TWI400094B

TWI400094B - Skin external preparations

Info

Publication number: TWI400094B
Application number: TW098133946A
Authority: TW
Inventors: Kouji Satou; Minoru Sasaki; Takeshi Ikemoto; Hanako Sugimoto
Original assignee: Kao Corp
Priority date: 2008-10-07
Filing date: 2009-10-07
Publication date: 2013-07-01
Also published as: KR20110069040A; WO2010041417A1; JPWO2010041417A1; TW201019968A; CN102164489A

Description

皮膚外用劑

本發明係關於一種皮膚外用劑。

黑斑、雀斑係因黑色素之生成與排泄的平衡崩壞，於表皮細胞中過剩地蓄積黑色素所致。此等的原因在於發炎、荷爾蒙平衡、遺傳性要因等各種因素，但亦受到紫外線影響而助長。進行緩和所增加之色素沉澱者為美白劑。其中，作為應用於防止皮膚黑化或黑斑、雀斑，並保持原有淨白肌膚的美白化妝料，已知有麴酸、熊果素、氫醌單苄醚、過氧化氫等。然而，若調配此等美白劑，雖具有使色黑肌膚淡色化的效果，但作為美白化妝料時仍無法得到充分滿足的效果，再者，其並無抑制因紫外線所造成之發炎的效果，於安全面方面大多亦殘存著問題。又，作為抑制因紫外線所造成之發炎的美白劑，已知有維他命C及其衍生物。然而，此等在美白效果之程度、及製劑中之穩定性方面尚無法獲得滿足。

另外，習知化妝品或醫藥外用品、醫藥品中，頻繁地使用對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯等之對羥苯甲酸類作為防腐殺菌劑，而近年來以低刺激性或敏感肌膚用等為訴求的化妝料上市，期望有對羥苯甲酸類之使用量的減低或替代方法等。作為其手法，提案有植物萃取物之調配或1,2-戊二醇或1,2-己二醇等之烷二醇之調配等各種方法(專利文獻1~5)。然而，由調配於化妝品等中時之製劑質地或對穩定性之影響或味道等之嗜好性的觀點而言，此等成分存在有其使用量受限的課題。

另外，痤瘡(尋常性痤瘡)之病狀，大致分為1)非發炎性皮疹之面皰、2)紅色丘疹等之發炎性丘疹、3)瘢痕、4)發炎後色素沉澱。其治療係配合病狀，將1)局部外用療法、2)全身內服療法、3)理學性療法之3種治療法予以單獨或組合實施。其中，局部外用療法被認為係對瘢痕以外之症狀有效的治療方法，而迄今已開發出調配了各種有效成分的外用劑(非專利文獻1)。痤瘡之發症機序大致分為二個階段。第一階段為面皰形成，第二階段為發炎引發。面皰係因過剩之皮脂分泌與毛孔部之角質化亢進，而堵塞毛孔且皮脂貯留於毛囊內所形成。面皰係皮膚常在菌之厭氣性細菌之痤瘡桿菌(propionibacterium acnes)所適合的生長環境，故在面皰中，該菌數增加並產生細胞外發炎誘發物質，故引發紅色丘疹等之發炎性丘疹(非專利文獻2)。作為此等般之痤瘡的預防‧改善對策，已知有防止成為毛孔堵塞原因之皮脂(三甘油酯)或角質肥厚的洗臉、維他命B6等之抗脂漏劑的使用、以間苯二酚或水楊酸等進行之不需要之角質的早期剝離、以阻礙P.acnes之生長的異丙基甲基酚般之高殺菌效果的抗菌性物質所進行的惡化防止、抗發炎劑之使用等(非專利文獻3)。又，對於發炎後之色素沉澱，以維他命C(抗壞血酸)衍生物所進行之局部外用療法正受到矚目(非專利文獻1)，再者，尚報告有藉由組合酪胺酸酶活性抑制劑與抗菌或抗痤瘡劑，以預防或改善痤瘡痕跡之黑斑的手法(專利文獻6、7)。

另外，人體體臭中，具有獨特臭味的腋臭，其原因在於由腋下部之頂泌汗腺所分泌的糖蛋白、脂質等被皮膚細菌所產生之酵素分解，而產生揮發性、異臭性之脂肪酸等所致(非專利文獻4)。作為產生特別強烈而不佳之腋臭的原因細菌，可舉例如結膜乾燥症棒狀桿菌(Corynebacterium xerosis)，由於其屬於好脂性菌，故在皮脂腺與汗腺較多之腋部被檢測到。作為對屬於棒狀桿菌屬之細菌具有效果的抗菌劑、腋臭用之組成物，已提案有習知被使用作為食品‧化妝品之防腐劑或保存劑的脂肪酸之蔗糖酯(專利文獻8)、屬於除菌‧殺菌成分之三氯沙及異丙基甲基酚(專利文獻9)、亦可食用的金萱草之花蕾萃取物(專利文獻10)、用於提高抗菌活性之烷二醇、溶菌酶(專利文獻11)。為了防止腋臭，必需有制汗與殺菌之2個機能。習知，作為制汗之一例子，係使用羥基氯化鋁(鋁氯化水合物)般之鋁鹽作為收斂劑。又，作為殺菌之一例子，係使用殺藻胺等具有廣泛殺菌活性的物質作為抗菌劑(非專利文獻3)。然而，目前尚未發現具有充分效果的抗臭活性劑。

如上述般，過去雖已進行了許多以美白、防腐抗菌、痤瘡預防‧改善及抗臭為目的的皮膚外用劑的研討，但均難以同時兼顧到充分之效果與製劑之課題。

另一方面，杜鵑醇(Rhododendrol)及其一部分之衍生物，係具有優越之美白作用，並對特異之菌顯示抗菌效果，故被提案應用於皮膚外用劑(專利文獻12~14)。又，已報告有含有杜鵑醇之苯丁酸類係對數種菌顯示抗菌作用(非專利文獻5)。

[專利文獻1]日本專利特開平8-73364號公報

[專利文獻2]日本專利特開平8-73368號公報

[專利文獻3]日本專利特開平10-182333號公報

[專利文獻4]日本專利特開平10-203955號公報

[專利文獻5]日本專利特開平11-322591號公報

[專利文獻6]日本專利特開2002-145802號公報

[專利文獻7]日本專利第2883368號公報

[專利文獻8]日本專利特開2002-255775號公報

[專利文獻9]日本專利特開2006-96719號公報

[專利文獻10]日本專利特開2007-1948號公報

[專利文獻11]日本專利特開2007-145750號公報

[專利文獻12]日本專利第3340935號公報

[專利文獻13]日本專利特開2008-7432號公報

[專利文獻14]國際公開第09-084200號說明書

[非專利文獻1]FRAGRANCE JOURNAL,2007年，第35卷，第5號,p.12-17

[非專利文獻2]COSMETIC STAGE,2007年，第1卷，第5號,p.23-27

[非專利文獻3]FRAGRANCE JOURNAL,2003年，第31卷，第3號,p.23-28

[非專利文獻4]今門純久著「汗的全部　頂泌汗腺疾病」Mon Book Derma,2007年3月,p.45-47

[非專利文獻5]P. Srinivasa Reddy,Kaiser Jamil等人,Pharmaceutical Biology,39,236-238,2001

然而，此等杜鵑醇及其衍生物係有對於被廣泛使用作為化妝料基劑之低極性溶媒的溶解性問題，而難以應用至各種化妝料製劑。又，基於相同理由，現狀係能充分發揮該等有效性之製劑的研討受到限制。

本發明之課題在於提供一種提升對於低極性溶媒之溶解性、可容易應用於各種化妝料製劑的新穎之杜鵑醇衍生物，以及含有其之美白效果、防腐抗菌效果、痤瘡預防‧改善效果以及抗臭效果均優越的皮膚外用劑。

本發明者等人為了解決上述情況而進行潛心研究，結果發現，下述一般式(1)所示之杜鵑醇之丁基上之羥基被醯基化的新穎杜鵑醇衍生物，係相較於杜鵑醇或酚性羥基被醯基化的杜鵑醇衍生物，對於被廣泛使用作為化妝料基劑之低極性溶媒的溶解性更優越。結果，其對於各種化妝料製劑的應用變得容易，再者，亦確認到其可充分揮發美白效果、對細菌之抗菌效果、對痤瘡原因菌之P. acnes之增殖抑制效果、痤瘡痕跡之預防‧改善效果以及對產生不佳腋臭之原因細菌：結膜乾燥症棒狀桿菌(Corynebacterium xerosis)之殺菌效果，遂完成本發明。

亦即，本發明係提供一種皮膚外用劑，其含有下述一般式(1)所示之杜鵑醇衍生物。

[化1]

(式中，R¹ 表示碳數2~20之醯基，R² 表示氫原子或碳數2~20之醯基。)

另外，本發明係提供一種下述一般式(1b)所示之杜鵑醇衍生物。

[化2]

(式中，R^1b 及R^2b 分別表示碳數3~20之醯基。)

另外，本發明係提供一種美白劑、防腐抗菌劑、抗痤瘡劑及抗臭劑，係以下述一般式(1a)所示之杜鵑醇衍生物作為有效成分。

[化3]

(式中，R^1a 表示碳數2~4之醯基。)

另外，本發明係提供一種上述一般式(1a)所示之杜鵑醇衍生物之用於製造美白劑、防腐抗菌劑、抗痤瘡劑及抗臭劑的用途。

另外，本發明係提供一種美白方法、防腐抗菌方法、痤瘡治療法或抗臭方法，其特徵為應用上述一般式(1a)所示之杜鵑醇衍生物。

本發明之杜鵑醇衍生醇係對低極性溶媒的溶解性高，容易應用至各種化妝料製劑，且可提供美白效果、防腐抗菌效果、痤瘡預防‧改善效果均優越的皮膚外用劑。

以下詳細敘述本發明之實施形態。

本發明所使用之杜鵑醇衍生物，係上述一般式(1)所示之化合物，式(1)中，R¹ 表示碳數2~20之醯基，R² 表示氫原子或碳數2~20之醯基。R¹ 及R² 可同時為相同碳數之醯基，亦可分別為不同碳數之醯基。R¹ 及R² 之醯基可為飽和或不飽和，又，亦可具有胺基等之官能基。其中，更佳為飽和之烷醯基。具體可舉例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、己醯基、辛醯基、月桂醯基、軟脂醯基、硬脂醯基等。其中，較佳為碳數2~18之烷醯基、更佳為碳數2~8之烷醯基，在屬於碳數2~4之乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基的情況，係容易應用於化妝料製劑而特佳。

一般式(1)所示之杜鵑醇衍生物中，下述一般式(1b)所示之化合物為新穎化合物。

[化4]

(式中，R^1b 及R^2b 分別表示碳數3~20之醯基。)

又，一般式(1)中，由對美白劑、防腐抗菌劑、抗痤瘡劑及抗臭劑之應用性的觀點而言，較佳係R¹ 為碳數2~8之醯基(尤其是碳數2~4之醯基)、R² 為氫原子或碳數2~8之醯基(尤其是氫原子或碳數2~4之醯基)的化合物，特佳為下述一般式(1a)所示之化合物。

[化5]

(式中，R^1a 表示碳數2~4之醯基。)

本發明中所使用之杜鵑醇衍生物之製造方法，係使用藉公知合成方法所得之杜鵑醇、或由馬斯槭或白樺等之含有杜鵑醇之植物的萃取物所分離精製者作為起始原料，利用公知之醯基化反應，則可製造。例如有於吡啶溶媒中，使杜鵑醇與酸氯化物或酸酐反應的方法等。又，亦可將馬斯槭等之植物萃取物以適當方法予以醯基化後，將目標之杜鵑醇衍生物進行分離精製而得。

藉上述方法等所得之杜鵑醇衍生物雖存在光學異構物，但(+)物、(-)物可單獨使用，亦可使用其等之混合物。

一般式(1)所示之杜鵑醇衍生物，係如後述實施例所示般具有美白作用、防腐抗菌作用、痤瘡預防改善作用、抗臭作用，且對低極性溶媒之溶解性優越，故可作為美白劑、美白化妝料、抗痤瘡劑、痤瘡肌膚用皮膚外用劑、防腐抗菌劑、抗臭劑、抗臭用皮膚外用劑。

另外，本發明所使用之杜鵑醇衍生物，係於上述一般式(1)所示之杜鵑醇衍生物中，可單獨使用任1種，亦可將此等之2種以上作成混合物而使用。

本發明之杜鵑醇衍生物之含量，係視調配目的、調配對象而無法一概規定，通常係以皮膚外用劑之總量為基準，可設為0.00001質量%~10.0質量%、較佳0.001質量%~5.0質量%、更佳0.01質量%~3.0質量%。

本發明之皮膚外用劑係除了本發明之杜鵑醇衍生物之外，可將己知美白劑的氫醌、熊果素、土耳其鞣酸、維他命C及其衍生物(例如抗壞血酸糖苷、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸硫酸酯2鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂等)，聯苯衍生物(例如去氫二甲酚、2,2’-二羥基-5,5’-二丙基聯苯等)，以及日本專利第3340935號記載之烯酮素(raspberry ketone)、己醯基烯酮素、辛醯基烯酮素、杜鵑醇、4-(3-羥基丁基)苯基乙酸酯等之黑色素生成抑制劑，火棘萃取物、山藥萃取物、岩白菜萃取物、洋甘菊萃取物、腺苷5’-1磷酸及其鹽、亞麻油酸衍生物、傳明酸及傳明酸鹽、傳明酸衍生物等之美白劑予以適當組合使用。

另外，若與皮膚外用劑等一般所使用之屬於防腐劑的醇類、苯氧基乙醇、二丙二醇或丁二醇等之多元醇、烷二醇、乙二胺四乙酸鈉等之嵌合劑併用，則藉由相乘效果，可提升防腐殺菌效果。尤其是若併用苯氧基乙醇，則於防腐殺菌效果方面為更佳。

另外，本發明之皮膚外用劑係除了上述之外，可在不損及本發明目的之範圍內，適當調配玻尿酸、多元醇、糖醇等之保濕劑，焦油系色素、氧化鐵等之著色顏料，對羥苯甲酸酯等之防腐劑，脂肪酸皂、鯨蠟基硫酸鈉等之陰離子性界面活性劑，聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、多元醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯等之非離子性界面活性劑，四烷基銨鹽等之陽離子性界面活性劑、甜菜型、磺酸基甜菜型、磺酸基胺基酸型、N-硬脂醯基-L-麩醯胺酸鈉等之兩離子性界面活性劑，卵磷脂、溶血磷脂醯膽等之天然系界面活性劑，明膠、酪素、澱粉、阿拉伯膠、刺梧桐膠、關亞膠、刺槐豆膠、黃蓍樹膠、榅桲籽、果膠、紅藻膠、精胺酸鈉等之天然高分子，甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素等之半合成高分子，聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚及共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸鈉、羧基乙烯基聚合物、聚環氧乙烷聚合物等之合成高分子，三仙膠等之增黏劑，氧化鈦等之顏料，二丁基羥基甲苯等之抗氧化劑等。

本發明之皮膚外用劑的形態，係由於使杜鵑醇衍生物溶解於低極性之溶媒中，故無特別限制，可作成軟膏、乳膏、洗劑、防曬劑、美容液、乳液、面膜、入浴劑等之形態。

[實施例]

以下根據製造例、試驗例及實施例詳細說明本發明，但本發明並不限定於此等。又，以下記載之杜鵑醇係使用將市售之4-(對羥基苯基)-2-丁醇(烯酮素)以氫化硼鈉藉常法予以還原而製造者。又，各化合物之構造係藉由NMR測定(JEOL JNM-LA400(日本電子公司製)，¹ H；400MHz、¹³ C；100MHz、CDCl₃ )而確認。

製造例1：4-(3-乙醯氧基丁基)苯基乙酸酯

將杜鵑醇(5.0g)置入200mL茄型燒瓶中，溶解於吡啶(1mL)中，加入醋酸酐(8.0g)使其反應。4小時後，依常法進行後處理，將所得之粗製生成物供於矽膠管柱層析法(矽膠60N：100-210μm；關東化學公司製)，將移動相設為醋酸乙酯/正己烷(1/5)而精製，以無色透明之油狀物質得到目標之杜鵑醇衍生物(5.4g)。將¹³ C-NMR之結果示於以下。

¹³ C-NMR(100MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：170.8、169.7、148.9、139.1、129.2、121.4、70.4、37.4、31.1、21.2、21.0、19.9

製造例2：4-(4-羥基苯基)-2-丁基乙酸酯

將杜鵑醇(5.0g)置入200mL茄型燒瓶中，依序加入吡啶(1.0mL)、醋酸酐(8.0g)，4小時後，依常法進行後處理，得到粗製生成物。將所得之粗製生成物供於矽膠管柱層析法(矽膠60N：100-210μm；關東化學公司製)，將移動相設為醋酸乙酯/正己烷(1/5)而予以分離、精製。將所得精製物(3.0g)置入200mL茄型燒瓶中，加入80vol%甲醇水溶液(120mL)並攪拌。再加入醋酸銨(7.5g)，於40℃反應48小時後，依常法進行後處理，得到粗製生成物。將所得之粗製生成物供於矽膠管柱層析法(矽膠60N：100-210μm；關東化學公司製)，將移動相設為醋酸乙酯/正己烷(1/4)而精製，以無色油狀物質形態得到目標之杜鵑醇衍生物(1.1g)。將¹³ C-NMR之結果示於以下。

¹³ C-NMR(100MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：171.7、154.2、133.1、129.3、115.3、70.9、37.6、30.7、21.2、19.8

製造例3：4-(3-丙醯基氧基丁基)苯基丙酸酯

將杜鵑醇(2.5g)置入200mL茄型燒瓶中，溶解於吡啶(5mL)及四氫呋喃(50mL)中，於冰冷下滴下丙醯氯(5.0g)，24小時後，依常法進行後處理，將所得之粗製生成物供於矽膠管柱層析法(矽膠60N：100-210μm；關東化學公司製)，將移動相設為醋酸乙酯/正己烷(1/5)而精製，以無色透明之油狀物質形態得到目標之杜鵑醇衍生物(3.3g)。將¹³ C-NMR之結果示於以下。

¹³ C-NMR(100MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：173.9、172.8、148.8、138.8、129.0、121.2、69.9、37.3、30.9、27.5、27.4、19.7、8.9、8.7

製造例4：4-(3-辛醯氧基丁基)苯基辛酸酯

將杜鵑醇(5.0g)置入200mL茄型燒瓶中，溶解於吡啶(7.5mL)及四氫呋喃(92.5mL)中，於冰冷下一邊攪拌一邊滴下辛醯氯(12.5g)，4小時後，依常法進行後處理，將所得之粗製生成物供於矽膠管柱層析法(矽膠60N：100-210μm；關東化學公司製)，將移動相設為正己烷而精製，以無色透明之油狀物質形態得到目標之杜鵑醇衍生物(11.3g)。將¹³ C-NMR之結果示於以下。

¹³ C-NMR(100MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：173.5、172.5、148.9、139.0、129.2、121.4、70.1、37.6、34.7、34.4、31.7、31.7、31.2、29.1、29.0、28.9、28.9、25.1、25.0、22.6、22.6、20.1、14.0、14.0

製造例5：4-(4-羥基苯基)-2-丁基辛酸酯

將杜鵑醇(5.0g)置入200mL茄型燒瓶中，溶解於吡啶(7.5mL)及四氫呋喃(92.5mL)中，於冰冷下一邊攪拌一邊滴下辛醯氯(12.5g)，4小時後，依常法進行後處理，得到粗製生成物。將所得之粗製生成物供於矽膠管柱層析法(矽膠60N：100-210μm；關東化學公司製)，將移動相設為正己烷而分離、精製。將所得精製物(5.0g)置入200mL茄型燒瓶中，加入80vol%乙腈水溶液(100mL)並攪拌。再加入醋酸銨(6.0g)，於50℃反應96小時後，依常法進行後處理，得到粗製生成物。將所得之粗製生成物供於矽膠管柱層析法(矽膠60N：100-210μm；關東化學公司製)，將移動相設為醋酸乙酯/正己烷(1/4)而精製，以無色油狀物質形態得到目標之杜鵑醇衍生物(1.3g)。將¹³ C-NMR之結果示於以下。

¹³ C-NMR(100MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：174.0、154.0、133.5、129.4、115.3、70.3、37.8、34.7、31.6、30.8、29.0、28.8、25.0、22.5、19.9、13.9

製造例6：4-(3-軟脂醯氧基丁基)苯基軟脂酸酯

將杜鵑醇(1.7g)置入200mL茄型燒瓶中，溶解於吡啶(2mL)及四氫呋喃(50mL)中，於冰冷下滴下軟脂醯氯(9.5g)，24小時後，依常法進行後處理，將所得之粗製生成物供於矽膠管柱層析法(矽膠60N：100-210μm；關東化學公司製)，將移動相設為正己烷而予以分離、精製，以白色結晶形態得到目標之杜鵑醇衍生物(3.7g)。將¹³ C-NMR之結果示於以下。

¹³ C-NMR(100MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：173.1、172.0、148.8、138.8、128.9、121.3、69.9、37.5、34.4、34.2、31.8、31.1、29.6、29.6、29.5、29.4、29.4、29.3、29.2、29.2、29.1、29.0、29.0、25.0、24.8、22.6、19.9、14.0

製造例7：4-(4-羥基苯基)-2-丁基軟脂酸酯

將杜鵑醇(1.7g)置入200mL茄型燒瓶中，溶解於吡啶(2mL)及四氫呋喃(50mL)中，於冰冷下滴下軟脂醯氯(9.5g)，24小時後，依常法進行後處理。將所得之粗製生成物供於矽膠管柱層析法(矽膠60N：100-210μm；關東化學公司製)，將移動相設為正己烷而精製。將所得精製物(1.0g)置入200mL茄型燒瓶中，使其溶解於THF100mL中，滴下1NNaOH水溶液。以TLC確認反應物消失後，依常法進行後處理。將粗製生成物溶解於0.1N KOH水溶液中，於室溫攪拌30分鐘後，以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層濃縮後，供於矽膠管柱層析法(矽膠60N：100-210μm；關東化學公司製)，將移動相設為醋酸乙酯/正己烷(1/9)而精製，以白色結晶形態得到目標之杜鵑醇衍生物(0.5g)。將¹³ C-NMR之結果示於以下。

¹³ C-NMR(100MHz，CDCl₃ )δ(ppm)：174.0、154.2、133.8、129.6、115.5、70.6、38.0、35.0、32.1、31.1、29.9、29.9、29.8、29.7、29.6、29.5、29.4、25.3、22.9、20.2、14.3

試驗例1(溶解性試驗)

使用上述製造例1~4所得之杜鵑醇衍生物，進行以下所示之溶解性試驗。使用杜鵑醇及4-(3-羥基丁基)苯基乙酸酯作為比較對照之比較例1及2。

於製造例1~4及比較例1~2之各化合物(0.1g)中，加入下表1所示之溶媒(1mL)，於40℃加溫10分鐘後，回復為室溫。分取各溶液之上清液，將以醋酸乙酯稀釋50倍者作為試料，藉氣體層析法評價各溶解性。評價係依10~100mg/mL之範圍進行。

分析條件：

管柱：DB-1(Agilent Technologies公司製，30m×0.25mm×0.25mm)

烘爐：130℃5分鐘，以10℃/分鐘自130℃升溫至260℃

檢測器：FID、250℃

試料導入：Split、250℃、Split racio 1：50、1μL

將結果示於下表1。

由表1可知，本發明之杜鵑醇衍生物係相較於比較例1(杜鵑醇)、比較例2(4-(3-羥基丁基)苯基乙酸酯)，對於低極性溶媒之溶解性提升。又，由製造例2與比較例2之比較可確認，在對杜鵑醇加成醯基時，視該加成位置而溶解性不同，本發明物較比較例2格外地提升了溶解性。又，製造例1~4之對DPG或乙醇的溶解性，確認到保持為與比較例1、2相同，可確認本發明物對通用化妝品基劑具有寬廣的溶解範圍。

試驗例2(對一般細菌‧真菌之抗菌力試驗)

使用由上述製造例2所得之杜鵑醇衍生物，進行下示之抗菌力試驗。使用杜鵑醇(比較例1)及苯氧基乙醇(比較例3)作為比較對象。

‧試驗方法

根據日本化學療法學會標準法之洋菜平板稀釋法，藉由測定表2所示之各種微生物之最小發育阻止濃度(MIC，單位μg/mL)而評價抗菌性。亦即，調製以成為625~10000μg/mL之範圍內濃度之方式添加了評價試料(製造例2及比較例1、3)的培養基，使用此等培養基評價表2所示之各種微生物的增殖性。培養基及培養條件中，關於(3)之Candida albicans係使用葡萄糖‧果膠洋菜培養基，於25℃好氣條件下培養72小時，關於其他則使用大豆酪素消化液洋菜培養基，於30℃好氣條件下培養48小時後，確認其等之增殖性。

將其結果示於表3。

由表3之結果可確認到，製造例2之杜鵑醇衍生物係相較於比較例2之杜鵑醇，所有菌株之MIC值較低，故為具有非常高抗菌活性之優越的防腐殺菌劑。又，相較於比較例3之苯氧基乙醇，顯示同程度之MIC值，故顯示其為與一般防腐抗菌劑所知之苯氧基乙醇同等有效的防腐抗菌劑。

試驗例3(關於痤瘡預防‧改善作用之抗菌力試驗)

使用由上述製造例2所得之杜鵑醇衍生物，進行以下所示之抗菌力試驗。使用杜鵑醇(比較例1)及間苯二酚(比較例4)作為比較對象。

‧試驗方法

進行與試驗例2相同之試驗。亦即，調製以成為625~10000μg/mL之範圍內濃度之方式添加了評價試料(製造例2及比較例1、4)的培養基，使用此等培養基評價Propionibacterium acnes的增殖性。使用腦心浸出物洋菜培養基，於37℃厭氣條件下培養72小時後，確認其等之增殖性。

結果示於表4。

由表4之結果可知，製造例2之杜鵑醇衍生物係較比較例1及比較例4，對Propionibacterium acnes具有非常高之抗菌力。

試驗例4(痤瘡肌膚用皮膚外用劑)

依照下表5所示之配方，調製痤瘡肌膚用皮膚外用劑(化妝水)，依以下所示之評價法評價其抗痤瘡效果。

‧評價方法(痤瘡改善效果)

將於顏面上具有痤瘡之18歲至30歲的成人10名(男性5名、女性5名)設為1群而評價各評價試驗。早晚一日2次，以相同洗臉皂洗臉後，盲目地使用各評價試料。將使用開始前與使用1周後之顏面痤瘡狀態以與目視相同之照片攝影進行比較，針對症狀變化以「改善」、「稍有改善」、「無變化」、「稍有惡化」、「惡化」之5階段進行評價。

‧評價方法(痤瘡痕跡改善效果)

讓上述之「痤瘡改善效果」之評價者繼續連續使用樣本，針對使用開始四周後之顏面痤瘡痕跡的狀態，以與目視相同之相片攝影，比較1周後之狀態，針對其變化以「改善」、「稍有改善」、「無變化」、「稍有惡化」、「惡化」之5階段進行評價。

結果示於表5。

由表5之結果可知，相較於比較例5，實施例1之痤瘡改善效果及痤瘡痕跡改善效果較優越。

試驗例5(關於防臭作用之抗菌力試驗例)

使用上述製造例2所得之杜鵑醇衍生物，進行下示之抗菌力試驗。使用杜鵑醇(比較例1)作為比較對象。

‧試驗方法

進行與試驗例2相同之試驗。亦即，調製以成為625~10000μg/mL之範圍內濃度之方式添加了評價試料(製造例2及比較例1)的培養基，使用此等培養基評價Corynebacterium xerosis的增殖性。培養基及培養條件，係使用大豆酪素消化液洋菜培養基，於30℃好氣條件下培養48小時後，確認其等之增殖性。

將其結果示於表6。

由表6之結果顯示，製造例2之杜鵑醇衍生物係較比較例1之杜鵑醇具有更低之MIC值，故為具有非常高抗菌活性之優越抗臭活性劑。

‧試驗6(黑色素生成抑制試驗)

使用上述製造例1、製造例2所得之杜鵑醇衍生物及杜鵑醇(比較例1)，進行下示之黑色素生成抑制試驗。

‧試驗方法

將B16黑瘤細胞以10vol%含小牛血清MEM培養基，於12孔培養盤依1×10⁴ 個/well進行播種，以常法培養24小時。前培養後，與添加了試料(製造例1及比較例1)的試驗培養基進行交換，進行培養72小時。作為試驗培養基，係使用於上述前培養用培養基中依成為2mmol/L之方式添加茶鹼者。培養後，使其溶解於含10vol%二甲基亞碸之1mol/L氫氧化鈉水溶液中，測定OD475值作為黑色素量。又，同時使用Coomasie Plus Protein Assay Reagent Kit(PIERCE公司製)，將溶解液之總蛋白質量進行定量，算出每蛋白質量之黑色素量。

‧IC₅₀ 計算式

黑色素生成抑制率(%)=(A-B)/A×100

(其中，A：未添加試料時之每蛋白質量的黑色素量，B：試料添加時之每蛋白質量的黑色素量)

以橫軸為濃度、縱軸為黑色素生成抑制率進行繪圖作成圖表，由此圖表求取抑制50%黑色素生成的濃度(IC₅₀ )。

將結果示於表7。

由表7之結果可知，本發明之杜鵑醇衍生物係較比較例1之杜鵑醇，顯示同等的黑色素生成抑制效果。

試驗7(美白實用試驗)

使用上述製造例1、2所得之杜鵑醇衍生物、與調配了杜鵑醇之皮膚乳膏，進行以下所示之美白實用試驗。

‧試驗方法

於被試驗者20名之前手腕屈側部皮膚上，曝曬夏季太陽光3小時(1天1.5小時，連續2天)。曝曬後對被試驗者之左前手腕屈側部皮膚，依1天早晚各1次、連續13周塗佈下述表8之實施例2及實施例3的皮膚乳膏。又，對被試驗者之右前手腕屈側部皮膚依同樣條件塗佈下表8之比較例6之皮膚乳膏。最終塗佈結束時，由專業評判員針對左右前手腕屈側部皮膚之連用前後之美白程度進行評價。又，評價係將確認到美白效果之被試驗者視為「具美白效果」，並表示其人數。

將結果示於下表9。由此結果可知，調配了本發明之杜鵑醇衍生物的皮膚乳膏，係相較於調配了比較例6之杜鵑醇的皮膚乳膏，更加提升對油劑的溶解性，故可作為非常優越的美白化妝料。又，試驗期間中，於實施例2及實施例3之塗佈了皮膚乳膏的部位，確認到皮膚刺激反應及皮膚感應反應的被試驗者並未出現，可確認到本發明物即使是製劑形態仍安全。

其次，使用製造例1~7之化合物，依下述調配成分，藉常法製造各化妝料。

(註10)蜂王漿(API公司製)

(註11)蘆薈萃取凝膠BG(丸善製藥公司製)

(註12)黃柏萃取液J(丸善製藥公司製)

可將本發明之杜鵑醇衍生物應用於實施例4~18之化妝料製劑，此外，藉由使用此等，可表現優越的美白作用、防腐抗菌作用、痤瘡預防‧改善作用及抗臭作用。

(產業上之可利用性)

本發明之杜鵑醇衍生物係藉由提升溶解性，而可應用於廣泛的劑型，例如洗劑類、乳液類、乳膏類、面膜類、入浴劑等之化妝料。又，本發明之杜鵑醇衍生物由於具有優越的美白作用、防腐抗菌作用、痤瘡預防‧改善作用及抗臭作用，故藉由使用調配了本發明之杜鵑醇衍生物的皮膚外用劑，則於皮膚美容方面非常有用。

Claims

一種皮膚外用劑，其含有下述一般式(1)所示之杜鵑醇(Rhododendrol)衍生物； (式中，R¹ 表示碳數2~20之醯基，R² 表示氫原子或碳數2~20之醯基)。
一種美白化妝料，其含有下述一般式(1)所示之杜鵑醇衍生物； (式中，R¹ 表示碳數2~20之醯基，R² 表示氫原子或碳數2~20之醯基)。
一種美白劑，其含有下述一般式(1)所示之杜鵑醇衍生物作為有效成分； (式中，R¹ 表示碳數2~20之醯基，R² 表示氫原子或碳數2~20之醯基)。
一種防腐殺菌劑，其含有下述一般式(1a)所示之杜鵑醇衍生物作為有效成分； (式中，R^1a 表示碳數2~4之醯基)。
一種痤瘡肌膚用皮膚外用劑，其含有下述一般式(1a)所示之杜鵑醇衍生物； (式中，R^1a 表示碳數2~4之醯基)。
一種抗臭用皮膚外用劑，其含有下述一般式(1a)所示之杜鵑醇衍生物； (式中，R^1a 表示碳數2~4之醯基)。
一種抗臭劑，其含有下述一般式(1a)所示之杜鵑醇衍生物作為有效成分； (式中，R^1a 表示碳數2~4之醯基)。
一種下述一般式(1b)所示之杜鵑醇衍生物； (式中，R^1b 及R^2b 分別表示碳數3~20之醯基)。