ITMI20061473A1 - Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale - Google Patents
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Description
- 2 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 7778 M Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
PB/mc “DERIVATI DELLA CAMPTOTECINA AD ATTIVITÀ ANTITUMORALE”
a nome : INDENA S.p.A.
con sede in: Milano
* * *
La presente invenzione riguarda nuovi derivati della camptotecina aventi attività antitumorale, metodi per la loro preparazione, il loro uso come farmaci antitumorali e composizioni farmaceutiche che li contengono.
Background dell’invenzione
La camptotecina è un alcaloide estratto dalla Camptotheca acuminata (Nyssaceae), descritto per la prima volta da Wall e Wani nel 1966 (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3888-3890). Benché dotata di un ampio spettro di attività antitumorale, in particolare contro il tumore del colon e altri tumori solidi e leucemie, la camptotecina non viene utilizzata in terapia a causa della elevata tossicità, che si manifesta specialmente come cistite emorragica, tossicità gastrointestinale e mielosoppressione.
Sono stati sintetizzati molti analoghi della camptotecina al fine di ottenere composti con bassa tossicità ed elevata solubilità. Attualmente sono due i farmaci usati in pratica clinica, CPT-11 e topotecan. Altri derivati sono a diversi stadi dello studio clinico quali belotecan, rubitecan, exatecan, gimatecan, pegamotecan, lurtotecan, karenitecin, afeletecan, homocamptothecin, diflomotecan, e molti altri. Il composto CPT-11 è un prodrug altamente solubile della 10-idrossi-7-etilcamptotecina, comunemente nota come SN-38, approvato per il trattamento di molti tumori solidi e asciti - 3 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri (colon-retto, pelle, stomaco, polmone, cervice, ovaio, linfoma non-Hodgkin).
Il topotecan è un composto solubile in soluzione fisiologica attivo contro il tumore del polmone, ovaio, mammella, stomaco, fegato, prostata, sarcoma dei tessuti molli, testa e collo, esofago, retto, glioblastoma, leucemie mielocitiche croniche e acute. Tuttavia, anche in questo caso gli effetti collaterali come neutropenia e trombocitopenia sono importanti.
Il lurtotecan è il derivato più solubile, con una attività in vitro comparabile a quella del topotecan. In studi clinici sono stati osservate risposte in pazienti sofferenti di tumore del collo, ovaio, mammella, colo-rettale, e microcitoma polmonare. Anche in questo caso, tuttavia, si riscontra tossicità ematica.
Il rubitecan è un prodrug per uso orale efficace contro il tumore del pancreas, dell’ovaio e della mammella.
La camptotecina e i suoi analoghi sono inibitori della topoisomerasi I. L’interesse verso gli inibitori della topoisomerasi I è legato ai seguenti fattori: a) efficacia contro tumori naturalmente resistenti a farmaci convenzionali, inclusi gli inibitori della topoisomerasi II; b) i livelli di topoisomerasi rimangono elevati in tutte le fasi del ciclo cellulare; c) molti tumori esprimono livelli elevati di topoisomerasi; d) assenza del fenomeno della multi-drug resistance (Pgo o MRP) e assenza di metabolismo di detossificazione enzima-mediato, associato al sistema glutatione-dipendente (glutatione perossidasi e glutatione S-transferasi) (Gerrits CJH, et al., Brit. J. Cancer 76, 952-962). La ricerca attuale mira a identificare nuovi inibitori della topoisomerasi I con bassa tossicità rispetto a quella dimostrata dai farmaci sul mercato o in fase clinica.
- 4 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri I fattori determinanti la potenza relativa degli analoghi delle camptotecine includono: a) attività intrinseca di inibizione della topoisomerasi I; b) vita media del farmaco; c) interazione con le proteine plasmatiche; rapporto tra la forma lattonica e la forma idrossi carbossilica circolanti; d) sensibilità del farmaco relativa ai meccanismi di outflow mediati dalla glicoproteina P o MRP; e) stabilità del complesso ternario DNA-Topoisomerasi I-farmaco.
I derivati della camptotecina con lattone aperto mostrano elevato binding proteico (in particolare con albumina) e bassa distribuzione nei tessuti tumorali. L’effetto che ne consegue è un accumulo di prodotto nell’organismo e bassa esposizione dei tumori.
L’alta lipofilia associata alla forma lattonica favorisce l’adesione dei derivati della camptotecina alle membrane cellulari, specie ai globuli rossi, alterando il rapporto di distribuzione tessuto/plasma e favorendo da ultimo l’esposizione dei tumori al principio attivo.
Per questo motivo, la ricerca sui derivati della camptotecina si è orientata negli ultimi anni verso due strategie alternative: a) disegno di prodotti a basso protein binding e comunque dotati di buona solubilità; b) prodotti ad elevata potenza che avessero potere curativo anche a dosi bassissime.
È stato dimostrato che le modifiche nelle posizioni 7, 9, 10 e 11 sono in genere tollerate e non alterano la stabilità del complesso ternario DNA-Topoisomerasi I-camptotecina, la cui formazione è responsabile della attività antitumorale dei composti.
Prodotti con configurazione 20R sono risultati inattivi, o molto meno attivi rispetto ai prodotti con configurazione 20S - coincidente con la - 5 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri configurazione naturale.
Le modifiche in posizione 5 sono in genere state considerate sfavorevoli alla formazione del complesso ternario, mentre le modifiche all’anello piridonico D ed E sono state descritte deleterie per l’attività del prodotto.
Descrizione dell’invenzione
In un primo aspetto, l’invenzione riguarda derivati della camptotecina di formula generale I:
R2 R1 R
R3 S
N
N
O
OHO
(I)
dove:
R rappresenta F, Cl, Br, I, -N3, NH2, -NR’R’’, -COOR’, -CONR’R’’, -NHR’’’-NR’R’’ in cui R’, R’’ e R’’’ possono essere H, alchile, arile, arilalchile, acile, alcossicarbonile, arilossicarbonile;
R1 rappresenta alchile, aminoalchile, idrossialchile, nitrile, alcossimmino, arilossimmino, sililalchile;
R2 rappresenta idrogeno, idrossile, alcossile, aminoalchile;
R3 rappresenta idrogeno, idrossile eventualmente protetto, alcossile, aminoalchile,
dove i gruppi alchile, acile, alcossile, aminoalchile o alcossimmino possono contenere da 1 a 8, preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio, in catena lineare o ramificata, mentre i gruppi arile e arilossi possono contenere - 6 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri da 5 a 10 atomi di carbonio;
i loro sali farmaceuticamente accettabili, isomeri, enantiomeri, diastereoisomeri e le relative miscele.
I composti dell’invenzione mostrano basso legame proteico e sono dotati di buona solubilità ed elevata potenza anche a dosi bassissime.
La via sintetica preferenziale per preparare i composti dell’invenzione è illustrata nello schema I, dove:
a) protezione dei gruppi ossidrilici del precursore
b) conversione dell’anello piridonico in anello tiopiridonico
c) rimozione delle protezioni
SCHEMA I
<R2 R1>R<R2 R1>R
R3 O R3 O
N N
a)<b)>N N O O
<HO>OO O
PG
<R2 R1>R<R2 R1>R
R3 S R3 S
N N
N c)
N O O
O O H O O
PG
Nello schema I i gruppi R, R1, R2 e R3 hanno il significato sopra descritto, e PG rappresenta un gruppo protettore del gruppo OH.
I precursori possono essere reperiti in commercio, od ottenuti come descritto in letteratura. Per la preparazione dei prodotti derivatizzati in 5 può - 7 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri essere adottato l’approccio descritto nello schema II, che comprende:
a) protezione dei gruppi ossidrilici del precursore
b) derivatizzazione in 5 attraverso formazione di un carbanione e reazione con un elettrofilo
c) trasformazione del carbonile in 16a a tiocarbonile
d) deprotezione dei gruppi ossidrilici
in cui gli step b) e c) possono essere invertiti.
SCHEMA II
R2 R1 R2 R1
R3 O R3 O
N N
a)<b)>N N O O
<HO>OO O
PG
<R2 R1>R
R3<R2 R1>
OR
R3
N c) S d)
N N
N O O O O PG O O PG
<R2 R1>R
R3 S
N N O
H O O
Nello schema II i gruppi R, R1, R2 e R3 hanno il significato sopra descritto, e PG rappresenta un gruppo protettore del gruppo OH.
- 8 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri La formazione del carbanione in 5 può essere ottenuta trattando il precursore con una base organica forte, preferibilmente LiHMDS.
Il carbanione viene fatto reagire in situ con un reagente elettrofilo come fonte di alogeno, azadicarbossilato, isocianato, clorocarbonil derivato, tosilazide.
La conversione dell’anello piridonico in anello tiopiridonico può essere ottenuta per reazione con il 2,4-bis(4-metossifenil)-1,2,3,4-ditiafosfetan-2,4-disolfuro (comunemente noto come reagente di Lawesson) (Cava P.M. et al., Tetrahedron 1985, 41, 5061; Cherkasov RA et al Tetrahedron 1985 41, 2567; Ghattas AAG et al, Sulfur Lett. 1982, 1, 69; Yde B et al, Tetrahedron 1984, 40, 2047) o equivalenti. Il reagente di Lawesson è preferito.
Quali gruppi proteggenti degli ossidrili sono preferiti i silili e i carbammati o una loro combinazione.
I composti dell’invenzione sono stati testati in un saggio di citotossicità su un ampio spettro di cellule tumorali. Si riportano a titolo esemplificativo i dati di citotossicità sulla linea NCI-H460 (NSCL cancer) relativi a due composti di formula (I), prendendo a riferimento la camptotecina e i farmaci Topotecan e SN38:
- 9 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri NCI-H460 Nome Formula IC50 (µg/mL)
Conta cellulare
O
N
N
Camptotecina O 0,115 ± 0,0174
FW =348.36<H O>O
<C20H16N2O4>
N
H O O
Topotecan N
N 0,63 ± 0,44
O
FW = 421 H O
C23H23N3O5 O
H O O
N
SN38 N 0,0865 ± 0,0049
O
FW =392.42 H O
<C22H20N2O5>O
S
N
IDN 6070 N
tiocamptotecina O 0,05 ± 0,021
FW = 364
C20H16N2O3S
<H O>O
N3
S
N
IDN 6092<N>0,3 ± 0,07
O
FW = 405.44 H O
<C20H15N5O3S>O
N3
S
N
IDN 6093<N>0,72 ± 0,2
O
FW = 405.44 H O
<C20H15N5O3S>O
H O S
IDN 6156 N
0,0095 ± 0,0007 Tio-SN38<N>
O
FW =408.48 H O
<C22H20N2O4S>O
N
H O S
IDN 6180 N 0,115 ± 0,021
Tio-topotecan<N>
O
H O
MW: 437,52 O<C23H23N3O4S>
H O S
IDN 6181 N
N
10-idrossi- O 0,035 ± 0,011 tiocamptotecina MW = 380,43 H O
<C20H16N2O4S>O
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Bianchetti Giuseppe ed altri I test di citotossicità mostrano che i derivati solforati delle camptotecine sono mediamente 10 volte più potenti degli analoghi non solforati.
I composti più attivi sono stati valutati in un saggio di “cleavage” del DNA misurando la concentrazione attiva e la persistenza del danno (si veda la sezione ‘Esempi’). Pur mantenendo un’efficace attività citotossica, sorprendentemente i derivati di formula (I), rispetto agli standard di riferimento (in particolare topotecan e camptotecina), mostrano una maggior persistenza nel bloccare la replicazione del DNA. Inoltre, anche in questo caso i derivati solforati si sono dimostrati più attivi degli analoghi non solforati, potendo arrecare un danno al DNA a concentrazioni più basse e con maggiore persistenza nel tempo.
Il composto tio-SN38 (IDN6156) è stato trasformato in tio-CPT11 (tio-Irinotecan) in accordo alle procedure riportate in letteratura per la conversione di SN38 in CPT11 (Irinotecan). Il composto tio-irinotecan così ottenuto è stato confrontato in vivo con lo stretto analogo non solforato in uso clinico (CPT11) su un modello di tumore del polmone caratterizzato per la sua sensibilità agli standard di riferimento.
I dati riportati in tabella mostrano che il composto solforato tio-CPT11 risulta più potente dell’analogo non solforato CPT11, pur mantenendo lo stesso livello di efficacia con maggiore tollerabilità e un migliore indice terapeutico.
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Bianchetti Giuseppe ed altri Tabella
Attività antitumorale di topotecan (TPT), CPT11 e Tio-irinotecan sullo xenotrapianto di tumore polmonare umano H460 (i.v. q4dx4)
Drug<a>Dose TWI%<b>LCK<c>Max<d>Tox/Tot<e>(mg/kg/inj.) (0,5g) BWL%
CPT 11 50 91 1,8 15 0/5
Tio-CPT11 10 94 2,3 9 0/5
<a>Tutti i composti sono stati sciolti in acqua distillata
<b>Inibizione di peso del tumore
<c>Log10uccisione cellulare nel tumore trattato calcolato a un peso tumorale medio di 0,5 g
<d>massima perdita di peso osservata
<e>Numero di morti per tossicità/ numero totale di topi
In un altro aspetto, l’invenzione riguarda composizioni farmaceutiche contenenti un composto di formula (I) insieme a veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili. Le forme farmaceutiche idonee alla somministrazione orale o parenterale dei composti (I) possono essere solide, preferibilmente capsule, compresse e granuli, o liquide, preferibilmente soluzioni iniettabili e per infusione.
I composti dell’invenzione, opportunamente formulati, possono essere utilizzati per il trattamento di tumori solidi e leucemie, in particolare tumori del polmone, ovaio, mammella, stomaco, fegato, prostata, sarcoma dei tessuti molli, testa e collo, esofago, pancreas, colon, retto, glioblastoma, leucemie mielocitiche croniche e acute.
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Bianchetti Giuseppe ed altri ESEMPI ESEMPIO I - 20-OTES-camptotecina
Camptotecina (0,100 g, 0,287 mmol), viene sospesa in dimetil formammide anidra (3 mL), in atmosfera inerte e alla risultante sospensione si aggiunge imidazolo (0,980 g, 1,44 mmol). La miscela è agitata per 10’ minuti, successivamente viene gocciolato il trietilsilil cloruro, (TES-Cl), (0,193 mL, 1,15 mmol), seguita dall’aggiunta di 4-dimetilammino piridina, (DMAP), (0,040 g 0,287 mmol). Dopo 46 h la miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto, (si segue mediante TLC la scomparsa completa del reagente, eluente CH2Cl2/MeOH = 30/1). Il solido viene successivamente ridisciolto con CH2Cl2e lavato con H2O e NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(2 X 10 mL). Le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4, si filtra e si concentra sotto vuoto. Si ottengono (0,133 g, 0,287 mmol) di prodotto desiderato. Solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.82 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.65 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.57 (s, 1 H, H-14), 5.67 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.29 (s, 2 H, H-5), 5.25 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 2.00-1.84 (m, 2 H, H-19), 1.03-0.93 (m, 12 H), 0.80-0.71 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.7, 157.6, 152.5, 151.5, 149.0, 145.9, 130.9, 130.4, 130.0, 128.4, 128.1, 128.0, 127.9, 118.9, 94.4, 75.3, 66.0, 50.0, 33.2, 7.9, 7.2, 6.4.
ESEMPIO II - 20-OTES-Tio-camptotecina
Camptotecina 20-OTES (0,664 g, 1,44 mmol), viene sciolta con xilene anidro (20 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte. Successivamente si introduce il reagente di Lawesson (LR), (0,523 g, 1,29 mmol), si porta la - 13 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri reazione a 90°C. La miscela di reazione è fatta reagire per 18 h a 90°C, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/1). Il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 4/1 poi 7/2). Si ottengono (0,578 g, 1,21 mmol, 84%) del composto desiderato. Solido giallo intenso.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (s, 1 H, Ar, H-7) 8.29 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.03 (s, 1 H, H-14), 7.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.86 (t, 1 H, J = 21.8 Hz, Ar), 7.69 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 6.15 (d, 1 H, J = 16.9 Hz, H-17), 5.62 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.57 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.34 (d, 1 H, J = 16.9 Hz, H-17), 1.94 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.90 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.05-0.91 (m, 12 H), 0.82-0.71 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.3, 171.5, 151.9, 149.1, 148.3, 147.2, 130.8, 130.6, 130.6, 130.1, 128.3, 128.2, 128.2, 128.0, 104.5, 75.0, 68.8, 56.3, 33.5, 7.7, 7.2, 6.4.
ESEMPIO III - Sintesi della Tio-camptotecina (IDN 6070)
20-OTES Tio-camptotecina (0,150 g, 0,314 mmol) viene sciolta in THF anidro (10 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,140 mL, 0,816 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 48 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/1). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 2/1 poi 1/1). Si ottengono (0,112 g, 0,307 mmol, 98%) del composto desiderato. Solido giallo intenso.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.27 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.13 (s, 1 H, H-14), 7.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.86 (t, 1 H, J = 21.8 Hz, Ar), 7.70 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 6.25 (d, 1 H, J = 16.9 Hz, H-17), - 14 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 5.62 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.58 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.37 (d, 1 H, J = 16.9 Hz, H-17), 3.80 (s, 1 H, OH), 1.90 (q, 2 H, H-19), 1.03 (t, 3 H, J = 7.2 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.5, 172.6, 151.8, 149.1, 148.7, 145.5, 130.9, 130.8, 130.5, 129.9, 128.3 (2 C), 128.2, 128.0, 104.3, 72.3, 69.2, 56.3, 32.0, 7.8.
ESEMPIO IV - 20-OTES SN-38
SN-38 (0,100 g, 0,255 mmol), viene sospeso in dimetil formammide anidra (5 mL), in atmosfera inerte e alla risultate sospensione si aggiunge imidazolo (0,087 g, 1,28 mmol). La miscela è agitata per 10’ minuti, successivamente viene gocciolato il trietilsilil cloruro, (TES-Cl), (0,171 mL, 1,02 mmol), seguita dall’aggiunta di 4-dimetilammino piridina, (DMAP), (0,031 g 0,255 mmol). Dopo 52 h la miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto, si segue mediante TLC (CH2Cl2/MeOH = 10/1) la scomparsa completa del reagente. Il solido viene successivamente ridisciolto con CH2Cl2e lavato con H2O e NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(2 X 10 mL). Le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4, si filtra e si concentra sotto vuoto. Si ottengono (0,121 g, 0,240 mmol, 94%) di prodotto desiderato. Solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.26 (br s, 1 H,OH), 8.14 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar, H-12), 7.58 (s, 1 H, H-14), 7.49 (dd, 1 H, J1= 9.2 Hz J2= 2.2 Hz, H-11), 7.46 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H-9), 5.70 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.28 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.23 (s, 2 H, H-5), 3.05 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.97-1.81 (m, 2 H, H-19), 1.32 (t, 3 H, J = 7.5 Hz, Me), 0.98-0.88 (m, 12 H), 0.77-0.68 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.1, 157.9, 156.6, 152.1, 149.0, 146.7, 144.6, 143.6, 131.9, 128.7, 126.9, 122.8, 117.9, 105.5, 98.5, - 15 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 75.4, 65.9, 49.5, 32.9, 23.2, 13.5, 7.8, 7.2, 6.4.
ESEMPIO V - 10-OTBDMS-20-OTES SN-38
20-OTES SN-38 (0,121 g, 0,240 mmol), viene sciolto con una miscela anidra di CH2Cl2/THF = 1:1 (8 mL) e in atmosfera inerte. Si aggiunge imidazolo (0,081 g, 1,20 mmol) e dopo 10’ minuti, viene addizionato il<t>butildimetilsilil cloruro, (TBDMS-Cl), (0,144 mg, 0,957 mmol), seguita dall’aggiunta di 4-dimetilammino piridina, (DMAP), (0,029 g 0,240 mmol). Dopo 18 h la miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto, si segue mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/1) la scomparsa del reagente. Il solido viene successivamente ridisciolto con CH2Cl2e lavato H2O e NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(2 X 10 mL) e le fasi organiche vengono riunite ed anidrificate con Na2SO4. Si filtra e si concentra sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 1/1). Si ottengono (0,127 g, 0,205 mmol, 85%) di prodotto desiderato. Solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.49 (s, 1 H, H-14), 7.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H-9), 7.38 (dd, 1 H, J1= 8.8 Hz J2= 2.5 Hz, H-11), 5.67 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.25 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.23 (s, 2 H, H-5), 3.11 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.99-1.82 (m, 2 H, H-19), 1.38 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me), 1.04 (s, 9 H), 1.00-0.92 (m, 12 H), 0.78-0.69 (m, 6 H), 0.30 (s, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.9, 157.7, 155.1, 151.5, 150.1, 146.8, 145.6, 143.5, 132.2, 128.2, 126.9, 125.9, 118.0, 110.5, 97.7, 75.4, 66.0, 49.3, 33.2, 25.6, 23.1, 18.3, 13.7, 7.9, 7.2, 6.4, -4.3.
ESEMPIO VI - 10-OTBDMS 20-OTES TioSN-38
SN-38 10-OTBDMS 20-OTES (0,127 g, 0,205 mmol), viene sciolto con - 16 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri xilene anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte. Successivamente si introduce il reagente di Lawesson (LR), (0,075 g, 0,184 mmol), si porta la reazione a 90°C. La miscela di reazione è fatta reagire per 23 h a 90°C, si controlla mediante TLC (Esano/AcOEt = 2/1) la scomparsa del reagente. Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 5/1). Si ottengono (0,042 g, 0,066 mmol, 32%) del composto desiderato. Solido giallo intenso.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, Ar, H-12), 7.96 (s, 1 H, H-14), 7.43 (d, 1 H, J = 2.6 Hz, H-9), 7.41 (dd, 1 H, J1= 8.8 Hz J2= 2.6 Hz, H-11), 6.16 (d, 1 H, J = 17.1 Hz, H-17), 5.56 (d, 1 H, J = 20.0 Hz, H-5), 5.50 (d, 1 H, J = 20.0 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 3.18 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.91 (q, 2 H, J = 7.4 Hz, H-19), 1.41 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me), 1.05 (s, 9 H), 1.03-0.92 (m, 12 H), 0.81-0.72 (m, 6 H), 0.31 (s, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.1, 171.5, 155.4, 149.4, 149.3, 147.4, 145.7, 143.6, 132.4, 129.9, 128.5, 126.5, 126.2, 110.5, 104.1, 75.0, 68.8, 55.8, 33.5, 25.7, 23.2, 18.4, 13.9, 7.8, 7.2, 6.5, -4.3.
ESEMPIO VII - 20-OTES TioSN-38
10-OTBDMS 20-OTES TioSN-38 (0,042 g, 0,066 mmol) viene sciolto in THF anidro (4 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,013 mL, 0,080 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 3 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 2/1). Il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 2/1 poi 1/1). Si ottengono (0,034 g, 0,065 mmol, 99%) del composto desiderato. Solido giallo intenso.
- 17 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar, H-12), 7.96 (s, 1 H, H-14), 7.44 (dd, 1 H, J1= 8.8 Hz J2= 2.6 Hz, H-11), 7.43 (d, 1 H, J = 2.6 Hz, H-9), 6.16 (d, 1 H, J = 17.1 Hz, H-17), 6.02 (br s, 1 H, OH), 5.55 (d, 1 H, J = 19.7 Hz, H-5), 5.49 (d, 1 H, J = 19.7 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.9 Hz, H-17), 3.16 (q, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.91 (q, 2 H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.39 (t, 3 H, J = 7.9 Hz, Me), 1.03-0.92 (m, 12 H), 0.81-0.72 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.0, 171.7, 155.6, 149.1, 149.0, 147.3, 145.2, 143.7, 132.5, 130.0, 128.7, 126.7, 122.4, 105.5, 104.2, 75.1, 68.9, 55.8, 33.5, 23.1, 13.7, 7.7, 7.2, 6.4.
ESEMPIO VIII - TioSN-38 (IDN 6156)
20-OTES TioSN-38 (0,034 g, 0,065 mmol) viene sciolto in THF anidro (4 mL) sotto agitazione ed in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,025 mL, 0,150 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 40 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/1). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 1/3). Si ottengono (0,026 g, 0,064 mmol, 98%) del composto desiderato. Solido giallo intenso.
<1>H NMR (THF-d8, 400 MHz) δ 9.23 (br s, 1 H, OH), 8.06 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar, H-12), 7.88 (s, 1 H, H-14), 7.41 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H-9), 7.38 (dd, 1 H, J1= 9.2 Hz J2= 2.8 Hz, H-11), 6.08 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17), 5.67 (br s, 1 H, OH), 5.50 (s, 2 H, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 3.22 (q, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.90 (q, 2 H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.42 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me), 0.97 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (THF-d8, 100 MHz) δ 173.0, 172.1, 157.5, 149.6, 149.2, 146.1, 145.0, 142.6, 132.3, 130.1, 128.9, 127.6, 122.3, 104.9, 102.3, 72.3, 68.5, 55.8, 31.7, 22.7, 13.1, 7.3.
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Bianchetti Giuseppe ed altri ESEMPIO IX - 20-OTES Topotecan
Topotecan (0,100 g, 0,238 mmol), viene sospeso in dimetil formammide anidra (5 mL), in atmosfera inerte e alla risultate sospensione si aggiunge imidazolo (0,081 g, 1,19 mmol). La miscela è agitata per 10’ minuti, successivamente viene gocciolato il trietil silil cloruro, (TES-Cl), (0,160 mL, 0,952 mmol), seguita dall’aggiunta di 4-dimetil ammino piridina, (DMAP), (0,029 g 0,238 mmol). Dopo 52 h la miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto, si segue mediante TLC (CH2Cl2/MeOH = 10/1) la scomparsa completa del reagente. Il solido viene successivamente ridisciolto con CHCl3e H2O e NH4Cl saturo, la fase acquosa viene estratta con CHCl3(2 X 15 mL). Le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4, si filtra e si concentra sotto vuoto. Si ottengono (0,120 g, 0,224 mmol, 94%) di prodotto desiderato. Solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.65 (br s, 1 Η, ΟH), 8.26 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-11), 7.58 (s, 1 H, H-14), 5.67 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.25 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.20 (s, 2 H, H-5), 4.71 (s, 2 H), 2.81 (s, 6 H, 2 Me), 1.97-1.81 (m, 2 H, H-19), 0.98-0.88 (m, 12 H), 0.77-0.68 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.1, 157.9, 156.6, 152.1, 150.8, 146.8, 144.3, 134.3, 131.2 129.9, 127.9, 123.0, 118.9, 110.1, 98.5, 75.4, 65.9, 51.1, 50.0, 43.1, 32.9, 7.8, 7.2, 6.4.
ESEMPIO X - 10-OTBDMS 20-OTES Topotecan
20-OTES Topotecan (0,120 g, 0,224 mmmol), viene sciolto con una miscela anidra di CH2Cl2/THF = 1:1 (8 mL) e in atmosfera inerte. Si aggiunge imidazolo (0,076 g, 1,12 mmol) e dopo 10’ minuti, viene addizionato il<t>Butil - 19 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri dimetil silil cloruro, (TBDMS-Cl), (0,135 mg, 0,896 mmol), seguito dall’aggiunta di 4-dimetil ammino piridina, (DMAP), (0,027 g 0,224 mmol). Dopo 21 h la miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto, si segue mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/1) la scomparsa del reagente. Il solido viene successivamente ridisciolto con CHCl3e H2O e NH4Cl saturo, la fase acquosa viene estratta con CHCl3(2 X 15 mL). Le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4, si filtra e si concentra sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 1/1). Si ottengono (0,116 g, 0,179 mmol, 80%) di prodotto desiderato. Solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.26 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.81 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-11), 7.59 (s, 1 H, H-14), 5.64 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.22 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.19 (s, 2 H, H-5), 4.71 (s, 2 H), 2.81 (s, 6 H, 2 Me), 1.97-1.81 (m, 2 H, H-19), 1.04 (s, 9 H), 0.98-0.88 (m, 12 H), 0.77-0.68 (m, 6 H), 0.30 (s, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.7, 157.7, 155.1, 151.5, 150.0, 146.8, 144.3, 134.3, 131.2 129.9, 127.9, 123.0, 118.9, 110.1, 98.5, 75.4, 65.9, 51.1, 50.0, 43.9, 32.9, 25.6, 18.3, 7.8, 7.2, 6.4, -4.3.
ESEMPIO XI - 10-OTBDMS 20-OTES Tio-Topotecan
10-OTBDMS 20-OTES Topotecan (0,116 g, 0,179 mmmol), viene sciolto con xilene anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte. Successivamente si introduce il reagente di Lawesson (LR), (0,065 g, 0,161 mmol), si porta la reazione a 90°C. La miscela di reazione è fatta reagire per 23 h a 90°C, si controlla mediante TLC (Esano/AcOEt = 2/1) la scomparsa del reagente. Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato - 20 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 5/1). Si ottengono (0,047 g, 0,072 mmol, 40%) del composto desiderato. Solido giallo intenso.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.96 (s, 1 H, H-14), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-11), 6.16 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.52 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.48 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 4.73 (s, 2 H), 2.81 (s, 6 H, 2 Me), 1.92 (q, 2 H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.04 (s, 9 H), 0.98-0.88 (m, 12 H), 0.77-0.68 (m, 6 H), 0.30 (s, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.5, 171.5, 155.1, 149.9, 149.4, 147.2, 144.3, 134.3, 132.1 129.9, 127.9, 126.5, 123.0, 110.1, 104.2, 75.4, 67.9, 55.1, 50.0, 43.9, 32.9, 25.6, 18.3, 7.8, 7.2, 6.4, -4.3.
ESEMPIO XII - 20-OTES Tio-Topotecan
10-OTBDMS 20-OTES Tio-Topotecan (0,047 g, 0,072 mmol) viene sciolto in THF anidro (4 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,014 mL, 0,086 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 4 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 2/1). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 2/1 poi 1/1). Si ottengono (0,039 g, 0,071 mmol, 99%) del composto desiderato. Solido giallo intenso.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.96 (s, 1 H, H-14), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-11), 6.16 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 6.02 (br s, 1 H, OH), 5.52 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.48 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 4.73 (s, 2 H), 2.81 (s, 6 H, 2 Me), 1.92 (q, 2 H, J = 7.2 Hz, H-19), 0.98-0.88 - 21 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri (m, 12 H), 0.77-0.68 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.5, 171.5, 155.1, 149.9, 149.4, 147.2, 144.3, 134.3, 132.1 129.9, 127.9, 126.5, 123.0, 110.1, 104.2, 75.4, 67.9, 55.1, 50.0, 43.9, 32.9, 7.8, 7.2, 6.4.
ESEMPIO XIII - Tio-Topotecan (IDN 6180)
Tio-Topotecan 10-OH 20-OTES (0,039 g, 0,071 mmol) viene sciolto in THF anidro (4 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,026 mL, 0,163 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 40 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/2). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 1/3). Si ottengono (0,030 g, 0,069 mmol, 98%) del composto desiderato. Solido giallo intenso.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.96 (s, 1 H, H-14), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-11), 6.16 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 6.02 (br s, 1 H, OH), 5.52 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.48 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 4.73 (s, 2 H), 3.84 (br s, 1 H, OH), 2.81 (s, 6 H, 2 Me), 1.92 (q, 2 H, J = 7.6,<Hz H-19), 1.03 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me),. 13C NMR (CDCl3, 100 MHz)>δ 172.5, 171.5, 155.1, 149.9, 149.4, 147.2, 144.3, 134.3, 132.1 129.9, 127.9,126.5, 123.0, 110.1, 104.2, 72.4, 67.9, 55.1, 50.0, 43.9, 32.9, 7.8.
ESEMPIO XIV - Sintesi della 20-OTES 10-idrossicamptotecina 10-idrossicamptotecina (0,100 g, 0,275 mmol), viene sospesa in dimetil formammide anidra (5 mL), in atmosfera inerte e alla risultate sospensione si aggiunge imidazolo (0,225 g, 3.31 mmol). La miscela è agitata per 10’ minuti, successivamente viene gocciolato il trietilsilil cloruro, (TES-Cl), (0,460 mL, - 22 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 2,75 mmol), seguita dall’aggiunta di 4-dimetilammino piridina, (DMAP), (0,068 g, 0,550 mmol). Dopo 24 h la miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto, si segue la scomparsa completa del reagente mediante TLC (CH2Cl2/MeOH = 20/1). Il solido viene successivamente ridisciolto con CH2Cl2e lavato con H2O e NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(2 X 10 mL). Le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4. Si filtra e si concentra sotto vuoto. Si ottengono (0,124 g, 0,259 mmol, 94%) di prodotto desiderato. Solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3+ 5% CD3OD, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.05 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar), 7.50 (s, 1 H, H-14), 7.39 (dd, 1 H, J1= 9.2 Hz J2= 2.4 Hz, H-11), 7.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H-9), 5.60 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.21 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.15 (s, 2 H, H-5), 1.97-1.81 (m, 2 H, H-19), 0.98-0.88 (m, 12 H), 0.76-0.68 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3+ 5% CD3OD, 100 MHz) δ 172.2, 157.8, 156.7, 151.8, 149.2, 146.1, 144.1, 130.9, 129.8, 129.0, 128.6, 123.2, 117.8, 108.8, 98.1, 75.4, 65.8, 50.0, 32.9, 7.7, 7.1, 6.3.
ESEMPIO XV - 10-OTBDMS-20-OTES Camptotecina
10-idrossi-20-OTES-Camptotecina (0,105 g, 0,219 mmol), viene sciolta con una miscela anidra di CH2Cl2/THF = 1:1 (4 mL) e in atmosfera inerte. Si aggiunge imidazolo (0,097 g, 1,42 mmol) e dopo 10’ minuti, viene addizionato il<t>Butildimetilsilil cloruro, (TBDMS-Cl), (0,164 mg, 1,10 mmol), seguita dall’aggiunta di 4-dimetilammino piridina, (DMAP), (0,040 g, 0,329 mmol). Dopo 18 h la miscela di reazione viene evaporata sotto vuoto, si segue la scomparsa del reagente mediante TLC (Cicloesano/AcOEt = 1/3). Il solido viene successivamente ridisciolto con CH2Cl2e lavato con H2O e - 23 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri NH4Cl saturo, la fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(2 X 10 mL). Le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4. Si filtra e si concentra sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Cicloesano/AcOEt = 1/3). Si ottengono (0,117 g, 0,197 mmol, 90%) di prodotto desiderato. Solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H, Ar, H-7), 8.13 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar, H-12), 7.51 (s, 1 H, H-14), 7.39 (dd, 1 H, J1= 9.2 Hz J2= 2.8 Hz, H-11), 7.22 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H-9), 5.66 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.25 (s, 2 H, H-5), 5.24 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 1.99-1.82 (m, 2 H, H-19), 1.03 (s, 9 H), 1.00-0.92 (m, 12 H), 0.78-0.69 (m, 6 H), 0.29 (s, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.0, 157.7, 155.1, 151.5, 150.6, 146.1, 145.1, 131.4, 129.4, 129.3, 128.7, 126.7, 118.3, 114.5, 97.7, 75.3, 66.0, 49.9, 33.1, 25.6, 18.3, 7.9, 7.2, 6.4, -4.3.
ESEMPIO XVI - 10-OTBDMS-20-OTES TioCamptotecina
10-OTBDMS 20-OTES Camptotecina (0,350 g, 0,589 mmol), viene sciolta con xilene anidro (10 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte. Successivamente si introduce il reagente di Lawesson (LR), (0,590 g, 1,47 mmol), si porta la reazione a 90°C. La miscela di reazione è fatta reagire per 18 h a 95°C, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Cicloesano/AcOEt = 1/1). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Cicloesano/AcOEt = 4/1). Si ottengono (0,323 g, 0,530 mmol, 90%) del composto desiderato. Solido giallo intenso.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H, Ar, H-7), 8.16 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.97 (s, 1 H, H-14), 7.40 (dd, 1 H, J1= 9.2 Hz J2= 2.8 Hz, - 24 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri H-11), 7.26 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H-9), 6.15 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.58 (d, 1 H, J = 20.0 Hz, H-5), 5.53 (d, 1 H, J = 20.0 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 1.91 (q, 2 H, J = 7.4 Hz, H-19), 1.04 (s, 9 H), 1.02-0.92 (m, 12 H), 0.82-0.72 (m, 6 H), 0.30 (s, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.1, 171.5, 155.5, 149.8, 148.6, 147.3, 145.3, 131.5, 130.1, 129.8, 129.1, 128.3, 127.0, 114.5, 104.0, 75.0, 68.8, 56.3, 33.5, 25.6, 18.3, 7.8, 7.2, 6.4, -4.3.
ESEMPIO XVII - Sintesi della 10-idrossi-TioCamptotecina (IDN 6181)
Tio-Camptotecina 10-OTBDMS 20-OTES (0,320 g, 0,524 mmol) viene sciolto in THF anidro (8 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,670 mL, 4.19 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 20 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (CH2Cl2/MeOH = 25/1). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 25/1 poi 20/1). Si ottengono (0,189 g, 0,498 mmol, 95%) del composto desiderato. Solido giallo intenso.
<1>H NMR (THF-d8, 400 MHz) δ 9.20 (br s, 1 H, OH), 8.37 (s, 1H, Ar, H-7), 8.05 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar, H-12), 7.89 (s, 1 H, H-14), 7.39 (dd, 1 H, J1= 9.2 Hz J2= 2.8 Hz, H-11), 7.22 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H-9), 6.07 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17), 5.70 (br s, 1 H, OH), 5.47 (s, 2 H, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 1.89 (q, 2 H, J = 7.6 Hz, H-19), 0.97 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (THF-d8, 100 MHz) δ 173.0, 172.1, 157.4, 149.7, 149.0, 146.1, 144.5, 131.3, 130.5, 130.2, 129.7, 128.6, 123.0, 108.9, 102.3, 72.3, 68.5, 56.5, 31.7, 7.3.
- 25 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri ESEMPIO XVIII - Tiotopotecan cloridrato (IDN 6180)
10-idrossi-tiocamptotecina (0,150 g, 0,421 mmol) viene sciolta in una miscela di CH2Cl2anidro (3.5 mL) e n-Propanolo (1,8 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte. Successivamente si gocciola bis(dimetilammino)metano (0,092 g, 0,905 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 4 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (CH2Cl2/MeOH = 25/1). Dopo circa 5 h di reazione si introduce una miscela di 0,125 g di HCl concentrato in 1 mL di n-Propanolo e si lascia reagire per altre 16 h. Il prodotto viene filtrato e lavato più volte con CH2Cl2e Et2O. Si ottengono (0,168 g, 0,370 mmol, 88%) del composto desiderato. Solido arancione-rosso.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.51 (br s, 1 H, OH), 9.78 (br s, 1 H, OH), 9.06 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.21 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar), 7.76 (s, 1 H, H-14), 7.72 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar), 5.91 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.50 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.49 (s, 2 H, H-5), 4.73 (s, 1H, CH2NMe2), 4.72 (s, 1H, CH2NMe2), 2.83 (s, 3 H, Me), 2.82 (s, 3 H, Me), 1.87 (q, 2 H, J = 7.6 Hz, H-19), 0.85 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 172.7, 172.1, 158.8, 149.6, 148.8, 147.0, 144.2, 133.7, 130.6, 130.6, 129.9, 127.5, 123.2, 109.1, 103.6, 72.8, 68.6, 57.4, 51.1, 43.1, 31.2, 8.3.
ESEMPIO XIX - 5-F-20-OTES-camptotecina
Camptotecina 20-OTES (0,100 g, 0,216 mmol) viene sciolta in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si porta la temperatura a -78°C e si gocciola LiHMDS soluzione 1,0 M in THF (0,260 mL, 0,260 mmol). Dopo 20’ si introduce NFSI (0,089 g, 0,281 mmol) in THF anidro (2 mL). Dopo 2 h a -78°C si lascia salire la temperatura a - 26 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 25°C e si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/2). Si nota la formazione di due diastereoisomeri e dopo 3 h a temperatura ambiente si spegne la reazione aggiungendo NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(3 x 15 mL) e le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4. Si filtra e si concentra sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 3/1, poi 2/1 e infine 1/1). Si ottengono (0,101 g, 0,210 mmol, 97%,) della miscela dei due isomeri (rapporto degli isomeri 1:1) come solido giallo pallido. I due isomeri vengono separati mediante ulteriore cromatografia. In ordine di eluizione:
1° diastereomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.96 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.87 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.69 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.47 (d, 1 H,<1>JHF= 61.2 Hz, H-5), 7.45 (s, 1 H, H-14), 5.62 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.22 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.02-1.84 (m, 2 H, H-19), 1.03-0.93 (m, 12 H), 0.80-0.71 (m, 6 H).
<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.4, 157.5, 152.3, 151.1, 150.2 (d, J = 1.5 Hz), 150.3 (d, J = 1.5 Hz), 143.6 (d, J = 5.3 Hz), 133.7, 131.7, 130.2, 128.9, 128.4, 127.9 (d, J = 15.0 Hz), 126.3 (d, J = 15.0 Hz), 121.8, 98.9, 93.8 (d,<1>JCF= 213.2 Hz, C-5), 75.1, 65.7, 33.1, 7.8, 7.2, 6.4.
2° diastereomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.96 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.87 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.68 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.51 (d, 1 H,<1>JHF= 60.8 Hz, H-5), 7.42 (s, 1 H, H-14), 5.62 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17), 5.20 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17), 2.02-1.82 (m, 2 H, H-19), 1.04-0.93 (m, 12 H), 0.80-0.71 (m, 6 H).
<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.2, 157.8, 152.5, 151.2, 150.3, 143.7, 133.7 (d, J = 2.4 Hz), 131.7, 130.2, 128.9, 128.3, 127.9 (d, J = 2.3 Hz), 126.3 (d, J = - 27 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 16.7 Hz), 121.8 (d, J = 1.5 Hz), 99.0, 93.8 (d,<1>JCF= 214.8 Hz, C-5), 75.0, 65.8, 33.3, 7.9, 7.1, 6.4.
ESEMPIO XX - Preparazione del diastereomero 1 del 5-F-20-OH-camptotecina
Il primo diastereomero del 5-F-20-OTES-camptotecina (0,025 g, 0,052 mmol) viene sciolto in THF anidro (5 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte. Successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,060 mL, 0,368 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 28 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/2). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene cromatografato (SiO2, Esano/AcOEt = 1/1). Si ottengono (0,019 g, 0,051 mmol, 98%) del composto desiderato come solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.96 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.87 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.69 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.59 (s, 1 H, H-14), 7.46 (d, 1 H,<1>JHF= 61.2 Hz, H-5), 5.69 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.26 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 3.87 (br s, 1 H, OH), 2.01-1.81 (m, 2 H, H-19), 1.05 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.5, 157.6, 151.1, 151.0, 150.2, 144.1, 133.9, 131.9, 130.0, 129.0, 128.5, 127.8, 126.4, 121.7, 98.8, 93.8 (d,<1>JCF= 214.0 Hz, C-5), 72.5, 66.0, 31.5, 7.8.
ESEMPIO XXI - Preparazione del diastereomero 2 del 5-F-20-OH-camptotecina
Il secondo diastereomero del 5-F-20-OTES-camptotecina (0,025 g, 0,052 mmol) viene sciolto in THF anidro (5 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,060 mL, - 28 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 0,368 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 28 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/2). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene cromatografato (SiO2, Esano/AcOEt = 1/1). Si ottengono (0,018 g, 0,050 mmol, 97%) del composto desiderato come solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.96 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.88 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.69 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.56 (s, 1 H, H-14), 7.51 (d, 1 H,<1>JHF= 60.4 Hz, H-5), 5.69 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.25 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 3.87 (br s, 1 H, OH), 1.98-1.78 (m, 2 H, H-19), 1.04 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.3, 157.7, 151.2, 151.2, 150.2, 144.2, 133.8, 131.9, 130.0, 129.0, 128.5, 127.8, 126.4, 121.6, 98.9, 93.7 (d,<1>JCF= 214.0 Hz, C-5), 72.5, 66.1, 31.6, 7.8.
ESEMPIO XXII - Preparazione della 5-N3-20-OTES-camptotecina Camptotecina 20-OTES (0,100 g, 0,216 mmol) viene sciolta in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si porta la temperatura a -78°C e si gocciola LiHMDS soluzione 1,0 M in THF (0,260 mL, 0,260 mmol). Dopo 20’ si introduce Tosil azide (TsN3) (0,055 g, 0,281 mmol) in THF anidro (2 mL). Dopo 2 h a -78°C si lascia salire la temperatura a 25°C e si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 2/1). Si nota la formazione di due diastereoisomeri e dopo 2h 1⁄2 a temperatura ambiente si spegne la reazione aggiungendo NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(3 x 15 mL) e le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4. Si filtra e si concentra sotto vuoto. Il residuo, costituito da due diastereomeri, viene purificato mediante - 29 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 3/1, poi 2/1 e infine 1/1). Si ottengono (0,106 g, 0,210 mmol, 97%) della miscela dei due isomeri (rapporto degli isomeri 1:1) come solido giallo pallido. I due isomeri vengono separati mediante ulteriore cromatografia. In ordine di eluizione:
1° diastereomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.86 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.68 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.49 (s, 1 H, H-14), 6.97 (s, 1 H, H-5), 5.65 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.26 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.01-1.84 (m, 2 H, H-19), 1.03-0.94 (m, 12 H), 0.80-0.71 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.6, 158.3, 152.2, 150.8, 150.0, 144.0, 132.9, 131.4, 130.1, 128.6, 128.3, 128.2, 128.1, 120.8, 98.7, 75.4, 75.2, 65.7, 33.1, 7.9, 7.2, 6.4.
2° diastereomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.86 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.68 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.46 (s, 1 H, H-14), 6.99 (s, 1 H, H-5), 5.66 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.22 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.02-1.84 (m, 2 H, H-19), 1.03-0.94 (m, 12 H), 0.80-0.71 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.4, 158.4, 152.3, 150.9, 150.0, 144.0, 132.9, 131.4, 130.1, 128.6, 128.3, 128.2, 128.1, 120.8, 98.7, 75.3, 75.1, 65.8, 33.3, 7.9, 7.2, 6.4.
ESEMPIO XXIII - Preparazione del diastereomero 1 della 5-N3-20-OH-camptotecina
Il diastereomero 1 del 5-N3-20-OTES-camptotecina (0,070 g, 0,139 mmol) viene sciolto in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,170 mL, - 30 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 1,016 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 26 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt =1/1). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 1/1). Si ottengono (0,053 g, 0,136 mmol, 98%) del composto desiderato come solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.93 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.85 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.67 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.63 (s, 1 H, H-14), 6.97 (s, 1 H, H-5), 5.70 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.29 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 3.99 (br s, 1 H, OH), 2.00-1.84 (m, 2 H, H-19), 1.04 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.6, 158.3, 150.8, 150.7, 149.8, 144.4, 133.1, 131.5, 129.9, 128.6, 128.3, 128.3, 128.1, 120.6, 98.6, 75.4, 72.7, 66.0, 31.5, 7.8.
ESEMPIO XXIV - Preparazione del diastereomero 2 del 5-N3-camptotecina
Il diastereomero 2 del 5-N3-20-OTES-camptotecina (0,055 g, 0,109 mmol) viene sciolto in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,135 mL, 0,820 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 26 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente di partenza mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/1). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 1/1). Si ottengono (0,042 g, 0,107 mmol, 98%) del composto desiderato come solido giallo pallido.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.23 (d, 1 H, J = - 31 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 8.4 Hz, Ar), 7.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.85 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.68 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.60 (s, 1 H, H-14), 7.00 (s, 1 H, H-5), 5.74 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.28 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 3.86 (br s, 1 H, OH), 1.98-1.82 (m, 2 H, H-19), 1.04 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.4, 158.4, 150.9, 150.7, 149.8, 144.5, 133.0, 131.5, 129.9, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1, 120.6, 98.6, 75.3, 72.6, 66.1, 31.6, 7.8.
ESEMPIO XXV - Preparazione del 5-NH2-camptotecina
Il diastereomero 2 del 5-N3-20-OH-camptotecina (0,050 g, 0,129 mmol) viene sciolto in una miscela di THF anidro (1,5 mL) e MeOH anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si addiziona Pd/C (14 mg ~ 10%) e si fanno un paio di cicli vuoto/H2(H2baloon pressure). La miscela di reazione è fatta reagire per 3 h a temperatura ambiente e si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/3). Si filtra su celite e si lava con CH2Cl2(2 x 15 mL). Il solvente viene evaporato sotto vuoto ed un’analisi del grezzo di reazione mediante spettroscopia<1>H NMR rivela che il prodotto atteso è stato ottenuto come miscela 1:1 di due epimeri alla posizione C5. Cromatografia flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 35/1 poi 25/1) permette l’ isolamento della miscela dei due diastereomeri (0,046 g, 0,126 mmol, 98%).
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.22-8.17 (m, 1 H, Ar), 7.95-7.90 (m, 1 H, Ar), 7.85-7.78 (m, 1 H, Ar), 7.68-7.60 (m, 1 H, Ar), 7.58 (s, 0.5 H, H-14), 7.54 (s, 0.5 H, H-14) 6.50 (s, 0.5 H, H-5), 6.47 (s, 0.5 H, H-5), 5.74-5.64 (m, 1 H, H-17), 5.28-5.22 (m, 1 H, H-17), 4.00-2.40 (br s, 3 H, OH NH2), 1.98-1.82 (m, 2 H, H-19), 1.07-1.01 (m, 3 H, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.8 (2 C), 158.5 (2 C), 151.2 (2 C), 150.4 (2 C), - 32 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 149.7 (2 C), 144.5 (2 C), 132.7 (2 C), 131.0 (2 C), 129.8 (2 C), 128.5 (2 C), 128.3 (2 C), 128.0 (2 C), 127.8 (2 C), 120.2 (2 C), 113.8 (2 C), 97.7 (2 C), 72.7 (2 C), 66.3, 66.0 31.5 (2 C), 7.8, 7.8.
ESEMPIO XXVI - 5-di-t-butossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina
Camptotecina 20-OTES (0,100 g, 0,216 mmol) viene sciolta in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si porta la temperatura a -78°C e si gocciola LiHMDS soluzione 1,0 M in THF (0,281 mL, 0,281 mmol). Dopo 20’ si introduce il di-tert-butilazo dicarbossilato (DTBAC) (0,075 g, 0,324 mmol) in THF anidro (2 mL). Dopo 4 h a -78°C si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 3/1). Si nota la formazione dei due diastereoisomeri. Si spegne la reazione aggiungendo NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(3 x 15 mL) e le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4. Si filtra e si concentra sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 3/1). Si ottengono (0,145 g, 0,210 mmol, 97%) della miscela dei due isomeri. I due isomeri vengono separati mediante ulteriore cromatografia. In ordine di eluizione:
1° diastereoisomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.80 (br s, 1 H, Ar), 8.23 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.01 (br d, 1 H, Ar), 7.90-7.71 (m, 2 H, Ar), 7.70-7.45 (m, 2 H, Ar H-14), 6.52 (br s, 1 H, H-5), 5.61 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.23 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.03-1.81 (m, 2 H, H-19), 1.79-1.08 (br s, 18 H), 1.06-0.92 (m, 12 H), 0.80-0.70 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.7, 157.8, 155.5, 155.5, 152.0, 152.0, 151.2, 149.4, 145.0, 132.1, 130.6, 130.0, 128.7, 128.4, 127.9, 119.9, 98.2, 82.7, 81.5, 79.7, 75.2, - 33 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 65.7, 33.2, 28.3, 27.6, 7.7, 7.2, 6.4.
2° diastereoisomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.79 (br s,1 H, Ar), 8.23 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.01 (br d, 1 H, Ar), 7.85-7.76 (m, 2 H, Ar), 7.65 (br t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.52 (s, 1 H, H-14), 6.54 (br s, 1 H, H-5), 5.61 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.22 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.03-1.82 (m, 2 H, H-19), 1.76-1.08 (br s, 18 H), 1.04-0.92 (m, 12 H), 0.80-0.70 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.5, 157.9, 155.5, 155.5, 152.3, 152,0, 151.2, 149.4, 145.1, 132.1, 130.6, 130.0, 128.7, 128.4, 127.9, 119.9, 98.2, 82.9, 81.5, 79.6, 75.2, 65.8, 33.3, 28.3, 27.4, 7.8, 7.2, 6.4.
ESEMPIO XXVII - Preparazione del 1° diastereomero di 5-di-
<t>butossicarbonilidrazinocamptotecina
Il primo diastereomero del 5-di-<t>butossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina (0,050 g, 0,072 mmol) viene sciolto in THF anidro (4 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,088 mL, 0,542 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 35 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 3/2). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 3/2). Si ottengono (0,041 g, 0,071 mmol, 98%) del composto desiderato come solido giallo pallido.
Il prodotto viene ulteriormente purificato mediante cristallizzazione CH2Cl2/Pentano = 1/50.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.77 (br s, 1 H, Ar), 8.16 (br d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.97 (br s, 1 H, Ar), 7.86-7.50 (m, 4 H, Ar), 6.51 (br s, 1 H, H-5), 5.66 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.24 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 3.86 (br s, - 34 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 1 H, OH), 2.00-1.80 (m, 2 H, H-19), 1.79-1.13 (br s, 18 H), 1.03 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.7, 157.9, 155.5, 155.5, 152.1, 151.3, 150.7, 149.6, 145.7, 132.3, 130.7, 129.9, 128.7, 127.9, 127.6, 120.0, 97.9, 82.8, 81.6, 79.7, 72.7, 66.1, 31.8, 28.3, 27.7, 7.7.
ESEMPIO XXVIII - Preparazione del 2° diastereomero di 5-di-
<t>butossicarbonilidrazinocamptotecina
Il secondo diastereomero del 5-di-<t>butossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina (0,050 g, 0,072 mmol) viene sciolto in THF anidro (4.5 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,088 mL, 0,542 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 35 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 3/2). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 3/2). Si ottengono (0,040 g, 0,069 mmol, 96%) del composto desiderato come solido giallo pallido.
Il prodotto viene ulteriormente purificato mediante cristallizzazione CH2Cl2/Pentano = 1/50.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.79 (br s, 1 H, Ar), 8.22 (br d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.99 (br s, 1 H, Ar), 7.88-7.50 (m, 4 H, Ar), 6.53 (br s, 1 H, H-5), 5.65 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.26 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 3.80 (br s, 1 H, OH), 2.00-1.80 (m, 2 H, H-19), 1.79-1.13 (br s, 18 H), 1.03 (t, 3 H, J = 7.2 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.6, 157.9, 155.4, 155.4, 152.1, 151.3, 150.8, 149.5, 145.6, 132.3, 130.8, 129.8, 128.7, 127.9, 127.8, 119.8, 98.0, 83.0, 81.5, 79.7, 72.7, 66.3, 31.8, 28.3, 27.7, 7.8.
ESEMPIO XXIX - Preparazione della - 35 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 5-dibenzilossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina
Camptotecina 20-OTES (0,100 g, 0,216 mmol) viene sciolta in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si porta la temperatura a -78°C e si gocciola LiHMDS soluzione 1,0 M in THF (0,281 mL, 0,281 mmol). Dopo 20’ si introduce il dibenzil azodicarbossilato (0,097 g, 0,324 mmol) in THF anidro (2 mL). Dopo 3 h a -78°C si lascia salire la temperatura a 25°C e si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 3/1). Si nota la formazione di due diastereoisomeri. Dopo 90 min a temperatura ambiente si spegne la reazione aggiungendo NH4Cl saturo. La fase acquosa viene estratta con CH2Cl2(3 x 15 mL) e le fasi organiche vengono riunite e anidrificate con Na2SO4. Si filtra e si concentra sotto vuoto. Il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 4/1 poi 7/2). Si ottengono (0,161 g, 0,212 mmol, 98%) solido giallo pallido. I due isomeri vengono separati mediante ulteriore cromatografia. In ordine di eluizione:
1° diastereomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.70 (br s, 1 H, Ar), 8.39 (br s 1 H, Ar), 8.22 (br d, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.95 (br d, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.83 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.65 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.64-7.00 (m, 11 H, Ar H-14), 6.49 (br s, 1 H, H-5), 5.57 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.47-4.44 (m, 5 H), 1.98-1.82 (m, 2 H, H-19), 1.02-0.89 (m, 12 H), 0.80-0.70 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.6, 158.0, 156.3, 156.3, 153.0, 152.2, 151.0, 149.6, 144.8, 135.3, 132.1, 130.6, 130.0, 128.6-127.8 (11 C), 119.9, 98.4, 79.5, 75.2, 68.4, 67.9, 65.6, 33.0, 7.9, 7.2, 6.4.
2° diastereomero:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (br s, 1 H, Ar), 8.58 (br s 1 H, Ar), 8.20 (br s, 1 H, Ar), 7.93 (br s, Ar), 7.81 (br t, 1 H, J = 7.6 - 36 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri Hz, Ar), 7.63 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.56-6.90 (m, 11 H, Ar H-14), 6.52 (br s, 1 H, H-5), 5.55 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.44-4.71 (m, 5 H), 1.98-1.80 (m, 2 H, H-19), 1.05-0.90 (m, 12 H), 0.81-0.70 (m, 6 H).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.5, 157.9, 156.4, 156.4, 152.9, 152.4, 150.9, 149.4, 144.8, 135.3, 132.1, 130.6, 129.9, 128.6-127.8 (11 C), 119.9, 98.5, 79.3, 75.2, 68.4, 67.8, 65.6, 32.9, 7.8, 7.2, 6.4.
ESEMPIO XXX - Preparazione del 1° diastereomero di 5-dibenzilossicarbonilidrazinocamptotecina
Il 1° diastereomero di 5-dibenzilossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina (0,140 g, 0,184 mmol) viene sciolto in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,225 mL, 1.380 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 52 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 1/3). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 1/1 poi 2/3). Si ottengono (0,113 g, 0,175 mmol, 95%) del composto desiderato come solido giallo pallido. Il prodotto viene ulteriormente purificato mediante cristallizzazione CH2Cl2/Pentano = 1/50
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (br s, 1 H, Ar), 8.39 (br s 1 H, Ar), 8.12 (br d, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.95 (br s, 1 H, Ar), 7.74 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.65-6.66 (m, 12 H, Ar H-14), 6.48 (br s, 1 H, H-5), 5.55 (d, 1 H, J = 16.0 Hz, H-17), 5.42-4.44 (m, 5 H), 3.86 (br s, 1 H, OH), 1.92-1.72 (m, 2 H, H-19), 0.95 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.5, 158.0, 156.2, 156.0, 153.0, 150.9, 150.9, 149.5, 145.3, 135.4, 132.2, 130.7, 129.8, 128.7-127.8 (11 C), 119.9, 98.2, 79.6, 72.7, 68.5, 68.0, 65.9, 31.6, 7.8.
- 37 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri ESEMPIO XXXI - Preparazione del 2° diastereomero di 5-dibenzilossicarbonilidrazinocamptotecina
Il 2° diastereomero di 5-dibenzilossicarbonilidrazino-20-OTES-camptotecina (0,140 g, 0,184 mmol) viene sciolto in THF anidro (6 mL) sotto agitazione e in atmosfera inerte, successivamente si gocciola Et3N•3HF (0,150 mL, 0,921 mmol). La miscela di reazione è fatta reagire per 55 h a temperatura ambiente, si controlla la scomparsa del reagente mediante TLC (Esano/AcOEt = 3/2). Il solvente viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato mediante cromatografia flash (SiO2, Esano/AcOEt = 1/1). Si ottengono (0,113 g, 0,175 mmol, 95%) del composto desiderato come solido giallo pallido. Il prodotto viene ulteriormente purificato mediante cristallizzazione CH2Cl2/Pentano = 1/50
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.71 (br s, 1 H, Ar), 8.34 (br s 1 H, Ar), 8.18 (br s, 1 H, Ar), 7.94 (br s, 1 H, Ar), 7.79 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.70-6.70 (m, 12 H, Ar H-14), 6.52 (br s, 1 H, H-5), 5.53 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.44-4.48 (m, 5 H), 3.87 (br s, 1 H, OH), 1.90-1.70 (m, 2 H, H-19), 0.99 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, Me).<13>C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.4, 158.0, 156.3, 156.1, 153.0, 151.0, 150.9, 149.6, 145.3, 135.5, 132.3, 130.8, 129.8, 128.7-127.8 (11 C), 119.8, 98.4, 79.5, 72.7, 68.5, 67.8, 66.0, 31.6, 7.7.
Claims (8)
- - 38 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale I: R2 R1 R R3 S N N O OHO (I) dove: R rappresenta F, Cl, Br, I, -N3, NH2, -NR’R’’, -COOR’, -CONR’R’’, -NHR’’’-NR’R’’ in cui R’, R’’ e R’’’ possono essere H, alchile, arile, arilalchile, acile, alcossicarbonile, arilossicarbonile; R1 rappresenta alchile, aminoalchile, idrossialchile, nitrile, alcossimmino, arilossimmino, sililalchile; R2 rappresenta idrogeno, idrossile, alcossile, aminoalchile; R3 rappresenta idrogeno, idrossile eventualmente protetto, alcossile, aminoalchile, dove i gruppi alchile, acile, alcossile, aminoalchile o alcossimmino possono contenere da 1 a 8, preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio, in catena lineare o ramificata, mentre i gruppi arile e arilossi possono contenere da 5 a 10 atomi di carbonio; i loro sali farmaceuticamente accettabili, isomeri, enantiomeri, diastereoisomeri e le relative miscele.
- 2. Un composto di formula (I) secondo la rivendicazione 1, che è scelto - 39 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri nel gruppo comprendente: a) tiocamptotecina b) tio-omocamptotecina c) tioSN38 d) tiotopotecan e) tioirinotecan f) tiogimatecan 3. Processo per la preparazione dei composti di formula (I), che comprende essenzialmente i passaggi illustrati nello Schema I, dove: a) protezione dei gruppi ossidrilici del precursore b) conversione dell’anello piridonico in anello tiopiridonico c) rimozione delle protezioni SCHEMA I <R2 R1>R<R2 R1>R R3 O R3 O N N a)<b)>N N O O <HO>OO O PG <R2 R1>R<R2 R1>R R3 S R
- 3 S N N N c) N O O O O H O O PG dove R, R1, R2 e R3 hanno il significato sopra descritto e PG rappresenta un gruppo protettore del gruppo OH. - 40 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri
- 4. Processo per la preparazione dei composti di formula (I), che comprende essenzialmente i passaggi illustrati nello Schema II, dove: a) protezione dei gruppi ossidrilici del precursore b) derivatizzazione in 5 attraverso formazione di un carbanione e reazione con un elettrofilo c) trasformazione del carbonile in 16α a tiocarbonile d) deprotezione dei gruppi ossidrilici, gli step b) e c) potendo essere invertiti: SCHEMA II R2 R1 R2 R1 R3 O R3 O N N a) b) N N O O <HO>OO O PG <R2 R1>R R3<R2 R1> OR R3 N S<c)>d) N N N O O O O PG O O PG <R2 R1>R R3 S N N O H O O dove R, R1, R2 e R3 hanno il significato sopra descritto e PG rappresenta un - 41 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri gruppo protettore del gruppo OH.
- 5. Composizione farmaceutica contenente un composto di formula (I) insieme a veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, che è in una forma idonea alla somministrazione orale o parenterale.
- 7. Uso di un composto secondo le rivendicazioni 1-2 o di una composizione secondo le rivendicazioni 4-5 per la preparazione di un medicamento per il trattamento del tumore.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 6, dove detto medicamento è utilizzato per il trattamento di tumori solidi e leucemie, in particolare tumori del polmone, ovaio, mammella, stomaco, fegato, prostata, sarcoma dei tessuti molli, testa e collo, esofago, pancreas, colon, retto, glioblastoma, leucemie mielocitiche croniche e acute. Milano, 26 luglio 2006
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