ITMI20090051A1

ITMI20090051A1 - COMPOSITIONS BASED ON LIPOPHILUS EXTRACT OF ZINGIBER OFFICINAL AND CYNARA SCOLYMUS EXTRACT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF EXOPHAGEAL REFLOW AND IRRITABLE COLON SYNDROME

Info

Publication number: ITMI20090051A1
Application number: IT000051A
Authority: IT
Inventors: Ezio Bombardelli
Original assignee: Indena Spa
Priority date: 2009-01-20
Filing date: 2009-01-20
Publication date: 2010-07-21

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: Description of the patent for industrial invention entitled:

“COMPOSIZIONI A BASE DI ESTRATTO LIPOFILO DI ZINGIBER OFFICINALE E DI ESTRATTO DI CYNARA SCOLYMUS PER LA PREVENZIONE E IL TRATTAMENTO DEL RIFLUSSO ESOFAGEO E DELLA SINDROME DEL COLON IRRITABILE” "COMPOSITIONS BASED ON LIPOPHILIC EXTRACT OF ZINGIBER OFFICINALE AND CYNARA SCOLYMUS EXTRACT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ESOPHAGEUS REFLUX AND IRRITABLE COLON SYNDROME"

Descrizione dell’invenzione Description of the invention

La presente invenzione riguarda composizioni costituite da un’associazione di estratto lipofilo di Zingiber officinale e di un estratto Cynara scolymus, utili per la prevenzione e il trattamento del riflusso esofageo e della sindrome del colon irritabile, e per la riduzione del sonno post-prandiale. The present invention relates to compositions consisting of an association of lipophilic extract of Zingiber officinale and a Cynara scolymus extract, useful for the prevention and treatment of esophageal reflux and irritable bowel syndrome, and for the reduction of post-prandial sleep.

Stato della Tecnica State of the art

Il cancro del tratto gastro-intestinale è il secondo per diffusione ed è anche la seconda causa di morte quando questa zona viene colpita. Il cancro all’esofago e allo stomaco nei paesi industrializzati, sebbene non molto diffusi, sono estremamente letali. Cancer of the gastrointestinal tract is the second most common and is also the second leading cause of death when this area is affected. Cancer of the esophagus and stomach in industrialized countries, although not widespread, are extremely lethal.

Per questi due tumori sono state individuate varie concause, quali l’abuso di superalcolici, spesso abbinati al fumo, una dieta ricca di nitrati e/o prodotti o abitudini che inducono la rottura della barriera di muco a livello di stomaco ed esofago. In base all’esame delle abitudini alimentari e della carenza di alcuni oligoelementi in popolazioni di continenti diversi (Sindromi di Plummer-Vinson o di Paterson-Kelly) si è cercato di porre rimedio all’insorgenza del carcinoma dello stomaco e dell’esofago correndo le concause individuate, modificando le abitudini alimentari e lo stile di vita, utilizzando farmaci o prodotti dietetici. Sebbene molte di queste concause siano state eliminate, l’incidenza globale è aumentata perché è incrementato il numero delle persone affette da riflusso gastro-esofageo, legato spesso all’alimentazione e/o ernia iatale, che costituisce una delle concause principali di tumore esofageo. L’adenocarcinoma si manifesta infatti nell’epitelio colonnare displastico della parte distale dell’esofago quasi sempre in presenza di riflusso cronico e di metaplasia gastrica dell’epitelio (Esofago di Barrett), comuni nelle persone obese, e in più del 50% dei casi diventa maligno. Various contributing causes have been identified for these two tumors, such as the abuse of spirits, often combined with smoking, a diet rich in nitrates and / or products or habits that induce the breakdown of the mucus barrier in the stomach and esophagus. Based on the examination of dietary habits and the deficiency of some trace elements in populations of different continents (Plummer-Vinson or Paterson-Kelly Syndromes), an attempt was made to remedy the onset of carcinoma of the stomach and esophagus by running the identified contributory causes, by changing eating habits and lifestyle, using drugs or dietary products. Although many of these contributing causes have been eliminated, the global incidence has increased because the number of people suffering from gastroesophageal reflux, often linked to nutrition and / or hiatal hernia, has increased, which is one of the main contributing causes of esophageal cancer. In fact, adenocarcinoma occurs in the dysplastic columnar epithelium of the distal part of the esophagus almost always in the presence of chronic reflux and gastric metaplasia of the epithelium (Barrett's esophagus), common in obese people, and in more than 50% of cases becomes malignant.

Pertanto appare evidente l’estrema importanza di cercare di ridurre questa patologia. Therefore, the extreme importance of trying to reduce this pathology is evident.

Di conseguenza, la ricerca si è orientata verso farmaci in grado di ridurre il riflusso, in modo particolare agendo sullo svuotamento gastrico. In particolare, si cerca di sviluppare procinetici naturali ben tollerati, in considerazione del fatto che il potenziale farmaco va assunto cronicamente per molti anni come preventivo o in modo discontinuo a seconda della necessità digestiva. Consequently, research has been directed towards drugs capable of reducing reflux, in particular by acting on gastric emptying. In particular, we try to develop well-tolerated natural prokinetics, in consideration of the fact that the potential drug must be taken chronically for many years as a preventive or discontinuously depending on the digestive need.

Tuttavia, molti farmaci ad azione sullo svuotamento gastrico utilizzati negli ultimi tempi presentavano spesso gravi effetti collaterali a livello del SNC o azione tumorigena, per cui sono stati ritirati dal commercio o lo saranno a breve. Attualmente il riflusso gastro-esofageo viene curato con cocktail di farmaci quali inibitori della pompa protonica (ranitidina, prazoli o semplici antiacidi), enzimi, digestivi vari e procinetici quali il domperidone. Tuttavia spesso l’uso prolungato di inibitori della pompa protonica comporta notevoli problemi di carattere digestivo. However, many drugs acting on gastric emptying used in recent times often had serious side effects at the level of the CNS or tumorigenic action, so they have been withdrawn from the market or will soon be. Currently gastroesophageal reflux is treated with cocktail of drugs such as proton pump inhibitors (ranitidine, prazoles or simple antacids), enzymes, various digestives and prokinetics such as domperidone. However, the prolonged use of proton pump inhibitors often leads to significant digestive problems.

La ricerca è quindi orientata verso nuovi approcci terapeutici. Research is therefore oriented towards new therapeutic approaches.

La sindrome del colon irritabile nei paesi industrializzati colpisce fino al 9% della popolazione. Si tratta di una patologia di tipo psicosomatico e viene curata con antidepressivi, antinfiammatori, probiotici ed altro a seconda della gravità e del suo perdurare. Le esacerbazioni dell’intestino irritabile avvengono prevalentemente in caso stress, di alimentazione inadeguata e di stati infiammatori di varia origine. L’intestino irritabile inoltre è influenzato anche dallo stato dello stomaco. La presenza di riflusso esofageo costituisce sovente un motivo di peggioramento delle condizioni legate alla sindrome del colon irritabile. Irritable bowel syndrome in industrialized countries affects up to 9% of the population. It is a psychosomatic pathology and is treated with antidepressants, anti-inflammatories, probiotics and more depending on the severity and its persistence. Irritable bowel exacerbations occur mainly in case of stress, inadequate nutrition and inflammatory states of various origins. Furthermore, the irritable bowel is also influenced by the state of the stomach. The presence of esophageal reflux is often a reason for the worsening of conditions related to irritable bowel syndrome.

Descrizione dell’invenzione Description of the invention

Si è ora trovato che un’associazione a base di estratto lipofilo di Zingiber officinale preparato per estrazione con anidride carbonica in condizioni supercritiche e di un estratto di Cynara scolymus preparato per estrazione e frazionamento su resina, esercita una sorprendente attività procinetica e antidispeptica, accelerando lo svuotamento gastrico, eliminando la flatulenza e migliorando la funzione digestiva. L’associazione dell’invenzione risulta quindi utile per la prevenzione e il trattamento del riflusso esofageo e della sindrome del colon irritabile. It has now been found that an association based on lipophilic extract of Zingiber officinale prepared by extraction with carbon dioxide under supercritical conditions and of an extract of Cynara scolymus prepared by extraction and fractionation on resin, exerts a surprising prokinetic and antidispeptic activity, accelerating the gastric emptying, eliminating flatulence and improving digestive function. The association of the invention is therefore useful for the prevention and treatment of esophageal reflux and irritable bowel syndrome.

Pertanto la presente invenzione riguarda composizioni comprendenti: a) estratto lipofilo di Zingiber officinale, e Therefore the present invention relates to compositions comprising: a) lipophilic extract of Zingiber officinale, e

b) estratto di Cynara scolymus, b) Cynara scolymus extract,

per la prevenzione e il trattamento del riflusso esofageo, dello svuotamento gastrico e dell’intestino irritabile. Inoltre, la capacità di aumentare lo svuotamento gastrico riduce significativamente la sonnolenza post-prandiale evitando i problemi ad essa connessi. for the prevention and treatment of esophageal reflux, gastric emptying and irritable bowel. Furthermore, the ability to increase gastric emptying significantly reduces post-prandial sleepiness avoiding the problems associated with it.

Più specificamente, secondo la presente invenzione, l’estratto lipofilo di Zingiber officinale sarà preparato per estrazione delle radici e dei rizomi della pianta con anidride carbonica in condizioni supercritiche estraendo la polvere della radice a pressioni comprese fra 230 e 260 bar nell’estrattore, preferibilmente 235 bars e ad una temperatura compresa fra 40 e 60°C, preferibilmente 50°C per un tempo variabile da 1 a 10 ore, preferibilmente sette ore; l’estratto viene raccolto nel condensatore e disidratato in gas inerte sciolto in n-esano od eptano e concentrato nel vuoto ad una temperatura non superiore a 40°C. Questo estratto contiene circa un 30% di gingeroli e può essere usato direttamente nelle formulazioni della presente invenzione. L’estratto di Cynara scolymus sarà preparato per estrazione delle parti aeree della pianta con un solvente alcolico o idroalcolico e frazionamento su resina, secondo il procedimento descritto nel brevetto EP 1 906 983 a nome della Richiedente. More specifically, according to the present invention, the lipophilic extract of Zingiber officinale will be prepared by extraction of the roots and rhizomes of the plant with carbon dioxide under supercritical conditions by extracting the root powder at pressures between 230 and 260 bar in the extractor, preferably 235 bars and at a temperature between 40 and 60 ° C, preferably 50 ° C for a time ranging from 1 to 10 hours, preferably seven hours; the extract is collected in the condenser and dehydrated in inert gas dissolved in n-hexane or heptane and concentrated in vacuum at a temperature not exceeding 40 ° C. This extract contains about 30% of gingerols and can be used directly in the formulations of the present invention. The Cynara scolymus extract will be prepared by extraction of the aerial parts of the plant with an alcoholic or hydroalcoholic solvent and fractionation on resin, according to the procedure described in patent EP 1 906 983 in the name of the Applicant.

Le radici e i rizomi dello zenzero (Zingiber officinale) variamente trattati sono utilizzati, soprattutto nei paesi asiatici e del medio oriente, come spezie e in medicina popolare per il trattamento dell’indigestione, della flatulenza, della diarrea, della tosse e, in minor misura, per la protezione delle mucose, contro l’infiammazione, per l’incontinenza urinaria ecc. The roots and rhizomes of ginger (Zingiber officinale) variously treated are used, especially in Asian and Middle Eastern countries, as spices and in folk medicine for the treatment of indigestion, flatulence, diarrhea, cough and, to a lesser extent , for the protection of the mucous membranes, against inflammation, for urinary incontinence, etc.

I principi attivi presenti nell’estratto lipofilo di Zingiber officinale, sono costituti principalmente dai gingeroli (generalmente presenti in concentrazioni dal 10 al 15%), che possiedono attività antidispeptica, antinausea e antivomito, utili per il trattamento della nausea da cinetosi, delle eruttazioni, dell’indigestione, delle coliche, del vomito, della dispepsia e dei dolori dello stomaco e del colon. Tuttavia, studi clinici recenti hanno dimostrato che l’estratto lipofilo di Zingiber officinale preparato secondo i metodi tradizionali presenta scarsa attività, data la ben nota instabilità chimica dei gingeroli, al punto che la stessa farmacopea americana consiglia una completa revisione delle proprietà attribuite alla pianta per mancanza di documentazione convincente. Infatti i gingeroli contenuti nell’estratto lipofilo di Zingiber officinale preparato secondo i metodi tradizionali si degradano rapidamente dando origine a una serie di composti, come lo shogaolo e altri prodotti di ossidazione, che sono privi di efficacia. Tali dati contrastanti sono in parte da attribuire all’instabilità dei principi attivi negli estratti normalmente impiegati. Al contrario, l’estratto impiegato nella presente invenzione è un estratto lipofilo, stabilizzato e preparato con anidride carbonica in condizioni supercritiche ben definite. L’estratto di Zingiber officinale accelera lo svuotamento gastrico eliminando nausea postprandiale bilanciando l’effetto negativo della prima e completando l’effetto terapeutico. The active ingredients present in the lipophilic extract of Zingiber officinale, consist mainly of gingerols (generally present in concentrations from 10 to 15%), which possess antidispeptic, anti-nausea and anti-vomiting activities, useful for the treatment of nausea due to motion sickness, belching, indigestion, colic, vomiting, dyspepsia and stomach and colon pains. However, recent clinical studies have shown that the lipophilic extract of Zingiber officinale prepared according to traditional methods has little activity, given the well-known chemical instability of gingerols, to the point that the American pharmacopoeia itself recommends a complete review of the properties attributed to the plant for lack of convincing documentation. In fact, the gingerols contained in the lipophilic extract of Zingiber officinale prepared according to traditional methods degrade rapidly, giving rise to a series of compounds, such as shogaol and other oxidation products, which are ineffective. These conflicting data are partly attributable to the instability of the active ingredients in the extracts normally used. On the contrary, the extract used in the present invention is a lipophilic extract, stabilized and prepared with carbon dioxide under well-defined supercritical conditions. Zingiber officinale extract accelerates gastric emptying, eliminating postprandial nausea, balancing the negative effect of the former and completing the therapeutic effect.

Gli estratti di carciofo (Cynara scolymus) sono noti per la loro azione coleretica, colagoga e antidispeptica, ma spesso non possono essere impiegati in caso di intestino irritabile in quanto peggiorano l’alternarsi di stitichezza e diarrea come conseguenza dell’effetto coleretico; inoltre rallentano lo svuotamento gastrico e la funzione digestiva. Artichoke extracts (Cynara scolymus) are known for their choleretic, cholagogue and antidispeptic action, but often cannot be used in the case of irritable bowel as they worsen the alternation of constipation and diarrhea as a result of the choleretic effect; they also slow down gastric emptying and digestive function.

L’estratto di Cynara scolymus, preparato per estrazione delle parti aeree della pianta secondo il procedimento descritto nel brevetto EP 1906983, è caratterizzato da un contenuto in rapporto determinato di tre classi di sostanze, gli acidi caffeoilchinici, i flavonoidi derivati della luteolina e la cinaropicrina. Gli acidi caffeoilchinici esercitanoi un effetto coleretico ed epatoprotettore, i flavonoidi un’azione ipolipemizzante legata alla sintesi del colesterolo e la cinaropicrina un’azione antiinfiammatoria per l’interazione con il fattore nucleare NFkB e TNF-α. The extract of Cynara scolymus, prepared by extraction of the aerial parts of the plant according to the procedure described in the patent EP 1906983, is characterized by a content in a determined ratio of three classes of substances, the caffeoylquinic acids, the flavonoids derived from luteolin and the cinaropicrin . The caffeoylquinic acids exert a choleretic and hepatoprotective effect, the flavonoids a lipid-lowering action linked to the synthesis of cholesterol and the cynaropicrin an anti-inflammatory action due to the interaction with the nuclear factor NFkB and TNF-α.

Si è sorprendentemente trovato a livello clinico che la combinazione di questi due estratti riduce in modo imprevedibile sia il riflusso gastroesofageo sia i parametri intestinali che ne sono indirettamente concausa, accelerando lo svuotamento gastrico, l’eliminazione della flatulenza e migliorando la funzione digestiva. It was surprisingly found at a clinical level that the combination of these two extracts unpredictably reduces both gastroesophageal reflux and intestinal parameters that are indirectly a contributing factor, accelerating gastric emptying, eliminating flatulence and improving digestive function.

Infatti, nei pazienti sofferenti di intestino irritabile con dolore e dispepsia resistente alla combinazione di probiotici e antidepressivi, in seguito a somministrazione delle composizione dell’invenzione è stata osservata la rapida scomparsa della sintomatologia con un netto miglioramento della qualità della vita. Questa attività non è attribuibile a nessuno dei due componenti assunti separatamente. In fact, in patients suffering from irritable bowel with pain and dyspepsia resistant to the combination of probiotics and antidepressants, the rapid disappearance of the symptoms with a marked improvement in the quality of life was observed following administration of the composition of the invention. This activity is not attributable to either of the two components hired separately.

Infatti, come già detto, l’azione coleretica, colagoga e antidispeptica degli estratti di carciofo spesso non può essere impiegata in presenza della sindrome del colon irritabile, in quanto l’effetto coleretico peggiora l’alternanza di episodi di stitichezza e di diarrea, e inoltre riduce la velocità di svuotamento gastrico e la funzione digestiva. In fact, as already mentioned, the choleretic, cholagogue and antidispeptic action of artichoke extracts often cannot be used in the presence of irritable bowel syndrome, as the choleretic effect worsens the alternation of episodes of constipation and diarrhea, and it also reduces gastric emptying rate and digestive function.

La presente associazione ha sorprendentemente migliorato il reflusso gastroesofageo e l’intestino irritabile nei pazienti sofferenti di questa fastidiosa patologia premettendo in linea di principio di evitare il rischio di insorgenza di tumore esofageo. The present association has surprisingly improved gastroesophageal reflux and irritable bowel in patients suffering from this annoying pathology, starting in principle to avoid the risk of onset of esophageal cancer.

Secondo un aspetto preferito, le composizioni dell’invenzione conterranno i due componenti entro i seguenti intervalli ponderali: According to a preferred aspect, the compositions of the invention will contain the two components within the following weight ranges:

a) estratto lipofilo di Zingiber officinale: da 1 a 25 mg; e b) estratto di Cynara scolymus: da 50 a 200 mg. a) lipophilic extract of Zingiber officinale: from 1 to 25 mg; and b) Cynara scolymus extract: from 50 to 200 mg.

Secondo un aspetto particolarmente preferito, le composizioni conterranno i due componenti nelle seguenti quantità ponderali: According to a particularly preferred aspect, the compositions will contain the two components in the following weight quantities:

a) estratto lipofilo di Zingiber officinale: 12,5 mg; e b) estratto di Cynara scolymus: 100 mg. a) lipophilic extract of Zingiber officinale: 12.5 mg; and b) Cynara scolymus extract: 100 mg.

Secondo un aspetto preferito, l’estratto lipofilo di Zingiber officinale e l’estratto di Cynara scolymus saranno formulati in oli vegetali ricchi in acidi grassi poli-insaturi ω3/ω6, come per esempio l’olio di Enothera biennis. According to a preferred aspect, the lipophilic extract of Zingiber officinale and the extract of Cynara scolymus will be formulated in vegetable oils rich in ω3 / ω6 polyunsaturated fatty acids, such as Enothera biennis oil.

Secondo un ulteriore aspetto, le composizioni dell’invenzione potranno essere somministrate in concomitanza con altre sostanze ad attività utile o complementare. According to a further aspect, the compositions of the invention can be administered concurrently with other substances with useful or complementary activity.

I dosaggi dimostratisi attivi nell’uomo saranno da 1 a 25 mg di estratto lipofilo di Zingiber officinale e da 50 a 200 mg di estratto di Cynara scolymus; più particolarmente di 100 mg di estratto di Cynara scolymus e 12,5 mg di estratto di Zingiber officinale pro dose, da assumere ad ogni pasto principale o comunque adattati alla patologia da trattare. The dosages proven to be active in humans will be from 1 to 25 mg of Zingiber officinale lipophilic extract and from 50 to 200 mg of Cynara scolymus extract; more particularly, 100 mg of Cynara scolymus extract and 12.5 mg of Zingiber officinale extract pro dose, to be taken with each main meal or in any case adapted to the pathology to be treated.

Le composizioni dell’invenzione saranno formulate secondo tecniche convenzionali come descritto, per esempio, in “Remington’s Pharmaceutical Handbook”, Mack Publishing Co., N.Y., USA. In particolare, le composizioni dell’invenzione saranno formulate secondo tecniche convenzionali di formulazione di ingredienti lipofili per la somministrazione orale, prevalentemente come compresse sublinguali o in capsule di gelatina molle o di cellulosa per oli a rapida dispersione nello stomaco. La forma lipofila usa come mezzo disperdente dei principi attivi oli ricchi di acidi grassi ω-3 che favoriscono un rapido assorbimento del principio attivo. Esempi di formulazioni orali sono compresse, confetti, capsule di gelatina molle e dura e capsule di cellulosa. The compositions of the invention will be formulated according to conventional techniques as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. In particular, the compositions of the invention will be formulated according to conventional techniques for the formulation of lipophilic ingredients for oral administration, mainly as sublingual tablets or in soft gelatin or cellulose capsules for oils that are rapidly dispersed in the stomach. The lipophilic form uses oils rich in ω-3 fatty acids as a dispersing medium for the active ingredients, which promote rapid absorption of the active ingredient. Examples of oral formulations are tablets, dragees, soft and hard gelatin capsules and cellulose capsules.

Gli esempi più sotto riportati illustreranno ulteriormente l’invenzione. The examples below will further illustrate the invention.

Esempio 1 - Compresse Example 1 - Tablets

Composizione unitaria: Unitary composition:

Estratto di Cynara scolymus 150 mg Estratto lipofilo di Zingiber officinale 12,5 mg Glicerilmonostearato 30 mg Lecitina di soia 10 mg Olio di Enothera biennis q.b. a 700 mg Esempio 2 - Capsule di gelatina dura Cynara scolymus extract 150 mg Lipophilic extract of Zingiber officinale 12.5 mg Glyceryl monostearate 30 mg Soy lecithin 10 mg Enothera biennis oil to taste at 700 mg Example 2 - Hard gelatin capsules

Composizione unitaria: Unitary composition:

Estratto di Cynara scolymus 100 mg Estratto lipofilo di Zingiber officinale 12,5 mg Cellulosa microcristallina 300 mg Lattosio 170 mg Biossido di silicio 5 mg Magnesio stearato 5 mg Cynara scolymus extract 100 mg Lipophilic extract of Zingiber officinale 12.5 mg Microcrystalline cellulose 300 mg Lactose 170 mg Silicon dioxide 5 mg Magnesium stearate 5 mg

Claims

CLAIMS 1. Compositions containing: a) lipophilic extract of Zingiber officinale obtained by extraction with carbon dioxide under supercritical conditions; And b) Cynara scolymus extract obtained by extraction of the aerial parts of the plant with an alcoholic or hydroalcoholic solvent and fractionation on resin.

2. Compositions according to claim 1, containing the two components within the following weight ranges: a) lipophilic extract of Zingiber officinale: from 1 to 25 mg; And b) Cynara scolymus extract: from 50 to 200 mg.

3. Compositions according to claims 1 and 2, containing the two components in the following weight quantities: a) lipophilic extract of Zingiber officinale: 12.5 mg; And b) Cynara scolymus extract: 100 mg.

4. Compositions according to the preceding claims, for oral administration.

5. Compositions according to claim 4 in the form of soft gelatin capsules or cellulose capsules suitable for containing oily substances.

6. Use of: a) lipophilic extract of Zingiber officinale obtained by extraction with carbon dioxide under supercritical conditions; And b) Cynara scolymus extract obtained by extraction of the aerial parts of the plant with an alcoholic or hydroalcoholic solvent and fractionation on resin; for the preparation of a composition for the prevention and treatment of esophageal reflux, gastric emptying and irritable bowel syndrome.

7. Use of: a) lipophilic extract of Zingiber officinale obtained by extraction with carbon dioxide under supercritical conditions; And b) Cynara scolymus extract obtained by extraction of the aerial parts of the plant with an alcoholic or hydroalcoholic solvent and fractionation on resin; for the preparation of a post-prandial sleep reduction composition.