ITMI20090016A1 - Processo per la preparazione di ciclesonide - Google Patents
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Description
†PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI CICLESONIDEâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di ciclesonide e, più in particolare, riguarda un processo di arricchimento epimerico per la preparazione di ciclesonide.
Il composto di formula
O
O
O
H O
OHO
O
à ̈ un farmaco ad attività antinfiammatoria, noto con la denominazione comune internazionale ciclesonide, usato per via inalatoria nel trattamento dell’asma. Ciclesonide à ̈ l’epimero 22R.
I processi noti in letteratura per la preparazione di ciclesonide portano all’ottenimento di una miscela di epimeri R/S. E’ quindi necessario arricchire la miscela epimerica per ottenere ciclesonide con un contenuto di epimero 22S conforme, generalmente inferiore all’1%.
US5482934 (Elmu SA) e US5733901 (Byk Gulden) descrivono la separazione degli epimeri di ciclesonide o di suoi analoghi per HPLC preparativa.
US5728826 (Byk Gulden) descrive un processo per preparare ciclesonide che comprende l’arricchimento epimerico di una miscela R/S di silil derivati di ciclesonide per cristallizzazione frazionata fino ad ottenere un rapporto R/S>99/1.
WO98/09982 (Byk Gulden) descrive l’arricchimento epimerico di ciclesonde per cristallizzazione frazionata da una miscela di acqua ed un solvente organico miscibile in acqua, in particolare etanolo. Partendo da miscele epimeriche R/S=90/10 si ottiene ciclesonide con rapporto epimerico R/S>99,5/0,5 dopo quattro cristallizzazioni.
WO2007/056181 (Sicor Inc.) descrive un metodo per aumentare il rapporto epimerico di ciclesonide per cristallizzazione da una soluzione di ciclesonide in uno o più solventi organici immiscibili con acqua. Per ottenere ciclesonide con rapporto epimerico 99,75/0,25 a partire da una miscela R/S=90/10 sono necessarie quattro cristallizzazioni.
WO2007/092574 (Sicor Inc.) descrive un metodo per aumentare il rapporto epimerico R/S di ciclesonide che consiste nel dissolvere ciclesonide in acetone scaldando a riflusso ed aggiungendo isottano mantenendo la soluzione a 90°C per poi raffreddare gradualmente. La procedura viene ripetuta quattro volte per ottenere ciclesonide con un rapporto epimerico R/S=99,75/0,25 partendo da una miscela R/S=90/10.
WO2008/015696 (Cadila Healthcare Ltd.) descrive un processo di preparazione di ciclesonide sostanzialmente priva di epimero S per trattamento cromatografico di una miscela R/S usando una fase stazionaria chirale.
Non à ̈ stato finora descritto in letteratura un metodo semplice e di facile applicazione industriale che consenta di ottenere ciclesonide in rapporto epimerico R/S superiore a 99/1.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato che ciclesonide può essere ottenuta in forma epimerica R sostanzialmente pura per arricchimento di una miscela epimerica R/S di un composto di formula
OCOCH3
O
H O
O
H(I)
O O
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per l’ottenimento di ciclesonide in forma epimerica R sostanzialmente pura che comprende il trattamento di una miscela epimerica R/S del composto di formula (I) con metanolo, l’isolamento del composto di formula (I) in forma epimerica R sostanzialmente pura, l’idrolisi del composto di formula (I) per rimuovere il gruppo acetile e la successiva esterificazione a ciclesonide per trattamento con un adatto derivato dell’acido isobutirrico.
Il composto di formula (I) à ̈ noto ed à ̈ stato descritto nel già citato US5482934. Il suo uso come intermedio per la preparazione di ciclesonide non à ̈ mai stato descritto in letteratura e costituisce pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ un processo per l’arricchimento epimerico di miscele R/S del composto di formula (I) per trattamento con metanolo.
Nel presente contesto, in forma epimerica R sostanzialmente pura significa un composto con un rapporto epimerico R/S > 99/1.
L’aspetto caratterizzante della presente invenzione à ̈ rappresentato dalla possibilità di arricchire miscele epimeriche del composto di formula (I) per semplice trattamento con metanolo.
Il trattamento con metanolo consiste nella sospensione del composto di formula (I) in metanolo sotto agitazione ad una temperatura tra 15 e 35°C, preferibilmente tra 20 e 25°C per 0,5-3 ore.
La sospensione può essere preparata trattando direttamente il composto di formula (I) solido con metanolo: in alternativa, la sospensione può essere preparata a partire da una soluzione concentrata del composto di formula (I) in un solvente organico in cui il composto di formula (I) à ̈ solubile, preferibilmente un idrocarburo alogenato, ancor più preferibilmente cloruro di metilene, per aggiunta di metanolo ed allontanamento del solvente organico. Inoltre, la sospensione del composto di formula (I) di cui si vuole aumentare il contenuto di epimero R può essere ottenuta per concentrazione delle acque madri metanoliche derivanti da precedenti trattamenti di arricchimento secondo la presente invenzione.
Attraverso il processo oggetto della presente invenzione à ̈ possibile ottenere con due soli trattamenti con metanolo il composto di formula (I) in forma epimerica R sostanzialmente pura a partire da una miscela epimerica R/S=90/10. Lo stesso risultato si ottiene con tre soli trattamenti partendo da una miscela epimerica R/S=85/15.
L’elevata efficienza del processo oggetto della presente invenzione consente anche di arricchire miscele epimeriche R/S≤1/1, ad esempio le miscele epimeriche contenute nelle acque madri di un precedente trattamento di arricchimento.
Il composto di formula (I) in forma epimerica R sostanzialmente pura viene poi trasformato in ciclesonide con la stessa purezza epimerica per idrolisi alcalina del gruppo acetossi e successiva riesterificazione con un derivato reattivo dell’acido isobutirrico.
Le elevate rese della reazione di idrolisi e di riesterificazione, unite al mantenimento della purezza epimerica ottenuta, rendono il processo oggetto della presente invenzione particolarmente vantaggioso dal punto di vista industriale rispetto ai metodo noti.
In base alle osservazioni sperimentali effettuate, la fase di arricchimento epimerico per trattamento con metanolo oggetto della presente invenzione procede attraverso la formazione di un emimetanolato del composto di formula (I).
L’emimetanolato del 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossipregna-1,4-diene-3,20-dione à ̈ un composto nuovo e costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Da un punto di vista pratico, tuttavia, l’isolamento dell’emimetanolato del composto di formula (I) non à ̈ necessario per ottenere l’arricchimento in epimero R secondo il processo oggetto della presente invenzione.
La figura 1 riporta i profili di diffrazione (XRD) dell’emimetanolato del 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione (LF 195/7) e del corrispondente composto non solvato (LK195/25)
Le figure 2a e 2b mostrano l’analisi termogravimetrica (TGA) e calorimetrica (DSC) rispettivamente dell’emimetanolato del 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione e del corrispondente composto non solvato
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β,21-diidrossipregna-1,4-diene-3,20-dione
Ad una soluzione di acido bromidrico 48% (10 parti) raffreddato a 0°C/+2°C, sono stati aggiunti in sequenza 16-idrossiprednisolone, successivamente e lentamente cicloesancarbossaldeide (0,42 parti). La miscela di reazione à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a 0°C/+2°C fino a conversione completa (15 ore).
La miscela à ̈ stata versata in acqua purificata gelida (50 parti). Dopo circa 1 ora sotto agitazione a 5°C/+10°C, il solido à ̈ stato filtrato lavandolo con acqua purificata fino a neutralità . Il prodotto umido à ̈ stato caricato in un reattore contenente una miscela composta di metanolo (7,5 parti) ed acqua purificata (0,75 parti). La miscela à ̈ stata scaldata a riflusso per circa 1 ora, quindi, a dissoluzione avvenuta, à ̈ stata raffreddata fino a temperatura ambiente. Dopo aver raffreddato ulteriormente a circa 5°C, il solido à ̈ stato filtrato, lavato con una miscela acqua/metanolo=3/1 (4 parti) e seccato sotto vuoto a 60°C.
Resa p/p = 112-120 % (teorico 125%)
Rapporto epimerico R/S=90,3/9,7
Esempio 2
Preparazione di 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossipregna-1,4-diene-3,20-dione
In un reattore sono stati caricati piridina (5 parti) e 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β,21-diidrossipregna-1,4-diene-3,20-dione, preparato come descritto nell’esempio 1. Dopo raffreddamento a 0°C/+2°C, à ̈ stata aggiunta lentamente anidride acetica (5 parti). La miscela di reazione à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a 0°C/+2°C fino a conversione completa (15 ore).
Alla miscela di reazione à ̈ stato aggiunto ghiaccio (50 parti). Dopo circa 1 ora, la miscela di reazione à ̈ stata versata in acqua gelida (45 parti) ed acido solforico 50% (5 parti). La miscela à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a 5°C/+10°C per circa 1 ora, quindi il solido à ̈ stato filtrato lavandolo con acqua purificata fino a neutralità ed ottenendo 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione grezzo con rapporto epimerico R/S=90,4/9,6.
Arricchimento epimero 22R
16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione (R/S=90,4/9,6) umido, ottenuto come precedentemente descritto, à ̈ stato solubilizzato in diclorometano (5 parti). Dopo stratificazione l’acqua à ̈ stata separata e la fase organica à ̈ stata concentrata sotto vuoto fino ad olio. A questo punto à ̈ stato aggiunto metanolo (circa 30 parti), e la miscela à ̈ stata scaldata a riflusso distillando l’eventuale diclorometano ancora presente. Dopo aver raffreddato lentamente a temperatura ambiente, il prodotto precipitato à ̈ stato filtrato lavandolo in coda con metanolo gelido.
Il prodotto ottenuto può essere ritrattato come precedentemente descritto o più semplicemente può essere trattato a temperatura ambiente con metanolo (12 parti). In entrambi i casi (ricristallizzazione o semplice sgranamento da alcole) à ̈ stato ottenuto il composto di formula (I) in elevata purezza HPLC >>99% e con rapporto epimerico 22R/22S come riportato in tabella
epimero R epimero S
1° cristallizzato 97% 3%
2° cristallizzato >99% <1%
Sgranato >99% <1%
Resa p/p = 80-85 % (teorico 109%)
Esempio 3
Preparazione di (22R)-16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β,21-diidrossipregna-1,4-diene-3,20-dione
Procedura A
In un reattore sono stati caricati (22R)-16α,17-cicloesilmetilendiossi-11βidrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione, preparato come descritto nell’esempio 2, diclorometano (5 parti) e metanolo (7,5 parti). La miscela à ̈ stata raffreddata a 0°C/+2°C, quindi lentamente sono stati aggiunti sodio idrossido 30% (0,175 parti) ed acqua (1,75 parti). La miscela di reazione à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a 0°C/+2°C fino a conversione completa (1 ora).
Alla miscela di reazione à ̈ stato aggiunto acido acetico 80% (0,09 parti). Dopo chiarificazione effettuata per filtrazione, la miscela ottenuta à ̈ stata concentrata sotto vuoto fino a completa eliminazione del diclorometano. Il prodotto precipitato à ̈ stato isolato per filtrazione e lavaggio con una miscela acqua e metanolo. Il prodotto à ̈ stato essiccato sotto vuoto a 70°C per 14 ore.
Isomero R Isomero S
Solido isolato >99% <1%
Resa p/p = 80-83 % (teorico 91,8%)
Procedura B
In un reattore sono stati caricati (22R)-16α,17-cicloesilmetilendiossi-11βidrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione, preparato come descritto nell’esempio 2, metanolo (20 parti) e, successivamente, sodio solfito (0,05 parti) sciolto in acqua (3 parti). La miscela di reazione à ̈ stata scaldata a riflusso fino a conversione completa (1 ora).
Alla miscela di reazione à ̈ stato aggiunto acido acetico 80% (0,09 parti). Dopo chiarificazione effettuata per filtrazione, la miscela ottenuta à ̈ stata concentrata sotto vuoto fino a completa eliminazione del diclorometano. Sempre a caldo à ̈ stata aggiunta acqua (7 parti) ed il metanolo à ̈ stato allontanato per distillazione. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, Il prodotto precipitato à ̈ stato isolato per filtrazione e lavaggio con acqua. Il prodotto à ̈ stato essiccato sotto vuoto a 70°C per 14 ore.
Isomero R Isomero S
Solido isolato >99% <1%
Resa p/p = 75-80 % (teorico 91,8%)
Esempio 4
Preparazione di ciclesonide
(22R)-16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β,21-diidrossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione, preparato come descritto nell’esempio 3, à ̈ stato solubilizzato in piridina (5 parti) sotto agitazione a temperatura ambiente. Dopo raffreddamento a 0-2°C, à ̈ stata aggiunta lentamente anidride isobutirrica (0,5 parti) e la miscela di reazione à ̈ stata lasciata a temperatura ambiente per circa 15 h.
A reazione completa à ̈ stato aggiunto ghiaccio (1 parte). La miscela à ̈ stata mantenuta sotto agitazione per circa 30 minuti, poi à ̈ stata precipitata lentamente e sotto agitazione in acqua purificata gelida (45 parti) ed acido solforico 50% (5 parti). Dopo circa 2 ore, il prodotto cristallizzato à ̈ stato filtrato lavando fino a neutralità con acqua. Il prodotto umido così ottenuto à ̈ stato caricato nuovamente in un reattore ed addizionato con acetone (4 parti). Dopo chiarificazione la soluzione à ̈ stata versata lentamente in acqua raffreddata a 10-15°C. Dopo circa 1 ora sotto agitazione il solido à ̈ stato filtrato, lavato con acqua ed essiccato in stufa sotto vuoto a circa 70°C per 14 ore.
Resa p/p = 110%; purezza HPLC >99,7 (somma di 22R e 22S)
Isomero R Isomero S
>99% <1%
Esempio 5
Arricchimento in epimero 22R
Una miscela epimerica R/S=83/17 di 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11βidrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione (4,3 g) à ̈ stata caricata in una beuta con metanolo (86 ml) sotto agitazione. La sospensione à ̈ stata scaldata a 50°C e mantenuta a tale temperatura per 15 minuti. Dopo aver raffreddato a temperatura ambiente, la sospensione à ̈ stata lasciata sotto agitazione per circa 2,5 ore. Il solido cristallino à ̈ stato filtrato, lavato con metanolo (8,6 ml) ed essiccato in stufa sotto vuoto a 70°C per circa 4 ore e poi a circa 55°C per 48 ore ottenendo una miscela epimerica con un contenuto di epimero R pari a 97,8% (3,2 g; resa 74,4%).
Esempio 6
Preparazione di 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossipregna-1,4-diene-3,20-dione
In una beuta sono stati caricati, sotto agitazione e sotto azoto, piridina (45 ml) e 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β,21-diidrossipregna-1,4-diene-3,20-dione (9 g; rapporto R/S=85,8/14,2). Dopo raffreddamento a 0°C/+2°C, alla soluzione à ̈ stata aggiunta anidride acetica (4,5 ml). La miscela di reazione à ̈ stata poi mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente fino a conversione completa (5 ore).
Dopo aver aggiunto ghiaccio (9 ml), la miscela di reazione à ̈ stata mantenuta sotto agitazione per 30 minuti e quindi versata in acqua gelida (405 ml) ed acido solforico 50% (45 ml). La miscela à ̈ stata mantenuta sotto agitazione per circa 1,5 ore, quindi il solido à ̈ stato filtrato lavandolo con acqua purificata fino a neutralità ed ottenendo 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione grezzo con un contenuto di epimero R pari a 85,3%.
Il grezzo à ̈ stato solubilizzato in diclorometano (90 ml)ed à ̈ stato aggiunto acido solforico 50% fino a pH 3-4. Dopo stratificazione l’acqua à ̈ stata separata e la fase organica à ̈ stata caricata in una soluzione di NaCl 10% mantenendo sotto agitazione a temperatura ambiente per 15 minuti. Dopo stratificazione, le fasi sono state nuovamente separate ed alla fase organica à ̈ stato aggiunto metanolo isolando infine per filtrazione un solido cristallino (8,2 g) con contenuto di epimero R=95,8%.
Il prodotto cristallino così ottenuto à ̈ stato caricato in metanolo (135 ml), mantenendo la sospensione a leggero riflusso per circa 30 minuti. Dopo raffreddamento a 15°C, il solido à ̈ stato filtrato, lavato con metanolo gelido (18 ml) ed essiccato in stufa sotto vuoto a 70°C ottenendo 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione (7 g; resa 77,7% - rapporto R/S=99/1).
Le acque madri metanoliche contenenti 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11βidrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione con un rapporto epimerico R/S=1/1 sono state concentrate fino ad un volume di circa 50 ml e poi lasciate sotto agitazione a temperatura ambiente. Dopo circa 15 minuti à ̈ iniziata la cristallizzazione. La sospensione à ̈ stata mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per circa 90 minuti. il solido à ̈ stato filtrato, lavato con metanolo gelido (7 ml) ed essiccato in stufa sotto vuoto a 70°C ottenendo 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossipregna-1,4-diene-3,20-dione (0,77 g) con rapporto epimerico R/S=83/17.
Esempio 7
Isolamento dell’emimetanolato del 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11βidrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione
In una pallone sono stati caricati cloruro di metilene (227,5 ml), metanolo (45,5 ml) e 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione (45,5 g; rapporto R/S=96,8/3,2). La sospensione à ̈ stata scaldata a leggero ricadere fino ad ottenere una soluzione, che à ̈ stata poi concentrata a pressione atmosferica fino ad un volume di 90-100 ml. Dopo diluizione con metanolo (227,5 ml), la miscela à ̈ stata nuovamente concentrata a pressione atmosferica fino ad una temperatura dei vapori di 64-64°C ed un volume interno finale di circa 125-135 ml. Il prodotto cristallino à ̈ stato raffreddato a 20°C e mantenuto a tale temperatura per circa 1 ora. Dopo filtrazione lavando con metanolo gelido (90 ml), il solido à ̈ stato essiccato in stufa sotto vuoto a 70°C per una notte ottenendo emimetanolato di 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione (44,1 g, resa 96,9%; rapporto R/S=99,3/0,7).
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1) Un processo per l’ottenimento di ciclesonide in forma epimerica R sostanzialmente pura che comprende il trattamento di una miscela epimerica R/S del composto di formula con metanolo, l’isolamento del composto di formula (I) in forma epimerica R sostanzialmente pura, l’idrolisi del composto di formula (I) per rimuovere il gruppo acetile e la successiva esterificazione a ciclesonide per trattamento con un adatto derivato dell’acido isobutirrico.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il trattamento con metanolo consiste nella sospensione del composto di formula (I) in metanolo sotto agitazione ad una temperatura tra 15 e 35°C.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui il trattamento à ̈ effettuato ad una temperatura tra 20 e 25°C.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui la sospensione à ̈ preparata trattando direttamente il composto di formula (I) solido con metanolo.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui la sospensione à ̈ preparata a partire da una soluzione concentrata del composto di formula (I) in un solvente organico in cui il composto di formula (I) à ̈ solubile.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 5 in cui il solvente organico à ̈ un idrocarburo alogenato.
- 7) Un processo secondo la rivendicazione 6 in cui l’idrocarburo alogenato à ̈ cloruro di metilene.
- 8) Uso del composto di formula (I) come intermedio per la preparazione di ciclesonide.
- 9) Un processo per l’arricchimento epimerico di miscele R/S del composto di formula (I) per trattamento con metanolo.
- 10) Emimetanolato del 16α,17-cicloesilmetilendiossi-11β-idrossi-21-acetossi-pregna-1,4-diene-3,20-dione.
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