートの代わり
に、ａ）tert−ブチル（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−
ピペリジン−１−カルボキシラート、ｂ）tert−ブチル
（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カル
ボキシラート、又はｃ）rac−Ｂｏｃ−プロリノール（E
P 0 468 231）を使用する以外は、実施例１８ａ）の方
法と同様にして調製した： ａ１）tert−ブチル（Ｓ）−３−カルボキシメトキシメ
チル−ピペリジン−１−カルボキシラート、MS: 273
(M)^＋、 ｂ１）tert−ブチル（Ｒ）−３−カルボキシメトキシメ
チル−ピペリジン−１−カルボキシラート、MS: 273
(M)^＋、 ｃ１）tert−ブチルrac２−カルボキシメトキシメチル
−ピロリジン−１−カルボキシラート、MS: 260 (M+H)
^＋、 ｂ）ａ１）、ｂ１）及びｃ１）の生成物から、実施例１
８ｂ）の方法と同様にして、対応するアミノエステルの
塩酸塩ａ２）、ｂ２）及びｃ２）を調製して、すぐに使
用した。

【０１６２】実施例２０ ａ）エチルブロモプロピオナートを、ブロモ酢酸エチル
の代わりに使用する以外は、実施例１８ａ）に記載され
た方法と同様にして、tert−ブチルrac３−（２−エト
キシカルボニル−エトキシメチル）−ピペリジン−１−
カルボキシラートを得た。MS: 316 (M+H)^＋。

【０１６３】ｂ）実施例２０ａ）で得られた生成物を使
用する以外は、実施例１８ｂ）に記載された方法と同様
にして、対応する遊離アミンの塩酸塩を得た。それを直
接使用した。

【０１６４】実施例２１ ａ）rac４−フェニルメチル−２−モルホリン−メタノ
ールを、tert−ブチル３−ヒドロキシメチル−ピペリジ
ン−１−カルボキシラートの代わりに使用する以外は、
実施例１８ａ）に記載された方法と同様にして、エチル
rac（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメトキシ）
−アセタートを得た。MS: 294 (M+H)^＋。

【０１６５】ｂ）ａ）で得られたエステル１．０ｇをエ
タノール１０mlに溶解し、１N塩酸３．４ml及びパラジ
ウム担持炭０．１ｇを用いて、水素化した。触媒を濾去
して、濾液を蒸発させた後、エチルrac（モルホリン−
２−イルメトキシ）アセタートの塩酸塩０．８ｇを得た
が、これを直ぐに使用した。MS: 204 (M+H)^＋。

【０１６６】実施例２２ ａ）酢酸２００ml中４−ピリジニルメトキシ酢酸２０．
０ｇの溶液を、白金担持炭２ｇを用いて、１００バール
の水素圧下６０℃で２４時間水素化した。触媒を濾取し
て、濾液を蒸発させた。このようにして残渣２４．５ｇ
を得た。

【０１６７】ｂ）塩酸ガスを、エタノール２４５ml中
ａ）で得られた残渣の溶液中へ０℃で１０分間導入し
た。次に、反応混合物を０℃で更に２時間撹拌し、続い
てロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を乾燥し
た。茶色油状物２４．０ｇを得た。

【０１６８】ｃ）ジオキサン２４０ml中ｂ）で得られた
生成物の溶液を、４−エチルモルホリン２５．２ml及び
ジオキサン５０ml中ジ−ｔ−ブチルジカルボナート２
２．９ｇの溶液で処理し、ＲＴで一晩撹拌した。反応混
合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％硫酸
水素カリウム：１０％硫酸カリウム溶液で１回振盪し、
水で２回振盪した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣
を、ヘキサン：酢酸エチル４：１を用いて、シリカゲル
クロマトグラフィーに付した。このようにして、tert−
ブチル４−エトキシカルボニルメトキシメチル−ピペリ
ジン−１−カルボキシラート６．４ｇを得た。MS: 301
(M)^＋。

【０１６９】ｄ）ｃ）で得られた生成物を、実施例１８
ｂ）で記載された方法と同様にして反応させた。このよ
うにしてエチル（ピペリジン−４−イルメトキシ）−ア
セタート５．４ｇを得た。MS: 202 (M+H)^＋。

【０１７０】実施例２３ tert−ブチルrac３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カ
ルボキシラートを、tert−ブチル３−ヒドロキシメチル
−ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに使用す
る以外は、実施例１８と同様にして下記の２個の生成物
を得た： ａ）tert−ブチルrac３−カルボキシメトキシ−ピペリ
ジン−１−カルボキシラート、MS: 260 (M+H)^＋、 ｂ）エチルrac（ピペリジン−３−イルオキシ）−アセ
タートの塩酸塩、MS: 188(M+H)^＋。

【０１７１】実施例２４ エチルrac（ピペリジン−３−イルメトキシ）−アセタ
ートの塩酸塩０．９ｇ（実施例１８ｂ））を、ジメチル
ホルムアミド２０mlに溶解し、４−エチルモルホリン
２．１８ml、実施例１６ｅ）からの酸１．０ｇ及びベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−
アミノ）ホスホニウムのヘキサフルオロホスファート
（ＢＯＰ）１．５２ｇで処理した。反応混合物を室温で
一晩撹拌し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。
残渣を、水：アセトニトリルのグラジエントを用いて、
ＲＰ−１８カラムクロマトグラフィーに付した。このよ
うにして、結晶性のエチルrac〔１−（４−シクロペン
チル−２−グアニジノ−チアゾール−５−イルカルボニ
ル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−アセタート
０．６ｇを得た。MS: 438 (M+H)^＋。

【０１７２】実施例２５ 下記の化合物を、実施例１８からの塩酸塩並びに実施例
１５及び実施例１６からの酸を使用して、実施例２４と
同様にして調製した： ａ）エチルrac〔１−（２−グアニジノ−チアゾール−
４−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−
アセタート、MS: 370 (M+H)^＋、 ｂ）エチルrac〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イル
メトキシ〕−アセタートのヘキサフルオロホスファー
ト、MS: 384 (M+H)^＋、 ｃ）エチルrac〔１−（２−グアニジノ−４−プロピル
−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イ
ルメトキシ〕−アセタート、MS: 412 (M+H)^＋、 ｄ）エチルrac〔１−（２−グアニジノ−４−フェニル
−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イ
ルメトキシ〕−アセタート、MS: 446 (M+H)^＋、 ｅ）エチルrac〔１−（４−tert−ブチル−２−グアニ
ジノ−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３
−イルメトキシ〕−アセタート、MS: 426 (M+H)^＋。

【０１７３】実施例２６ 実施例２４で得られたエステル０．３５ｇを、テトラヒ
ドロフラン３．５molに懸濁し、１N水酸化物水溶液２．
４mlで処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、１N塩
酸２．４mlを加えて中和し、ロータリーエバポレーター
で蒸発させた。残渣を、水：アセトニトリルのグラジエ
ントを用いて、ＲＰ−１８カラムクロマトグラフィーに
付した後、無色の結晶性rac〔１−（４−シクロペンチ
ル−２−グアニジノ−チアゾール−５−イルカルボニ
ル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸０．３２
ｇを得た、MS: 410 (M+H)^＋。

【０１７４】実施例２７ 下記の生成物を、実施例２５からのエステルを使用する
以外は、実施例２６と同様にして得た： ａ）rac〔１−（２−グアニジノ−チアゾール−４−カ
ルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−酢酸、
MS: 342 (M+H)^＋、 ｂ）rac〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
ール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキ
シ〕−酢酸、MS: 356 (M+H)^＋、 ｃ）rac〔１−（２−グアニジノ−４−プロピル−チア
ゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメト
キシ〕−酢酸、MS: 384 (M+H)^＋、 ｄ）rac〔１−（２−グアニジノ−４−フェニル−チア
ゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメト
キシ〕−酢酸、MS: 418 (M+H)^＋、 ｅ）rac〔１−（４−tert−ブチル−２−グアニジノ−
チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イル
メトキシ〕−酢酸、MS: 398 (M+H)^＋。

【０１７５】実施例２８ 下記の化合物を、実施例１９ａ２）、ｂ２）、ｃ２）か
らの塩酸塩並びに実施例２０、実施例２１ｂ）又は実施
例２２ｄ）のそれぞれからの塩酸塩及び実施例１６ａ）
の酸を使用する以外は、実施例２４と同様にして調製し
た： ａ）エチル（Ｓ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−
イルメトキシ〕−アセタート、MS: 384 (M+H)^＋、 ｂ）エチル（Ｒ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−
イルメトキシ〕−アセタート、MS: 384 (M+H)^＋、 ｃ）エチルrac〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−２−イル
メトキシ〕−アセタート、MS: 370 (M+H)^＋、 ｄ）エチルrac３−〔１−（２−グアニジノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−
イルメトキシ〕−プロピオナート、MS: 398 (M+H)^＋、 ｅ）エチルrac〔４−（２−グアニジノ−４−メチル−
チアゾール−５−カルボニル）−モルホリン−２−イル
メトキシ〕−アセタート、MS: 386 (M+H)^＋、 ｆ）エチル〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チア
ゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメト
キシ〕−アセタート、MS: 384 (M+H)^＋。

【０１７６】実施例２９ 下記の生成物を、実施例２８からのエステルを使用する
以外は、実施例２６と同様にして得た： ａ）（Ｓ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメ
トキシ〕−酢酸、MS: 356 (M+H)^＋、 ｂ）（Ｒ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメ
トキシ〕−酢酸、MS: 356 (M+H)^＋、 ｃ）rac〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
ール−５−カルボニル）−ピロリジン−２−イルメトキ
シ〕−酢酸、MS: 342 (M+H)^＋、 ｄ）rac３−〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメ
トキシ〕−プロピオン酸、MS: 370 (M+H)^＋、 ｅ）rac〔４−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
ール−５−カルボニル）−モルホリン−２−イルメトキ
シ〕−酢酸、MS: 358 (M+H)^＋、 ｆ）エチル〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チア
ゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメト
キシ〕−アセタート、MS: 356 (M+H)^＋。

【０１７７】実施例３０ 実施例１８ｂ）からのアミン及び実施例１７ｂ）からの
酸を、実施例１５からの酸の代わりに使用する以外は、
実施例２４と同様にして、エチルrac〔１−〔２−（３
−ベンジル−ウレイド）−４−メチル−チアゾール−５
−カルボニル〕−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−ア
セタートを得た。MS: 475 (M+H)^＋。

【０１７８】実施例３１ 実施例３０からのエステルを使用する以外は、実施例２
６と同様にして、下記の酸を得た： rac〔１−〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−４−メ
チル−チアゾール−５−カルボニル〕−ピペリジン−３
−イルメトキシ〕−酢酸、MS: 447 (M+H)^＋。

【０１７９】実施例３２ 実施例２２ｄ）からのアミンを使用する以外は、実施例
２４と同様にして、エチル〔１−（２−グアニジノ−チ
アゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメ
トキシ）−アセタートを得た。MS: 370 (M+H)^＋。

【０１８０】実施例３３ 実施例２３からの塩酸塩及び実施例１６ａ）からの酸を
使用する以外は、実施例２４と同様にして、エチルrac
〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５
−カルボニル）−ピペリジン−３−イルオキシ）−アセ
タートを得た。MS: 370 (M+H)^＋。

【０１８１】実施例３４ 実施例３５からの酸及び実施例１８ｂ）からの塩酸塩を
使用する以外は、実施例２４と同様にして、エチルrac
〔１−〔４−メチル−２−（３−メチル−ウレイド）−
チアゾール−５−カルボニル〕−ピペリジン−３−イル
メトキシ〕−アセタートを得た。MS:398 (M)^＋。

【０１８２】実施例３５ 実施例１５と同様にして、エチル４−メチル−２−
〔〔（メチルアミノ）カルボニル〕アミノ〕−チアゾー
ル−５−カルボキシラートを加水分解して、対応する４
−メチル−２−（３−メチル−ウレイド）−チアゾール
−５−カルボン酸を得た。MS: 214 (M-H)⁻。

【０１８３】実施例３６ 実施例３２、実施例３３又は実施例３４からのエステル
を使用する以外は、実施例２６と同様にして、下記の生
成物を得た： ａ）〔１−（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボ
ニル）−ピペリジン−４−イルメトキシ〕−酢酸、MS:
342 (M+H)^＋、 ｂ）rac〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
ール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキ
シ〕−酢酸、MS: 342 (M+H)^＋、 ｃ）rac〔１−〔４−メチル−２−（３−メチル−ウレ
イド）−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−
３−イルメトキシ〕−酢酸、MS: 371 (M+H)^＋。

【０１８４】実施例Ａ 式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の成
分の錠剤を生産するための有効成分として使用できる： 錠剤１ 錠あたり 有効成分 ２００mg 微結晶セルロース １５５mg トウモロコシデンプン ２５mg タルク ２５mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg ４２５mg

【０１８５】実施例Ｂ 式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の成
分のカプセル剤を生産するための有効成分として使用で
きる： カプセ ル錠１錠あたり 有効成分 １００．０mg トウモロコシデンプン ２０．０mg ラクトース ９５．０mg タルク ４．５mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg ２２０．０ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７Ｅ 19/10 ６１９Ｅ 19/02 ６１９Ａ 27/02 ６２７Ａ 31/12 ６３１Ｈ 31/04 ６３１Ｃ 35/00 ６３５ 35/04 ６３５Ｂ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/427 ６４３ 31/454 31/425 ６０２ 31/5377 31/445 ６１４ Ｃ０７Ｄ 277/56 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 277/56 (72)発明者 アルブレヒト・エーデンホーファ スイス国、ツェーハー−4125 ライヒェ ン、ルドルフ・ヴァッカーナーゲルシュト ラーセ 35 (72)発明者 クルト・ヒルペルト スイス国、ツェーハー−4114 ホフシュテ ッテン、アイヒェンシュトラーセ ５ (72)発明者 トーマス・ヴェラー スイス国、ツェーハー−4051 バーゼル、 ライメンシュトラーセ 60 Ｆターム(参考） 4C033 AD08 AD13 AD16 AD17 AD18 AD20 4C063 AA01 BB04 CC62 DD03 DD10 DD54 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82 GA07 GA09 GA10 MA02 MA05 NA14 ZA33 ZA39 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC35 ZC41 ZC42

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ¹は、式： 【化２】 であり、 Ｒ²は、式： 【化３】 （式中、Ｈｅｔは、５〜８員複素環系であり、これは、
   Ｒ⁹で置換されており、かつ、窒素原子に加えて追加の
   Ｎ、Ｏ又はＳ原子が環に存在することができる）であ
   り、 Ｒ³は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、
   アラルキル又はヘテロアリールであり；Ｒ⁴は、水素、
   アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリー
   ルであり；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立し
   て、水素、アルキル又はシクロアルキルであるか、Ｒ⁷
   及びＲ⁸は、それらが結合しているＮ原子と一緒になっ
   て、アルキルにより置換されていてもよい５〜８員複素
   環を形成し；Ｒ⁹は、式： 【化４】 であり、 Ｒ^{1 0}は、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル（複素
   環基）、又はアミノ基を介して結合しているα−アミノ
   酸であり、 ａ〜ｉは、ゼロ又は正の整数（ここで、ａ及びｂは、そ
   れぞれ独立して、ゼロ〜４であり、ｄは、ゼロ又は１で
   あり、ｄがゼロと等しい場合は、ｆはゼロと等しく、
   ｃ、ｄ及びｅの合計は、≧１及び≦４であり、ｆ及びｈ
   は、それぞれ独立して、ゼロ又は１であり、ｈ＝１の場
   合は、ｉはゼロ以外であり、ｇ、ｈ及びｉの合計は、≧
   ２及び≦５である）である〕；の化合物、並びにその薬
   剤学的に使用しうる塩及びエステル。
2. 【請求項２】 Ｒ²が、チアゾール環の５位に結合し、
   Ｒ³が、チアゾール環の４位に結合している、請求項１
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ²のＨｅｔが、５又は６員複素環系で
   ある、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ²のＨｅｔが、ピロリジン、ピペリジ
   ン又はモルホリン環である、請求項１〜３のいずれか１
   項記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ³が、水素、アルキル、シクロアルキ
   ル、フェニル又は置換されているフェニルである、請求
   項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁴が、水素、アルキル、シクロアルキ
   ル、フェニル又は置換されているフェニルである、請求
   項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が水素であるか、
   Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれ水素であり、Ｒ⁷及びＲ⁸が、それ
   らが結合しているＮ原子と一緒になって、５又は６員複
   素環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^{1 0}が、フェニル、ピリジル、置換され
   ているフェニル又は置換されているピリジルである、請
   求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
9. 【請求項９】 rac〔１−（４−tert−ブチル−２−グ
   アニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン
   −３−イルメトキシ〕−酢酸、 rac〔１−（２−グアニジノ−４−プロピル−チアゾー
   ル−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキ
   シ〕−酢酸、 rac〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール
   −５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕
   −酢酸、 （Ｒ）−〔１−（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾ
   ール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキ
   シ〕−酢酸、 rac〔１−（２−グアニジノ−４−フェニル−チアゾー
   ル−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イルメトキ
   シ〕−酢酸及びrac〔１−（４−シクロペンチル−２−
   グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジ
   ン−３−イルメトキシ〕−酢酸、から選択される、請求
   項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】 請求項１〜９のいずれか１項記載の化
    合物の製造方法であって、式（II）： 【化５】 のチアゾールカルボン酸を、式（III）： 【化６】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁹及びＨｅｔは、請求項１の意味
    を有する）のアミン又はその塩と反応させることを特徴
    とする方法。
11. 【請求項１１】 式（II）： 【化７】 （式中、Ｒ¹及びＲ³は、請求項１で定義されたとおりで
    ある）の化合物並びにその塩及びエステル（ただし、酸
    の場合は、Ｒ¹が、式： 【化８】 のとき、Ｒ³は、水素又はメチルではなく、エステルの
    場合は、Ｒ³は、水素、メチル又はピリド−４−イルＮ
    −オキシドではない）。
12. 【請求項１２】 請求項１〜９のいずれか１項記載の化
    合物及び治療上不活性な担体を含む医薬製剤。
13. 【請求項１３】 接着性タンパク質のビトロネクチン受
    容体へ結合する機能の不全により引き起こされる疾病を
    予防及び治療するための、請求項１〜９のいずれか１項
    記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬製
    剤。
14. 【請求項１４】 式（Ｉ）の化合物、血小板阻害剤、抗
    凝固剤、線維素分解剤及び接着性タンパク質がビトロネ
    クチン受容体へ結合する機能の不全により引き起こされ
    る疾病を予防及び治療する医薬からなる群から選択され
    る１つ以上の化合物を更に含有する、請求項１２又は１
    ３記載の医薬製剤。
15. 【請求項１５】 医薬の生産、或は腫瘍、腫瘍の転移、
    骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病網膜症、黄斑変性、血
    管介入後の再狭窄、乾癬、関節炎、腎不全、並びにウイ
    ルス、細菌又は菌類による感染症の治療及び予防のため
    の、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物を含む、
    医薬製剤。