ITMI991895A1

ITMI991895A1 - Depigmentanti cutanei

Info

Publication number: ITMI991895A1
Application number: IT1999MI001895A
Authority: IT
Inventors: Carlo Ghisalberti
Original assignee: Carlo Ghisalberti
Priority date: 1999-09-09
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2001-03-09
Also published as: AU6720100A; IT1316059B1; ITMI991895A0; WO2001017497A1

Description

D E S C R I Z I ON E

Annessa a domanda di brevetto d’INVENZIONE INDUSTRIALE avente per titolo:

DEPIGMENTANTI CUTANEI

La presente invenzione si riferisce a composizioni cosmetiche contenenti sostanze a struttura idrossistilbenica e pir(id)onica.

In particolare, a presente invenzione si riferisce a composizioni cosmetiche utili nel trattamento di depigmentazione di ipercromie cutanee di natura melanica o emosiderinica.

Talune tra le sostanze a struttura idrossistilbenica o pir(id)onica sono state sintetizzate per la prima volta e costituiscono quindi un ulteriore oggetto inventivo.

L’eziologia iperpigmentante si ricollega ad eventi eterogenei, che comprendono l’iperpigmentazione locale da farmaci (esempio da Ca-antagonisti), il melasma cianico, il chiasma gravidico, il melasma senile, la sovra-risposta melanica eterologa conseguente a sclerodermia, la risposta post-infìammatoria o traumatica, oppure risponde all’esigenza di ridurre la colorazione etnica di individui di ceppo afro o asiatico.

La prima crema depigmentante apparve in Corea 50 anni fa, e corrispondeva al bisogno estetico delle donne orientali di esibire una complessione pallida. Conteneva un composto mercuriale, la cui azione. era basata sulla sostituzione del rame, oligoelemento essenziale quale co-fattore della tirosinasi. Il composto mercuriale é attualmente bandito per gli effetti nefrotossici.

Vari composti naturali sono in grado di svolgere una parziale azione inibente della sintesi o dell’attività tirosinasica, ad esempio glucosammine, galattosammine, mannosammine, ed alcuni estratti vegetali, la cui attività è presumibilmente legata al blocco dei radicali liberi stimolatori della melanogenesi.

Anche antiossidanti come le vitamina C ed E ed i loro esteri hanno blande capacità depigmentanti, per parziale inibizione della melanogenesi, tuttavia con effetti insufficienti agli scopi estetici richiesti.

L’acido azelaico, introdotto come trattamento anti-acne come Azelex<® >(Allergan, Irvine, USA), trova uso estemporaneo quale depigmentante avendo dimostrato linibizione competitiva della tirosinasi e della sintesi del DNA nel sito melanosomico.

Attualmente il prodotto maggiormente utilizzato sono composizioni con il 2% di idrochinone, substrato ad azione antagonista e competitiva della tirosina nei confronti dell’enzima tirosinasi, frequentemente associata agli alfa idrossiacidi.

In particolare l’acido glicolico è stato utilizzato con successo in combinazione con l’idrochinone (Lim JT, Tham SN Dermatol Surg, 23 (3): 177-179, 1997), con la tretinoina (Lawrence N, Cox SE, Brody HJ, J. Am. Acad. Dermatol., 36 (4). 589-93, 1997) e con l’acido cogico (Garcia A, Fulton JE, Dermatol Surg, 22(5): 443-7, 1996).

Tuttavia, l’acido cogico risulta essere irritante e possibile fonte di ipocromie croniche (Iurassich S, Santoro M, Rossi E, G. Ital. Venereol., 132:443-4, 1997), cosi come l’uso prolungato di creme all’idrochinone 2 % coincide con un’elevata frequenza di iperpigmentazione granuloso-localizzata e formazione di fibre elastotiche (Sylla R et al, Dakar Med., 3, 223-6, 1994), con casi di ipopigmentazione e vitiligine da uso prolungato.

Le sostanze depigmentanti risultano, pertanto, o parzialmente efficaci oppure possiedono controindicazioni nell’applicazione topica.

La richiedente ha trovato che sostanze di struttura (poliidrossi)stilbenica sono efficaci nel trattamento delle forme iperpigmentative, in particolare di origine melanica.

Un oggetto della presente invenzione riguarda una composizione cosmetica contenenti sostanze di formula generale:

dove R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, ciascuno indipendentemente, è uguale a H o OH, e con un numero di R=OH compreso tra 2 e 3 ;

dette sostanze utili per la preparazione di composizioni cosmetiche ad azione depigmentante.

Una tipologia iperpigmentativa particolare riguarda i depositi emosiderinici da traumi, ematomi, o da postumi dell’operazione di sclerodermia. Nel trattamento estetico di sclerotizzazione venoso-varicosa e capillare l’incidenza di eventi locali iperpegmentativi irrisolti è intorno al 20 % delle pazienti trattate.

In questo ambito, la formazione di macchie pigmentate pare essere il risultato dalla combinazione tra l’extravasamento emoglobinico, con formazione di deposito emosiderinico, e liperattività melanica mediata dal processo infiammatorio conseguente all’extravasamento stesso. Si é osservato un’aumento dell’incidenza pigmentativa per trattamento di venulectasi blu, al contrario del trattamento di telengiectasie rosse, con indicazioni riguardo la fragilità capillare quale causa predisponente.

Tale condizione può verificarsi in altre condizioni traumatiche, ad esempio a seguito di ematomi, al trattamento di follicolosi, all’incisione di tatuaggi, ecc.

Il trattamento di depositi emosiderinici ha coinvolto l’uso dell’esfoliazione (ad esempio con acido tricloroacetico), della crioterapia, dell’acido retinoico, mentre i trattamenti specifici miratri alla chelazione del ferro emosiderinico si sono rivolti all’applicazione di creme contenenti EDTA, oppure l’iniezione intradermica di un chetante specifico del ferro, la desferoxamina. Nessuno di questi ha dato risultati definitivi sull’inestetismo iperpigmentativo.

La richiedente ha ora inoltre trovato che alcune sostanze tipo 4-idrossi-3 -pironi, -piridoni, definibili congiuntamente come 4-idrossi-3-pir(id)oni, che si dimostrano efficaci nel trattamento delle forme iperpigmentative, in particolare di origine emosiderinica.

dove: X è O o N — Y,

R<5 >è H, metile o etile;

Y è un aminoacido o R<6>;

R<6 >è un alchile lineare o ramificato o ciclico, saturo o insaturo od ossidrilato; dette sostanze utili per la preparazione di composizioni cosmetiche ad azione depigmentante.

Talune delle sostanze ad azione depigmentante oggetto della presente invenzione sono note, altre sono state sintetizzate per la prima volta in questo ambito, pertanto costituiscono ulteriore oggetto inventivo.

Tra i (poliidrossi)stilbeni è noto lossiresveratrolo (2,3’,4,5’-tetraidrossistilbene,

che è stato estratto e caratterizzato nel gelso (Morus alba).

Nuovi analoghi strutturali a struttura (poliidrossi)stilbenica oggetto della presente invenzione comprendono, tra gli altri, il 2,2’,4,4’-tetraidrossistilbene, il 2, 3’, 4, 4’-tetraidrossistilbene ed il 2,3’,4,5’,6’-pentaidrossistilbene.

I (poliidrossi)stilbeni si ottengono mediante reazione di Wittig tra i derivati O-protetti (come dimetil-terbutil-silano) dell’ilide del fosforo del 2,4-diidrossibenzil cloruro e l’aldeide 3,5- 2,4- o 3,4-diidrosibenzoica o l’aldeide gallica, con sblocco successivo delle protezioni mediante idrogenazione a 5 atm su Pd/C in metanolo.

Della serie dei 4-idrossi-3 -pironi sono noti l’acido piromeconico ottenuto per riscaldamento dell’acido comenico di origine fermentativa, il maltolo

contenuto nella cicoria, negli aghi di pino e nella corteccia del larice; l’etilmaltolo

nota fragranza alimentare.

Data la non disponibilità commerciale dell’acido comenico, abbiamo sviluppato un procedimento di sintesi dell’acido piromeconico a partire dall’alcol furfurilico per trattamento con cloro in soluzione idrometanolica.

Detto procedimento non era noto, e costituisce pertanto un ulteriore oggetto inventivo.

Della serie dei l,2-dialchil-4-idrossi-3-piridoni sono noti il deferiprone

ed una serie di omologhi alchilici lineari sperimentati nella terapia

chetante di rimozione delle sideremie da politransfusione, talora formati spontaneamente dai 4-idrossi-3 -pironi per reazione di Mannich, ad esempio del maltolo con animine primarie o glieina, all’atto della cottura dei cibi.

A partire dall’acido pirocomenico per reazione con ammine primarie e amminoacidi in soluzione acquosa o idroalcolica abbiamo sviluppato la serie dei 4-idrossi-3-piridoni N-sostituiti con gruppo alchilico o amminoacìdico, non noti fino ad ora, che costituiscono pertanto un ulteriore oggetto inventivo.

Le nuove sostanze comprendono, tuttavia in modo non esclusivo, i 4-idrossi-3-piridoni sostituiti come 1-metil, 1-etil, 1-isopropil, 1-N-valina, 1-N-leucina, 1-N-isoleucina.

La composizione secondo l'invenzione possono comprendere anche un veicolo cosmeticamente accettabile che agisca come dilutante, disperdente o veicolo delle sostanze di interesse nella composizione cosmetica.

La quantità del veicolo può variare da 50% a 99,9%, preferibilmente da 95% a 99% in peso della composizione totale. Veicoli diversi dall’acqua possono includere degli emollienti liquidi o solidi, i siliconi ed i solventi.

I depigmentanti della presente invenzione possono essere applicati sulla cute in soluzione di solventi quali il DMSO, oppure possono beneficiare della presenza di ingredienti cosmetici in grado di migliorarne Γ applicabilità, facilitarne la penetrazione e/o incrementare l’efficacia del trattamento depigmentante.

Oli e lipidi possono essere combinati all’acqua mediante emulsionanti (“tensioattivi”), a dare emulsioni o/a o a/o in fimzione dell'equilibrio idrofilico-lipofilico medio (HLB) del sistema emulsionante. I tensioattivi può essere incorporati in quantità compresa tra 0,5% a 30%, preferibilmente da 1% a 15% in peso.

I tensioattivi cationici, nonionici, anionici, amfoterici e loro combinazioni possono essere utilmente impiegati. Tra i tensioattivi nonionici si citano gli alcossilati di alcoli e acidi grassi o di sorbitali, il poliossipropilene e poliossietilene, gli alchil poliglicosidi; tra i tensioattivi anionici i saponi di acidi grassi, il sodio lauril solfato o lauril etere solfato, gli alchil benzensulfonati, i mono e/o dialchil fosfati e similari; tra i tensioattivi amfoterici gli ossidi di dialchilammine, i vari tipi di betaine, i fosfolipidi e i ceramidi naturali.

Un addensante può essere presente in quantità da 0,1% a 10% in peso di una composizione a base acquosa, preferibilmente da 0,5% a 5% in peso. Esempi di addensanti sono i poliacrilati reticolati (Carbopol<®>), e gomme come la xantan, carragenina, gelatina, karaia, e pectina.

Le composizioni cosmetiche acquose devono essere preservati con i conservanti dalla crescita di microrganismi, ad esempio con gli alchil esteri dell’ acido pidrossibenzoico, idantoine, parabeni, imidazolidinil urea, sodio deidroacetato, benzil alcol, e una gamma di composti ad ammonio quaternario, in quantità tra 0,2% e 1% in peso.

Nelle composizioni cosmetiche anidre possono essere presenti i siliconi, ad esempio quelli con viscosità che variano da 10 a 10<7 >centistokes a 25° C, e loro miscele, in quantità da 5% a 95% in peso.

I filtri solari possono essere incorporati nelle composizioni cosmetiche della presente invenzione, ad esempio i derivativi del PABA, del benzofenone, e i cinnamati, in quantità dipendente dal grado di protezione UV desiderato.

Altri ingredienti aggiuntivi possono essere ulteriormente incorporati, che possono includere coloranti e pigmenti, opacizzanti, profumi, ecc. La quantità di questi materiali può variare da 0,001% a 20% in peso della composizione.

In una realizzazione preferita della presente invenzione, le sostanze depigmentanti della presente invenzione sono utilizzate in combinazione con altre sostanze funzionali Un esempio di sostanze funzionali sono gli alfa- e beta- idrossiacidi. A concentrazioni medie gli idrossiacidi agiscono per inibizione dell’azione enzimatica di solfato transferasi, fosfotransferasi e fosfochinasi dei mucopolisaccaridi, con conseguente riduzione delle forze di coesione comeocitarie, quindi facilitando l’azione dei depigmentanti.

Tra gli alfa idrossiacidi é preferito l’acido glicolico, per le caratteristiche di ottima capacità penetrante dovute al limitato ingombro sierico della molecola, in quantità da 1% a 50%, preferibilmente da 5% a 12% in peso.

Tra i beta-idrossiacidi é preferito l’acido salicilico per le qualità di esfoiiante energico dello strato epidermico, inattivo e quindi non irritante a livello del derma, in quantità da 0,1% a 10%, preferibilmente da 1% a 5% in peso.

Un’altra combinazione preferita nella presente invenzione è costituita da altri depigmentanti, ad esempio l’idrochinone, l’arbutina e l’acido cogico.

Altri tipi di ingredienti attivi sono considerati nella presente invenzione. Sebbene non limitato a queste categorie, includono gli antirughe ed antiinfoammatori, ad esempio i derivati glicirrizinici, i flavonoidi, l’alfa-bisabololo, l’acido rosmarinico, l’azulene, l’asiaticoside, la ruscogenina, lescina, l’acido betulinico, il retinolo e suoi derivativi, il tocoferolo e i suoi derivativi.

Le composizioni della presente invenzione possono essere usate formulate in forma di composizioni cosmetiche quali pomate, creme, unguenti, gel, tinture, latti, lipogel, ed altri preparati trifasici o/a o a/o comunemente utilizzabili per il trattamento topico.

Un esempio di composizioni sono creme o gel contenenti i liposomi o microemulsioni, per l’eccellente biodisponibilità con diffusione intracutanea, quindi utilizzabili in alterazioni profonde della pigmentazione emosiderinica o metanica.

L’incorporazione dei principi attivi in composizioni in forme a rilascio transdermico controllato, quali cerotti, bendaggi e fasciature, sono indicate per applicazioni prolungate in aree limitate.

Per pelli sebose o ipercheratiniche risultano di particolare interesse le composizioni acquose a basso contenuto oleoso, ad esempio gel o microdispersioni gelificate (lipogel), in grado di rilasciare le sostanze depigmentanti veicolate da un alfa- o beta- idrossiacido.

Le sostanze depigmentanti possono essere presenti in composizioni cosmetiche in quantità da 0,001% a 20%, preferibilmente da 0,1% a 2% in peso.

I dosaggi complessivi possono variare da 5 mg fino a 5000 mg/die, in base alla risposta individuale e all’estenzione dell’area cutanea interessata a forme di melasma senile, chiasma gravidico, iperpigmentazione post-infiammatoria e traumatica, per il trattamento della pigmentazione etnica, dei depositi emosiderinici conseguenti a sclerodermia, ematoma e tattuaggio.

Risultati evidenti sono ottenibili in patologie degenerative che necessitano di un costante rifornimento del principio attivo in quantità sufficiente a produrre gli effetti richiesti.

Gli esempi che seguono servono ad illustrare ulteriormente l’invenzione e non devono essere ritenuti assolutamente limitativi.

Esempio Preparativo I - Sintesi di fpoliidrossilstilbeni

La sintesi è condotta seondo il procedimento descritto da Orsini F et al. (J Nat Prod, 60, 11, 1997), applicando la reazione di Wittig dei derivati O-protetti (come dimetilterbutil-silano) dell’ilide del fosforo del 2,4-diidrossibenzil cloruro e l’aldeide 3,5- 2,4- o 3,4-diidrosibenzoica o l’aldeide gallica, con sblocco successivo delle protezioni mediante idrogenazione a 5 atm su Pd/C in metanolo a dare, rispettivamente, 2, 3’, 4,4’-tetraidrossistilbene e 2,3’,4,5’,6’-pentaidrossistilbene.

Esempio Preparativo II - Sintesi di acido piromeconico

74,6 g di cloro gas (1,05 moli) sono gorgogliati sotto agitazione sul fondo di un reattore contenente 15 ml di metanolo: acqua 2:3 (v/v), previamente raffreddati a -10° C.

Contemporaneamente si addiziona una soluzione di 49 g di alcol furfurilico (0,5 moli) sciolti in 50 ml di metanolo: acqua 5: 1 (v/v). Quando laggiunta di alcol furfurilico è completata, il cloro immesso ammonta a 2/3 del totale, la restante porzione (1/3) è immessa successivamente, mantenendo il sistema a temperatura non superiore a -5° C.

Quindi si scalda a 90° C, distillando parte del metanolo, e proseguendo il riscaldamento a 90-50° C per circa 3 ore.

La soluzione è raffreddata a temperatura ambiente, si separano circa 7 g di materiale pecioso, e si aggiusta quindi a pH 2,2 con NaOH 50% (circa 45 mi), mantenendo a temperatura non superiore a 40° C sotto agitazione.

Raffreddando a 5° C precipita acido piromeconico, che é filtrato e riscristalliazato 2 volte da metanolo, fornendo 25 g di un prodotto bianco semicristallino (resa 51%).

Esempio Preparativo IH - Sintesi di l-alchil-3-idrossi-4-piridone

0,98 g di acido piromeconico (10 mmoli) vengono sciolti in 40 ml di acqua contenente 2,4 ml di metilammina 40% (circa 3 equivalenti).

Si scalda a riflusso per 7 ore, quindi si raffredda e si aggiunge carbone attivo, e si lascia a riposo per 30 minuti. La soluzione, con aspetto di soluzione bruno-scura, viene filtrata e quindi svaporata in vuoto scaldando, a dare un solido bruno scuro, che viene ricristallizato 3 volte da acqua, a dare 0,42 g di prodotto aciculare bianco, resa 38%.

Il prodotto essicato in stufa e macinato è 1-metil-3-idrossi-4-piridone, M = 111. Esempio Preparativo VI - Sintesi di 3-idrossi-4-piridone. 1-N-amminoacidi

Si segue la procedura dell’Esempio Preparativo ΙI ma sostituendo la metialmmina con 3 g di glieina, a dare l-carbossimetil-3-idrossi-4-piridone con rese del 23%.

Esempio I - Inibizione della tirosinasi in vitro

In 120 ul di tampone fosfato 67 mM (pH 6,8) sciolgono 0,197 mg di L-dopa (1 umole), alla quale si aggiungono 40 ul della soluzione dei campioni a varie concentrazioni nella soluzione del tampone. Sono immessi in piastre, alle quali si aggiungono 40 ul di tirosinasi da fungo (Sigma- Aldrich, USA) a 125 U/ml, si mescola e si lascia in incubazione a 37° C per 20 minuti.

Viene quindi misurata la densità ottica in microcuvette a 492 nm, calcolando la percentuale di inibizione rispetto al valore fornito da ima soluzione di 120 ul di tampone fosfato e 40 ul di tirosinasi su 1 umole di L-dopa. Per confronto si utilizza l’acido cogico, di cui si conoscono le proprietà depigmentanti.

Il valore di IC50 è ottenuto mediante il programma MacALLFIT. I risultati sono illustrati nella Tabella I.

TABELLA I

Dalla tabella si osserva che i (poliidrossi)stilbeni ed i 3 -idrossi-4-pir(id)oni privi di sostituente in posizione 2 posseggono una attività di inibizione della tirosinasi da 2 a 30 volte maggiore dell’acido cogico.

Si evidenzia l’inattività dei 2-alchil-3 -idrossi-4-piridonì, che risulteranno invece essere dei potenziali candidati per la rimozione di macchie emosideriniche.

Esempio I - Depigmentazione melanica con forme a rilascio controllato

Si preparano 100 g di una massa adesiva che contengono, ciascuna, rispettivamente:

Massa adesiva (A) (B) (C) (D)

il film adesivo viene quindi spalmato su un film base ed una pellicola di copertura, ottenendosi cerotti in grado di cedere le sostanze depigmentanti nel corso di 24 ore, assicurandone la somministrazione continuativa.

2 soggetti volontari di ceppo afro (provenienza Senegal) vengono fomiti di cerotti della superfice di 12 cm di composizione da A a D, delimitando le 4 aree di applicazione sulla zona ventrale, con l’istruzione di rinnovare l’applicazione del cerotto ogni 48 ore, Dopo 40 giorni di trattamento, i soggetti vengono esaminati, confrontando le 4 aree di applicazione con la colorazione della pelle circostante, non trattata. I risultati sono illustrati nella Tabella I.

TABELLA Π

Si osserva pertanto un’elevata attività depigmentante metanica dei (poliidrossi)stilbenici e del deferiprone, in parziale accordo con i risultati del test di inibizione della tirosinasi.

Esempio 111 - Depigmentazione di macchie emosideriniche con gel glicolico

Si preparano 100 g di gel al 2% di principio attivo, che contengono rispettivamente:

Gel (A) Gel (B) Gel (C)

2 soggetti volontari di sesso femminile, che riportano sulle gambe alcune macchie emosideriniche persistenti (a oltre 6 mesi dal 'intervento di sclerodermia) vengono fomiti di 3 Gel A, B, C, con l’istruzione di applicarli separatamente e ripetutamente su 3 aree distinte.

Dopo 30 giorni di trattamento con 3 applicazioni giornaliere di 30 minuti, seguito da lavaggio con acqua delia zona interessata, vengono valutate i risultati, il Gel A non ha apportato alcuna modifica sostanziale alla macchia sideremica, il Gel B un discreto miglioramento, mentre la zona trattata con Gel C risulta priva di traccia iperpigmentativa.

Si è in pratica constatato come la presente invenzione raggiunga gli scopi prefìssati. E' evidente che le composizioni e i metodi secondo l’invenzione sono suscettibili di varianti che ricadono nell’ambito del concetto inventivo.

Lo scopo dell* invenzione e' meglio definito dalle rivendicazioni, piuttosto che dagli esempi sopra riportati.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione cosmetica depigmentante contenente una sostanza a struttura (poliidrossi)stilbenica di formula generale:

dove R<1 >R<2>, R<3>, R<4>, ciascuno indipendentemente, è uguale a H o OH, e con un numero di R=OH compreso tra-2 e 3.
2. Composizione cosmetica depigmentante contenente una sostanza secondo la Rivendicazione 1 in quantità compresa tra 0,001% e 20%, preferibilmente tra 0,1% e 2% in peso, detta composizione utilizzata per il trattamento topico di forme iperpegmentative cutanee, melasma senile, chiasma gravidico, iperpigmentazione post-infiammatoria, della pigmentazione etnica
3. Sostanza secondo la Rivendicazione 1 con
4. Sostanza secondo la Rivendicazione 1 con
5. Sostanza secondo la Rivendicazione 1 con
6. Composizione cosmetica depigmentante contenente una sostanza a struttura piri(id)inonica di formula generale:

dove: X è O o N — Y; R<5 >è H, metile o etile, Y è un aminoacido o R<6>; R<6 >è un alchile lineare o ramificato o ciclico, saturo o insaturo od ossidrilato.
7. Composizione cosmetica contenente una sostanza secondo la Rivendicazione 6 in quantità compresa tra 0,001% e 20%, preferibilmente tra 0,1% e 2% in peso, detta composizione utilizzata per il trattamento topico di forme iperpegmentative cutanee, melasma senile, chiasma gravidico, iperpigmentazione post-infiammatoria, della pigmentazione etnica, o dei depositi emosiderinici conseguenti a sclerodermia, a ematoma o a tatuaggio.
8. Sostanza secondo la Rivendicazione 6 con gruppo N-ammino acido (esclusa N-glicina).
9. Sostanza secondo la Rivendicazione 6 con alchile lineare o ramificato o ciclico, saturo o insaturo od ossidrilato.
10. Sostanza secondo la Rivendicazione 6 dove R<6 >è metile, etile o isopropile.
11. Composizione cosmetica secondo le precedenti Rivendicazioni contenente inoltre ingredienti cosmeticamente accettabili.
12. Composizione cosmetica secondo la Rivendicazione 11 contenente uno o più alfa idrossiacido.
13. Composizione cosmetica secondo la Rivendicazione 11 contenente acido salicilico.
14. Composizione cosmetica secondo la Rivendicazione 11 contenente ulteriori depigmentanti scelti tra acido cogico, idrochinone e suoi glicosidi, acido ascorbico e suoi esteri, tocoferolo e suoi esteri, acido azelaico e suoi esteri, e relative miscele.