MX2009000827A - Derivados de camptotecina con actividad antitumoral. - Google Patents
Derivados de camptotecina con actividad antitumoral.Info
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Abstract
Se describen derivados de tio-camptotecina 5-sustituidos que tienen actividad antitumoral, los procedimientos para la preparación de los mismos, el uso de los mismos como fármacos antitumorales, y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Description
DERIVADOS DE CAMPTOTECINA CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL
La presente invención se refiere a derivados de camptotecina novedosos que tienen actividad antitumoral, los procedimientos para la preparación de los mismos, el uso de los mismos como fármacos antitumorales, y composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La camptotecina es un alcaloide extraído de Camptotheca acuminata (familia Nyssaceae), descrito primero por Wall y Wani en 1966 (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3888-3890). La camptotecina, aunque dotada con actividad antitumoral de amplio espectro, especialmente contra tumor de colon y otros tumores sólidos y leucemias, no se usa en terapia debido a su alta toxicidad, la cual se manifiesta particularmente en la forma de cistitis hemorrágica, toxicidad gastrointestinal y mielosupresión. Muchos análogos de camptotecina se han sintetizado para obtener compuestos que tengan baja toxicidad y alta solubilidad. En la actualidad, dos fármacos se usan en la práctica clínica, a saber, CPT-1 1 y topotecan. Otros derivados, tales como belotecan, rubitecan, exatecan, gimatecan, pegamotecan, lurtotecan, karenitecina, afeletecan, homocamptotecina, díflomotecan, y muchos otros, están sufriendo experimentación clínica. El compuesto CPT-1 1 es un profármaco altamente
soluble para 10-h¡droxi-7-et¡lcamptotec¡na (conocido comúnmente como SN-38), aprobado para el tratamiento de muchos tumores sólidos y ascitis (colorrectal, de piel, estómago, pulmón, cerviz u ovario, y linfoma no de Hodgkin). Topotecan es un compuesto soluble en solución fisiológica, activo contra los tumores de pulmón, estómago, hígado, ovario, mama, próstata, esófago o recto, sarcomas de tejidos blandos, de cabeza y cuello, glioblastoma, y leucemias mielocíticas crónicas y agudas. Sin embargo, topotecan muestra efectos secundarios importantes, tales como neutropenia y trombocitopenia. Lurtotecan es un derivado más soluble, que tiene actividad en tumores del cuello, ovario, mama o colorrectal, y microcitoma pulmonar. Sin embargo, lurtotecan tienen también toxicidad hemática. Rubitecan es un profármaco para uso oral efectivo contra tumores de páncreas, ovario y mama. Camptotecina y sus análogos, como es el caso con todos los inhibidores de topoisomerasa I, son efectivos contra tumores resistentes a fármacos convencionales, incluyendo inhibidores de topoisomerasa II; mantienen altos niveles de topoisomerasa durante el ciclo celular entero; y no inducen resistencia a fármacos múltiples (Pgo o MRP) o metabolismo destoxificante mediado por la enzima. La investigación se enfoca ahora en inhibidores novedosos de la topoisomerasa I que tengan menor toxicidad que los fármacos usados
actualmente. Los derivados de camptotecina de anillo abierto muestran alta unión a proteínas (en particular con albúmina) y baja distribución en los tejidos tumorales. Como consecuencia, el producto se acumula en el cuerpo y los tumores son poco afectados. A la inversa, el alto carácter lipofílico de la forma de lactona promueve la adhesión de los derivados de camptotecina a las membranas celulares, en particular eritrocitos, afectando la relación de distribución en tejidos/plasma. Por esta razón, la investigación se está enfocando ahora hacia dos procedimientos alternativos: a) diseño de productos de baja unión a proteínas que tengan aún buena solubilidad; y b) diseño de productos altamente potentes que tengan efecto terapéutico incluso a dosis extremadamente bajas. Las modificaciones en las posiciones 7, 9, 10 y 11 usualmente demostraron ser bien toleradas mientras que no afectan la estabilidad del complejo ternario de ADN-topoisomerasa l-camptotecina, cuya formación es responsable de la actividad antitumoral de los compuestos. Los productos con configuración 20R demostraron ser inactivos o menos activos con los productos con configuración 20S - lo cual coincide con la configuración natural. Como regla, se considera que las modificaciones en la posición 5 son desfavorables para la formación del complejo ternario, mientras que se ha reportado que las modificaciones en los anillos de piridona D y E son
deletéreas para la actividad del producto.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
En un primer aspecto, la invención se refiere a derivad camptotecina de fórmula general I:
) en donde: R es F, Cl, Br, I, -N3, NH2, -NR'R", -COOR', -CONR'R" o -NHR"1-NR'R", en los cuales R', R" y R"' pueden ser H, alquilo, arilo, arilalquilo, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo; R1 es alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitrilo, alcoximino, ariloximino o sililalquilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi o aminoalquilo; R3 es hidrógeno, hidroxilo opcionalmente protegido, alcoxi o aminoalquilo; en donde los grupos alquilo, acilo, alcoxi, aminoalquilo o
alcoximino pueden contener de 1 a 8, de preferencia de 1 a 4, átomos de carbono, en una cadena recta o ramificada, y los grupos arilo y ariloxi pueden contener de 5 a 10 átomos de carbono; las sales, isómeros, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas correspondientes de los mismos. Los compuestos de la invención muestran baja unión a proteínas, y tienen buena solubilidad y alta potencia incluso a dosis muy bajas. La vía de síntesis preferida para la preparación de los compuestos de la invención se ilustra en el esquema I, que consiste de: a) protección de los grupos hidroxi precursores; b) conversión del anillo de piridona a anillo de tiopiridona; c) remoción de los grupos protectores.
ESQUEMA I (CONTINUACION)
En el esquema I, R, R1 , R2 y R3 tienen los significados descritos anteriormente, y PG es un grupo protector de hidroxi. Los precursores pueden estar disponibles comercialmente, o pueden obtenerse como se describe en la literatura. Para la preparación de los compuestos derivatizados en la posición 5, puede seguirse el procedimiento descrito en el esquema II, que comprende: a) protección de los grupos hidroxi precursores; b) derivatización en 5 a través de la formación de un carbanión y reacción con un reactivo electrofílico; c) transformación del carbonilo 16a en tiocarbonilo; d) desprotección de los grupos hidroxi; en donde los pasos b) y c) pueden invertirse.
ESQUEMA II
En el esquema II, R, R1 , R2 y R3 tienen los significados descritos anteriormente, y PG es un grupo protector de OH. La formación del carbanión en 5 puede lograrse tratando el precursor con una base orgánica fuerte, de preferencia LiH DS. El carbanión se hace reaccionar in situ con un electrófilo, tal como una fuente de halógeno, un azadicarboxilato, isocianato, derivado de clorocarbonilo o tosilazida.
La conversión del anillo de piridona a anillo de tiopiridona puede lograrse por reacción con 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,2,3,4-ditiafosfetano (conocido comúnmente como reactivo de Lawesson) (Cava P. M. et al., Tetrahedron 1985, 41 , 5061 ; Cherkasov RA eí al., Tetrahedron 1985 41 , 2567; Ghattas AAG et al., Sulfur Lett. 1982, 1 , 69; Yde B et al., Tetrahedron 1984, 40, 2047) o con un reactivo equivalente. Se prefiere el reactivo de Lawesson. Se prefieren sililos y carbamatos, o una combinación de los mismos, como grupos protectores de hidroxi. Los compuestos de la invención se pusieron a prueba en una prueba de citotoxicidad en un amplio espectro de células tumorales. A manera de ejemplo, se reportan datos de citotoxicidad sobre la línea de células NCI-H460 (cáncer de NSCL) respecto a dos compuestos de fórmula (I), usando camptotecina y los fármacos topotecan y SN-38 como referencias:
Las pruebas de citotoxicidad mostraron que los derivados sulfurados de camptotecina, son en promedio 10 veces más potentes que los análogos no sulfurados. Se evaluaron los compuestos más activos en una prueba de digestión de ADN que mide la concentración activa y persistencia del daño (véase la sección de "ejemplos"). Los derivados de fórmula (I) muestran sorprendentemente mayor persistencia en el bloqueo de la replicación del ADN que los estándares de referencia (en particular topotecan y camptotecina), mientras que mantienen una actividad citotóxica efectiva. Además, los derivados sulfurados demostraron ser más activos que los análogos no sulfurados también en este caso, ya que indujeron daño del ADN a menores concentraciones y con persistencia más larga con el tiempo. Se transformó al compuesto tioSN-38 (IDN 6156) en tio-CPT1 1 (tio-irinotecan), de acuerdo con procedimientos para la conversión de SN-38 a CPT1 1 (irinotecan) reportada en la literatura. El compuesto resultante tio-irinotecan se comparó in vivo con el análogo no sulfurado cercano en uso clínico (CPT1 1) en un modelo de tumor pulmonar altamente sensible a las referencias estándar. Los datos reportados en el cuadro siguiente, muestran que el compuesto sulfurado tio-CPT11 es más potente que el análogo no sulfurado CPT1 , mientras que mantiene el mismo nivel de efectividad con mejores tolerabilidad e índice terapéutico.
Dosis LCKC Máx° Fármaco3 TWi%b Tox/To (mg/kg/inyección) (0.5 g) BWL% CPT 1 1 50 91 1.8 15 0/5
Tio-CPTU 10 94 2.3 9 0/5
En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) junto con vehículos
y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas
adecuadas para la administración oral o parenteral de los compuestos (I)
pueden ser sólidas, de preferencia cápsulas, tabletas y gránulos, o líquidas,
de preferencia soluciones inyectables o para infusión.
Los compuestos adecuadamente formulados de la invención,
pueden usarse para el tratamiento de tumores sólidos y leucemias, en
particular tumores de pulmón, ovario, mama, estómago, hígado o próstata,
sarcomas de tejidos blandos, de cabeza y cuello, de esófago, páncreas, colon,
recto o glioblastoma, y leucemias mielocíticas aguda y crónica.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 20-OTES-camptotecina
Se suspende camptotecina (0.100 g, 0.287 mmoles) en
dimetilformamida anhidra (3 mL), bajo atmósfera inerte, y la suspensión
resultante se añade con imidazol (0.980 g, 1.44 mmoles). La mezcla se agita por 10 minutos, y después se hace gotear en la misma cloruro de trietilsililo (TES-CI) (0.193 mL, 1.15 mmoles), seguido de la adición de 4-dimetilamino piridina (DMAP) (0.040 g, 0.287 mmoles). Después de 46 horas, la mezcla de reacción se evapora bajo vacío (control por TLC (cromatografía en capa delgada) de la desaparición completa del reactivo, eluyente CH2CI2/MeOH = 30/1 ). El sólido se redisuelve subsiguientemente en CH2CI2 y se lava con H20 y NH4CI saturado. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (2 X 10 mL). Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo vacío, obteniendo de esta manera el producto deseado (0.133 g, 0.287 mmoles) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.37 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.92 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.82 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.65 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.57 (s, 1 H, H-14), 5.67 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.29 (s, 2H, H-5), 5.25 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 2.00-1.84 (m, 2H, H-19), 1.03-0.93 (m, 12H), 0.80-0.71 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171.7, 157.6, 152.5, 151.5, 149.0, 145.9, 130.9, 130.4, 130.0, 128.4, 128.1 , 128.0, 127.9, 1 18.9, 94.4, 75.3, 66.0, 50.0, 33.2, 7.9, 7.2, 6.4.
EJEMPLO II 20-OTES-tio-camptotecina
Se disuelve camptotecina 20-OTES (0.664 g, 1.44 mmoles) en
xileno anhidro (20 mL) con agitación bajo atmósfera inerte. Después, se añade reactivo de Lawesson (LR) (0.523 g, 1 .29 mmoies), y la reacción se calienta a 90°C. La mezcla de reacción se hace reaccionar por 18 horas a 90°C, monitoreando por TLC la diseparación del reactivo (hexano/AcOEt = 1/1 ). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 4/1 , entonces 7/2), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.578 g, 1.21 mmoies, 84%) como un sólido amarillo intenso. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.46 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.29 (d , 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.03 (s, 1 H, H-14), 7.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.86 (t, 1 H, J = 21 .8 Hz, Ar), 7.69 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 6.15 (d, 1 H, J = 16.9 Hz, H-17), 5.62 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.57 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.34 (d, 1 H, J = 16.9 Hz, H-17), 1.94 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.90 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.05-0.91 (m, 12H), 0.82-0.71 (m, 6H). 3C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 172.3, 171.5, 151.9, 149.1 , 148.3, 147.2, 130.8, 130.6, 130.6, 130.1 , 128.3, 128.2, 128.2, 128.0, 104.5, 75.0, 68.8, 56.3, 33.5, 7.7, 7.2, 6.4.
EJEMPLO III Preparación de tio-camptotecina (IDN 6070)
20-OTES tio-camptotecina (0.150 g, 0.314 mmoies) se disuelve en THF anhidro (10 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N»3HF (0.140 mL, 0.816 mmoies). La mezcla
de reacción se hace reaccionar por 48 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 1/1). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexano/AcOEt = 2/1 , entonces 1/1), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.112 g, 0.307 mmoles, 98%) como un sólido amarillo intenso. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.46 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.27 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.13 (s, 1 H, H-14), 7.97 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.86 (t, 1 H, J = 21.8 Hz, Ar), 7.70 (t, 1H, J = 8.4 Hz, Ar), 6.25 (d, 1 H, J = 16.9 Hz, H-17), 5.62 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.58 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.37 (d, 1 H, J = 16.9 Hz, H-17), 3.80 (s, 1 H, OH), 1.90 (q, 2H, H-19), 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz, Me). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.5, 172.6, 151.8, 149.1 , 148.7, 145.5, 130.9, 130.8, 130.5, 129.9, 128.3 (2 C), 128.2, 128.0, 104.3, 72.3, 69.2, 56.3, 32.0, 7.8.
EJEMPLO IV 20-OTES SN-38
Se suspende SN-38 (0.100 g, 0.255 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 mL), bajo atmósfera inerte, y la suspensión resultante se añade con imidazol (0.087 g, 1.28 mmoles). La mezcla se agita por 10 minutos, y después se hace gotear en la misma cloruro de trietilsililo (TES-CI) (0.171 mL, 1.02 mmoles), seguido de la adición de 4-dimetilamino
piridina (DMAP) (0.031 g, 0.255 mmoles). Después de 52 horas, la mezcla de reacción se evapora bajo vacío, monitoreando por TLC (CH2Cl2/MeOH = 10/1) la desaparición completa del reactivo. El sólido se redisuelve subsiguientemente en CH2CI2, y se lava con H20 y NH4CI saturado. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (2 x 10 mL). Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo vacío, obteniendo de esta manera el producto deseado (0.121 g, 0.240 mmoles, 94%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.26 (br s, 1 H, OH), 8.14 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar, H-12), 7.58 (s, 1 H, H-14), 7.49 (dd, 1 H, ^ = 9.2 Hz, J2 = 2.2 Hz, H-11), 7.46 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H-9), 5.70 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.28 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.23 (s, 2H, H-5), 3.05 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.97-1.81 (m, 2H, H-19), 1.32 (t, 3H, J = 7.5 Hz, Me), 0.98-0.88 (m, 12H), 0.77-0.68 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3> 100 MHz) d 172.1 , 157.9, 156.6, 152.1 , 149.0, 146.7, 144.6, 143.6, 131.9, 128.7, 126.9, 122.8, 117.9, 105.5, 98.5, 75.4, 65.9, 49.5, 32.9, 23.2, 13.5, 7.8, 7.2, 6.4.
EJEMPLO V 10-OTBDMS-20-OTES SN-38
Se disuelve 20-OTES SN-38 (0.121 g, 0.240 mmoles) en una mezcla anhidra de CH2CI2/THF = 1 :1 (8 mL) bajo atmósfera inerte. Se añade a la misma imidazol (0.081 g, 1.20 mmoles) seguido, después de 10 minutos, de
cloruro de ter-butildimetilsililo (TBDMS-CI) (0.144 mg, 0.957 mmoles), y entonces de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0.029 g, 0.240 mmoles). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se evapora bajo vacío, monitoreando por TLC (hexano/AcOEt = 1/1 ) la desaparición del reactivo. El sólido se redisuelve subsiguientemente en CH2CI2, y se lava con H2O y NH4CI saturado. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (2 X 10 mL), y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 1/1 ), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.127 g, 0.205 mmoles, 85%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.49 (s, 1 H, H-14), 7.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H-9), 7.38 (dd, 1 H, ^ = 8.8 Hz, J2 = 2.5 Hz, H-1 1 ), 5.67 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.25 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.23 (s, 2H, H-5), 3.1 1 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.99-1.82 (m, 2H, H- 9), 1.38 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me), 1.04 (s, 9H), 1.00-0.92 (m, 12H), 0.78-0.69 (m, 6H), 0.30 (s, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171.9, 157.7, 155.1 , 151 .5, 150.1 , 146.8, 145.6, 143.5, 132.2, 128.2, 126.9, 125.9, 1 18.0, 1 10.5, 97.7, 75.4, 66.0, 49.3, 33.2, 25.6, 23.1 , 18.3, 13.7, 7.9, 7.2, 6.4, -4.3.
EJEMPLO VI 10-OTBDMS 20-OTES tioSN-38
Se disuelve SN-38 10-OTBDMS 20-OTES (0.127 g, 0.205
mmoles) en xileno anhidro (6 mL) con agitación bajo atmósfera inerte. Después, se añade reactivo de Lawesson (LR) (0.075 g, 0.184 mmoles), y la reacción se calienta a 90°C. La mezcla de reacción se hace reaccionar por 23 horas a 90°C, monitoreando por TLC (hexano/AcOEt = 2/1 ) la desaparición del reactivo. El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexano/AcOEt = 5/1 ), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.042 g, 0.066 mmoles, 32%) como un sólido amarillo intenso. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.17 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, Ar, H-12), 7.96 (s, 1 H, H-14), 7.43 (d, 1 H, J = 2.6 Hz, H-9), 7.41 (dd, 1 H, = 8.8 Hz, J2 = 2.6 Hz, H-1 1 ), 6.16 (d, 1 H, J = 17.1 Hz, H-17), 5.56 (d, 1 H, J = 20.0 Hz, H-5), 5.50 (d, 1 H, J = 20.0 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 3.18 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.91 (q, 2H, J = 7.4 Hz, H-19), 1.41 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me), 1 .05 (s, 9H), 1.03-0.92 (m, 12H), 0.81-0.72 (m, 6H), 0.31 (s, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 172.1 , 171.5, 155.4, 149.4, 149.3, 147.4, 145.7, 143.6, 132.4, 129.9, 128.5, 126.5, 126.2, 1 10.5, 104.1 , 75.0, 68.8, 55.8, 33.5, 25.7, 23.2, 18.4, 13.9, 7.8, 7.2, 6.5, -4.3.
EJEMPLO Vil 20-OTES tioSN-38
Se disuelve 10-OTBDMS 20-OTES tioSN-38 (0.042 g, 0.066 mmoles) en THF anhidro (4 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y
después se hace gotear en los mismos Et.3N»3HF (0.013 mL, 0.080 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 3 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 2/1 ). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 2/1 , entonces 1/1 ), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.034 g, 0.065 mmoles, 99%) como un sólido amarillo intenso. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.19 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar, H-12), 7.96 (s, 1 H, H-14), 7.44 (dd, 1 H, ^ = 8.8 Hz, J2 = 2.6 Hz, H-1 1), 7.43 (d, 1 H, J = 2.6 Hz, H-9), 6.16 (d, 1 H, J = 17.1 Hz, H-17), 6.02 (br s, 1 H, OH), 5.55 (d, 1 H, J = 19.7 Hz, H-5), 5.49 (d, 1 H, J = 19.7 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.9 Hz, H-17), 3.16 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 1 .91 (q, 2H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.39 (t, 3H, J = 7.9 Hz, Me), 1.03-0.92 (m, 12H), 0.81 -0.72 (m, 6H). 3C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 172.0, 171.7, 155.6, 149.1 , 149.0, 147.3, 145.2, 143.7, 132.5, 130.0, 128.7, 126.7, 122.4, 105.5, 104.2, 75.1 , 68.9, 55.8, 33.5, 23.1 , 13.7, 7.7, 7.2, 6.4.
EJEMPLO VIII TioSN-38 ÍIDN 6156)
Se disuelve 20-OTES tioSN-38 (0.034 g, 0.065 mmoles) en THF anhidro (4 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et,3N»3HF (0.025 mL, 0.150 mmoles). La mezcla de reacción
se hace reaccionar por 40 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 1/1). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (S1O2, hexano/AcOEt = 1/3), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.026 g, 0.064 mmoles, 98%) como un sólido amarillo intenso. 1H RMN (THF-ds, 400 MHz) d 9.23 (br s, 1 H, OH), 8.06 (d, 1H, J = 9.2 Hz, Ar, H-12), 7.88 (s, 1 H, H-14), 7.41 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H-9), 7.38 (dd, 1 H, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, H-11), 6.08 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17), 5.67 (br s, 1 H, OH), 5.50 (s, 2H, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 3.22 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 1.90 (q, 2H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.42 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me), 0.97 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 13C RMN (THF-d8, 100 MHz) d 173.0, 172.1 , 157.5, 149.6, 149.2, 146.1 , 145.0, 142.6, 132.3, 130.1 , 128.9, 127.6, 122.3, 104.9, 102.3, 72.3, 68.5, 55.8, 31.7, 22.7, 13.1 , 7.3.
EJEMPLO IX 20-OTES topotecan
Se suspende topotecan (0.100 g, 0.238 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 mL), bajo atmósfera inerte, y la suspensión resultante se añade con imidazol (0.081 g, 1.19 mmoles). La mezcla se agita por 10 minutos, y después se hace gotear en la misma cloruro de trietilsililo (TES-CI) (0.160 mL, 0.952 mmoles), seguido de la adición de 4-
dimetilaminopiridina (DMAP) (0.029 g, 0.238 mmoles). Después de 52 horas, la mezcla de reacción se evapora bajo vacío, monitoreando por TLC (CH2Cl2/MeOH = 10/1) la desaparición completa del reactivo. El sólido se redisuelve subsiguientemente en CHCI3 y H2O y NH4CI saturado, y la fase acuosa se extrae con CHCI3 (2 X 15 mL). Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo vacío, obteniendo de esta manera el producto deseado (0.120 g, 0.224 mmoles, 94%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.65 (br s, 1 H), 8.26 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-11 ), 7.58 (s, 1 H, H-14), 5.67 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.25 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.20 (s, 2H, H-5), 4.71 (s, 2H), 2.81 (s, 6H, 2 Me), 1.97-1.81 (m, 2H, H-19), 0.98-0.88 (m, 12H), 0.77-0.68 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 172.1 , 157.9, 156.6, 152.1 , 150.8, 146.8, 144.3, 134.3, 131.2, 129.9, 127.9, 123.0, 118.9, 110.1 , 98.5, 75.4, 65.9, 51.1 , 50.0, 43.1 , 32.9, 7.8, 7.2, 6.4.
EJEMPLO X 10-OTBDMS 20-OTES topotecan
Se disuelve 20-OTES topotecan (0.120 g, 0.224 mmoles) en una mezcla anhidra de CH2CI2/THF = 1 :1 (8 mL) bajo atmósfera inerte. Se añade imidazol (0.076 g, 1.12 mmoles) seguido, después de 10 minutos, de cloruro de ter-butildimetisililo (TBDMS-CI) (0.135 mg, 0.896 mmoles), y entonces de
4-d¡met¡laminop¡r¡dina (DMAP) (0.027 g, 0.224 mmoles). Después de 21 horas, la mezcla de reacción se evapora bajo vacío, monitoreando por TLC (hexano/AcOEt = 1/1 ) la desaparición del reactivo. El sólido se redisuelve subsiguientemente en CHCI3 y H2O y NH4CI saturado, y la fase acuosa se extrae con CHCI3 (2 X 15 mL). Las fases orgánicas se combinan y se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 1/1 ), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.1 16 g, 0.179 mmoles, 80%) como un sólido amarillo pálido. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.26 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.14 (d, 1 H, J
= 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.81 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-1 1 ), 7.59 (s, 1 H, H-14), 5.64 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.22 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H- 7), 5.19 (s, 2H, H-5), 4.71 (s, 2H), 2.81 (s, 6H, 2 Me), 1 .97-1.81 (m, 2H, H-19), 1.04 (s, 9H), 0.98-0.88 (m, 12H), 0.77-0.68 (m, 6H), 0.30 (s, 6H). 3C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171.7, 157.7, 155.1 , 151.5, 150.0, 146.8, 144.3, 134.3, 131.2, 129.9, 127.9, 123.0, 1 18.9, 110.1 , 98.5, 75.4, 65.9, 51.1 , 50.0, 43.9, 32.9, 25.6, 18.3, 7.8, 7.2, 6.4, -4.3.
EJEMPLO XI 0-OTBDMS 20-OTES tio-topotecan
Se disuelve 10-OTBDMS 20-OTES topotecan (0.1 16 g, 0.179 mmoles) en xileno anhidro (6 mL) con agitación, bajo atmósfera inerte.
Después, se añade reactivo de Lawesson (LR) (0.065 g, 0.161 mmoles), y la reacción se calienta a 90°C. La mezcla de reacción se hace reaccionar por 23 horas a 90°C, monitoreando por TLC (hexano/ AcOEt = 2/1) la desaparición del reactivo. El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 5/1), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.047 g, 0.072 mmoles, 40%) como un sólido amarillo intenso. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.35 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.96 (s, 1 H, H-14), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-1 1 ), 6.16 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.52 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.48 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 4.73 (s, 2H), 2.81 (s, 6H, 2 Me), 1.92 (q, 2H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.04 (s, 9H), 0.98-0.88 (m, 12H), 0.77-0.68 (m, 6H), 0.30 (s, 6H). 3C RMN (CDCI3) 100 MHz) d 172.5, 171.5, 155.1 , 149.9, 149.4, 147.2, 144.3, 134.3, 132.1 , 129.9, 127.9, 126.5, 123.0, 1 10.1 , 104.2, 75.4, 67.9, 55.1 , 50.0, 43.9, 32.9, 25.6, 18.3, 7.8, 7.2, 6.4, -4.3.
EJEMPLO XII 20-OTES tio-topotecan
Se disuelve 10-OTBDMS 20-OTES tio-topotecan (0.047 g, 0.072 mmoles) en THF anhidro (4 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N 3HF (0.014 mL, 0.086 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 4 horas a temperatura
ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 2/1). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 2/1 , entonces 1/1), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.039 g, 0.071 mmoles, 99%) como un sólido amarillo intenso. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.36 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.96 (s, 1 H, H-14), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-11), 6.16 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 6.02 (br s, 1 H, OH), 5.52 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.48 (d, 1H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 4.73 (s, 2H), 2.81 (s, 6H, 2 Me), 1.92 (q, 2H, J = 7.2 Hz, H-19), 0.98-0.88 (m, 12H), 0.77-0.68 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 Hz) d 172.5, 171.5, 155.1 , 149.9, 149.4, 147.2, 144.3, 134.3, 132.1 , 129.9, 127.9, 126.5, 123.0, 110.1 , 104.2, 75.4, 67.9, 55.1 , 50.0, 43.9, 32.9, 7.8, 7.2, 6.4.
EJEMPLO XIII Tio-topotecan (IDN 6180)
Se disuelve tio-topotecan 10-OH 20-OTES (0.039 g, 0.071 mmoles) en THF anhidro (4 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N«3HF (0.026 mL, 0.163 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 40 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 1/2). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por
cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 1/3), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.030 g, 0.069 mmoles, 98%) como un sólido amarillo intenso. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.36 (s, 1H, Ar, H-7), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.96 (s, 1 H, H-14), 7.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-11 ), 6.16 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 6.02 (br s, 1 H, OH), 5.52 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.48 (d, 1 H, J = 21.0 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 4.73 (s, 2H), 3.84 (br s, 1 H, OH), 2.81 (s, 6H, 2 Me), 1.92 (q, 2H, J = 7.6 Hz, H-19), 1.03 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 172.5, 171.5, 155.1 , 149.9, 149.4, 147.2, 144.3, 134.3, 132.1 , 129.9, 127.9, 126.5, 123.0, 110.1 , 104.2, 72.4, 67.9, 55.1 , 50.0, 43.9, 32.9, 7.8.
EJEMPLO XIV Preparación de 20-OTES 10-hidroxicamptotecina
Se suspende 10-hidroxicamptotecina (0.100 g, 0.275 mmoles) en dimetilformamida anhidra (5 mL), bajo atmósfera inerte, y la suspensión resultante se añade con imidazol (0.225 g, 3.31 mmoles). La mezcla se agita por 10 minutos, y después se hace gotear en la misma cloruro de trietilsililo (TES-CI) (0.460 mL, 2,75 mmoles), seguido de la adición de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0.068 g, 0.550 mmoles). Después de 24 horas, la mezcla de reacción se evapora bajo vacío, monitoreando por TLC la desaparición completa del reactivo (CH2CI2/MeOH = 20/1). El sólido se
redisuelve subsiguientemente en CH2CI2 y se lava con H20 y NH4CI saturado. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (2 X 10 mL). Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo vacío, obteniendo de esta manera el producto deseado (0.124 g, 0.259 mmoles, 94%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3 + CD3OD a 5%, 400 MHz) d 8.10 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.05 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar), 7.50 (s, 1 H, H-14), 7.39 (dd, 1 H, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, H-1 1), 7.1 1 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H-9), 5.60 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.21 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.15 (s, 2H, H-5), 1.97-1.81 (m, 2H, H-19), 0.98-0.88 (m, 12H), 0.76-0.68 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3 + CD3OD a 5%, 100 MHz) d 172.2, 157.8, 156.7, 151 .8, 149.2, 146.1 , 144.1 , 130.9, 129.8, 129.0, 128.6, 123.2, 117.8, 108.8, 98.1 , 75.4, 65.8, 50.0, 32.9, 7.7, 7.1 , 6.3.
EJEMPLO XV 10-OTBDMS-20-OTES camptotecina
Se disuelve 10-hidroxi-20-OTES-camptotec¡na (0.105 g, 0.219 mmoles) en una mezcla anhidra de CH2CI2/THF = 1 :1 (4 mL) y bajo atmósfera inerte. Se añade imidazol (0.097 g, 1.42 mmoles) seguido, después de 10 minutos, de cloruro de ter-butildimetilsililo (TBDMS-CI) (0.164 mg, 1.10 mmoles), y entonces de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0.040 g, 0.329 mmoles). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se evapora bajo vacío, monitoreando por TLC la desaparición completa del reactivo
(ciclohexano/AcOEt = 1/3). El sólido se redisuelve subsiguientemente en CH2CI2 y se lava con ?2? y NH4CI saturado, y la fase acuosa se extrae con CH2CI2 (2 X 10 mL). Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, ciclohexano/AcOEt = 1/3), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.1 17 g, 0.197 mmoles, 90%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.22 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.13 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar, H-12), 7.51 (s, 1 H, H-14), 7.39 (dd, 1 H, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, H-1 1 ), 7.22 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H-9), 5.66 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 5.25 (s, 2H, H-5), 5.24 (d, 1 H, J = 16.5 Hz, H-17), 1.99-1.82 (m, 2H, H-19), 1 .03 (s, 9H), 1.00-0.92 (m, 12H), 0.78-0.69 (m, 6H), 0.29 (s, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 172.0, 157.7, 155.1 , 151.5, 150.6, 146.1 , 145.1 , 131.4, 129.4, 129.3, 128.7, 126.7, 1 18.3, 1 14.5, 97.7, 75.3, 66.0, 49.9, 33.1 , 25.6, 18.3, 7.9, 7.2, 6.4, -4.3.
EJEMPLO XVI 10-OTBDMS-20-OTES tio-camptotecina
Se disuelve 10-OTBDMS 20-OTES camptotecina (0.350 g, 0.589 mmoles) en xileno anhidro (10 mL) con agitación bajo atmósfera inerte. Después, se añade reactivo de Lawesson (LR) (0.590 g, 1.47 mmoles), y la reacción se calienta a 90°C. La mezcla de reacción se hace reaccionar por 18
horas a 95°C, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (ciclohexano/AcOEt = 1/1 ). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (S1O2, ciclohexano/AcOEt = 4/1 ), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.323 g, 0.530 mmoles, 90%) como un sólido amarillo intenso. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.28 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.16 (d , 1 H, J = 8.8 Hz, Ar, H-12), 7.97 (s, 1 H, H- 4), 7.40 (dd, 1 H, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, H-1 ), 7.26 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H-9), 6.15 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.58 (d, 1 H, J = 20.0 Hz, H-5), 5.53 (d, 1 H, J = 20.0 Hz, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 1.91 (q, 2H, J = 7.4 Hz, H-19), 1.04 (s, 9H), 1.02-0.92 (m, 12H), 0.82-0.72 (m, 6H), 0.30 (s, 6H). 3C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 172.1 , 171.5, 155.5, 149.8, 148.6, 147.3, 145.3, 131.5, 130.1 , 129.8, 129.1 , 128.3, 127.0, 114.5, 104.0, 75.0, 68.8, 56.3, 33.5, 25.6, 18.3, 7.8, 7.2, 6.4, -4.3.
EJEMPLO XVII Preparación de 10-hidroxi-tio-camptotecina (IDN 6181)
Se disuelve tio-camptotecina 10-OTBDMS 20-OTES (0.320 g, 0.524 mmoles) en THF anhidro (8 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N»3HF (0.670 mL, 4.19 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 20 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (C^C /MeOH = 25/1 ). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por
cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, CH2CI2/MeOH = 25/1 , entonces 20/1), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.189 g, 0.498 mmoles, 95%) como un sólido amarillo intenso. 1H RMN (THF-de, 400 MHz) d 9.20 (br s, 1 H, OH), 8.37 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.05 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, Ar, H-12), 7.89 (s, 1 H, H-14), 7.39 (dd, 1 H, J-, = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, H-1 ), 7.22 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H-9), 6.07 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17), 5.70 (br s, 1 H, OH), 5.47 (s, 2H, H-5), 5.33 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 1.89 (q, 2H, J = 7.6 Hz, H-19), 0.97 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 13C RMN (THF-ds, 100 MHz) d 173.0, 172.1 , 157.4, 149.7, 149.0, 146.1 , 144.5, 131.3, 130.5, 130.2, 129.7, 128.6, 123.0, 108.9, 102.3, 72.3, 68.5, 56.5, 31.7, 7.3.
EJEMPLO XVIII Clorhidrato de tio-topotecan (IDN 6180)
Se disuelve 10-hidroxi-tio-camptotecina (0.150 g, 0.421 mmoles) en una mezcla de CH2CI2 anhidro (3.5 ml_) y n-propanol (1.8 ml_) con agitación bajo atmósfera inerte. Después, se hace gotear en los mismos b¡s(dimetilamino)metano (0.092 g, 0.905 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 4 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (CH2CI2/MeOH = 25/1). Después de aproximadamente 5 horas, se añade una mezcla de 0.125 g de HCI concentrado en 1 mi de n-propanol, y la mezcla se hace reaccionar por otras 16 horas. El producto se filtra y se lava repetidamente con CH2CI2 y Et2O,
obteniendo de esta manera el producto deseado (0.168 g, 0.370 mmoles, 88%) como un sólido rojo-anaranjado. 1H RMN (DMSO-ds, 400 MHz) d 1 1.51 (br s, 1 H, OH), 9.78 (br s, 1 H, OH), 9.06 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.21 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar), 7.76 (s, 1 H, H-14), 7.72 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ar), 5.91 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.50 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.49 (s, 2H, H-5), 4.73 (s, 1 H, CH2NMe2), 4.72 (s, 1 H, CH2NMe2), 2.83 (s, 3H, Me), 2.82 (s, 3H, Me), 1.87 (q, 2H, J = 7.6 Hz, H-19), 0.85 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 13C RMN (DMSOd6l 100 MHz) d 172.7, 172.1 , 158.8, 149.6, 148.8, 147.0, 144.2, 133.7, 130.6, 130.6, 129.9, 127.5, 123.2, 109.1 , 103.6, 72.8, 68.6, 57.4, 51.1 , 43.1 , 31.2, 8.3.
EJEMPLO XIX 5-F-20-OTES-camptotecina
Se disuelve camptotecina 20-OTES (0.100 g, 0.216 mmoles) en
THF anhidro (6 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, entonces se enfría a una temperatura de -78°C, y se hace gotear en los mismos una solución de LiHMDS 1.0 M en THF (0.260 mL, 0.260 mmoles). Después de 20 minutos, se añade NFSI (0.089 g, 0.281 mmoles) en THF anhidro (2 mL). Después de 2 horas a -78°C, se deja que la temperatura se eleve hasta 25°C, y se monitorea la desaparición del reactivo por TLC (hexano/AcOEt = 1/2). Se observa la formación de los dos diastereómeros. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se extingue por la adición de NH4CI
saturado. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 15 mL), y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (S1O2, hexano/AcOEt = 3/1 , entonces 2/1 y por último 1/1), obteniendo de esta manera una mezcla de los dos isómeros (0.101 g, 0.210 mmoles, 97%) (relación de isómeros de 1 :1 ) como un sólido amarillo pálido. Los dos isómeros se separan por más cromatografía. En orden de elución: Primer diastereómero: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.52 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.96 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.87 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.69 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.47 (d, 1 H, 1JHF = 61.2 Hz, H-5), 7.45 (s, 1 H, H-14), 5.62 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.22 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.02-1.84 (m, 2H, H-19), 1.03-0.93 (m, 12H), 0.80-0.71 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171.4, 157.5, 152.3, 151.1 , 150.2 (d, J = 1.5 Hz), 150.3 (d, J = 1.5 Hz), 143.6 (d, J = 5.3 Hz), 133.7, 131.7, 130.2, 128.9, 128.4, 127.9 (d, J = 15.0 Hz), 126.3 (d, J = 15.0 Hz), 121.8, 98.9, 93.8 (d, 1JCF = 213.2 Hz, C-5), 75.1 , 65.7, 33.1 , 7.8, 7.2, 6.4. Segundo diastereómero: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.51 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.96 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.87 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.68 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.51 (d, 1 H, 1JHF = 60.8 Hz, H-5), 7.42 (s, 1 H, H-14), 5.62 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17), 5.20 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17), 2.02-1.82 (m, 2H, H-19), 1.04-0.93 (m, 12H), 0.80-0.71 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171 .2, 157.8, 152.5, 151.2, 150.3, 143.7, 133.7 (d, J = 2.4 Hz), 131.7, 130.2, 128.9, 128.3, 127.9 (d, J = 2.3 Hz), 126.3 (d, J = 16.7
Hz), 121.8 (d, J = 1.5 Hz), 99.0, 93.8 (d, 1JCF = 214.8 Hz, C-5), 75.0, 65.8, 33.3, 7.9, 7.1 , 6.4.
EJEMPLO XX Preparación de 5-F-20-OH-camptotecina. Primer diastereómero
El primer diastereómero de 5-F-20-OTES-camptotecina (0.025 g, 0.052 mmoles) se disuelve en THF anhidro (5 mL) con agitación bajo atmósfera inerte. Después, se hace gotear en los mismos Et3N*3HF (0.060 mL, 0.368 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 28 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 1/2). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se cromatografía (Si02, hexano/AcOEt = 1/1), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.019 g, 0.051 mmoles, 98%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.52 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.96 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.87 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.69 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.59 (s, 1 H, H-14), 7.46 (d, 1 H, JHF = 61.2 Hz, H-5), 5.69 (d, 1H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.26 (d, 1H, J = 16.8 Hz, H- 7), 3.87 (br s, 1H, OH), 2.01-1.81 (m, 2H, H-19), 1.05 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.5, 157.6, 151.1 , 151.0, 150.2, 144.1 , 133.9, 131.9, 130.0, 129.0, 128.5, 127.8, 126.4, 121.7, 98.8, 93.8 (d, 1JCF = 214.0 Hz, C-5), 72.5, 66.0, 31.5, 7.8.
EJEMPLO XXI Preparación de 5-F-20-OH-camptotecina. Segundo diastereómero
El segundo diastereómero de 5-F-20-OTES-camptotecina (0.025 g, 0.052 mmoles) se disuelve en THF anhidro (5 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N*3HF (0.060 mL, 0.368 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 28 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 1/2). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se cromatografía (Si02, hexano/AcOEt = 1/1), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.018 g, 0.050 mmoles, 97%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.52 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.96 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.88 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.69 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.56 (s, 1 H, H-14), 7.51 (d, 1 H, 1JHF = 60.4 Hz, H-5), 5.69 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.25 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 3.87 (br s, 1 H, OH), 1.98-1.78 (m, 2H, H-19), 1.04 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 3C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.3, 157.7, 151.2, 151.2, 150.2, 144.2, 133.8, 131.9, 130.0, 129.0, 128.5, 127.8, 126.4, 121.6, 98.9, 93.7 (d, 1JCF = 214.0 Hz, C-5), 72.5, 66.1 , 31.6, 7.8.
EJEMPLO XXII Preparación de 5-N3-20-OTES-camptotecina
Se disuelve camptotecina 20-OTES (0.100 g, 0.216 mmoles) en THF anhidro (6 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, se enfrían entonces a una temperatura de -78°C, y se hace gotear en los mismos una solución de LiHMDS 1.0 M en THF (0.260 mL, 0.260 mmoles). Después de 20 minutos, se añade azida de tosilo (TsN3) (0.055 g, 0.281 mmoles) en THF anhidro (2 mL). Después de 2 horas a -78°C, se deja que la temperatura se eleve hasta 25°C, y se monitorea la desaparición del reactivo por TLC (hexano/AcOEt = 2/1). Se observa la formación de los dos diastereómeros. Después de 2 horas 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se extingue por la adición de NH4CI saturado. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 5 mL), y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo, que consiste de los dos diastereómeros, se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2) hexano/AcOEt = 3/1 , entonces 2/1 y por último 1/1 ), obteniendo de esta manera 0.106 g, 0.210 mmoles, 97% de una mezcla de los dos isómeros (relación de los isómeros de 1 :1 ) como un sólido amarillo pálido. Los dos isómeros se separan por más cromatografía. En orden de elución: Primer diastereómero: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.45 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.25 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.86 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.68 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.49 (s, 1 H, H-14), 6.97 (s, 1 H, H-5),
5.65 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.26 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.01-1.84 (m, 2H, H-19), 1 .03-0.94 (m, 12H), 0.80-0.71 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3) 100 MHz) d 171.6, 158.3, 152.2, 150.8, 150.0, 144.0, 132.9, 131.4, 130.1 , 128.6, 128.3, 128.2, 128.1 , 120.8, 98.7, 75.4, 75.2, 65.7, 33.1 , 7.9, 7.2, 6.4. Segundo diastereómero. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.45 (s,
1 ?, Ar, H-7), 8.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.86 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.68 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.46 (s, 1 H, H-14), 6.99 (s, 1 H, H-5), 5.66 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.22 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.02-1.84 (m, 2H, H-19), 1.03-0.94 (m, 12H), 0.80-0.71 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171.4, 158.4, 152.3, 150.9, 150.0, 144.0, 132.9, 131.4, 130.1 , 128.6, 128.3, 128.2, 128.1 , 120.8, 98.7, 75.3, 75.1 , 65.8, 33.3, 7.9, 7.2, 6.4.
EJEMPLO XXIII Preparación de 5-N3-20-OH-camptotecina. Primer diastereómero
El diastereómero 1 de 5-N3-20-OTES-camptotecina (0.070 g, 0.139 mmoles) se disuelve en THF anhidro (6 ml_) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N«3HF (0.170 ml_, 1.016 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 26 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 1/1 ). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2l hexano/AcOEt = 1/1 ), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.053 g, 0.136 mmoles,
98%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.44 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.24 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.93 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.85 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.67 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.63 (s, 1 H, H-14), 6.97 (s, 1 H, H-5), 5.70 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.29 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 3.99 (br s, 1 H, OH), 2.00-1.84 (m, 2H, H-19), 1.04 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.6, 158.3, 150.8, 150.7, 149.8, 144.4, 133.1 , 131.5, 129.9, 128.6, 128.3, 128.3, 128.1 , 120.6, 98.6, 75.4, 72.7, 66.0, 31.5, 7.8.
EJEMPLO XXIV Preparación de 5-N3-camptotecina. Segundo diastereómero
El diastereómero 2 de 5-N3-20-OTES-camptotecina (0.055 g, 0.109 mmoles) se disuelve en THF anhidro (6 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N»3HF (0.135 mL, 0.820 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 26 horas a temperatura ambiente, monitoreando la desaparición del reactivo de partida por TLC (hexano/AcOEt = 1/1 ). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexano/AcOEt = 1/1 ), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.042 g, 0.107 mmoles, 98%) como un sólido amarillo pálido. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.45 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.23 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.95 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.85 (t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.68 (t,
1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.60 (s, 1 H, H-14), 7.00 (s, 1 H, H-5), 5.74 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.28 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 3.86 (br s, 1 H, OH), 1.98-1.82 (m, 2H, H-19), 1.04 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.4, 158.4, 150.9, 150.7, 149.8, 144.5, 133.0, 131.5, 129.9, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1 , 120.6, 98.6, 75.3, 72.6, 66.1 , 31.6, 7.8.
EJEMPLO XXV Preparación de S-NHg-camptotecina
El diastereómero 2 de 5-N3-20-OH-camptotecina (0.050 g, 0.129 mmoles) se disuelve en una mezcla de THF anhidro (1.5 mL) y MeOH anhidro (6 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, después se añade con Pd/C (14 mg ~ 10%), y se llevan a cabo dos ciclos en vacío/H2 (presión de globo de H2). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 3 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC (hexano/AcOEt = 1/3) la desaparición del reactivo, y se filtra entonces a través de celite y se lava con CH2CI2 (2 15 mL). El solvente se evapora bajo vacío. La espectroscopia de H RMN del crudo de reacción, revela la presencia del producto deseado como una mezcla 1 :1 de los dos epímeros en la posición C5. La cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, CH2CI2/MeOH = 35/1 , entonces 25/1 ) permite la recuperación de la mezcla de los dos diastereómeros (0.046 g, 0.126 mmoles, 98%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.48 (s, 1 H, Ar, H-7), 8.22-8.17 (m,
1 H, Ar), 7.95-7.90 (m, 1 H, Ar), 7.85-7.78 (m, 1 H, Ar), 7.68-7.60 (m, 1 H, Ar), 7.58 (s, 0.5H, H-14), 7.54 (s, 0.5H, H-14), 6.50 (s, 0.5H, H-5), 6.47 (s, 0.5H, H-5), 5.74-5.64 (m, 1 H, H-17), 5.28-5.22 (m, 1 H, H-17), 4.00-2.40 (br s, 3H, OH + NH2), 1.98-1.82 (m, 2H, H-19), 1.07-1.01 (m, 3H, Me). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.8 (2 C), 158.5 (2 C), 151.2 (2 C), 150.4 (2 C), 149.7 (2 C), 144.5 (2 C), 132.7 (2 C), 131.0 (2 C), 129.8 (2 C), 128.5 (2 C), 128.3 (2 C), 128.0 (2 C), 127.8 (2 C), 120.2 (2 C), 113.8 (2 C), 97.7 (2 C), 72.7 (2 C), 66.3, 66.0, 31.5 (2 C), 7.8, 7.8.
EJEMPLO XXVI 5-di-t-Butoxicarbonilhidrazino-20-OTES-camptotecina
Se disuelve camptotecina 20-OTES (0.100 g, 0.216 mmoles) en THF anhidro (6 ml_) con agitación bajo atmósfera inerte, se enfría entonces a una temperatura de -78°C, y se hace gotear en la misma una solución de LiHMDS 1.0 M en THF (0.281 mL, 0.281 mmoles). Después de 20 minutos, se añade azodicarboxilato de di-ter-butilo (DTBAC) (0.075 g, 0.324 mmoles) en THF anhidro (2 mL). Después de 4 horas a -78°C, se monitorea la desaparición del reactivo por TLC (hexano/AcOEt = 3/1 ). Se observa la formación de los dos diastereómeros. La reacción se extingue por la adición de NH4CI saturado. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (3 15 mL), y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de
vaporización instantánea (S1O2, hexano/AcOEt = 3/1), obteniendo de esta manera una mezcla de los dos isómeros (0.145 g, 0.210 mmoles, 97%). Los dos isómeros se separan por más cromatografía. En orden de elución: Primer diastereómero: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.80 (br s, 1 H, Ar), 8.23 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.01 (br d, 1 H, Ar), 7.90-7.71 (m, 2H, Ar), 7.70-7.45 (m, 2H, Ar + H-14), 6.52 (br s, 1 H, H-5), 5.61 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.23 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.03-1.81 (m, 2H, H-19), 1.79-1.08 (br s, 18H), 1.06-0.92 (m, 12H), 0.80-0.70 (m, 6H). 3C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171.7, 157.8, 155.5, 155.5, 152.0, 152.0, 151.2, 149.4, 145.0, 132.1 , 130.6, 130.0, 128.7, 128.4, 127.9, 1 19.9, 98.2, 82.7, 81.5, 79.7, 75.2, 65.7, 33.2, 28.3, 27.6, 7.7, 7.2, 6.4. Segundo diastereómero: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.79 (br s, 1 H, Ar), 8.23 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 8.01 (br d, 1 H, Ar), 7.85-7.76 (m, 2H, Ar), 7.65 (br t, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.52 (s, 1 H, H-14), 6.54 (br s, 1 H, H-5), 5.61 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.22 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 2.03-1 .82 (m, 2H, H-19), 1.76-1.08 (br s, 18H), 1.04-0.92 (m, 12H), 0.80-0.70 (m, 6H). 3C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171.5, 157.9, 155.5, 155.5, 152.3, 152.0, 151.2, 149.4, 145.1 , 132.1 , 130.6, 130.0, 128.7, 128.4, 127.9, 1 19.9, 98.2, 82.9, 81.5, 79.6, 75.2, 65.8, 33.3, 28.3, 27.4, 7.8, 7.2, 6.4.
EJEMPLO XXVII Preparación de 5-di-t-butoxicarbonilhidrazino-20-OH-camptotecina Primer diastereómero
Se disuelve el primer diastereómero, 5-di-t-butoxicarbonilhidrazino-20-OTES-camptotecina (0.050 g, 0.072 mmoles), en THF anhidro (4 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N»3HF (0.088 mL, 0.542 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 35 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 3/2). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexano/AcOEt = 3/2), obteniendo de esta manera el compuesto deseado (0.041 g, 0.071 mmoles, 98%) como un sólido amarillo pálido. El producto se purifica adicionalmente por cristalización a partir de CH2CI2/pentano = 1/50. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.77 (br s, 1 H, Ar), 8.16 (br d, 1 H, J = 8.0 Hz, Ar), 7.97 (br s, 1 H, Ar), 7.86-7.50 (m, 4H, Ar), 6.51 (br s, 1 H, H-5), 5.66 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.24 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 3.86 (br s, 1 H, OH), 2.00-1.80 (m, 2H, H-19), 1.79-1.13 (br s, 18H), 1.03 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.7, 157.9, 155.5, 155.5, 152.1 , 151.3, 150.7, 149.6, 145.7, 132.3, 130.7, 129.9, 128.7, 127.9, 127.6, 120.0, 97.9, 82.8, 81.6, 79.7, 72.7, 66.1 , 31.8, 28.3, 27.7, 7.7.
EJEMPLO XXVIII Preparación de 5-di-t-butoxicarbonilhidrazino-20-OH-camptotecína. Segundo diastereómero
Se disuelve el segundo diastereómero, 5-di-t-butoxicarbonilhidrazino-20-OTES-camptotecina (0.050 g, 0.072 mmoles), en THF anhidro (4.5 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N«3HF (0.088 mL, 0.542 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 35 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 3/2). El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (Si02l hexano/AcOEt = 3/2), obteniendo de esta manera el compuesto deseado (0.040 g, 0.069 mmoles, 96%) como un sólido amarillo pálido. El producto se purifica adicionalmente por cristalización a partir de CH2CI2/pentano = 1/50. 1H R N (CDCI3> 400 MHz) d 8.79 (br s, 1 H, Ar), 8.22 (br d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar), 7.99 (br s, 1 H, Ar), 7.88-7.50 (m, 4H, Ar), 6.53 (br s, 1 H, H-5), 5.65 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.26 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 3.80 (br s, 1 H, OH), 2.00-1.80 (m, 2H, H-19), 1.79-1.13 (br s, 18H), 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz, Me). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.6, 157.9, 155.4, 155.4, 152.1 , 151.3, 150.8, 149.5, 145.6, 132.3, 130.8, 129.8, 128.7, 127.9, 127.8, 119.8, 98.0, 83.0, 81.5, 79.7, 72.7, 66.3, 31.8, 28.3, 27.7, 7.8.
EJEMPLO XXIX Preparación de 5-dibenciloxicarbonilhidrazino-20-OTES-camptotecina
Se disuelve camptotecina 20-OTES (0.100 g, 0.216 mmoles) en THF anhidro (6 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, se enfría entonces a una temperatura de -78°C, y se hace gotear en los mismos una solución de LiHMDS 1.0 M en THF (0.281 mL, 0.281 mmoles). Después de 20 minutos, se añade azodicarboxilato de dibencilo (0.097 g, 0.324 mmoles) en THF anhidro (2 mL). Después de 3 horas a -78°C, se deja que la temperatura se eleve hasta 25°C, y se monitorea la desaparición del reactivo por TLC (hexano/AcOEt = 3/1). Se observa la formación de los dos diastereómeros. Después de 90 minutos a temperatura ambiente, la reacción se extingue por la adición de NH4CI saturado. La fase acuosa se extrae con CH2CI2 (3 x 15 mL), y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexano/AcOEt = 4/1 , entonces 7/2), obteniendo de esta manera un sólido amarillo pálido (0.161 g, 0.212 mmoles, 98%). Los dos isómeros se separan por más cromatografía. En orden de elución: Primer diastereómero: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.70 (br s,
1 H, Ar), 8.39 (br s, 1 H, Ar), 8.22 (br d, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.95 (br d, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.83 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.65 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.64-7.00 (m, 1 1 H, Ar + H-14), 6.49 (br s, 1 H, H-5), 5.57 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H- 7),
5.47-4.44 (m, 5H), 1.98-1.82 (m, 2H, H-19), 1.02-0.89 (m, 12H), 0.80-0.70 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171.6, 158.0, 156.3, 156.3, 153.0, 152.2, 151 .0, 149.6, 144.8, 135.3, 132.1 , 130.6, 130.0, 128.6-127.8 (1 1 C), 119.9, 98.4, 79.5, 75.2, 68.4, 67.9, 65.6, 33.0, 7.9, 7.2, 6.4. Segundo diastereómero: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.85 (br s,
1 H, Ar), 8.58 (br s, 1 H, Ar), 8.20 (br s, H, Ar), 7.93 (br s, Ar), 7.81 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.63 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.56-6.90 (m, 1 1 H, Ar + H-14), 6.52 (br s, 1 H, H-5), 5.55 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17), 5.44-4.71 (m, 5H), 1.98-1.80 (m, 2H, H-19), 1.05-0.90 (m, 12H), 0.81-0.70 (m, 6H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171.5, 157.9, 156.4, 156.4, 152.9, 152.4, 150.9, 149.4, 144.8, 135.3, 132.1 , 130.6, 129.9, 128.6-127.8 (1 1 C), 1 19.9, 98.5, 79.3, 75.2, 68.4, 67.8, 65.6, 32.9, 7.8, 7.2, 6.4.
EJEMPLO XXX Preparación de 5-dibenciloxicarbonilhidrazino-20-OH-camptotec¡na. Primer diastereómero
Se disuelve el primer diastereómero, 5-dibenciloxicarbonilhidrazino-20-OTES-camptotecina (0.140 g, 0.184 mmoles), en THF anhidro (6 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N»3HF (0.225 mL, 1 .380 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 52 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 1/3). El
solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexano/AcOEt = 1/1 , entonces 2/3), obteniendo de esta manera 0.113 g, 0.175 mmoles, 95% como un sólido amarillo pálido. El producto se purifica adicionalmente por cristalización a partir de CH2CI2/pentano = 1/50. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.67 (br s, 1 H, Ar), 8.39 (br s, 1 H, Ar), 8.12 (br d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.95 (br s, 1 H, Ar), 7.74 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.65-6.66 (m, 12H, Ar + H-14), 6.48 (br s, 1 H, H-5), 5.55 (d, 1 H, J = 16.0 Hz, H-17), 5.42-4.44 (m, 5H), 3.86 (br s, 1 H, OH), 1.92-1.72 (m, 2H, H-19), 0.95 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.5, 158.0, 156.2, 156.0, 153.0, 150.9, 150.9, 149.5, 145.3, 135.4, 132.2, 130.7, 129.8, 128.7-127.8 (11 C), 119.9, 98.2, 79.6, 72.7, 68.5, 68.0, 65.9, 31.6, 7.8.
EJEMPLO XXXI Preparación de 5-dibenciloxicarbonilhidrazino-20-OH-camptotecina. Segundo diastereómero
Se disuelve el segundo diastereómero, 5-dibenciloxicarbonilhidrazino-20-OTES-camptotecina (0.140 g, 0.184 mmoles), en THF anhidro (6 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N»3HF (0.150 mL, 0.921 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 55 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC la desaparición del reactivo (hexano/AcOEt = 3/2). El
solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexano/AcOEt = 1/1), obteniendo de esta manera el compuesto deseado (0.113 g, 0.175 mmoles, 95%) como un sólido amarillo pálido. El producto se purifica adicionalmente por cristalización a partir de CH2CI2/pentano = 1/50. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 8.71 (br s, 1 H, Ar), 8.34 (br s, 1 H, Ar), 8.18 (br s, 1H, Ar), 7.94 (br s, 1 H, Ar), 7.79 (br t, 1 H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.70-6.70 (m, 12H, Ar + H-14), 6.52 (br s, 1 H, H-5), 5.53 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17), 5.44-4.48 (m, 5H), 3.87 (br s, 1 H, OH), 1.90-1.70 (m, 2H, H-19), 0.99 (t, 3H, J = 7.6 Hz, Me). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.4, 158.0, 156.3, 156.1 , 153.0, 151.0, 150.9, 149.6, 145.3, 135.5, 132.3, 130.8, 129.8, 128.7, 127.8 (11 C), 119.8, 98.4, 79.5, 72.7, 68.5, 67.8, 66.0, 31.6, 7.7.
EJEMPLO XXXII Preparación de 20-OTES-gimatecan
Se disuelve gimatecan (0.040 g, 0.089 mmoles) en dimetilformamida anhidra (4 ml_), bajo atmósfera inerte, y se añade con imidazol (0.030 g, 0.445 mmoles). La mezcla se agita por 10 minutos, y después se hace gotear en la misma cloruro de trietilsililo (TES-CI) (0.060 mL, 0.358 mmoles), seguido de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0.011 g, 0.089 mmoles). Después de 75 horas, la mezcla de reacción se evapora bajo vacío, monitoreando por TLC (hexano/AcOEt = 1/1) la desaparición completa del
reactivo. El sólido se redisuelve subsiguientemente en CH2CI2 y H2O y NH4CI saturado, y la fase acuosa se extrae con CH2CI2 (3 X 10 mL). El residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexano/AcOEt = 1/1), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.048 g, 0.085 mmoles, 95%) como un sólido amarillo (mezcla de E/Z = 70130). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.02 (s, 1 H, CH=NE), 8.29 (d, 1 H, J = 8.42 Hz, Ar, H-12E + H-12Z), 8.23 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, H-9E), 8.00 (s, 1 H, CH=NZ), 7.99 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, H-9Z), 7.83 (t, 1 H, J = 7.4 Hz, H-1 1 E + H-11Z), 7.68 (t, 1 H, J = 7.4 Hz, H-10E + H-10Z), 7.57 (s, 1 H, H-14E + H-14Z, 5.67 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17E + H-17Z), 5.43 (s, 2H, H-5E), 5.26 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17E), 5.25 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17Z), 5.20 (s, 2H, H-5Z), 2.00-1.84 (m, 2H, H-19E+ H-19Z), 1.50 (s, 9H, o'BuE), 1.35 (s, 9H, O'BUZ), 1.02-0.94 (m, 12H, E+Z), 0.80-0.70 (m, 6H, E+Z). 13RMN (CDCI3, 100 MHz) d 171 .9 (E+Z, C-2 ), 157.5 (E+Z, C-16a), 152.5 (E), 152.3 (Z), 151.3 (E+Z), 149.7 (E), 149.0 (Z), 145.7 (E+Z), 142.2 (CH=NE), 139.4 (CH=NZ), 132.9 (E), 132.1 (Z), 130.9 (E, CH, Ar), 130.6 (Z, CH, Ar), 130.3 (Z, CH, Ar), 130.1 (E, CH, Ar), 128.1 (E+Z, CH, Ar), 125.6 (Z), 125.4 (E), 124.7 (Z, CH, Ar), 122.8 (E, CH, Ar), 1 19.1 (Z), 1 18.9 (E), 98.3 (Z, C-14), 98.1 (E, C-14), 81.4 (E, OC(CH3)3), 81 .2 (Z, OC(CH3)3), 75.3 (E+Z, C-20), 66.0 (E+Z, C-17), 52.7 (E, C-5), 51 .2 (Z, C-5), 33.3 (E, C-19), 33.2 (Z, C-19), 27.6 (OC(CH3)3 E), 27.5 (OC(CH3)3 Z), 7.9 (E+Z, C-18), 7.2 (E+Z), 6.4 (E+Z).
EJEMPLO XXXIII Preparación de 20-OTES-tio-gimatecan
Se disuelve gimatecan 20-OTES (0.080 g, 0.143 mmoles) en xileno anhidro (6 mL) bajo agitación y atmósfera inerte. Después, se añade reactivo de Lawesson (LR) (0.087 g, 0.214 mmoles), y la reacción se calienta a 90°C. La mezcla de reacción se hace reaccionar por 18 horas a 90°C, monitoreando por TLC (hexano/AcOEt = 3/1) la desaparición del reactivo. El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 4/1 ), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.060 g, 0.102 mmoles, 71 %) como un sólido amarillo intenso. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.06 (s, 1 H, CH=NE), 8.33 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, Ar, H-12E), 8.27 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, H-9E), 8.02 (s, 1 H, H-14E), 7.87 (t, 1 H, J = 7.4 Hz, H-1 E), 7.73 (t, 1 H, J = 7.4 Hz, H-10E), 7.57 (s, 1 H, H-14E + H-14Z), 6.18 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17E), 5.73 (s, 2H, H-5E), 5.35 (d, 1 H, J = 17.2 Hz, H-17E), 1.93 (q, 2H, J = 7.2 Hz, H-19E), 1.55 (s, 9H, O'BUE), 1.06-0.92 (m, 12H, E), 0.82-0.72 (m, 6H, E). 3C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 172.4, 171 .5, 151.8, 149.8, 148.0, 146.9, 141.9, 132.3, 131.0, 130.7, 130.3, 128.4, 125.6, 125.1 , 122.9, 104.3, 81.8, 75.0, 68.9, 59.2, 33.6, 27.6, 7.8, 7.2, 6.5.
EJEMPLO XXXIV Preparación de tio-gimatecan
Se disuelve tio-gimatecan 20-OTES (0.060 g, 0.104 mmoles) en THF anhidro (8 mL) con agitación bajo atmósfera inerte, y después se hace gotear en los mismos Et3N«3HF (0.127 mL, 0.780 mmoles). La mezcla de reacción se hace reaccionar por 18 horas a temperatura ambiente, monitoreando por TLC (CH2Cl2/MeOH = 25/1) la desaparición del reactivo. El solvente se evapora bajo vacío, y el residuo se purifica por cromatografía de vaporización instantánea (SiO2, hexano/AcOEt = 21 1), obteniendo de esta manera el producto deseado (0.048 g, 0.102 mmoles, 95%) como un sólido amarillo intenso. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 9.02 (s, 1 H, CH=NE), 8.28 (d, 1 H, J = 8.42 Hz, Ar, H-12E + H-12Z), 8.23 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, H-9£), 8.09 (brs, 1 H, H-14E + H-14Z), 8.08 (s, 1 H, CH=NZ), 8.04 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, H-9Z), 7.85 (t, 1 H, J = 7.4 Hz, H-1 1 E + H-1 1Z), 7.70 (t, 1 H, J = 7.4 Hz, H-10E + H-10Z), 6.26 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17E), 6.24 (d, 1 H, J = 16.8 Hz, H-17Z), 5.67 (s, 2H, H-5E), 5.51 (s, 2H, H-5Z), 5.37 (d, 1 H, J = 16.4 Hz, H-17E + H-17Z), 3.87 (br s, 1 H, OH), 1.89 (q, 2H, H-19E + H-19Z), 1.55 (s, 9H, O'BuZ), 1 .42 (s, 9H, O'BuZ), 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz, H-18Z), 1.02 (t, 3H, J = 7.2 Hz, H-18E). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) d 173.5, 172.5, 151.7, 149.7, 148.4, 145.2, 141.9 (CH=NE), 139.0 (CH=NZ), 132.3, 130.8, 130.6, 130.5, 128.5, 125.5, 125.0, 122.9, 104.0, 81.8, 72.3, 69.3, 59.2, 32.1 , 27.6, 7.7.
EJEMPLO XXXV Prueba de inhibición del crecimiento celular
Se cultivaron células H460 de tumor pulmonar de células grandes humanas, en medio 1640 del RPMI conteniendo suero de ternera fetal a 10%. Se determinó la sensibilidad de las células por prueba de inhibición del crecimiento celular después de 1 ó 72 horas de exposición al fármaco. Las células en crecimiento logarítmico se colectaron y se sembraron por duplicado en placas de 6 cavidades. Veinticuatro horas después de la siembra, las células se expusieron a los fármacos y se hizo el conteo de las mismas con un contador Coulter 72 horas después de la exposición a los fármacos para la determinación de los valores de IC50. Se define la IC50 como la concentración que inhibe 50% del crecimiento de las células, en comparación con el crecimiento de controles sin tratar.
EJEMPLO XXXVI Prueba de ruptura del ADN dependiente de topoisomerasa I
Se determinaron rupturas del ADN usando un gel purificado de ADN de 751 pb de SV40 digerido con BamHI-EcoRI (Beretta GL, Binaschi M, Zagni AND, Capuani L, Capranico G. Tethering a type IB topoisomerase to a DNA site by enzyme fusión to a heterologous site-selective DNA-binding protein domain. Cáncer Res 1999; 59: 3689-97). Los fragmentos de ADN se
marcaron sólo en el extremo 3'. La reacción de ruptura del ADN (20,000
cpm/muestra) se llevó a cabo en 20 mi de Tris-HCI 10 mM (pH 7.6), KCI 150
mM, MgC 5 mM, 15 pg/mL de BSA, tiotreitol 0.1 mM y la enzima
recombinante humana (top1 de longitud completa) por 30 minutos a 37°C. Las
reacciones fueron bloqueadas usando SDS a 0.5% y 0.3 mg/mL de proteinasa
K por 45 minutos a 42°C. Se puso a prueba la persistencia del daño del ADN
en diferentes tiempos, añadiendo NaCI 0.6 M después de incubación por 30
minutos con 10 µ? del fármaco. Después de precipitación, se resuspendió el
ADN en regulador de pH de desnaturalización (formamida a 80%, NaOH 10
mM, EDTA 0.01 M y 1 mg/mL de colorante) antes de la siembra en gel de
desnaturalización (poliacrilamida a 7% en regulador de pH de TBE). Todos los
niveles de ruptura del ADN se midieron por medio de un Phospholmager
modelo 425 (Molecular Dynamics) (Dallavalle S, Ferrari A, Biasotti B, et al.,
Novel 7-oxyiminomethyl camptothecin derivatives with potent in vitro and in
vivo antitumor activity. J Med Chem 2001 ; 44: 3264-74).
Persistencia del daño del ADN (%)
Compuestos Tiempo (min) 0 1 5 10 Topotecan 100 65 20 10 Camptotecina 00 58 23 20 SN-38 100 60 33 28 IDN 6070 100 33 10 10 IDN 6181 100 88 50 22 IDN 6156 100 100 80 60 IDN 6092 100 35 18 15
Claims (1)
1.- Compuestos de fórmula general I: (I) en donde: R es F, Cl, Br, I, -N3, NH2, -NR'R", -COOR', -CONR'R" o -NHR'"-NR'R", en los cuales R', R" y R'" pueden ser H, alquilo, arilo, arilalquilo, acilo, alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo; R1 es alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitrito, alcoximino, ariloximino o sililalquilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi o aminoalquilo; R3 es hidrógeno, hidroxilo opcionalmente protegido, alcoxi o aminoalquilo; en donde los grupos alquilo, acilo, alcoxi, aminoalquilo o alcoximino pueden contener de 1 a 8 átomos de carbono, en una cadena recta o ramificada, y los grupos arilo y ariloxi pueden contener de 5 a 10 átomos de carbono; las sales, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas correspondientes de los mismos. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los grupos alquilo, acilo, alcoxi, aminoalquilo o alcoximino contienen de 1 a 4 átomos de carbono. 3. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: a) tio-camptotecina; b) tio-homocamptotecina; c) tioSN-38; d) tio-topotecan; e) tioirinotecan; o f) tiogimatecan. 4. - Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende los pasos mostrados en el esquema I, a saber: a) protección de los grupos precursores de hidroxi; b) conversión del anillo de piridona a anillo de tiopiridona; y c) remoción de los grupos protectores, como se muestra en el esquema I: ESQUEMA I en donde R, R1 , R2 y R3 tienen los significados descritos anteriormente, y PG es un grupo protector de OH. 5.- Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), que comprende los pasos mostrados en el esquema II, a saber: a) protección de los grupos hidroxi precursores; b) derivatización en 5 a través de la formación de un carbanión y reacción con un reactivo electrofílico; c) transformación del carbonilo 16a en tiocarbonilo; y d) desprotección de los grupos hidroxi; en donde los pasos b) y c) pueden invertirse, como se muestra en el esquema II: ESQUEMA II (CONTINUACION) en donde R, R1 , R2 y R3 tienen los significados descritos anteriormente, y PG es un grupo protector de OH. 6. - Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) junto con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables. 7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque está en una forma adecuada para administración oral o parenteral. 8.- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 a 3, o de una composición como la que se reclama en las reivindicaciones 6 a 7, en la preparación de un fármaco para el tratamiento de tumores. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde dicho fármaco se usa para el tratamiento de tumores sólidos y leucemias. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde los tumores sólidos y leucemias se seleccionan de tumores de pulmón, ovario, mama, estómago, hígado o próstata, sarcomas de tejidos blandos, de esófago, páncreas, de cabeza y cuello, glioblastoma, y leucemias mielocíticas aguda y crónica. RESUMEN DE LA INVENCION Se describen derivados de tio-camptotecina 5-sustituidos que tienen actividad antitumoral, los procedimientos para la preparación de los mismos, el uso de los mismos como fármacos antitumorales, y composiciones farmacéuticas que los contienen. 18B P08/2123F SUSTITUCION PARCIAL DE PODER FERNANDO BECERRIL ORTA Y ARTURO PEREZ ARREDONDO. Por medio de la presente formalmente sustituyo en su favor, pero preservando el ejercicio, el poder que me ha conferido INDENA S.P.A con todas las facultades expresadas en el mismo, a fin de que lo ejerza en todos los asuntos de Propiedad Industrial que se tramitan a nombre de dicho poderdante ante las Autoridades Administrativas y Judiciales Mexicanas, con todas las facultades y sin otra limitación que las que se encuentren contenidas en el propio poder que le estoy sustituyendo de acuerdo con las facultades de sustitución total o parcial que dicho documento me confiere para ejercerlas en favor de terceros. ? . . ¦ ,- a-2 ¿efe Enero de 2009 México, D.F., POR INDENA S.P.A TESTIGO TESTIGO Thiers 251 -12o. Piso Col. Anzures Col. Anzures 11590, México, D.F 11590, México, D.F.
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