CN110407846B - 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5‑单硝酸异山梨酯的合成方法。所述方法包括步骤：以异山梨醇为原料，TMSCl与硝酸盐作硝化剂在三氯化铝的作用下对脱水山梨醇选择性硝化5‑位羟基，反应完毕，将反应液倒入冰水中，调节pH值至中性，滤除沉淀，分相，水相有机溶剂萃取分液，有机相加入干燥剂干燥，活性炭脱色，减压浓缩至干，即得到高纯度的5‑单硝酸异山梨酯。本发明方案反应条件温和，硝化选择性高，后处理简单，产品收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法。
背景技术
5-单硝酸异山梨酯(isosorbide 5-mononitrate，5-ISMN)，是1981年由德国Bochringer Cnbh公司开发上市的硝酸酯类抗心绞痛药。5-ISMN是硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)的体内代谢产物，服用后无肝脏首过效应，生物利用度高，具有起效快、副作用小、药效高及作用持续时间长等优点。5-单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的普遍欢迎。5-ISMN的化学名为1，4；3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝基酯，英文名为1，4；3，6-Dianllydro-D-Glueitol-5-Mononitrate。分子量为191，分子式为C6H9NO6，CAS：16051-77-7。
5-单硝酸异山梨酯的合成方法有很多文献报道，归纳总结起来可大致分为三种方法：直接硝化法，选择性还原法，以及酯化硝化法。
其中直接硝化法:
5-单硝酸异山梨酯最早由Hayward L D在1965年合成，其化学反应方程式如1所示，另外其中专利US3886186、JP5529996、German Pat.No.2221080；I.G.Czizmadia，L.D.Hayward“Photochem.Photobiol.4657(1965)”、L.D.Hayward“Synthesis ofisosorbide-5-mono nitrate(Can.J.Chem，1967，(45)：2191)、Lucchi O.De.“Chemoselective reduction of isosorbide-2,5-dinitrate(GazzettaChimicaItaliana，1897，(17)：173)”等较早的文献报道了此类方法。该路线以异山梨醇为原料，用发烟硝酸直接硝化。采用硝酸直接硝化异山梨醇，生成的物质中有2-单硝酸异山梨酯，硝酸异山梨酯，5-单硝酸异山梨酯和未反应的异山梨醇。反应混合物通过柱层析的方法分离得到纯的5-单硝酸异山梨酯。但用此方法生成的5-单硝酸异山梨酯收率很低，并且副产物2，5-硝酸异山梨酯在加热或加压的工艺条件下有爆炸的危险，所以这种方法在工业生产上是不适用的。
1. 5-单硝酸异山梨酯的合成路线
US45843922和况代武等在《单硝酸异山梨醇酯合成的工艺改进》([J]《中国现代应用药学杂志》，1998年，第15卷，第5期，30页)文中对溶剂等因素进行了改进，公开了苯，乙酸，乙酸酐混合溶剂下滴加发烟硝酸控制硝化反应的温度得到硝酸异山梨醇酯钠盐水合物收率分别为35.8％，38％，再用酸调pH值至7，得单硝酸异山梨醇酯收率分别为73.5％，83％。
邢慧海等在《5-单硝酸异山梨醇酯的合成》([J]《中国医药工业杂志》2011,42(7)：489-490)一文中山梨醇脱水后不经高温高真空蒸馏提纯，而是经过硅胶-活性炭过滤，滤液蒸除溶剂后，以甲苯-乙酸-乙酸酐混合液为溶剂用发烟硝酸直接硝化，在经氢氧化钠溶液处理，盐酸调pH值6.0得到产物，总收率为18.3％(以山梨醇计)。
酯化硝化法
文献以山梨醇为起始原料，硫酸为催化剂，二甲苯为反应溶剂。作者采用二甲苯为溶剂，主要是因为二甲苯和水可构成二元共沸体系，通过此特性可以时刻除去生产的水，从而促进脱水反应的进行。通过高温高真空蒸馏得到纯的异山梨醇(62％)。之后，以二氯甲烷为溶剂，吡啶为催化剂，乙酸酐为酰化试剂进行酰化反应，对得到的反应底物不需分离直接进行硝化反应。作者以发烟硝酸/乙酸/乙酸酐为硝化溶剂。最后氢氧化钾/乙醇水解得到5-单硝酸异山梨酯。反应方程式如2所示：
2. 5-单硝酸异山梨醇酯的合成路线
综上所述，使用现有技术中硝化法会有大量的有2-单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯混合于产物中，给纯化带来了难度，同时也给环保带来了不小的压力，虽然选择性还原法还有酯化硝化法等工艺进行了改进，但是仍然会有上述的问题，且工艺冗长，收率低，纯度差等问题。直接硝化路线短，但是硝化试剂选择性硝化困难，因此迫切需要开发一种高选择性硝化方法来解决此类问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，提供一种在硝化异山梨醇过程中，选择性硝化得到高纯度5-单硝酸异山梨酯的方法。
发明人通过深入的研究和探索，发现使用TMSCl与硝酸盐作硝化剂在三氯化铝的作用下对异山梨醇硝化时，选择性硝化效果较差。发明人进一步研究发现将异山梨醇与TMSCl和适量碱的混合反应一定时间后，再加入硝酸盐和三氯化铝进行硝化。通过控制硝化温度、TMSCl与硝酸盐的比例和用量等因素，可得到高纯度的5-单硝酸异山梨酯。后处理简单，反应完全后，加水淬灭，调节pH值为中性，抽滤，滤液分液，水相有机溶剂萃取，有机相干燥，浓缩至干得产品，产品的纯度大大提高，达到了本发明的目的，发明人还对反应试剂、反应温度等影响反应的条件作了进一步研究和验证。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
将异山梨醇、TMSCl和适量有机碱低温混合搅拌反应一段时间，控温下，再加入三氯化铝和硝酸盐对异山梨醇选择性硝化5-位羟基，保持低温至反应完毕，将反应液倒入冰水中，调节pH值为中性，滤除沉淀，分相，水相用有机溶剂萃取分液，有机相加入干燥剂干燥，活性炭脱色，减压浓缩至干，即得到高纯度的5-单硝酸异山梨酯；
反应式如下：
所述的异山梨醇的质量与TMSCl的质量比为：1:0.5～1.5；优选为：1:1.12。
所述的碱为三乙胺、吡啶、二乙胺、丙胺、异丙胺、二异丁胺中的一种或者几种；优选三乙胺。
所述的搅拌反应一段时间为：0.2h～2h；优选反应时间为0.5h。
所述的异山梨醇与有机碱的物质的量比为：1:1.0～1.1；优选为：1:1.0。
所述的硝酸盐为硝酸钠、硝酸钾中的一种或组合。
所述的异山梨醇与硝酸盐的物质的量比为：1:1.0～1.5；优选为：1:1.1。
所述的异山梨醇的质量和三氯化铝的质量比为1:0.1～0.5；优选为：1:0.18。
所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷等的一种或者多种溶剂。
所述的活性炭的质量与有机溶剂的体积比为：1:20～100，g/ml；优选为：1:50，g/ml。
所述的反应温度为：-20℃～10℃；优选为：-10℃～5℃。
本发明与现有技术相比取得了如下技术效果：
(1)使用硝酸盐与TMSCl(三甲基氯硅烷)体系作为硝化剂，反应条件温和，生成的5-单硝酸异山梨酯纯度较高，选择性较高，且产生硅醚可通过分液回收利用，操作简单，对环境污染较小。
(2)反应完成后，反应液加入纯化水即可，后处理不会产生较多的“三废”。
(3)产品收率可达90％以上；且产品不用通过柱层析、成盐等方式进行纯化。
(4)所得产品不需要精制；有机相萃取干燥后，活性炭脱色，直接浓缩至干即可得到合格成品，避免多次精制造成产品损失。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1：
将46g异山梨醇、32g三乙胺、51.5g三甲基氯硅烷加入三口瓶中，搅拌呈悬浊液，降温至-5℃左右，搅拌反应0.5h，加入8.3g三氯化铝，随后将26.78g硝酸钠固体分批加入，加入过程中保持温度不高于0℃，继续搅拌，加入完毕，保温-5℃左右反应2h，HPLC检测，反应完全，将反应液倒入400ml冰水中，氢氧化钾溶液调节pH值为中性，抽滤，滤液分液，水相依次用200mL、100ml、100mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入8.0g活性炭加热脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体57.6g，HPLC检测纯度为99.84％，收率为96.0％。
实施例2：
将46g异山梨醇、32g三乙胺、51.5g三甲基氯硅烷加入三口瓶中，搅拌呈悬浊液，降温至-5℃左右，搅拌反应0.5h，加入8.3g三氯化铝，随后将31.82g硝酸钾固体分批加入，加入过程中保持温度不高于0℃，继续搅拌，加入完毕，保温-5℃左右反应2h，HPLC检测，反应完全，将反应液倒入400ml冰水中，氢氧化钾溶液调节pH值为中性，抽滤，滤液分液，水相依次用200mL、100ml、100mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入4.0g活性炭加热脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体57g，HPLC检测纯度为99.74％，收率为95.0％。
实施例3：
将46g异山梨醇、23g二乙胺、69g三甲基氯硅烷加入三口瓶中，搅拌呈悬浊液，降温至-5℃左右，搅拌反应0.2h，加入8.3g三氯化铝，随后将40.17g硝酸钠固体分批加入，加入过程中保持温度不高于0℃，继续搅拌，加入完毕，保温-5℃左右反应2h，HPLC检测，反应完全，将反应液倒入400ml冰水中，氢氧化钾溶液调节pH值为中性，抽滤，滤液分液，水相依次用200mL、100ml、100mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入8.0g活性炭加热脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体54.2g，HPLC检测纯度为99.70％，收率为90.3％。
实施例4：
将46g异山梨醇、32g三乙胺、51.5g三甲基氯硅烷加入三口瓶中，搅拌呈悬浊液，降温至10℃左右，搅拌反应2h，加入23g三氯化铝，随后将31.82g硝酸钾固体分批加入，加入过程中保持温度不高于10℃，继续搅拌，加入完毕，保温10℃左右反应2h，HPLC检测，反应完全，将反应液倒入400ml冰水中，氢氧化钾溶液调节pH值为中性，抽滤，滤液分液，水相依次用200mL、100ml、100mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入17.6g活性炭加热脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体57g，HPLC检测纯度为99.74％，收率为95.0％。
实施例5：
将46g异山梨醇、35.2g三乙胺、51.5g三甲基氯硅烷加入三口瓶中，搅拌呈悬浊液，降温至-20℃左右，搅拌反应0.5h，加入8.3g三氯化铝，随后将26.78g硝酸钠固体分批加入，加入过程中保持温度不高于0℃，继续搅拌，加入完毕，保温-20℃左右反应2h，HPLC检测，反应完全，将反应液倒入400ml冰水中，氢氧化钾溶液调节pH值为中性，抽滤，滤液分液，水相依次用200mL、100ml、100mL的二氯甲烷萃取，合并有机相，加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入17.6g活性炭加热脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体56.1g，HPLC检测纯度为99.72％，收率为93.5％。
实施例6：
将46g异山梨醇、35.2g三乙胺、23.0g三甲基氯硅烷加入三口瓶中，搅拌呈悬浊液，降温至-5℃左右，搅拌反应0.5h，加入8.3g三氯化铝，随后将31.82g硝酸钾固体分批加入，加入过程中保持温度不高于0℃，继续搅拌，加入完毕，保温-5℃左右反应2h，HPLC检测，反应完全，将反应液倒入400ml冰水中，氢氧化钾溶液调节pH值为中性，抽滤，滤液分液，水相依次用200mL、100ml、100mL的三氯甲烷萃取，合并有机相，加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入8.0g活性炭加热脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体54.8g，HPLC检测纯度为99.78％，收率为91.3％。
实施例7：
将46g异山梨醇、24.9g吡啶、51.5g三甲基氯硅烷加入三口瓶中，搅拌呈悬浊液，降温至-5℃左右，搅拌反应0.5h，加入8.3g三氯化铝，随后将47.7g硝酸钾固体分批加入，加入过程中保持温度不高于0℃，继续搅拌，加入完毕，保温-5℃左右反应2h，HPLC检测，反应完全，将反应液倒入400ml冰水中，氢氧化钾溶液调节pH值为中性，抽滤，滤液分液，水相依次用200mL、100ml、100mL的乙酸甲酯萃取，合并有机相，加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入8.0g活性炭加热脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体55.2g，HPLC检测纯度为99.71％，收率为92.0％。
实施例8：(对比例)
将46g异山梨醇、51.5g三甲基氯硅烷加入三口瓶中，搅拌呈悬浊液，降温至-5℃左右，搅拌反应0.5h，加入8.3g三氯化铝，随后将26.78g硝酸钠固体分批加入，加入过程中保持温度不高于0℃，继续搅拌，加入完毕，保温-5℃左右反应2h，HPLC检测，反应完全，将反应液倒入400ml冰水中，氢氧化钾溶液调节pH值为中性，抽滤，滤液分液，水相依次用200mL、100ml、100mL的乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入8.0g活性炭加热脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体32.4g，HPLC检测纯度为99.50％，收率为54.0％。
Claims (3)
1.一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
将异山梨醇、TMSCl即三甲基氯硅烷和适量有机碱低温混合搅拌反应一段时间，控温下，再加入三氯化铝和硝酸盐对异山梨醇选择性硝化5-位羟基，保持低温至反应完毕后，将反应液倒入冰水中，调节pH值至中性，滤除沉淀，分相，水相用有机溶剂萃取分液，有机相加入干燥剂干燥，活性炭脱色，减压浓缩至干，即得到高纯度的5-单硝酸异山梨酯；
反应式如下：
所述的异山梨醇的质量与TMSCl即三甲基氯硅烷的质量比为：1:0.5～1.5；
所述的碱为三乙胺、吡啶、二乙胺、丙胺、异丙胺、二异丁胺中的一种或者几种；
所述的异山梨醇与有机碱的物质的量比为：1:1.0～1.1；
所述的硝酸盐为硝酸钠、硝酸钾中的一种或组合；
所述的异山梨醇与硝酸盐的物质的量比为：1:1.0～1.5；
所述的异山梨醇的质量和三氯化铝的质量比为1:0.1～0.5；
所述反应温度为：-20℃～10℃；所述的搅拌反应一段时间为：0.2h～2h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或者多种溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的活性炭的质量与有机溶剂的体积比为：1:20～100，g/ml。
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