ITMI992693A1

ITMI992693A1 - Derivati di 2-(1h-indol-3il)-2-oxo-acetammidi ad attivita' antitumorale

Info

Publication number: ITMI992693A1
Application number: IT1999MI002693A
Authority: IT
Inventors: Nicoletta Pescalli; Ernesto Menta
Original assignee: Novuspharma Spa
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2001-06-23
Also published as: CN1413205A; PL356541A1; BR0016553A; SK8962002A3; ITMI992693A0; EP1244652B1; TR200201613T2; NZ519689A; EA200200558A1; IL150329A; EP1244652A1; HUP0203524A3; JP2003519140A; NO20022976L; NO20022976D0; DE60022227D1; DE60022227T2; CZ20022170A3; WO2001047916A1; ATE302772T1

Description

La presente invenzione si riferisce a derivati 2-(lH-indol-3-il)-2-oxoacetammidi aventi attività antitumorale, in particolare nei confronti di tumori solidi, specialmente i tumori del colon e del polmone.

Il carcinoma colo-rettale è uno dei tumori più comuni nel mondo industrializzato in quanto ha un’incidenza di circa 421.000 nuovi casi l’anno a livello mondiale ed è secondo solo ai tumori polmonari e mammari quale causa di morte.

La percentuale di pazienti curabili chirurgicamente è circa del 45-50% ed i rimanenti pazienti possono essere trattati con chemioterapia di combinazione, ottenendo una percentuale di remissione completa non superiore al 5%.

I tumori colo-rettali sono solitamente refrattari o poco sensibili alla chemioterapia attualmente disponibile e l’unico agente che fornisce una certa risposta contro questo tipo di cancro è il 5-fluorouracile.

Purtroppo attualmente non esistono alternative terapeutiche in caso di fallimento della chemioterapia combinatoria d’attacco basata essenzialmente sul 5-FU.

Pertanto è particolarmente sentita l’esigenza di avere a disposizione nuovi farmaci attivi contro questo tipo di tumori.

Claims

WO 99712917 a nome Roche Diagnostics descrive derivati 4-ureido e tioureido 2(5H)-furanonici o 2(5H)-tiofenonici ad attività antitumorale, particolarmente nei confronti di tumori del colon. WO 98/09946 a nome Asta Medica descrive derivati di indol-3-gliossilammidi. I composti sono sostituiti all’atòmo di azoto ammidico da residui aromatici e piridilici e per essi vengono riportate attività antiasmatiche, antiallergiche, immunosoppressive ed immunomodulanti. In Proceedings of thè American Association for Cancer Research , volume 40, abstract 1893 e 4110, 1999, viene descritto il composto N-(4-piridil)-2-(l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-gliossilammide (D-24,851), per il quale vengono riportati effetti antitumorali in vitro ed in vivo. Si è ora trovato che derivati N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il) o N-(5-oxo-2,5-diidrotiofen-3-il)-2-(lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammidici sono dotati di spiccata attività antitumorale, particolarmente nei confronti di tumori solidi umani. I composti dell’invenzione possono essere rappresentati dalla formula generale I:

in cui: RI e R2 sono indipendentemente idrogeno o un gruppo alchilico C1-C6; R3 è idrogeno, alchile C1-C4, aralchile, fenile eventualmente sostituito; R4 è idrogeno, alchile C1-C8 lineare o ramificato, cicloalchile C5-C6; aralchile; eteroaralchile; X rappresenta uno o più gruppi, fino ad un massimo di quattro, scelti indipendentemente tra idrogeno, alchile C1-C6, idrossi, alcossi Cl-C4, alogenoalcossi C1-C3, fenossi, a<'>ralcossi, acilossi C1-C3, ammino, C1-C3 alchilammino, Cl-C3-acilammino, Cl-C3-alchilsolfonilammino, aroilammino, alogeno, nitro, ciano, trifluorometile, carbossi, C1-C3 alcossicarbonile, un gruppo RaRbN(CH2)nC(=0)- essendo Ra e Rb indipendentemente idrogeno, Cl-C3-alchile o Ra ed Rb assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un anello pirrolidinico, piperidinico, piperazinico o morfolinico ed essendo n = 0 o un intero da 2 a 4, solfonile, mercapto, Cl-C4-alchiltio, Cl-C4-alchilsulfonile, Cl-C4-alchilsolfonile, amminosolfonile, Cl-C3-alchilamminosolfonile; Y è un atomo di ossigeno o zolfo. L'invenzione riguarda anche i sali dei composti di formula I ottenibili per reazione fra acidi o basi non tossici con i gruppi ionizzabili presenti nei composti I. Sono preferiti in particolare i sali alcalini al gruppo ammidico che risulta salificabile per trattamento con idrossidi o alcossidi alcalini. Fenile eventualmente sostituito significa preferibilmente fenile, 4-metilfenile, 2,4-dimetossi-fenile, 4-metossi-fenile, 4-nitro-fenile, 3-clorofenile, 4-idrossifenile, 3,5-dimetossi-4-idrossi-fenile, 3-ciano-fenile, 2-idrossifenile, 2-carbossifenile. Aralchile significa preferibilmente benzile, fenetile, naftilmetile, bifenilmetile, eventualmente sostituiti da uno o più gruppi trifluorometile, nitro, ciano, metilsolfonile, tertbutile. Eteroaralchile significa preferibilmente piridilmetile. RI e R2 ed R3 sono preferibilmente idrogeno e metile. R4 è preferibilmente idrogeno; metile; benzile sostituito sull’anello benzenico da uno o più gruppi scelti tra metile, fluoro, cloro, bromo, idrossi, acetossi, metossi, trifluorometossi, trifluorometile, ciano, nitro, animino, acetilammino, metilsolfonilammino, metilmercapto, metilsulfinile, metilsolfonile, fenile; a-naftile, β-naftile; 4-piridile; 4-piridile-N ossido. X è preferibilmente metile, etile, fluoro, cloro, bromo, idrossi, acetossi, metossi, fenossi, trifluorometossi, trifluorometile, ciano, nitro, ammino, acetilammino, metilsolfonilammino, metilmercapto, metilsulfinile, metilsolfonile. Y è preferibilmente un atomo di ossigeno. I composti dell’invenzione in cui Y è ossigeno possono essere preparati per reazione dei composti di formula II

in cui R3, ed R4 ed X sono come sopra definiti, con un composto di formula (III).

in cui RI ed R2 sono come sopra definiti. La reazione viene condotta in un solvente quale, ad esempio, etere etilico, etere isopropilico, metil-tert-butil etere, tetraidrofurano, diossano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, toluene, dimetilformammide, dimetilacetammide, dimetilsolfossido, ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, ed utilizzando da 1 a 3 equivalenti molari dei composti di formula (Ili). I composti di formula I in cui Y è zolfo sono ottenibili con metodi analoghi. Si opera preferibilmente in un solvente etereo quale etere etilico o THF, ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente ed 80°C. I composti di formula (I) così ottenuti possono successivamente essere trasformati in altro composti di formula I secondo le metodiche convenzionalmente usate per la trasformazione di gruppi funzionali, quali ad esempio reazioni di idrolisi di gruppi esterei, esterificazioni di acidi carbossilici, ammidazioni e simili. Ad esempio, qualora nei composti di formula (II) i gruppi X ed R4 contengano sostituenti che interferiscono nella reazione dei composti di formula (II) con i composti di formula (III), si ricorrerà a opportuni gruppi protettivi che saranno poi rimossi secondo metodi convenzionali. I composti di formula (II) vengono ottenuti per reazione dei composti di formula IV

in cui X, R3 ed R4 sono come sopra definiti, con cloruro di ossalile. La reazione viene generalmente condotta in un solvente quale etere etilico, etere isopropilico, tert-butil metil etere, tetraidrofurano, diossano, diclorometano, ad una temperatura compresa tra -10°C e 25°C ed utilizzando da uno a due equivalenti molare di cloruro di ossalile. Si opera preferibilmente tra 0°C e 25°C in etere etilico o in tetraidrofurano utilizzando un lieve eccesso (1,2 equivalenti molari) di cloruro di ossalile e la reazione e generalmente completa in 3 ore. I composti di formula IV vengono ottenuti per reazione degli indoli di formula V

con alogenuri di formula R4-Hal (VI), dove Hai è preferibilmente cloro o bromo, in presenza di accettori di acidità. La reazione viene generalmente condotta utilizzando una quantità equimolare o un lieve eccesso di alogenuro VI, in un solvente protico, aprotico dipolare o apolare come ad esempio etanolo, isopropanolo, terz-butanolo, tetraidrofurano, diossano, dimetilsolfossido, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, acetonitrile, in presenza di un idrossido o un alcolato o un idruro di un metallo alcalino od alcalino terroso come ad esempio idrossido di sodio, sodio idruro, terz-butilato di potassio. Si opera ad una temperatura generalmente compresa tra 0°C e la temperatura di riflusso del solvente, per un tempo compreso tra 30’ a 24 ore. La reazione viene preferibilmente condotta in dimetilsolfossido in presenza di una quantità equimolare di sodio idruro rispetto ai composti V, operando a 0°-25°C per la reazione dei composti V con sodio idruro, seguita dall’aggiunta dei composti VI e dal riscaldamento a 50-70 °C. La reazione è generalmente completa in tre ore. I composti di formula V e VI sono noti o preparabili con metodi noti, e molti di loro sono commercialmente disponibili. I composti di formula (III) vengono ottenuti attraverso le reazioni descritte nello schema a partire dai composti noti di formula VII. I composti VII vengono inizialmente convertiti nelle enammine Vili per reazione con un sale ammonico come ad esempio acetato di ammonio. Le enammine vengono successivamente convertite nei composti III per riscaldamento in dimetilformammide.

Alternativamente, i composti III possono essere ottenuti dai noti furandioni IX per fusione con un sale di ammonio come ad esempio acetato di ammonio.

I composti secondo l’invenzione sono stati saggiati farmacologicamente contro quattro linee di cellule tumorali umane: HT 29 (carcinoma del colon), PC 3 (carcinoma della prostata), H 460M (carcinoma del polmone), MKN-45 (carcinoma gastrico). Dopo 1 o 144 ore di incubazione delle cellule con il composto da saggiare, è stata determinata la citotossicità, utilizzando il saggio MTT (Mosman, T. “Rapid Colorimetrie Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay”; J. Immunolog. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M., Rapid Colorimetrie Assay for Celi Viability; Application to thè Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines”, J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268). Dai dati ottenuti è emerso che i composti secondo la presente invenzione sono dotati di una marcata attività nei confronti di tumori sòlidi, in particolare dei tumori del colon e del polmone. I composti secondo la presente invenzione possono essere somministrati in dosi variabili da 0,01 mg a 1 g per Kg di peso corporeo al giorno. Una modalità di somministrazione preferita è quella che utilizza un dosaggio da circa 1 mg a circa 500 mg per Kg di peso corporeo al giorno, impiegando dosi unitarie tali da somministrare in 24 ore da circa 70 mg a circa 3,5 g della sostanza attiva ad un paziente con un peso di circa 70 Kg. Una tale modalità di somministrazione può essere aggiustata per ottenere un miglior effetto terapeutico. Ad esempio, le dosi possono essere aggiustate in considerazione della situazione terapeutica del paziente. I composti attivi secondo rinvenzione possono essere somministrati per via orale, endovenosa, intramuscolare o sottocutanea. I composti deirinvenzione, quando somministrati, secondo modalità terapeutiche ben note, in combinazione con altri agenti utilizzati per indurre la regressione di tumori, aumentano gli effetti antitumorali di detti composti in maniera sinergica. Esempi dei composti che possono essere utilizzati in combinazione con i composti dell’ invenzione sono rappresentati da cisplatino, carboplatino, doxorubicina, topotecan, taxolo, taxotere, vincristna, 5-fluorouracile. Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione contengono quantità terapeuticamente efficaci di almeno un composto secondo l’invenzione in miscela con eccipienti compatibili con l’uso farmaceutico. Le composizioni per via orale comprendono generalmente un diluente inerte o un supporto edibile e possono essere racchiuse in capsule di gelatina o ridotte in compresse. Altre possibili forme di somministrazione per via orale sono rappresentate da capsule, pillole, elisir, sospensioni o sciroppi. Le compresse, le pillole, le capsule e composizioni similari possono contenere i seguenti ingredienti (in aggiunta al composto attivo): un legante, quale cellulosa microcristallina, gomma adragante o gelatina; un supporto quale amido o lattosio, un disgregante quale acido alginico, primogel, amido di mais e simili; un lubrificante quale magnesio stearato; un fluidificante quale biossido di silicio colloidale; un dolcificante quale saccarosio o saccarina o un aromatizzante quale aroma di menta, salicilato di metile o aroma d’arancia. Quando la composizione selezionata è in forma di capsule, essa può contenere in aggiunta un veicolo liquido quale un olio grasso. Altre composizioni possono contenere vari materiali, per esempio agenti di rivestimento (per compresse e pillole) quali zucchero o shellac. Il materiale usato nella preparazione delle composizioni dovrebbe essere farmaceuticamente puro e non tossico ai dosaggi impiegati. Per la preparazione di composizioni farmaceutiche per somministrazione parenterale l’ingrediente attivo può essere incluso in soluzioni o sospensioni, che possono contenere in aggiunta i seguenti componenti: un diluente sterile quale acqua per iniezioni, soluzione salina, olio, polietilenglicol, glicerina, glicol propilenico o altri solventi sintetici; agenti antibatterici quali alcool benzilico; antiossidanti quali acido ascorbico o sodio bisolfito; agenti chelanti quali acido etilendiamminotetraacetico; tamponi quali acetati, citrati o fosfati e agenti per aggiustare la tonicità della soluzione, quali cloruro di sodio o destrosio, Le preparazioni parenterali possono essere racchiuse in ampolle, siringhe monodose, fiale di vetro o plastica. La presente invenzione sarà ulteriormente descritta facendo riferimento agli esempi forniti qui di seguito a titolo illustrativo e non limitativo. Preparazione 1: 4-ammino-5H-furan-2-one Una soluzione di 4-cloroacetoacetato di etile (7,02 mi) ed acetato di ammonio (11,8 g) in etanolo assoluto (180 mi) viene riscaldata a ricadere per 3 ore. Dopo una notte a temperatura ambiente la soluzione viene concentrata a secchezza per distillazione a pressione ridotta ed il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia flash (gel di silice, 200g; eluente CH2Cl2/MeOH/TEA 15/5/02), per dare 6,53 g di (Z)-3-ammino-4-cloro-2butenoato di etile come olio scuro che viene utilizzato senza ulteriore purificazione. 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1,20 (t, 3H); 4,0 (q, 2H); 4,15 (s, 2H); 4,65 (s, IH); 6-80-7,75 (br. s, 2H). La configurazione Z attorno al doppio legame viene confermata mediante esperimenti NOE di risonanza magnetica nucleare. Il prodotto così ottenuto (6,30 g) viene disciolto in dimetilformammide anidra e la soluzione scaldata in atmosfera di azoto a 100°C per 2h.30’e successivamente a 130°C per Ih. 30’. La dimetilformammide viene successivamente allontanata per distillazione a pressione ridotta a 90°C ed il residuo ottenuto viene disciolto in etanolo assoluto (50 mi) e trattato con carbone decolorante (1,5 g). Dopo allontanamento del carbone per filtrazione, il filtrato viene concentrato a secco per dare un residuo che viene purificato per flash cromatografia (gel di silice, 190 g; eluente CH2Cl2/MeOH 9/1). Le frazioni cromatografiche contenenti il prodotto vengono riunite, concentrate a secchezza ed il residuo cristallizzato da acetato di etile (3 mi) ed etere isopropilico (6 mi). Si ottengono 2,54 g di 4-ammino-5H-furan-2-one. p.f. 157-159°C 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 4,45 (s, IH); 4,57 (s, 2H); 7,20 (br. s, 2H). Preparazione 2: l-(2,4,6-trimetilbenzìl)indolo Una soluzione di indolo (1,185 g) in DMSO anidro (3 mi) viene aggiunta per gocciolamento ad una sospensione di idruro di sodio (sospensione al 60% in olio minerale; 0,44 g) in DMSO anidro (10 mi). Dopo due ore, alla soluzione ottenuta viene aggiunta una soluzione di 2,4,6-trimetilbenzilcloruro (1,9 g) in DMSO anidro (2 mi) e la miscela di reazione viene scaldata a 60°C per 6 h. Dopo una notte a temperatura ambiente, la miscela di reazione vene versata in acqua (250 mi) ed estratta con acetato di etile. Dopo anidrificazione (Na2S04), filtrazione dell’agente anidrificante ed evaporazione del solvente a pressione ridotta, il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su colonna (gel di silice; eluente n-esano/AcOEt 9/1). Si ottengono 2,2 g di 1-(2,4,6-trimetilbenziI)indolo. p.f. 79-81°C Preparazione 3: l-(n-ottil)indolo Una soluzione di indolo (1,0 g) in DMSO anidro (1 mi) viene aggiunta per gocciolamento ad una sospensione di idruro di sodio (sospensione al 60% in olio minerale; 0,37 g) in DMSO anidro (20 mi). Si scalda a 60°C per Ih. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, alla soluzione ottenuta viene aggiunta mediante gocciolamento una soluzione di n-ottil bromuro (2,82 mi) in DMSO anidro (2,8 mi). Dopo una notte a temperatura ambiente, la miscela di reazione vene versata in acqua (200 mi) ed estratta con acetato di etile (2 x 50 mi). Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione satura di NaCl, anidrificate ed evaporate a secchezza. Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su colonna (gel di silice; eluente n-esano). Si ottengono 1,86 g di l-(n-ottil)indolo come olio. 1H-NMR Preparazione 4: indoli- 1 -sostituiti Utilizzando le procedure descritte negli esempi 2 e 3 vengono preparati i seguenti indoli 1 -sostituiti a partire dagli opportuni indoli ed alogenuri: 1 -(4-clorobenziI)-5-cloroindolo, olio; 1 -(4-clorobenzil)-6-cloroindolo, olio; 1 -(4-clorobenzil)-2-metilindolo, olio; l-(4-cìorobenzil)-5-nitroindolo, p.f. 135- 137°C; 1 -(4-clorobenzil)-6-fluoroindolo, olio; l-[4-(metilsulfonil)benzil]-5-cloroindolo, p.f. 133-135°C; l-(4-clorobenzil)-5-metossindolo, olio; l-(3-clorobenzil)indolo, olio; l-(4-fluorobenzil)indolo, olio; l-(P-naftil)indol0l p.f. 106-108°C; l-(4-bifenilmetil)indolo, p.f. 130-133°C; l-(4-metossibenziI)indolo, olio; 1-benzilindolo, olio; l-(4-clorobenzil)indolo, olio; 1-metilindolo, olio; 5-cloro- 1 -(4-clorobenzil)-2-metilindolo; 5-metossi- 1 -(4-clorobenzil)-2-metilindolo; l-(4-clorobenzil)-2,5-dimetilindolo; 4-cloro- 1 -(4-clorobenzil)indolo; 4-acetossi-l-(4-clorobenzil)indolo; l-(4-clorobenzil)-4-metilindolo; l-(4-clorobenzil)-5-cianoindolo; 5-bromo- 1 -(4-clorobenzil)indoIo; 5,6-dimetossi-l-(4-clorobenzil)indoIo; 5-benzilossi- 1 -(4-clorobenzil)indolo; l-(4-cIorobenzil)-5-(metossicarbonil)indolo; 5-acetilammino- 1 -(4-clorobenzil)indolo; -metansolfonilammino- 1 -(4-clorobenzil)indolo; l-(4-clórobenzil)-5-metilindolo; l-(4-clorobenzil)-6-metilindolo; l-(4-clorobenzil)-7-nitroindolo; l-(4-clorobenziI)-7-metilindolo; l-(4-clorobenzil)-4-metossiindolo; l-(4-clorobenzil)-4-(etossicarbonil)indolo; l-(4-clorobenzil)-4-nitroindolo; 4-acetilammino- 1 -(4-clorobenzil)indolo; 6-ciano- 1 -(4-clorobenzil)indolo; 5,7-dimetossi-l-(4-clorobenzil)indolo; l-(4-clorobenzil)-2-fenilindolo; l-(4-clorobenzil)-2-fenil-5-metilindolo; l-(4-clorobenzil)-2,7-dimetilindolo; 1-(4-clorobenzil)-6-metossiindolo; 2-(4-clorofenil)- 1-etilindolo; l-(4-clorobenzil)-2-(2-piridil)indolo; 5-benzilossi-l-(4-clorobenzil)-6-metossiindolo; 7-benzilossi- 1 -(4-clorobenzil)indolo; 5-benzilossi-l-(4-clorobenzil)-6-metossiindolo; l-(4-clorobenzil)-5,6-metilendiossiindolo; l-(4-clorobenzil)-2-(4-clorofenil)indolo; 4-benzilossi- 1 -(4-clorobenzil)indolo; l-(4-clorobenzil)-7-metossiindolo; l-(4-clorobenzil)-4,5,6-trimetossiindolo; 1 -(4-clorobenzil)-2-etilindolo; l-(4-clorobenzil)-6-nitroindolo; 6-benzilossi- 1 -(4-clorobenzil)indolo; 4-fluoro- 1 -(4-clorobenzil)indolo; l-(4-clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)indolo; l-(4-clorobenzil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)indolo; l-(4-clorobenzil)-2-(3,4-difluoro fendendolo; 5-acetilammino-l-(4-clorobenzil)indolo; l-(4-cIorobenzil)-2-metil-5-nitroindolo; l-(4-clorobenzil)-2-(2-naftil)indolo; 1-(4-clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)indolo; 2-(2-acetilamminofenil)-l-(4-clorobenzil)indolo; l-(4-clorobenzil)-7-etilindolo; 6-acetossi- 1 -(4-clorobenzil)indolo; l-(4-clorobenzil)-4,7-dimetossiindolo; l-(4-clorobenzil)-4-metossicarbonilindolo; 4-(4-clorobenzoilammino)- 1 -(4-clorobenzil)indolo; l-(4-clorobenzil)-6-metossicarboniIindo!o; l-(4-cIorobenzil)-7-metossicarbonilindolo; l-(4-clorobenzil)-6-(2-dimetilamminoetilaminocarbonil)indolo; 1 -(4-clorobenzil)-5-iodoindolo; l-(n-butil)indolo; l-(4-clorobenzil)-4,5,6,7-tetrafluoroindolo; <‘>l-(4-clorobenzil)-6-trifluorometilindolo; 4-cloro- 1 -(4-clorobenzil)-6-metossiindolo; 6-cloro-l-(4-cIorobenzil)-4-metossiindolo; l-(4-clórobenzil)-5-fenossiindolo; l-(4-clorobenzil)-2-(2-clorofenil)indolo; l-(4-clorobenzil)-5,6-metilendiossiindolo; 1 -(2-bromobenzil)indolo; 1 -(3-bromobenzil)indolo; 1 -(4-bromobenzil)indolo; 1 -(4-bromobenziI)6-metilindolo; l-(2-metilbenzil)indolo; l-(3-metilbenzil)indolo; l-(4-metilbenzil)indolo; l-(4-metilbenzil)-6-fluoroindolo; 1 -(4-terz-butilbenzil)indolo; l-(4-terz-butilbenzil)-6-metossiindolo; l-(2,3,4,5}5-pentafluorobenzil)indolo; 1 -(2~fluorobenzil)indolo; 1 -(2,6-difluorobenzil)indolo; l-(3-fluorobenzil)indolo; l-(3-fluorobenzil)-5-bromoindolo; l-(4-fluorobenzil)indolo; l-(3-trifìuorometilbenzil)-6-nitroindolo; l-(4-trifluorometilbenzil)indolo; l-(4-trifluorometilbenzil)-5-metansolfonilamminoindolo; l-(2-clorobenzil)indolo; 1 -(2,6-diclorobenzil)indolo; 1 -(3-clorobenzil)indolo; 1 -(2-cianobenzil)indolo; 1 -(3-cianobenzil)indolo; l-(4-cianobenzil)-6-fluoroindolo; l-(4-metossicarbonilbenzil)indolo; l-(4-metossicarbonilbenzil)-6-fluoroindolo; l-(2-nitrobenzil)indolo; l-(3-nitrobenzil)indolo; l-(2-metossi-5-nitrobenziI)indolo; 1 -(4-nitrobenzil)indolo; l-(3,4-difluorobenzil)indolo; l-(3,4-difluorobenzil)-6-metossiindolo; l-(2,5-difluorobenzil)indolo; l-(3}5-bis(trifluorometil)benzil)indolo; l-(3,5-difluorobenzil)indolo; l-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)indolo; l-(4-(metossicarboniImetil)benzil)indolo; 1 -(2,4-difluorobenzil)indolo; l-(3,5-dimetilbenzil)indolo; l-(2-trifluorometilbenzil)indolo; l-(2-cloro-6-fluorobenzil)indolo; l-(3,4-diclorobenzil)indolo; l-(3,4-diclorobenzil)-6-fluoroindolo; l-(3J4-diclorobenzil)-6-metilindolo; l-(2-bromo-5-fluorobenzil)indolo; l-(2-fluoro-3-metilbenzil)indolo; l-(2,3-difluorobenzil)indolo; l-(3-cloro-2-fluorobenzil)indo!o; l-(3-(metossicarbonil)benzil)indolo; l-(3,5-dibromobenzil)indolo; l-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)indolo; l-(2,3,6-trifluorobenzil)indolo; l-(2,4,5-trifluorobenzil)indolo; 1 -(2,4,6-trifluorobenzil)indolo; l-(2,3,4-trifluorobenzil)indolo; l-(4-trifluorometossibenzil)indolo; l-(4-trifluorometossibenzil)-6-carbometossiindolo; l-(3-trifluorometossibenzil)indolo; l-(2-bifenilmetil)indolo; l-(4-difluorometossibenzil)indolo; l-(3,4-dimetossi-6-nitrobenzil)indolo; l-(3-metossibenzil)indolo; l-(2-cloro-4-fluorobenzil)indolo; l-(2,5-diclorobenzil)indolo; l-(4-fluorobenzil)-4-cloroindolo; l-(4-fluorobenzil)-5-cloroindolo; l-(4-fluorobenzil)-6-cloroindolo; l-(4-fluorobenzil)-2-metilindolo; l-(4-fluorobenzil)-5-nitroindolo; l-(4-fluorobenzil)-6-fluoroindolo; l-[4-fluorobenzil]-5-cloroindolo; l-(4-fluorobenzil)-5-metossindolo; 1 -(4-fluorobenzil)-4-metilndolo; l-(4-fluorobenzi!)-5-metilndolo; 1 -(4-fluorobenzil)-6-metilndolo; 1 -(4-fluorobenzil)-7-metilndolo; l-(4-fluorobenzil)-5,6-metilendiossiindolo; l-(3-clorobenzil)-5-cianoindolo; l-(4-bifenilmetil)-6-carbometossiindolo; l-(4-metossibenzil)-4-cloroindolo; 5-acetilammino- 1 -benzilindolo; 6-fìuoro- 1 -[(4-metilsolfonil)benzil]indolo; l-metil-6-metossiindolo; 5-cloro-l-(4-metossibenzil)-2-metilindolo; l-(4-piridilmetil)indolo; l-(4-piridilmetil)-6-cloroindolo; Esempio 1 2-(l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetiI cloruro A una soluzione di l-(4-clorobenziI)-lH-indolo (2,0 g) in etere etilico anidro (5 mi) mantenuta sotto agitazione e raffreddata a 0°C viene aggiunta mediante gocciolamento una soluzione di cloruro di ossalile (0,85 mi) in etere etilico anidro (2 mi). Al termine del gocciolamento si lascia a temperatura ambiente per 2h. Il solido separatosi viene recuperato per filtrazione, lavato con etere etilico anidro ed essiccato sotto vuoto a 40°C per dare il 2-(l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruro (1,64 g). p.f. 151-153°C 1H-NMR (CHCl3-d3, ppm): 5,43 (s, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,25-7,45 (m, 5H); 8,25 (s, IH); 8,43 (m, IH). Esempio 2 N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-ìl)-2-(l-(4-clorobenzìl)-lH-indol-3-iI)-2-oxo-acetammide Una soluzione di 2-(l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetil cloruro (0,45 g) e 4-ammino-5H-furan-2-one (0,30 g) in tetraidrofurano anidro (10 mi) viene scaldata a riflusso per 2h. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente la miscela di reazione viene versata in acqua (200 mi) e la sospensione ottenuta viene lasciata sotto agitazione per Ih. Il solido presente viene raccolto per filtrazione e risospeso in metanolo (4,3 mi) sotto agitazione per Ih. Il solido viene raccolto per filtrazione a dare N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide (0,27 g)· p.f. 253-255°C. 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,25-7,50 (m, 6H); 7,65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 9,05 (s, IH); 11,90 (s, IH). Analisi elementare: % Calcolato per C2 IH15C1N304: C - 63,89, H = 3,83, N - 7,10, CI - 8,98 % Trovato: C = 63,65, H = 4,02, N = 6,89, CI = 9,13 Esempio 3 N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-iI)-2oxo-acetammide Una soluzione di l-(4-fluorobenzil)-lH-indolo (0,50 g) in etere etilico anidro (5 mi) viene aggiunta mediante gocciolamento ad una soluzione agitata di cloruro di ossalile (0,209 mi) in etere etilico anidro (5 mi) raffreddata a 0°C. Al termine del gocciolamento si lascia a temperatura ambiente per 2h. La miscela di reazione viene successivamente evaporata a secchezza ed il residuo ottenuto viene ridisciolto in tetraidrofurano anidro (5 mi) e la soluzione aggiunta per gocciolamento ad una soluzione di 4-ammino-5H-furan-2-one (0,45 g) in tetraidrofurano anidro (22 mi). Al termine del gocciolamento si scalda a riflusso per 3h. Dopo una notte a temperatura ambiente la miscela di reazione viene versata in acqua (300 mi) e la sospensione ottenuta viene lasciata sotto agitazione per Ih. Il solido presente viene raccolto per filtrazione e risospeso in metanolo bollente (20 mi) sotto agitazione per 30’. Dopo 2h a temperatura ambiente il solido viene recuperato per filtrazione a dare ΓΝ-(5-oxo-2, 5-diidro furan-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxoacetammide (0,35 g). p.f. 260-262°C 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,10-7,25 (m, IH); 7,25-7,50 (2m, 4 1 H); 7,65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 9,1 (s, IH); 11,90 (s, IH). Analisi elementare: % Calcolato per C21H1SFN204: C = 66,66, H = 4,00, N = 7,40, F - 5,02 % Trovato: C = 66,43, H = 4,12, N = 7,18, F = 4,96 Esempio 4 Utilizzando procedure simili a quelle descritte negli esempi 1-3 ed impiegando come prodotti di partenza gli opportuni indoli 1 -sostituiti vengono preparati i seguenti prodotti: N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-cloro-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 251-253°C (da AcOEt/Et20); 1H-NMR (DMSO-dó, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,40 (m, 5H); 7,65 (d, IH); 8,23 (s, IH); 9,12 (s, IH); 11,87 (s, IH). Analisi elementare: % Calcolato per C21H14C1N204: C = 58,76, H = 3,29, N = 6,53, CI = 16,52 % Trovato: C = 58,1 1, H = 3,43, N = 6,40, CI = 15,58 N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(6-cloro-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 255-257°C (da AcOEt/Et20); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,13 (s, 2H); 5,68 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,35 (m, 5H); 7,80 (s, IH); 8,23 (d, IH); 9,10 (s, IH); 11,87 (s, IH). Analisi elementare: % Calcolato per C21H14C1N204: C = 58,76, H = 3,29, N = 6,53, CI = 16,52 % Trovato: C = 58,08 H = 3,39, N = 6,10, CI = 15,71 N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-metil-lH-indoI-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 254-256°C (da alcool isopropilico); 1H-NMR (DMS0-d6, ppm): 2,65 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 5,95 (s, IH); 7,07 (d, 2H); 7,23 (m, 4H); 7,40 (d, 2H); 7,63 (m, IH); 7,93 (m, IH); 11,98 (s, IH). Analisi elementare: % Calcolato per C22H17C1N204: C = 64,63, H = 4,19, N - 6,85, CI = 8,67 Trovato C = 64,39, H = 4,23, N = 6,80, CI - 8,62 N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-5-nitro-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 248-250°C (da MeOH); Analisi elementare: % Calcolato per C2IHMC1N306: C = 57,35, H = 3,21, N = 9,55 % Trovato: C = 56,55, H = 3,16, N = 9,05 N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-5-fluoro-lH-indòl-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 242-245°C (da metanolo); Analisi elementare: % Calcolato per C2iH14CFlN204: C = 61,10, H = 3,42, N = 6,79, Ci - 8,59 % Trovato: N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-metilsulfonil)benzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 283-285°C (da metanolo e AcOEt); Analisi elementare: % Calcolato per C22HlgN206S: C - 60,27, H = 4,14, N = 6,39, S = 7,31 % Trovato: N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-5-metossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 238-240°C (da MeOH e AcOEt); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 3,80 (s, 3H); 5,13 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 6,95 (m, IH); 7,30-7,55 (m, 5H); 7,80 (m, IH); 9,00 (s, IH); 11,90 (s, IH). Analisi elementare: % Calcolato per C22H17C1N205: C = 62,20, H = 4,03, N = 6,59, CI = 8,34 % Trovato: C - 62,00, H - 4,01, N = 6,52, CI - 8,81 N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 268-270°C (da MeOH); Analisi elementare: % Calcolato per C2|H15C1N204: C = 63,89, H = 3,83, N = 7,10, CI = 8,98 Trovato: N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-naftilmetil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 283-285°C (da AcOEt); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,80 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,10-7,25 (m, 2H); 7,25-7,50 (m, 2H); 7,65 (m, IH); 7,90 (m, 5H); 8,30 (m, IH); 9,10 (s, IH); 11,90 (s, IH). N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-metossibenzil)-lH-indol-3-il)-2- \ oxo-acetammide; p.f. 265-267°C (da metanolo); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,15 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 6,90 (d, 2H); 7,35 (2m, 4H); 7,65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 9,05 (s, IH); 11,90 (s, IH). Analisi elementare: % Calcolato per C22Hi8N205: C = 67,69, H = 4,65, N = 7,18 % Trovato: C = 66,78, H = 4,67, N = 6,84 N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2,4,6-trimetilbenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 288-290°C (da AcOEt); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2,40 (s, 6H); 2,40 (s, 6H); 5,05 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 5,95 (s, IH); 7,00 (s, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,80 (m, IH); 8,25 (s, IH); 8,35 (m, IH); 11,85 (s, IH). Analisi elementare: % Calcolato per C24H22N204: C = 71,63, H = 5,51, N = 6,96 % Trovato: C = 70,70, H = 5,53, N = 6,69 N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-benzil-lH-indol-3-il)-2-oxoacetammide; p.f. 275-277°C (da metanolo); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,10 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,30 (m, 7H); 7,60 (m, IH); 8,25 (m, IH); 9,05 (s, IH); 11,90 (s, IH). Analisi elementare: % Calcolato per C2iH16N204: C — 69,99, H = 4,48, N = 7,77 % Trovato: C - 69,36, H = 4,59, N = 7,45 N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-bifenilmetil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; p.f. 245-248°C 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 5,10 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,35 (m, 7H); 7,70 (m, 5H); 8,25 (m, IH); 9,05 (s, IH); 11,87 (s, IH). N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(n-ottil)-lH-indol-3-il)-2-oxoacetammide; p.f. 224-226°C (da metanolo); 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0,80 (t, 3H); 1,05-1,40 (m, 10H); 4,40 (t, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,05 (s, IH); 7,35 (m, 2H); 7,67 (m, IH); 8,30 (m, IH); 8,85 (s, IH); 11,90 (s, IH). N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-metil-lH-indol-3-il)-2-oxoacetammide; p.f. 262-264°C (da metanolo); 1H-NMR (DMSO-dó, ppm): 3,95 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 6,03 (s, IH); 7,35 (m, 2H); 7,65 (m, IH); 8,30 (m, IH); 8,85 (s, IH); 11,90 (s, IH). N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-cloro-l-(4-clorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il) -2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-metossi-l-(4-clorobenzil)-2-metillH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2,5-dimetil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(4-cloro-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)'2-(4-acetossi-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(I-(4-clorobenzil)-4-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide, p.f. 217-219°C; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-5-ciano-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide, p.f. 284-287°C; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-bromo-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide, p.f. 283-286°C; N-(5-oxo-2,5-diidrof\iran-3-il)-2-(5,6-dimetossi-l-(4-clorobenziì)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-benzilossi-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-5-(metossicarbonil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; •N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-acetilammino-l-(4-clorobenzil)-lHindol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-metansolfonilammino-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-5-metil-lH-indoI-3-il)-2-oxo-acetammide, p.f. 277-280°C N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-6-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide, p.f. 282-284°C; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-7-nitro-lH-indol-3-il)-2'Oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-7-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-4-metossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-4-(etossicarbonil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-( 1 -(4-clorobenzil)-4-nitro- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(4-acetilammino-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(6-ciano-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5,7-dimetossi-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-fenil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-( 1 -(4-clorobenzil)-2-fenil-5-metil- 1H-indoI-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2,7-dimetil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-6-metossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(2-(4-clorofenil)- 1 -etil- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-(2-piridil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-benzilossi-l-(4-clorobenzil)-6-metossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(7-benzilossi-l-(4-clorobenzil)-lH-indoI-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo~2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-benzilossi-l-(4-clorobenzil)-6-metossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-5,6-metilendiossilH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenziI)-2-(4-clorofenil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(4-benzilossi-l-(4-clorobenziI)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-7-metossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-4,5,6-trimetossi-lHindol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-etil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-6-nitro-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(6-benzilossi- 1 -(4-clorobenzil)- 1H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(4-fluoro-l -(4-clorobenzil)- lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(6-fluoro- 1 -(4-clorobenzil)- lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide, p.f. 242-245°C; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-(3,4-di fluoro fenil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2, 5-diidrofuran-3-il)-2-(5-acetilammino-l -(4-clorobenzil)- 1H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-metil-5-nitro-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-(2-naftil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-(4-fluorofenil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(2-(2-acetilamminofenil)-l-(4-clorobenzil)- 1 H-indol~3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-7-etil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(6-acetossi-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-( 1 -(4-cIorobenzil)-4,7-dimetossi- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-4-metossicarbonillH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(4-(4-clorobenzoilammino)-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-6-metossicarbonillH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(lr(4-clorobenzil)-7-metossicarbonillH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-6-(2-dimetilamminoetilaminocarbonil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-5-iodo-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-( 1 -(n-butil)- 1 H-indol-3-il)-2-oxoacetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-6-trifluorometil-lHindol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(4-cloro-l-(4-clorobenzil)-6-metossilH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-iì)-2-(6-cloro-l-(4-clorobenzil)-4-metossilH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrof\iran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-5-fenossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-clorobenzil)-2-(2-clorofenil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; r N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-bromobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-( 1 -(3-bromobenzil)- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-bromobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-bromobenzil)-6-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-metilbenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3-metilbenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-metilbenzil)-lH-indoI-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-metilbenzil)-6-fluoro-lH-indol-3-iI)-2-oxo-acetammide; N-(5~oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-terz-butilbenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-terz-butilbenzil)-6-metossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-( 1 -(2,3 ,4,5,5-pentafluorobenzil)- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2,6-difluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3~fìuorobenzil)-5-bromo-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3-trifluorometilbenzil)-6-nitro-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-( 1 -(4-trìfluorometilbenzil)- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-trifluorometilbenzil)-5-(metansolfoniIammino)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2,6-diclorobenzil)-lH-indol-3-il)2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-cianobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3-cianobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-cianobenzil)-6-fluoro-lH-indol-3-iI)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-metossicarbonilbenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-metossicarbonilbenzil)-6-fluorolH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-nitrobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3-nitrobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-metossi-5-nitrobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-dudrofuran-3-il)-2-(l-(4-nitrobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3,4-difluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3,4-difluorobenzil)-6-metossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3,5-bis(trifluoroinetil)benzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2,4-bis(trifluorometil)benzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-(metossicarbonilmetil)benzil)-lH-indol-3-iI)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2,4-difluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3,5-dimetilbenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-trifluorometilbenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-cloro-6-f\uorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3,4-diclorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3,4-diclorobenzil)-6-fluoro-lH-mdol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5'diidrofuran-3-il)-2-(l-(3,4-diclorobenzil)-6-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-bromo-5-fluorobenzil)-lH-indol3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-fluoro-3-metilbenzil)-ÌH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2,3-difluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3-cloro-2-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3-(metossicarbonil)benzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3,5-dibromobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2,3,6-tnfluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2,4,5-trifluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-( 1 -(2,4,6-trifluorobenzil)- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-( 1 -(2,3 ,4-trifluorobenzil)- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-trifluorometossibenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-trifluorometossibenzil)-6-carbometossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; 3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-[4-fluorobenzil]-5-cloro-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; . N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-5-metossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-4-metiI-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-5-metiMH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-6-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-7-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3-clorobenzil)-5-ciano-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-bifenilmetil)-6-carbometossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-metossibenzil)-4-cloro-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-acetilammino- 1 -benzil- 1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2J5-diidrofuran-3-il)-2-(6-fluoro-l-[(4-metilsolfonil)benzil]-lH-indo]-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-metil-6-metossi-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5-cloro-l-(4-metossibenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5,6-metilendiossi-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(5,6-metilendiossi-l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-piridilmetil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-piridilmetil)-6-cloro-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; Esempio 5 In atmosfera di azoto, ad una sospensione di N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-l-(4-fIuorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide (0.5 g) in metanolo anidro (20 mi) viene aggiunta una soluzione al 30% di metilato di sodio in metanolo (0.257 mi) e la miscela risultante viene riscaldata a 40°C per dare una soluzione limpida. Dopo 30’si raffredda a temperatura ambiente ed il solido separatosi viene recuperato per filtrazione sotto azoto, per dare il sale sodico della N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-l-(4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide (0.15 g). p.f. > 300°C Esempio 6 Una soluzione di metilato di sodio al 30% in metanolo (0.026 mi) viene aggiunta, in atmosfera di azoto, ad una sospensione di N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide (0.056 mg) in metanolo (5ml), La sospensione viene scaldata a 40°C per dare una soluzione limpida. La soluzione viene evaporata a secchezza per dare il sale sodico della N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-l-(4-clorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide sotto forma di polvere gialla solubile in acqua. Esempio 7 Valutazione degli effetti antitumorali dei composti deir invenzione I composti dell’invenzione sono stati saggiati nei confronti di quattro linee di tumori umani: HT29 (adenocarcinoma del colon), PC3 (carcinoma prostatico), H460M (carcinoma polmonare) MKN45 (carcinoma gastrico). Dopol44 ore di esposizione continua delle cellule alle sostanze, la citotossicità è stata valutata usando il saggio MTT (Mosman, T. “Rapid Colorimetrie Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay”; J. Immunol. Methods, (1983), 65, 66; Green, L.M., “Rapid Colorimetrie Assay for Celi Viability; Application to thè Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines”, J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268). I risultati sono stati espressi come IC50 (pg/ml), la concentrazione del composto che causa la morte del 50% della popolazione cellulare. I risultati per tre composti rappresentativi dell’invenzione sono riportati nella Tabella. I risultati mostrano che i composti dell’invenzione sono dotati di marcati effetti citotossici, in modo particolare nei confronti del tumore del colon e del polmone. fi „ Tabella - Attività citotossica di composti rappresentativi dell’inv linee tumorali umane.

HT29: Colon adenocarcinoma umano PC3: Carcinoma prostatico umano H460M: Carcinoma polmonare umano MKN-45: Carcinoma gastrico umano RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula I

in cui: RI e R2 sono indipendentemente idrogeno o un gruppo alchilico C1-C6; R3 è idrogeno, alchile C1-C4, aralchile, fenile eventualmente sostituito; R4 è idrogeno, alchile C1-C8 lineare o ramificato, cicloalchile C5-C6; aralchile; eteroaralchile; X rappresenta uno o più gruppi, fino ad un massimo di quattro, scelti indipendentemente tra idrogeno, alchile C1-C6, idrossi, alcossi Cl-C4, alogenoalcossi C1-C3, fenossi, aralcossi, acilossi C1-C3, ammino, C1-C3 alchilammino, Cl-C3-acilammino, Cl-C3-alchilsolfonilammino, aroilammino, alogeno, nitro, ciano, trifluorometile, carbossi, C1-C3 alcossicarbonile, un gruppo RaRbN(CH2)nC(=0)- essendo Ra e Rb indipendentemente idrogeno, Cl-C3-alchile o Ra ed Rb assieme all’atomo di azoto a cui sono legati formano un anello pirrolidinico, piperidinico, piperazinico o morfolinico ed essendo n = 0 o un intero da 2 a 4, solfonile, mercapto, Cl-C4-alchiltio, Cl-C4-alchilsulfonile, ClC4-alchilsolfonile, amminosolfonile, C 1 -C3-alchilamminosolfonile; Y è un atomo di ossigeno o zolfo, e loro sali farmaceuticamente accettabili.
2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui Y è un atomo di ossigeno.
3. Composti secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui RI, R2 e R3 sono idrogeno o metile.
4. Composti secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui R4 è preferibilmente idrogeno; metile; benzile sostituito sull’anello benzenico da uno o più gruppi scelti tra metile, fluoro, cloro, bromo, idrossi, acetossi, metossi, trifluorometossi, trifluorometile, ciano, nitro, ammino, acetilammino, metilsolfonilammino, metilmercapto, metilsulfinile, metilsolfonile, fenile; dnaftile, β-naftile; 4-piridile; 4-piridile-N ossido.
5. Composti secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui X è preferibilmente idrogeno, metile, etile, fluoro, cloro, bromo, idrossi, acetossi, metossi, fenossi, trifluorometossi, trifluorometile, ciano, nitro, ammino, acetilammino, metilsolfonilammino, metilmercapto, metilsulfinile, metilsolfonile.
6. Composizioni farmaceutiche contenenti un composto delle rivendicazioni 1-5 in miscela con un veicolo accettabile.
7. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-5 per la preparazione di medicamenti per il trattamento di tumori. N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3'il)-2-(l-(3-trifluorometossìbenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2-bifenilmetil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-difluorometossibenzil)-lH-indoI-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(3,4-dimetossi-6-nitrobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2'(l-(3-metossibenzil)-lH-ìndol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-iI)-2-(l-(2-cloro-4-fluorobenzil)-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(2,5-dicIorobenzil)-lH-indol-3-il)~ 2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-4-cloro-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-5-cloro-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-( 1 -(4-fluorobenzil)-6-cloro- 1 H-indol-3-il)~2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-5-nitro-lH-indol-3-il)-2-oxo-acetammide; N-(5-oxo-2,5-diidrofuran-3-il)-2-(l-(4-fluorobenzil)-6-fluoro-lH-indol