ITMI990627A1 - Procedimento per la preparazione di monoesteri nitrici di composti diidrossialchilici e diidrossicicloalchilici - Google Patents
Procedimento per la preparazione di monoesteri nitrici di composti diidrossialchilici e diidrossicicloalchiliciInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI MONOESTERI NITRICI DI COMPOSTI DIIDROSSIALCHILICI E DIIDROSSICICLOALCHILICI"
La presente invenzione riguarda, in generale, il settore della chimica organica.
In particolare, l invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di monoesteri nitrici di composti diidrossialchilici e diidrossi(poli)cicloalchilici mediante trasformazione dei diesteri nitrici di tali composti nei corrispondenti monoesteri nitrici.
I monoesteri nitrici di composti diidrossialchilici, diidrossicicloalchilici e diidrossipolicicloalchilici sono una classe di composti alla quale appartengono prodotti, quali ad esempio l’isosorbide mononitrato, impiegati nel settore farmaceutico nel trattamento di affezioni cardiovascolari, in particolare delle malattie coronariche e dell’angina pectoris (Biopharm. And Drug Disp. 1981, 2, 255-263).
La preparazione di tali monoesteri nitrici non può essere effettuata mediante nitrazione diretta (Chemistry and Technology of Explosives 1965, voi. 2, PWN Warzawa) ma attraverso reazione dei corrispondenti monoalogenoderivati con nitrato d’argento (Synth. Comm. 1992, 22, 677) o, in alternativa, mediante bis-acilazione seguita da monoidrolisi, nitrazione e sblocco finale del secondo gruppo acilico (US 4 065 488; EP-A-0 045 076).
Un approccio più interessante da un punto di vista industriale risulta essere quello che prevede la dinitrazione del composto diidrossilico e la successiva trasformazione del dinitroestere cosi ottenuto in monoestere per via riduttiva.
Quale agente riducente è stata proposta l’idrazina idrata (FR-A-8 103906) ma tale reattivo è di problematico impiego in campò industriale a causa della sua accertata cancerogenicità.
In alternativa all’idrazina idrata è stato proposto l’utilizzo di un sistema riducente costituito da metalli e acidi deboli, in particolare zinco e acido acetico oppure un sistema costituito da idrogeno e un catalizzatore di palladio su carbone (EP-A-0 201 067, Gazz. Chim. It. 1987, 117, 173).
I sistemi riducenti sopracitati presentano però l’inconveniente di condurre alla formazione non solo del monoestere nitrico ma anche di una quantità significativa di composto diidrossilico, ciò che rende difficoltosa la purificazione del monostere nitrico desiderato.
Inoltre il procedimento che utilizza zinco e acido acetico presenta l’inconveniente di impiegare quantità di zinco uguali o superiori allo stechiometrico, ciò che comporta la produzione di reflui con elevate quantità di sali di zinco da smaltire.
II problema alla base della presente invenzione è quello di mettere a disposizione un procedimento per la riduzione selettiva di diesteri nitrici di composti diidrossialchilici e diidrossi(poli)cicloalchilici nei rispettivi monoesteri nitrici.
Un tale problema è stato risolto, secondo l’invenzione, utilizzando come sistema riducente idrogeno e un catalizzatore a base di platino (0).
I diesteri nitrici di composti diidrossialchilici ai quali può essere applicato il procedimento secondo l’invenzione sono generalmente quelli che contengono un residuo C3-20alchilico lineare o ramificato, eventualmente contenente eteroatomi e/o recante uno o più sostituenti scelti dal gruppo comprendente C1-8alcossi, C1-8alchilcarbossi, carbossammido, nitro, ciano, alogeno.
I diesteri nitrici di composti diidrossicicloalchilici ai quali può essere applicato il procedimento secondo l’invenzione sono generalmente quelli che contengono un residuo C3-7cicloalchile eventualmente contenente eteroatomi e/o recante uno o più sostituenti scelti dal gruppo comprendente C1-5alchile, C5-7cicloalchile, C1-8alcossi, C1-8alchilcarbossi, carbossammido, nitro, ciano, alogeno.
I diesteri nitrici di composti diidrossipolicicloalchilici ai quali può essere applicato il procedimento secondo l’invenzione sono generalmente quelli che contengono un residuo policicloalchilico derivante dalla fusione di cicli a 5-7 membri eventualmente contenenti eteroatomi e/o recanti uno o più sostituenti scelti dal gruppo comprendente C1-5alchile, C5-7cicloalchile, C1-8alcossi, C1-8alchilcarbossi, carbossammido, nitro, ciano, alogeno.
II catalizzatore a base di platino (0) utilizzato nel procedimento secondo l’invenzione è scelto generalmente dal gruppo comprendente platino elementare, platino supportato, complessi di platino con leganti quali acetilacetonato, benzonitrile e trifenilfosfina, sali di platino (II) riducibili in situ a platino (0).
Preferibilmente il suddetto catalizzatore a base di platino (0) è platino supportato su carbone.
Il catalizzatore a base di platino (0) è, di preferenza, impiegato in quantità corrispondente a 0,001 - 0,01 moli di platino per mole di diestere nitrico, convenientemente in quantità corrispondente a 0,003 - 0,007, preferibilmente 0,005, moli di platino per mole di diestere nitrico.
L’idrogenazione catalitica contemplata dal procedimento secondo l’invenzione viene condotta preferibilmente in un solvente polare scelto nel gruppo comprendente alcoli con 1- 3 atomi di carbonio eventualmente alcossisostituiti, chetoni con 3 - 5 atomi di carbonio e miscele di detti alcoli e chetoni con acqua.
Il suddetto solvente polare è scelto vantaggiosamente fra metanolo, etanolo, isopropanolo, 2-metossi-l-propanolo, acetone, metiletilchetone e loro miscele con acqua.
L’idrogenazione catalitica è condotta generalmente ad una temperatura compresa fra 0° e 50°C, preferibilmente 20-30°C, e ad una pressione di idrogeno compresa fra 0,1 e 50 bar, preferibilmente 20-35 bar.
Il monoestere nitrico viene generalmente ottenuto dopo filtrazione del catalizzatore dalla miscela di reazione, allontanamento del solvente sotto vuoto, diluizione del residuo con acqua, separazione dell’eventuale diestere nitrico non reagito, estrazione del monoestere nitrico con solvente e purificazione finale (ad esempio mediante cristallizzazione da opportuno solvente, distillazione, cromatografia su colonna ecc.).
Il procedimento secondo la presente invenzione sarà ulteriormente descritto facendo riferimento agli esempi fomiti qui di seguito a titolo illustrativo e non limitativo.
ESEMPIO 1
104 g di 1,5-pentandiolo (1 mole) vennero addizionati a porzioni, in 15 minuti e a 10-1 5°C, ad una miscela di acido solforico (300 g) e acido nitrico fumante (300 g). La miscela fu mantenuta in agitazione fino a reazione completa e quindi l agitazione fu fermata. Si lasciò separare il prodotto e lo si separò dalla fase acida. Il prodotto fu lavato con acqua e poi con una soluzione acquosa di bicarbonato al 5%. Si ottenne così il diestere nitrico dell’ 1,5-pentandiolo, che venne utilizzato tal quale nella reazione successiva (illustrata nell’esempio 2).
<1 >NMR (200 MHz, CDC13) δ in ppm: 1,38 (3H, J = 6,2 Hz); 1,40-1,65 (m, 2H); 1,55-1,80 (m, 4H); 4,48 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 5,08 (m, IH, J = 6,2 Hz).
ESEMPIO 2
In un reattore per idrogenazione da 1 1 furono caricati 100 g di diestere nitrico di 1,5-pentandiolo (0,67 moli), 600 g di acetone e 9 g (2,3 mmoli) di platino su carbone al 5%. Il reattore fu mantenuto in atmosfera di idrogeno ad una pressione di 30-35 bar, in agitazione e alla temperatura di 20-25°C per 150 minuti. La miscela fu poi filtrata ed il solvente fu allontanato per evaporazione sotto vuoto e sostituito con acqua. Dopo separazione della fase acquosa da quella organica (che conteneva diestere nitrico non reagito) la fase acquosa fu estratta con etere etilico. La fase eterea fu anidrificata su sodio solfato ed il solvente fu evaporato sotto vuoto a dare 67 g di monoestere nitrico di 1,5-pentandiolo
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) δ in ppm: 1,48-1,80 (m, 6H); 2,60 (s, IH); 3,60 (t, 2H); 4,50 (t, IH).
ESEMPIO 3
In un reattore per idrogenazione da I 1 furono caricati isosorbide dinitrato (177,5 g, 758,5 mmoli) (composto di formula (I)),
acetato di butile (533 g) e platino su carbone al 5% (9 g, 2,3 mmoli). Il reattore venne mantenuto in atmosfera di idrogeno alla pressione di 4 bar, in agitazione e alla temperatura di 20°C per 150 minuti. La miscela fu filtrata, quindi addizionata con acido solforico (31,6 g) e mantenuta sotto vuoto per 120 minuti. La miscela venne quindi addizionata con soda al 30% fino a raggiungere pH = 5. Il solvente fu rimosso per evaporazione sotto vuoto e sostituito con acqua. L’isosorbide dinitrato precipitato fu filtrato e quello rimasto in soluzione estratto con toluene. La soluzione acquosa fu estratta con acetato di butile e la fase organica concentrata sotto vuoto a dare una soluzione al 20-25% di isosorbide-5-mononitrato. La soluzione fu raffreddata a 5-10°C e il prodotto cristallizzato filtrato ed essiccato sotto vuoto a 50°C. Si ottennero cosi 38 g di isosorbide-5-mononitrato, (composto di formula (II)) pf = 87-9°C.
(II)
Dal precedente esempio risulta evidente che, quando il diestere nitrico di partenza di partenza è un composto asimmetrico, il procedimento secondo la presente invenzione consente di ottenere selettivamente la formazione di un solo isomero.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di monoesteri nitrici di composti diidrossialchilici, diidrossicicloalchilici o diidrossipolicicloalchilici a partire dai rispettivi diesteri riitrici di composti diidrossialchilici, diidrossicicloalchilici o diidrossipolicicloalchilici, che comprende un’idrogenazione dei diesteri nitrici con un catalizzatore a base di platino (0).
- 2. Procedimento secóndo la rivendicazione 1, in cui detti diesteri nitrici di composti diidrossialchilici contengono un residuo C3-2oalchilico lineare o ramificato, eventualmente contenente eteroatomi e/o recante uno o più sostituenti scelti dal gruppo comprendente C1_8alcossi, C1_8alchilcarbossi, carbossammido, nitro, ciano, alogeno; detti diesteri nitrici di composti diidrossicicloalchilici contengono un residuo C5-7cicloalchile eventualmente contenente eteroatomi e/o recante uno o più sostituenti scelti dal gruppo comprendente Calchile, C5-7cicloalchile, 8alcossi, C1-8alchilcarbossi, carbossammido, nitro, ciano, alogeno e detti diesteri nitrici di composti diidrossipolicicloalchilici contengono un residuo policicloalchilico derivante dalla fusione di cicli a 5-7 membri eventualmente contenenti eteroatomi e/o recanti uno o più sostituenti scelti dal gruppo comprendente C1-5alchile, C5-7cicloalchile, C1-8alcossi, C1-8alchilcarbossi, carbossammido, nitro, ciano, alogeno.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto catalizzatore a base di platino (0) è scelto dal gruppo comprendente platino elementare, platino supportato, complessi di platino con leganti quali acetilacetonato, benzonitrile e trifenilfosfina, sali di platino (II) riducibili in situ a platino (0).
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui detto catalizzatore a base di platino è platino supportato su carbone.
- 5. Procedimento secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, in cui detto catalizzatore è impiegato in quantità corrispondente a 0,001 - 0,01 moli di platino per mole di diestere nitrico.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui detto catalizzatore è impiegato in quantità corrispondente a 0,003 - 0,007, preferibilmente 0,005, moli di platino per mole di diestere nitrico.
- 7. Procedimento secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, in cui detta idrogenazione catalitica viene condotta in un solvente polare scelto nel gruppo comprendente alcoli con 1- 3 atomi di carbonio eventualmente alcossisostituiti, chetoni con 3 - 5 atomi di carbonio e miscele di detti alcoli e chetoni con acqua.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui detto solvente polare è scelto fra metanolo, etanolo, isopropanolo, 2-metossi-l-propanolo, acetone, metiletilchetone e loro miscele con acqua.
- 9. Procedimento secondo una qualunque delle precedenti rivendicazioni, in cui detta idrogenazione catalitica è condotta ad una temperatura compresa fra 0° e 50°C e ad una pressione di idrogeno compresa fra 0,1 e 50 bar.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, in cui detta idrogenazione catalitica è condotta ad una temperatura di 20°-30°C e ad una pressione di idrogeno di 20 - 35 bar.
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