ITMI990452A1

ITMI990452A1 - Composti organici

Info

Publication number: ITMI990452A1
Application number: IT1999MI000452A
Authority: IT
Inventors: Michael Ambuehl; Barbara Lueckel; Friedrich Richter; Barbara Haeberlin; Armin Meinzer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-05
Publication date: 2000-09-05
Also published as: CN1195495C; NO331800B1; EP1354582A2; WO1999044584A1; EP1059913B1; DE69920668T2; BE1012400A5; CZ20003222A3; FR2800277A1; FR2853546A1; HK1033277A1; BR9908597A; SK13192000A3; CA2322845A1; SK285139B6; BE1013423A5; DE19983012T1; TWI236912B; EP1354582A3; BE1013648A5

Description

DESCRIZIONE dell 'invenzione industriale

La presente invenzione riguarda nuove composizioni galeniche, in particolare nuove composizioni galeniche nelle quali l'ingrediente attivo è una sostanza attiva scarsamente solubile, per esempio un macrolide, oppure in particolare un undecapeptide poli-N-metilato, ciclico oppure una ciclosporina. Tra le ciclosporine sono comprese varianti di peptolidi. Vedere per esempio le pubblicazioni di brevetto GB NO. 2 222 770 e 2257 359 A e equivalenti diffusi e conosciuti in tutto il mondo.

Come descritto nelle suddette pubblicazioni di brevetto britannico, le ciclosporine presentano difficoltà altamente specifiche per ciò che riguarda la somministrazione, in generale e per ciò che riguarda in particolare la composizione galenica, ivi compresi, in particolare, problemi di stabilità, biodisponibilità come farmaci e variabilità nel rapporto dose-risposta inter-paziente e intra-paziente.

Allo scopo di superare queste difficoltà e difficoltà simili, nella pubblicazione di brevetto GB NO. 2222 770 e 2257 359 A, vengono descritte composizioni galeniche che comprendono una ciclosporina come ingrediente attivo e che assumono la forma, tra l'altro di un'emulsione, per esempio, una microemulsione, oppure di un preconcentrato di un'emulisione per esempio di una microemulsione. Tali composizioni, tipicamente comprendono 1) un componente idrofilo, 2} un componente lipofilo e 3) un tensioattivo.

Secondo la presente invenzione si è ora scoperto sorprendentemente che si possono ottenere composizioni galeniche costituite da emulsioni, per esempio microemulsioni, oppure da preconcentrati di emulsioni, per esempio microemulsioni, particolarmente stabili, usando sostanze attive sarsamente solubili, che hanno caratteristiche di biodisponibilità particolarmente interessanti e una diminuita variabilità in parametri di biodisponibilità inter-soggetto e intrasoggetto, impiegando almeno un componente scelto dal gruppo costituito da (i) trietil citrato oppure acetil trietil citrato, (ii) esteri di acidi -grassi glicerilici del polietilenglicole, (iii) glicerile di esteri di acidi grassi, (iv) esteri di acidi grassi monoglicerile, (v) una miscela di monogliceridi, di digliceridi di acidi grassi, (vi) monoesteri di acidi grassi del propilen glicole, (vii) acidi grassi ed alcoli grassi, (viii) N-metil pirrolidone, (ix) glicerol triacetato, (x) alcol benzilico, e (xi) alchilen poliolo etere oppure estere, per esempio gliceridi poliglicolisati, qui di seguito denominati 'componente secondario'.

Secondo la presente invenzione, si è trovato sorprendentemente che tali sistemi di emulsioni, per esempio di microemulsioni, contrariamente alle indicazioni delle tecniche precedenti, in pratica, in effetti, possono venire preparati in modo che essi contengano uno qualsiasi dei componenti specificati sopra come secondo componente.

La presente invenzione, in un suo aspetto, mette a disposizione una composizione farmaceutica che è un'emulsione, per esempio una microemulsione preconcentrata che comprende:

1) una sostanza attiva scarsamente solubile e un mezzo-veicolo che comprende:

2) un secondo componente,

3) un componente lipofilo, e

4) un tensioattivo.

Il secondo componente è per esempio:

(i) trietil citrato oppure acetil trietil citrato, e/o

(ii) un estere di un acido grasso glicerilico del polietilen glicol, per esempio un estere di un acido grasso monocarbossilico e/o bicarbossilico e/o tricarbossilico, per esempio per esempio

per esempio con 5 fino a 10 unità

0], per esempio 7 unità, per esempio Cetiol® HE oppure Labrasol®, e/o

(iii) un estere di un acido grasso bicarbossilico glicerilico, per esempio per esempio

per esempio Ce, per esempio Sunfat® GDC-N, e/o (iv) un estere di un acido grasso monocarbossilico glicerilico per esempio per esempio

per esempio Imwitor® 308 oppure Inwitor® 310, e/o (v) una miscela di mono- di di-gliceridi di acidi grassi, per esempio per esempio , per esempio Imwitor® 742 oppure Capmul® MCM, e/o (vi) un estere di un acido grasso monocarbossilico del propilenglicole, per esempio per esempio

per esempio Lauroglycol® 90, Sefsol® 218

oppre Capryol® 90, e/o

(vii) acidi grassi oppure alcoli grassi, per esempio

saturi oppure mono-insaturi oppure di¬

insaturi, per esempio acido oleico, alcol oleilico, acido linoleico, acido caprinico, acido caprifico, acido capronico, tetradecanò'lo, dodecanolo, decanolo, e/o

(viii)N-alchilpirrolidoni, per esempio N-metilpirrolidone, per esempio Pharmasolve© e/o

(ix) glicerol triacetato, per esempio Triacetina, e/o (x) alcol benzilico, e/o

(xi) un alchìlen polietere oppure un alchilen poliestere, per esempio gliceridi poliglicolisati, per esempio Gelucire® 44/14.

Pertanto, la presente invenzione, in un suo aspetto, mette a disposizione una composizione sotto forma di un preconcentrato di emulsione o di microemulsione, per la somministrazione orale, che comprende :

1) una ciclosporina oppure un macrolide, ed un mezzo-veicolo che comprende

2) un secondo componente scelto dal gruppo costituito da:

(i) trietil citrato oppure acetil trietil citrato, (ii) un estere di un acido grasso glicerilico

del polietilen glicol,

(iii)un estere di un acido grasso bicarbossilico

glicerilico,

(iv)un estere di un acido grasso monocarbossilico glicerilico,

(v) unà "miscela di mono- e di di-gliceridi di acidi grassi

(vi)un estere di un acido grasso monocarbossilico del propilen glicole,

(vii)acidi grassi ed alcoli grassi,

(viii)N-metilpirrolidone,

(ix)glicerolo triacetato,

(x) alcol benzilico, e

(xi)alchilen polietere oppure alchilen poliestere, 3) un componente lipofilo, e

4) un tensioattivo,

con la condizione che, quando il componente 2 )

(a) è costituito da trietil citrato, detta composizione sia priva oppure sostanzialmente priva di etanolo,

e/o

(b) quando esso è costituito da una miscela di monogliceridi, e di digliceridi di acidi grassi

detta composizione non contenga oppure sostanzialmente non contenga un trigliceride di un acido grasso

Secondo la presente invenzione, si è scoperto sorprendentemente, che una ciclosporina oppure un macrolide ha una elevata solubilità, per esempio una solubilità compresa tra circa 20% e circa 50%, nel secondo componente della presente invenzione. Per esempio, la solubilità di una ciclosporina oppure di un macrolide in trietilcitrato è circa 35%, in Sunfat® GDC-N è circa 33%, in Laauroglycol® è circa 40%, in acido oleico è circa 40%, in N-metilpirrolidone è circa 50%, in Labrasol è circa 20%, in Dodecanolo è circa 37,5%, in Tetradecanolo è circa 37,5%, in Sefsol® 218 è circa 50%, in Cetiol® HE è circa 32,5%, in alcol oleilico è superiore a 20%.

Pertanto, la presente invenzione, secondo un suo aspetto, mette a disposizione una composizione sotto forma di un preconcentrato di emulsione o di microemulsione della somministrazione, che comprende: 1) una ciclosporina oppure un macrolide ed un mezzoveicolo che comprende

2) un secondo componente in cui il componente 1) ha una solubilità compresa tra circa 20% e circa 50% 3) un componente lipofilo, e

4) un tensioattivo.

Preferibilmente, la composizione è sotto forma di un preconcentrato di emulsione, per esempio di microemulsione del tipo che porta ad ottenere emulsioni per esempio microemulsioni o/w (olio-in-acqua). Tuttavia, la composizione può essere sotto forma di una emulsione, per esempio una microemulsione, che contiene inoltre un componente acquoso, preferibilmente acqua.

Un 'preconcentrato di un'emulsione, per esempio di una microemulsione' viene definito, in questa descrizione, come una composizione che forma spontaneamente un'emulsione, per esempio una microemulsione, in un mezzo acquoso, per esempio in acqua, per esempio effettuando una diluizione 1:1 fino a 1:10, per esempio 1:10, oppure nel succo gastrico, dopo somministrazione per via orale.

Una microemulsione è termodinamicamente stabile e contiene particelle disperse di diametro medio inferiore a circa 200 nm. In generale, le microemulsioni sono costituite da goccioline o da particelle aventi un diametro medio inferiore a circa 150 nm; tipicamente inferiore a 100 nm, in generale superiore a 10 nm, e sono stabili per periodi di tempo superiori a 24 ore. Una 'microemulsione' può essere una dispersione non-opaca, oppure sostanzialmente nonopaca, come alternativa essa può essere una dispersione colloidale translucida che si forma spontaneamente oppure in modo sostanzialmente spontaneo quando i suoi componenti vengono posti in contatto tra loro. Si possono trovare ulteriori caratteristiche nella domanda di brevetto britannico citata sopra 2 222 770, la cui descrizione viene qui riportata come riferimento.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione, nella quale la proporzione relativa della ciclosporina oppure del macrolide, del secondo componente, del componente lipofilo e del tensioattivo in detta composizione è tale che, all'atto della diluizione con acqua, si ottiene spontanenamente un rapporto di 1 parte in peso di detta composizione per 1 fino a 10 parti in peso di acqua, una microemulsione olio-in-acqua avendo particelle di diametro medio inferiore a 200 nm.

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, il componente lipofilo può contenere 5-85% in peso del mezzo-veicolo, per esempio 10-85%; preferibilmente 15-70% in peso, più preferibilmente 20-60% in peso e ancora più preferibilmente circa 25% in peso.

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, il tensioattivo può contenente 5-80% in peso del mezzoveicolo; preferibilmente 10-70% in peso, più preferibilmente 20-60% in peso e ancora più preferibilmente circa 40% in peso.

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, il secondo componente può contenente 5-50% in peso del mezzo-veicolo, per esempio 10-50%, .preferibilmente 15-40% in peso, più preferibilmente 20-35% in peso.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione, che comprende il secondo componente in una quantità di 5-50%, il componente lipofilo in una quantità di 5-85% e il tensioattivo in una quantità di 5-80% in peso del mezzo-veicolo.

La sostanza attiva può essere presente in una quantità in peso fino a circa 20% in peso della composizione. La sostanza attiva, preferibilmente è presente in una quantità di 1-15% in peso della composizione, per esempio circa 2-10%.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione che contiene la ciclosporina oppure un macrolide in una quantità di 1-15% in peso della composizione .

La sostanza attiva scarsamente solubile, preferibilmente è un farmaco lipofilo, per esempio, una ciclosporina oppure un macrolide; il termine 'scarsamente solubile' così come viene qui usato, deve venire inteso nel senso di una solubilità in acqua a 20°C inferiore a 1 per esempio 0,01% peso/volume.

Le ciclosporine alle quali la presente invenzione viene applicata sono una qualsiasi ciclosporina avente utilità farmaceutica, per esempio agenti immunosoppressori, sostanze anti-parassiti e sostanze per l'inversione della resistenza multi-farmaco, come sono note descritte nel settore, in particolare Ciclosporina A (nota anche e qui di seguito denominata Ciclosporina), Ciclosporina G, (0-(2-idrossietil)-(D)-Ser]<8>-ciclosporina e [3'-desidrossi-3'-cheto-NeBmt]1-[Val]<2>-Ciclosporina. Si preferisce la ciclosporina.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione, nella quale la ciclosporina è Ciclosporina A.

Il termine 'macrolide', così come viene qui usato, indica un lattone macrociclico, per esempio un composto avente un anello lattonico a 12 membri oppure più grande. Particolarmente interessanti sono 'macrolidi lattamici' ossia composti macrociclici aventi un legame lattarne (ammide) nel macrociclo oltre ad un legame lattone (estere), per esempio, i macrolidi lattami prodotti da microorganismi del genere Streptomyces, per esempio rapamicina, ascomicina, e FK-506 e loro numerosi derivati ed analoghi. Si è messo in evidenza che tali macrolidi lattamici hanno interessanti proprietà farmaceutiche, in particolare proprietà immunosoppressive e proprietà.antiinfiammatorie.

La rapamicina è un macrolide costituito da un lattarne immunosoppressore che viene prodotto da Streptomyces hygroscopicus. La struttura della rapamicina viene descritta in Kesseler, H., et al.; 1993; Helv. Chem. Acta; 76: 117. Vedi, per esempio, McAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics (1991) 4_4: 688; Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; brevetto US NO. 3929 992.

La rapamicina è un immunosoppressore estremamente potente e inoltre si è messo in evidenza che essa è dotata di attività antitumorale e antifunghi. La sua utilità come prodotto farmaceutico tuttavia è limitata dalla sua biodisponibilità molto bassa e molto variabile e anche dalla sua elevata tossicità. Inoltre, la rapamicina è altamente insolubile, rendendo difficile la formulazione di composizioni galeniche stabili. Numerosi derivati della rapamicina sono noti. Certe rapamicine 16-O-sostituite sono descritte in WO 94/02136, il cui contenuto viene qui riportato come riferimento. Rapamicine 40-O-sostitute sono descritte per esempio in US 5258 389 e in WO 94/09010 (O-aril rapamicine O-alchil rapamicine); WO 92/05179 (esteri di acidi carbossilici), US 5 118 677 (esteri ammidi), US 5 118 678 (carbammati), US 5 100 883 (esteri fluorurati), US 5151 413 (acefali), US 5120 842 (silil eteri), WO 93/11130 (metilene rapamicina e derivati), WO 94/02136 (metossi derivati), WO 94/02385 e WO 95/14023 (alchenil derivati), tutti detti prodotti essendo qui riportati come riferimento. La 32-O-diidro rapamicina oppure rapamicine sostituite sono descritte per esempio in US 5256 790, qui riportato come riferimento.

La rapamicina ed i suoi analoghi strutturalmente simili ed i suoi derivati vengono denominati, globalmente, 'rapamicine'.

Le ascomicine, delle quali FK-506 e la ascomicìna sono i più noti, costituiscono un'altra classe di macrolidi lattamici, molti dei quali hanno una potente attività immunosoppressiva e anti-infiammatoria. FK-506 è un macrolide lattamico immunosoppressore che viene prodotto da Streptomyces tsukubaensis NO. 9993. La struttura di FK506 viene riportata nell'appendice al Merck Index, 11° ed. (1989) come voce A5. La ascomicina è descritta per esempio nel brevetto US 3.244.592. Si sono sintetizzati molti:,derivati della ascomicina e del FK-506, ivi compresi derivati alogenati come la 33-epi-cloro-33-desossi-ascomicina descritta in EP 427680. La ascomicina, il FK-506 e loro analoghi strutturalmente simili e loro derivati strutturalmente simili sono denominati globalmente 'ascomicine'.

Pertanto, il macrolide può essere rapamicina oppure un suo derivato O-sostituito, in cui il gruppo ossidrile dell'anello del cicloesile della rapamicina è sostituito con ORI, in cui RI è idrossialchile, idroalcossialchile, acilamminoalchile e amminoalchile; per esempio, 40-0-(2-idrsso)etil-rapamicina, 40-0- (3-idrossi)propil-rapamicina, 40-0-[2-(2-idrossi)-etossi]etil-rapamicina e 40-0-(2-acetamminoetil)-rapamicina .

Un composto preferito è la 40-0-(2-idrossi)etil rapamicina, come descritta in WO 94/09010.

Esempi di composti della classe FK-506 sono quelli indicati sopra. Tra essi sono compresi, per esempio FK 506, ascomicina e altri composti che si trovano in natura. Tra essi sono compresi anche analoghi sintetici.

Un composto preferito della classe FK 506 è descritto in EP 427 680, per esempio 66a noto anche come 33-epi-cloro-33-desossi-ascomicina. Altri composti preferiti sono descritti in EP 465 426 e in EP 569 337, per esempio il composto dell'esempio 71 è descritto in EP 569337.

Il secondo componente può essere uno qualsiasi dei componenti i) fino a xi), singolarmente oppure in combinazione con uno, due o più degli altri componenti i) fino a xi). Esempi di secondi componenti adatti per l'impiego nella presente invenzione sono:

i) trietil citrato oppure acetil trietil citrato. Essi possono venire ottenuti mediante esterificazione di acido citrico ed etanolo, oppure esterificazione di acido citrico ed etanolo seguita da acetilazione rispettivamente con anidride acetica. Il trietil citrato oppure l'acetil trietil citrato sono reperibili in commercio per esempio sotto i marchi di fabbrica Citroflex® oppure Citroflex® A-2, oppure il trietil citrato è reperibile in commercio sotto forma di un prodotto di qualità farmaceutica sotto la denominazione TEC-PG/N per esempio dalla Ditta Marflex Ine. Particolarmente adatto è un trietil citrato che ha un peso molecolare di 276,3, un peso specifico di 1,135-1,139, un indice di rifrazione di 1,439-1,441, una viscosità (25°) di 35,2 mPa.s, analisi (base anidra) 99,0-100,5%, acqua al massino 0,25% (Fiedler, H.P., 'Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete', editore Editio Cantor, Aulendorf, 4° edizione revisionata e ampliata (1996), voi.

1, pg. 371; 'Handobook of Pharmaceutical Excipients', 2° edizione, editori A. Wade e P.J..Weller (1994), pubblicazione mista della American Pharmaceutical Association, Washington, USA e della The Pharmaceutical Press, Londra, Inghilterra, pg. 540).

ii) esteri di acidi grassi C6-C10 glicerilici del polietilen glicole. Tra gli esteri di acidi grassi sono compresi esteri di acidi grassi monocarbossilici e/o bicarbossilici e/o tricarbossilici. Tra i costituenti acidi grassi possono esere compresi acidi grassi saturi e insaturi aventi una lunghessa di catena per esempio di I polietilen glicoli possono avere per esempio 5-10 unità per esempio 7 unità. Particolarmente adatto è il polietilen glicol (7) gliceril monococoato, che è reperibile in commercio per esempio sotto la denominazione commerciale Cetiol® HE per esempio dalla Henkel KGaA. Il Cetiol® HE ha una densità (20°) di 1,05, un numero di acido inferiore a 5, un numero di saponificazione di circa 95, un numero di ossidrile di circa 180 ed un numero di iodio inferiore a 5 (H. Fiedler, loc cit, voi. 1, pg. 337). E' adatto anche un glicerile dell'acido caprilico-caprinico polietossilato, transesterificato, come è reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica Labrasol® per esempio dalla Gattefossé. Labrasol® ha un numero di acido di al massimo 1, un numero di saponificazione di 9.0-110 ed un numero di iodio di al massimo 1 (H. Fiedler, loc cit, voi 2, pg. 880).

ili) esteri di acidi grassi bicarbossilici gli— cerilici. Tra i digliceridi adatti per l'impiego nelle composizioni della presente invenzione sono compresi digliceridi simmetrici (ossia

e anche digliceridi asimmetrici (per esempio α,βdigliceridi) e loro derivati acetilati. Tra essi sono compresi anche gliceridi uniformi (nei quali il costituente acido grasso è costituito principalmente da un singolo acido grasso) e anche gliceridi misti (ossia nei quali il costituente acido grasso è costituito da diversi acidi grassi), e qualsiasi loro derivato acetilato. Tra i costituenti acidi grassi possono essere compresi acidi grassi saturi e insaturi aventi una lunghezza di catena per esempio per esempio per esempio CB. Particolarmente adatto è il digliceride dell'acido caprilico che è reperibile in commercio per esempio sotto il marchio di fabbrica Sunfat® GDC-N, per esempio dalla Taiyo Kagaku CO., Ltd. Sunfat® GDC-N ha un numero di acido di circa 0,3, un contenuto in digliceride di circa 78,8% ed un contenuto di monoesteri di circa 8,9%.

iv) esteri di acidi grassi monocarbossilici glicerilici. Essi possono venire ottenuti mediante esterificazione di glicerolo con olio vegetale seguita da distillazione molecolare. Tra i monogliceridi adatti per l'impiego nelle composizioni della presente invenzione sono compresi monogliceridi simmetrici (ossia β-monogliceridi) e anche monogliceridi asimmetrici (α-monogliceridi) e loro derivati acetilati. Tra essi sono compresi anche gliceridi uniformi (nei quali il costituente acido grasso è costituito principalmente da un singolo acido grasso) e anche gliceridi misti (ossia nei quali il costituente acido grasso è costituito da diversi acidi grassi), e qualsiasi loro derivato acetilato. Tra i costituenti acidi grassi possono essere compresi acidi grassi saturi e insaturi, aventi una lunghezza di catena per esempio Particolarmente adatti sono monogliceridi dell'acido caprilico oppure dell'acido caprinico che sono reperibili in commercio, per esempio, rispettivamente, sotto il marchio di fabbrica Imwitor® 308 oppure Imwitor® 310, per esempio dalla Condea. Per esempio, Imwitor® 308 contiene almeno 80% di monogliceridi. e presenta i seguenti ulteriori dati caratterizzanti: glicerolo libero massino 6%, numero di acido massimo 3, numero di saponificazione 245-265, numero di iodio massimo 1, contenuto massimo di acqua 1%. Tipicamente, esso cpntiene 1% di glicerolo libero, 90% di monogliceridi, 7% di digliceridi 1% di triglicerici (H. Fiedler, loc cit, vol. 1, pg. 798). v) una miscela di monogliceridi e di digliceridi di acidi grassi Tra i monogliceridi ed i digliceridi misti adatti per l'impiego nelle composizioni della presente invenzione sono compresi monogliceridi e digliceridi simmetrici (ossia β-monogliceridi e

e anche monogliceridi e digliceridi asimmetrici (ossia α-monogliceridi e a,β-digliceridi) e loro derivati acetilati. Tra essi sono compresi anche gliceridi uniformi (nei quali il costituente acido grasso è costituito principalmente da un singolo acido grasso), e anche gliceridi misti (ossia nei quali il costituente acido grasso è costituito da diversi acidi grassi), e qualsiasi loro derivato acetilato. Tra i costituenti acidi grassi possono essere compresi acidi grassi saturi e insaturi, aventi una lunghezza di catena per esempio . Particolarmente adatti sono monogliceridi e digliceridi dell'acido caprilico e dell'acido caprinico misti, come sono reperibili in commercio per esempio sotto il marchio di fabbrica Imwitor® 742, per esempio dalla Condea. Per esempio, il Imwitor® 742 contiene almeno 45% di monogliceridi e presenta le seguenti ulteriori caratteristiche: glicerolo libero massimo 2%, numero di acido massimo 2, numero di saponificazione 250-280, nuto di diodio massimo 1, contenuto di acqua massimo 2% (H. Fiedler, loc cit, voi. 1, pg. 798). E' adatto inoltre un mono-gliceride/digliceride dell'acido caprilico/ caprinico in glicerolo e detto prodotto è reperibile in commercio per esempio sotto il marchio di fabbrica Capmul® MCM, per esempio dalla Abitec Corporation. Capmul® MCM presenta le seguenti ulteriori caratteristiche: numero acido 2,5 massimo, alfa-mono (sotto forma di oleato) 80% minimo, glicerolo libero 2,5% massimo, numero di iodio 1 massimo, distribuzione di lunghezza delle catene: acido capronico (C6) massimo 3%, acido caprilico (C8) minimo 75%, acido caprinico (CIO) minimo 10%, acido laurico (C12) massimo 1,5%, umidità (terminata secondo Karl Fisher) 0,5 masimo (informazioni del produttore).

vi) Esteri di acidi grassi monocarossilici del propile golicol. Tra i costituenti di acidi grassi possono essere compresi acidi grassi saturi e insatuti aventi una lunghezza di catena per esempio

Particolarmente adatti sono propilen glicol monoesteri dell'acido caprilico e dell'acido laurico come sono reperibili in commercio per esempio sotto i marchi di fabbrica Sefsol® 218, Capryol® 90 oppure Lauroglicol®, 90, per esempio della Nikko Chemical CO., Ltd. oppure Gattefossé. Per esempio, Lauroglycol® 90 presenta i seguenti ulteriori dati caratteristici: numero di acido massimo 8, numero di saponificazione 200-220, numero di iodio massimo 5, contenuto di propilen glicole massimo 5%, contenuto di monoestere minimo 90%, Sefsol® 218 presenta le seguenti ulteriori caratteristiche: numero di acido massimo 5, numero di ossidrile 220-280 (H. Fiedler, loc cit, voi 2, pg.

906, informazioni del produttore).

vii) acidi grassi e/o alcoli grassi. Si possono ottenere acidi grassi mediante idrolisi di diversi grassi oppure oli animali e vegetali, per esempio olio di olive, seguita da separazione degli acidi liquidi. Tra i costituenti acido grasso/alcol possono essere compresi acidi grassi/alcoli grassi saturi e monoinsaturi oppure diinsaturi, aventi una lunghezza di catena per esempio di Particolarmente adatti sono per esempio acido oleico, alcol oleilico, acido linoleico, acido caprinico, acido caprilico, acido capronico, tetradecanolo, dodecanolo oppure decanolo. Per esempio, l'acido oleico è reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica HD-Eutanol® V, per esempio dalla Henkel KGaA. L'alcol oleilico presenta le seguenti ulteriori caratteristiche: numero di acido massimo 0,1, numero di ossidrile di circa 210, numero di iodio di circa 95, numero di saponificazione massimo 1, D.<20 >circa 0,849, peso molecolare 268, viscosità (20°) circa 35 mPa.s (informazioni del produttore). L'acido oleico presenta le seguenti ulteriori caratteristiche: peso molecolare 282,47, D.<20 >0,895, numero di acidità 195-202, numero

di iodio 85-95, viscosità (25°) 26 mPa.s (H. Fiedler, loc cit, voi. 2, pg. 1112; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc cit, pg. 325).

viii) N-alchilpirrolidone. Particolarmente adatto è per esempio il N-metil-2-pirrolidone, per esempio come è reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica Pharmasolve™, per esempio dalla Internation Specialty Products (ISP). Il N-metilpirrolidone presenta le seguenti ulteriori caratteristiche: peso molecolare 99,1, D.<25 >1,027-1,028, grado di purezza (espressa come area % mediante GC) (ivi compresi gli isomeri metilici) 99,85% minimo (H. Fiedler, loc cit, voi. 2, pg. 1004, informazioni del produttore).

ix) glicerol triacetato oppure (1,2,3)-triacetina. Esso può essere ottenibile mediante esterificazione di glicerina con anidride acetica. Il glicerol triacetato è reperibile in commercio per esempio come Priacetin® 1580 dalla Unichema International oppure come Eastman Triacetin dalla Eastman, oppure dalla Courtaulds Chemicals Ltd. Il glicerol triacetato presenta le seguenti ulteriori caratteristiche: peso molecolare 218,03, D.<20>'<3 >1,159-1,163, nD<20 >1,430-1,434, contenuto di acqua massimo 0,2%, viscosità (25°C) 17,4 mPa.s, numero di acido massimo 0,1, numero di saponificazione circa 766-774, contenuto di triacetina 97% minimo (H. Fiedler, loc cit. voi. 2, pg. 1580; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc cit, pagina 534, inforzioni del produttore).

x) alcol benzilico. Esso può essere ottenibile mediante distillazione del cloruro di benzile con carbonato di potassio oppure carbonato di sodio. L'alcol benzilico è reperibile in commercio per esempio dalla Merck. L'alcol benzilico presenta le seguenti ulteriori caratteristiche: peso molecolare 108,14, D.

1,043-1,049, nD 1,538-1,541. (H. Fiedler, loc cit, vol. 1, pg. 238; Handbook of Pharmaceutical Excipient, loc cit, pg. 35).

xi) alchilen poliolo etere oppure estere. Esso può essere opportunamente un alchilen triolo, in particolare glicerolo, etere oppure estere. Tra gli adatti alchilen triolo eteri oppure tra gli adatti alchilen triolo esteri sono compresi eteri misti oppure esteri misti, ossia, componenti che comprendono altri ingredienti eteri oppure altri ingredienti esteri, per esempio prodotti di transesterificazione di alchilen triolo esteri con altri mono-, di- oppure poli-oli.

Alchilen poliolo eteri oppur alchilen poliolo esteri particolarmente adatti sono esteri di acidi grassi misti di alchilen triolo/poli- alchilene) glicol, in particolare esteri di acidi grassi misti glicerolo/polietilene oppure polipropilene.

Tra gli alchilen polieteri oppure esteri particolarmente adatti per l'impiego secondo la presente invenzione sono compresi prodotti ottenibili mediante transesterificazione di gliceridi, per esempio trigliceridi, con poli- alchilene)glicoli, per esempio poli-etilene glicoli ed eventualmente glicerolo.

In generale, si ottengono tali prodotti di trans-esterificazione mediante alcolisi di gliceridi, per esempio trigliceridi, in presenza di un poli-

glicoli, per esempio polietilene glicol

ed eventualmente glicerolo (ossia per effettuare la trans-esterificazione dal gliceride nel componente poli-alchilen glicol/glicerolo, ossia tramite poli;-, alchilen glicolisi/glicerolisi).

In generale, si effettua tale reazione mediante reazione dei componenti indicati (gliceride, polialchilen glicole ed eventualmente glicerolo), ad una temperatura elevata sotto atmosfera inerte, sotto agitazione continua .

Gliceridi preferiti sono trigliceridi di acidi ' grassi, per esempio trigliceridi di (acidi grassi C10-22) , ivi compresi oli naturali e oli idrogenati, in particolare oli vegetali. Tra gli oli vegetali adatti sono compresi per esempio olio di olive, olio di mandorle, olio di arachidi, olio di noce di cocco, olio di palma, olio di semi di soia e olio di germe di frumento e, in particolare, oli naturali oppure oli idrogenati ricchi in residui di esteri di (acidi grassi

Prodotti costituiti da polialchilen glicoli preferiti sono polietilen glicoli, in particolare polietilen glicoli aventi un peso molecolare compreso tra circa 500 e circa 4000, per esempio tra circa 1.000 e circa 2.000.

Adatti alchilen polieteri oppure alchilen poliesteri, così, comprendono miscele di alchilen triolo esteri, per esempio mono-, di- e tri-esteri in quantità relative, variabili e poli alchilene) glicol mono- e di-esteri, insieme con piccole quantità di alchilen triolo libero e di poli- alchilene)glicol libero. Come qui precedentemente indicato, la porzione di alchilen triolo preferita è glicerile; porzioni di polialchilen glicol preferite saranno polietilen glicol, in particolare con peso molecolare compreso tra circa 500 e 4.000; e porzioni di acidi grassi preferite saranno residui di esteri di acidi grassi in particolare residui di esteri di acidi grassi saturi.

Alchilen poliolo eteri oppure alchilen poliolo esteri particolarmente adatti possono così venire definiti in alternativa come:

prodotti di transesterificazione di un olio vegetale naturale oppure idrogenato e di un polietilen glicole e, eventualmente, glicerolo; oppure composizioni che comprendono o sono costituite da esteri di acidi grassi monocarbossilici, bicarbossilici e tricarbossilici glicerilici ed esteri di acidi grassi

monocarbossilici e bicarbossilici con il polietilen glicol (eventualmente con per esempio quantità minori di glicerolo libero e di polietilen glicol libero).

Oli vegetali preferiti, polietilen glicoli oppure porzioni di polietilen glicoli-e porzioni di acidi grassi in relazione alle definizioni indicate sopra sono riportati come indicato sopra. Alchilen poliolo eteri oppure alchilen poliolo esteri particolarmente adatti come descritti sopra per l'impiego nella presente invenzione sono quelli noti e reperibili in commercio sotto il marchio di fabbrica Gelucire® per esempio da Gattefossé, in particolare i prodotti:

I prodotti (a) fino a (j) di cui sopra hanno tutti un numero di acido massimo di 2. Il prodotto (k) ha un numero di acido massimo 5. I prodotti (b), (c) e (f) fino a (j) di cui sopra hanno tutti un numero di iodio massimo di 3. Il prodotto (a) ha un numero di iodio massimo di 8. I prodotti (d) e (e) hanno un numero di iodio massimo di 5 oppure 2. Il prodotto (k) ha un numero di iodio massimo di 10.

Gli alchilen polieteri oppure gli alchilen poliesteri aventi;un numero di iodio massimo di 2, in generale, saranno preferiti. Come si intende, nelle composizioni della presente invenzione si possono anche impiegare miscele di alchilen polieteri oppure di alchilen poliesteri come definiti sopra.

I prodotti Gelucire® sono prodotti tipo cere semi-solidi inerti aventi caratteristiche anfifile. Essi vengono identificati dal loro punto di fusione e dal loro valore HLB. La massima parte dei prodotti Gelucire® sono gliceridi poliglicolisati saturi, ottenibili mediante poliglicolisi di oli vegetali idrogenati naturali con polietilen glicoli. Essi sono costituiti da una miscela di monogliceridi, digliceridi e trigliceridi e di esteri di acidi grassi monocarbossilici e bicarbossilidi del polietilen glicol. Particolarmente adatto è il Gelucire® 44/14 che ha un punto di fusione nominale di 44°C ed un valore HLB di 14. Esso viene ottenuto dalla reazione di noccioli di palma idrogenati e/o di oli di palma idrogenati con polietilen glicol 1500. Esso è costituito da circa 20% di mono-, di- e tri-gliceridi, 72% di esteri di acidi grassi monocarbossilici e bicarbossilici del polietilen glicol 1500 e 8% di polietilen glicol 1500 libero. La distribuzione di acidi grassi per Gelucire® 44/14 è la seguente:

presenta

le ulteriori seguenti caratteristiche: numero di acido massimo 2, numero di iodio massimo 2, numero di saponificazione 79-93, numero di ossidrile 36-56, numero di perossido massimo 6, impurezze alcaline massimo 80, contenuto di acqua massimo 0,50, contenuto massimo di glicerolo libero 3, contenuto di monogliceridi 3,0-8,0. (H. Fiedler, loc cit, vol. 1, pg.

676; informazioni del produttore).

Sebbene si possa usare nella composizione della presente invenzione qualsiasi componente farmaceuticamente accettabile scelto dal gruppo specificato sopra, si preferiscono certi componenti. Tra questi sono compresi trietil citrato, acetil trietil citrato, N-metilpìrrolidone, glicerolo triacetato, alcol benzilico, Cetiol® HE, acido oleico oppure alchilen poliolo etere oppure alchilen polioìo estere, per esempio gliceridi poliglicolisati . Più preferiti sono trietil citrato, acetil trietil citrato, N-metilpirrolidone, alcol benzilico, Cetiol® HE, oppure acido oleico.

Pertanto, la presente invenzione, secondo un suo aspetto, mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione nella quale il secondo componente è scelto dal gruppo costituito da:

(i) trietil citrato oppure acetil trietil citrato, (ii) esteri di acidi grassi glicerilici del polietilen glicol

(iii) acidi grassi e alcoli grassi,

(iv) N-metil pirrolidone,

(v) glicerolo triacetato,

(vi) alcol benzilico, e

(vii) alchilen poliolo etere oppure estere.

In un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione nella quale il secondo componente è trietil citrato oppure è N-metilpirrolidone.

Il secondo componente può anche contenere un cocomponente che può essere idrofilo, per esempio scelto tra Transcutol {che ha la formula

OH), Glycofurol (noto anche come polietilen glicol etere dell'alcol tetraidrofurfurilico) e 1,2-propilen glicol. Il secondo componente può contenere inoltre co-componenti idrofili, per esempio alcanoli inferiori come etanolo. Questi co-componenti, in generale, saranno presenti in sostituzione parziale di altri componenti del secondo componente. Mentre l'impiego di etanolo nelle composizioni non è essenziale, si è trovato che esso è particolarmente vantaggioso quando le composizioni devono venire prodotte sotto forma di capsule di gelatina morbida. Ciò per il fatto che le caratteristiche di stoccaggio vengono migliorate, in particolare viene migliorato il rischio di precipitazione di sostanza attiva dopo i procedimenti di incapsulazione . Così, la stabilità alla conservazione può venire aumentata impiegando etanolo oppure qualche altro co-componente, come ulteriore ingrediente del secondo componente. In un ulteriore aspetto alternativo, l'etanolo può contenere 0 fino a 60% in peso del secondo componente; preferibilmente 20 fino a circa 55% in peso e più preferibilmente circa 40 fino a 50% in peso. Nel secondo componente possono essere incluse anche piccole quantità di polietilen glicoli liquidi.

GB 2222 770 A descrive un'ampia varietà di componenti lipofili adatti per l'impiego nella presente invenzione. Esempi tipici di componenti lipofili sono:

(i) trigliceridi di acidi grassi a catena media, per esempio per esempio Miglyol® 812, e/o

(ii) mono-, di-, tri-gliceridi misti, per esempio C6-C2o, per esempio per esempio Maisine®, e/o (iii)oli vegetali etossilati trans-esterificati, per esempio Labrafil®, e/o

(iv)esteri di acidi grassi monocarbossilici del propilen glicol, pe per esempio propilen glicol idrossi stearato, propilen glicol isostearato, propilen glicol ricinoleato, propilen glicol stearato e/o

(v) esteri di acidi grassi bicarbossilici del propilen glicol per esempio per esempio per esempio propilen glicol dicaprilato, per esempio Miglyol® 840 oppure propilen glicole dilaurato, e/o

(vi)composti esterificati di acidi grassi e di alcoli primari, per esempio acidi grassi e alcoli

per esempio etil linoleato, e/o

(vii)mo o- e/o di-gliceridi per esempio una miscela dimono- e di di-gliceridi con per esempio un monogliceride di un acido grasso come componente principale, per esempio GMOrphic®-80 oppure Tegin® 0.

Componenti lipofili preferiti sono trigliceridi di acidi grassi a media catena, mono-, di-, trigliceridi misti e oli vegetali etossilati transesterificati .

Pertanto, secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo l'invenzione nella quale il componente lipofilo è scelto dal gruppo costituito da (i) trigliceridi di acidi grassi a media catena, (ii) mono-, di-, trigliceridi misti, e (iii) oli vegetali etossilati trans-esterificati .

Secondo un altro aspetto, il componente lipofilo può comprendere un trigliceride a media catena e/o un monogliceride e un digliceride oppure una loro miscela.

Come trigliceride di un acido grasso a media catena nel componente lipofilo, si può usare un trigliceride di un acido grasso saturo avente 6 fino a 12, per esempio 8 fino a 10 atomi di carbonio. Trigliceridi di acidi grassi aventi catene adatte sono quelli noti e reperibili in commercio sotto i marchi di fabbrica Acomed®, Myritol®, Captex®, Neobee®M 5 F, Miglyol® 810, Miglyol® 812, Miglyol® 818, Mazol®, Sefsol® 860, Sefsol® 870; Miglyol© 812 essendo i più preferiti. Miglyol® 812 è un olio di noce di cocco frazionato che contiene trigliceridi degli acidi caprilico-caprinico e che ha un peso molecolare di circa 520 dalton. Composizione di un acido grasso = Ce massimo circa 3%, C8 circa 50-65%, C10 circa 30-45%, C12 massimo 5%; numero di acido circa 0,1; numero di saponificazione circa 330-345; numero di iodio massimo 1. Miglyol® 812 è reperibile dalla Condea. Neobee® M 5 F è un trigliceride degli acidi caprilicocaprinico frazionato reperibile dall'olio di noce di cocco; numero di acido massimo 0,2; numero di saponificazione circa 335-360; numero di iodio massimo 0,5, contenuto di acqua massimo 0,15%, D.200,930-0,960, nD20 1,448-1,451 (informazioni del produttore). Neobee® M 5 F è reperibile presso la Stepan Europe.

Questi trigliceridi sono descritti in Fiedler, H.P., loc. cit, il cui contenuto viene riportato come riferimento .

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, preferibilmente, i monogliceridi contengono da circa 25 a circa 50%, riferito al peso totale, dei componenti lipofili. Più preferibilmente, sono presenti monogliceridi in quantità compresa tra circa 30% e circa 40% (per esempio 35-40%).

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, preferibilmente, i digliceridi sono presenti in quantità compresa tra circa 30% e 60%, riferito al peso totale del componente lipofilo. Più preferibilmente, i digliceridi sono presenti in quantità compresa tra circa 40 e circa 55% (per esempio 48-50%).

In un ulteriore aspetto alternativo, i trigliceridi sono presenti in quantità di almeno 5%, ma meno di circa 25%, riferito al peso totale del componente lipofilo. Più preferibilmente, i trigliceridi sono presenti in quantità compresa tra circa 7,5% e circa 20% (per esempio tra circa 9% e 12%).

Adatti mono-, di-, tri-gliceridi sono quelli noti e reperibili in commercio sotto il marchio di fabbrica Maisine© da Gattefossé. Essi sono prodotti di trans-esterificazione dell'olio di mais e del glicerolo. Tali prodotti sono costituiti prevalentemente da mono-, di- e tri-gliceridi dell'acido linoleico e dell'acido oleico insieme con minori quantità di mono-, di- e tri-gliceridi dell'acido paimitico e dell'acido stearico (olio di mais costituito da circa 56% in peso di acido linoleico, 30% di acido oleico, circa 10% di acido paimitico e circa 3% di acido stearico). Le caratteristiche fisiche sono: glicerolo libero massimo 10%, monogliceridi circa 40%, digliceridi circa 40%, trigliceridi circa 10%, contenuto di acido oleico libero circa 1%. Ulteriori caratteristiche fisiche sono: numero di acido massimo 2, numero di iodio 85-105, numero di saponificazione 150-175, contenuto di acido minerale = 0. Il contenuto in acidi grassi per Maaaisine® è tipicamente: acido paimitico circa 11%, acido stearico circa 2,5%, acido oleico circa 29%, acido linoleico circa 56%, altri circa 1,5% (H. Fiedler, loc. cit, vol. 2, pg. 958; informazione del produttore).

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, il componente lipofilo, in alternativa può contenere per esempio un olio farmaceuticamente accettabile, preferibilmente con un componente insaturo, per esempio olio vegetale oppure olio di pesce.

Il componente lipofilo, in alternativa, può essere costituito da oli vegetali etossilati transesterificati come quelli ottenuti facendo reagire diversi oli vegetali naturali (per esempio olio di mais, olio di semi, olio di mandorle, olio di noci macinate, olio di olive, olio di soia, olio di girasole, olio di cartamo e olio di palma, oppure loro miscele) con polietilen glicoli che hanno un peso molecolare medio compreso tra 200 e 800, in presenza di un opportuno catalizzatore. Questi procedimenti sono noti ed un esempio è descritto nel brevetto US 3288 824. In particolare si preferisce l'olio di mais etossilato tranesterificato.

Oli vegetali etossilati transesterificati sono noti e sono reperibili in commercio sotto il marchio di fabbrica Labrafil® (H. Fiedler, loc. cit, vol. 2, pg. 880). Esempi sono Labrafil® M 2125 CS (ottenuto da olio di mais ed avente un numero di acidità inferiore a circa 2, un numero di saponificazione di 155 fino a 175, un numero HLB compreso tra 3 e 4, ed un numero di iodio compreso tra 90 e 110), e Labrafil® M 1944 CS (ottenuto da olio di semi ed avente un numero di acidità di circa 2, un numero di saponificazione di 145-175 e un numero di iodio di 60-90). Si può anche usare Labrafil® M 2130 CS (che è un prodotto di transesterificazione di un gliceride C12-18 e di polietilen glicol e che ha un punto di fusione di circa 35-40°C, un numero di acidità ineriore a circa 2, un numero di saponificazione di 185-200 e un numero di iodio inferiore a circa 3). L'olio vegetale etossilato transesterificato preferito è Labrafil® M 2125 CS che può venire ottenuto per esempio da Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francia.

Ulteriori componenti lipofili adatti per l'impiego nella presente invenzione sono, per esempio, esteri di acidi grassi monocarbossilici e bicarbossilici del propilen glicol, per esempio propilen glicol dicaprilato (anch'esso noto e reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica Miglyol® 840 per esempio dalla Condea; H. Fiedler, loc cit, vol.

2, pg. 1008) oppure propilen glicol dilaurato, propilen glicol idrossistearato, propilen g-licol isostearato, propilen glicol laurato, propilen glicol ricinoleato, propilen glicol stearato, ecc. (Fiedler, loc. cit, 2, pg. 1277 e seguenti).

Come ulteriore componente lipofilo si possono impiegare composti esterificati di un acido grasso e di un alcol primario. Tra essi possono essere compresi composti esterificati di un acido grasso avente da 8 a 20 atomi di carbonio e un alcol primario avente da 2 a 3 atomi di carbonio, per esempio isopropil miristato, isopropil palmitato, etil linoleato, etil oleato, ecc., essendo particolarmente preferibile un composto esterificato di acido linoleico ed etanolo.

Secondo un ulteriore aspetto, come componente lipofilo, si può usare un mono- e/o un di-gliceride. un mono- e/o un di-gliceride è per esempio una miscela di monoesteri e di diesteri del glicerolo di un acido grasso, nella quale il contenuto in monogliceride è per esempio almeno 40%. E' preferibile che i mono- e i di-gliceridi contengano un monogliceride di un acido grasso C18 come principale componente. Tale composto è stato posto in commercio sotto il marchio di fabbrica GMO®AV1 (Croda Co.), ATMOS®300 (ICI Co.), GMOrphic®-80 (Eastman Co.), Tegin®0 (Goldschmidt Co.), ecc. Per esempio, GMOrphic®-80 (gliceril monooleato) presenta le seguenti ulteriori caratteri--stiche: contenuto in monogliceridi minimo 94%, contenuto in C18:1 75% minimo, numero di perossido massimo 2,5, C18:2 C18:3 massimo 15%, C16:0 C18:0 C20:0 massimo 10%, numero di macqua 20%, numero di acido massimo 3, numero di iodio 65-75, numero di saponificazione 155-165, glicerina libera massimo 1%, numero ossidrilico 300-330 (informazione del produttore). Il Tegin® 0 (gliceril oleato) presenta i seguenti ulteriori dati caratterizzanti: contenuto in monogliceride 55-65%, numero di perossido massimo 10, contenuto di acqua massimo 1%, numero di acido massimo 2, numero di iodio 70-76, numero di saponificazione 158-175, glicerolo libero massimo 2% (informazione del produttore).

Tipicamente, il mono/digliceride è presente ad una concentrazione di 5-10% in peso, per esempio della composizione, del mezzo-veicolo oppure del componente lipofilo.

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, nella composizione della presente invenzione, si può usare uno qualsiasi dei suddetti componenti lipofili, per esempio oli da solo oppure in combinazione come componente lipofilo. Quando si impiega una miscela di uno qualsiasi del trigliceride a catena media e del monogliceride e del digliceride a catena media, nel componente lipofilo, essi possono essere presenti nel rapporto di miscelazione di 1:0,1-1, preferibilmente 1:0,1-0,5 sulla base in peso.

Nella composizione farmaceutica della preente invenzione, in un ulteriore aspetto alternativo, il rapporto strutturale tra il componente lipofilo e la ciclosporina preferibilmente è 1-10:1 e più preferibilmente è 2-6:1, sulla base in peso.

Esempi di tensioattivi adatti per venire impiegati in questa invenzione sono:

i) prodotti di reazione di un olio di ricino naturale oppure idrogenato e di ossido di etilene. Si può fare reagire l'olio di ricino naturale oppure idrogenato con ossido di etilene in un rapporto molare compreso tra circa 1:35 e circa 1:60, con eventuale allontanamento del componente polietileh glicol dai prodotti. In commercio sono disponibili diversi di tali tensioattivi. Gli oli di ricino polietilenglicol-idrogenati reperibili sotto il marchio di fabbrica Cremophor® sono particolarmente adatti. Particolarmente adatti sono Cremophor® RH 40, che ha un numero di saponificazione di circa 50-60, un numero di acido inferiore a circa 1, un contenuto di acqua (Fischer) inferiore a circa 2%, un nD<60 >di circa 1,453 fino a 1,457 ed un valore HLB compreso circa tra 14 e 16; e Cremophor® RH 60 che ha un numero di saponificazione di circa 40-50, un numero di acido inferiore a circa 1, un numero di iodio inferiore a circa 1, un contenuto di acqua (Fischer) di circa 4,5-5,5%, un nD<60 >di circa 1,453 fino a 1,457 ed un HLB di circa 15-17. Un prodotto particolarmente preferito di -questa classe è Cremophor® RH40. Sono adatti anche oli di ricino con polietilenglicol per esempio il prodotto reperibile sotto il marchio di fabbrica Cremophor® EL, che ha un peso molecolare (determinato mediante osmometria con vapore acqueo) di circa 1630, un numero di saponificazione di circa 65-70, un numero di acido di circa 2, un numero di iodio di circa 28-32 ed un nD<23 >di circa 1,471.

I prodotti simili o identici che possono venire usati anche essi sono reperibili sotto i marchi di fabbrica Nikkol® (per esempio Nikkol® HCO-40 e HCO-60), Mapeg® (per esempio Mapeg® CO-40h), Incrocas® (per esempio Incrocas® 40), Tagat® (per esempio esteri di acidi grassi del poliossietilenglicerolo, per esempio Tagat® RH 40; e Tagat® TO, un poliossietilenglicerol-trioleato avente un valore HLB di 11,3; si preferisce Tagat® RH 40) e Simulsol OL-50 (olio di ricino PEG-40 avente un olio di saponificazione di circa 55-65, un numero di acido di al massino 2, un numero di iodio di 25-35, un contenuto in acqua di al massimo 8% ed un valore HLB di circa 13, reperibile presso la Seppic). Questi tensioattivi sono ulteriormente descritti in Fiedler loc cit.

ii) Esteri di acidi grassi del poliossietilen-sorbitano, per esempio esteri mono- e tri-laurilici, palmitilici, stearilici e oleilici del tipo noto e reperibili in commercio sotto il marchio di fabbrica Tween® (Fiedler, loc. cit. pg. 1615 e seguenti) ivi compresi ì prodotti Tween®

20 [poliossietilene(20)sorbitanmonolaurato],

21 [poliossietilene (4)sorbitanmonolaurato],

40 [poliossietilene(20)sorbitanmonopalmitato], 60 [poliossietilene(20)sorbitanmonostearato],

65 [poliossietilene(20)sorbitantristearato],

80 [poliossietilene(20)sorbitanmonooleato],

81 [poliossietilene(5)sorbitanmonooleato],

85 [poliossietilene(20)sorbitantrioleato].

Prodotti particolarmente preferiti di questa classe sono Tween® 40 e Tween® 80.

iii) Esteri di acidi grassi del poliossietilene, per esempio, esteri dell'acido poliossietilen stearico del tipo noto e reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica Myrj® (Fiedler, loc. cit., 2, pg. 1042). Un prodotto particolarmente preferito di questa classe e Myrj® 52 avente un D<25 >di circa 1.1, un punto di fusione di circa 40-44°C, un valore HLB di circa 16,9, un numero di acido di circa 0-1 ed un numero di saponificazione di circa 25-35.

iv) Copolimeri poliossietilene-poliossipropilene e copolimeri a blocchi, polissameri, per esempio del tipo noto e reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica Pluronic®, Emkalyx® {Fiedler, loc. cit., 2, pg. 1203). Un prodotto di questa classe particolarmente preferito è Pluronic® F68 (polossamero 188), avente un punto di fusione di circa 52°C ed un peso molecolare di circa 6800-8975. Un prodotto di questa classe ulteriormente preferito è Synperonic® PE L44 (polossamero 124). v) Diottilsodiosolfosuccinato, come è noto e reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica Aerosol OT® per esempio dalla American Cyanaamid Co. (Fiedler, loc. cit., 1, pg. 118) oppure di-[2-etilesil]-succinato, (Fiedler, loc. cit., 1, pg.

487) .

vi) Fosfolipidi, in particolare lecitine (Fiedler, loc. cit., 2, pg. 910, 1148). Tra le lecitine adatte sono comprese, in particolare lecitine di soia.

vii) Esteri di acidi grassi del sorbitano, per esempio esteri di acidi grassi C12-18 monocarbossilici del sorbitano, oppure esteri di acidi grassi C12-18 tricarbossilici del sorbitano, come sono noti e sono reperibili in commercio sotto il marchio di fabbrica Span® per esempio dalla ICI. Un prodotto particolarmente preferito di questa classe è per esempio Span® 20 (sorbitano monolaurato) oppure Span® 80 (sorbitano monooleato) (Fiedler, loc. cit., 2, pg. 1430; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., pg. 473).

vili) Monoesteri del poliossietilene di un acido grasso saturo per esempio sostituito per esempio con un gruppo ossidrilico; per esempio estere PEG dell'acido 12-idrossistearico, per esempio di PEG circa 600-900 dalton, per esempio 660 dalton di peso molecolare, per esempio Soluton® HS 15 della BASF, Luewigshafen, Germania,

ix) Poliossietilen alchil eteri, per esempio poliossietilen glicol eteri di alcoli per esempio poliossil 2-, 10- oppure 20-cetil etere oppure poliossil 4- oppure 23- lauril etere, oppure poliossil 2-, 10- oppure 20-oleil etere, oppure poliossil 2-, 10-, 20- oppure 100-stearil etere, come sono noti e sono reperibili in commercio sotto il marchio di fabbrica Brij® per esempio dalla ICI. Un prodotto particolarmente preferito di questa classe è per;esempio Brij® 35 (poliossil 23 lauril etere) oppure Brij® 98 (polyoxyl 20 oleil etere) (Friedler, loc. cit., 1, pg. 259; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit.,· pg. 367). Prodotti simili che possono anch'essi venire usati sono poliossietilene-poliossipropilene-alchil eteri, per esempio poliossietilene-poliossipropileneeteri di alcoli per esempio poliossietilen-20-poliossipropilen-4-cetiletere, che è noto ed è reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica Nikkol PBC®, 34, dalla per esempio Nikko Chemicals Co., Ltd. (Fiedler, loc. cit., voi. 2, pg. 1239). x) Esteri dell'acido tocoferil polietilen glicol succinico (TPGS), solubili in acqua, per esempio con un numero di polimerizzazione di circa 10000, per esempio reperibili dalla Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA.

xi) Esteri di acidi grassi del poliglicerolo, per esempio, con 2 fino a 20 unità, per esempio 10 unità di glicerolo. Tra i costituenti di acidi grassi possono essere compresi acidi grassi saturi e insaturi aventi una lunghezza di catena per esempio Particolarmente adatto è per esempio il decaglicerilmonolaurato oppure il decaglicerilmo nomiristato, come è noto ed è reperibile in commercio sotto il marchio di fabbrica Decaglyn® 1-L oppure Decaglyn® 1-M, rispettivamente dalla per esempio Nikko Chemicals C., Ltd (Fiedler, loc. cit ., voi. 2, pg. 1228).

xii) Esteri di acidi grassi glicerilici del polietilen glicol. Tra gli esteri di acidi grassi possono essere compresi esteri di acidi grassi monocarbossilici e/o bicarbossilici e/o tricarbossilici. Tra i costituenti acidi grassi possono essere compresi acidi grassi saturi e insaturi aventi una lunghezza di catena per esempio di I polietilen glicoli possono avere per esempio da 10 a 40 unità

per esempio 15 oppure 30 unità. Par¬

ticolarmente adatto è il polietilen glicol (15) gliceril monostearato oppure il polietilen glicol (15) gliceril monooleato che è reperibile in commercio per esempio sotto il marchio di fabbrica TGMS®-15 oppure TGMO®-15, rispettivamente per esempio dalla Nikko Chemicals Co., Ltd. Ulteriormente adatto è il polietilen glicol (30) gliceril monooleato che è reperibile in commercio per esempio sotto il marchio di fabbrica Tagat® O, per esempio dalla Goldschmidt (H. Fiedler, loc cit, vol. 2, pg. 1502-1503).

xiii) Steroli e loro derivati, per esempio colesteroli e loro derivati, in particolare fitosteroli, per esempio prodotti che comprendono sitosterolo, campesterolo oppure stigmasterolo e loro prodotti di addizione con ossido di etilene, per esempio steroli della soia e loro derivati, per esempio steroli del polietilen glicol, per esempio fitosteroli del polietilen glicol oppure steroli della soia del polietilen glicol. I polietilen glicoli possono avere per esempio da 10 a 40 unità

per esempio 25 oppure 30 unità. Particolarmente adatto è il polietilen glicol (30) fitosterolo che è reperìbile in commercio, per esempio sotto il marchio di fabbrica Nikkol BPS®-30, per esempio dalla Nikko Chemicals Co., Ltd. Ulteriormente adatto è lo sterolo della soia del polietilen glicol (25) che è reperibile in commercio per esempio sotto il marchio di fabbrica Generol® 122 E 25, per esempio dalla Henkel (H. Fiedler, loc cit, vol. 1, pg. 680).

Si deve intendere che i tensioattivi possono essere miscele complesse contenenti prodotti laterali oppure prodotti di partenza non reagiti coinvolti nella loro preparazione, per esempio tensioattivi ottenuti mediante poliossietilazione che possono contenere inoltre prodotti laterali, per esempio polietilen glicol.

Si preferisce un tensioattivo avente un equilibrio idrofilo-lipofilo (HLB) compreso tra 8 e 17. Il valore HLB preferibilmente è il valore HLB medio.

Il tensioattivo scelto preferibilmente ha un equilibrio idrofilo-lipofilo (HLB) di almeno 10, per esempio il Cremophor.

In un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione nella quale il tensioattivo viene scelto dal gruppo costituito da (i) prodotti di reazioni di oli vegetali naturali oppure idrogenati e di ossido di etilene e (ii) esteri di acidi grassi del poliossietilen-sorbitano .

Preferibilmente, la proporzione relativa del secondo componente (dei secondi componenti), del componente lipofilo e del tensioattivo è compresa nell'intervallo ''microemulsione' su un diagramma a tre vie standard. Le composizioni così ottenute sono preconcentrati di microemulsioni aventi una elevata stabilità che, per aggiunta di acqua, sono in grado di dare microemulsioni aventi un diametro medio delle particelle inferiore a 200 nm.

Diagrammi a tre vie standard, per esempio diagrammi di fase possono venire ottenuti in un modo tradizionale come descritto per esempio nella pubblicazione di brevetto GB NO. 2 222 770 oppure WO 96/13273.

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, la presente invenzione riguarda una ciclosporina oppure un preparato macrolide, che comprende:

1) una ciclosporina oppure un macrolide come ingrediente attivo,

2) un secondo componente come specificato sopra;

3) un composto con una miscela di due o più composti scelti dal gruppo costituito da un composto esterificato di un acido grasso ed un alcol primario, un trigliceride di un acido grasso a media catena e un monogliceride di un acido grasso come componente olio, e

4) un tensioattivo avente un HLB (equilibrio idrofilo-lipofilo) con un valore compreso tra 8 e 17,

per esempio in un involucro di gelatina contenente polietilen glicol e propilen glicol come plastificante.

Secondo un altro aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un preparato di ciclosporina o di macrolide, che comprende una composizione che contiene:

1) ciclosporina oppure macrolide come ingrediente attivo, e 2) il secondo componente come descritto sopra.

Sebbene si possa usare in tale composizione qualsiasi componente farmaceuticamente accettabile scelto dal gruppo specificato sopra come componente secondario, si preferiscono certi componenti. Tra questi sono compresi: Sunfat® GDC-N, Lauroglycol® 90, alcol oleilico, acido oleico, alchilen poliolo etere oppure estere, per esempio gliceridi poliglicolisati.

Pertanto, in un altro aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un preparato di ciclosporina o di un macrolide, che comprende una composizione che contiene

1) ciclosporina oppure macrolide come ingrediente attivo, e 2) un secondo componente scelto dal gruppo costituito da

(i) un estere di un acido grasso bicarbossilico glicerilico,

(ii) un estere di un acido grasso monocarbossilico del propilen glicol,

(iii) acidi grassi ed alcoli, e

(iv) un alchilen poliolo etere oppure estere.

Tale composizione, che è anche una composizione della presente invenzione, eventualmente può comprendere anche qualsiasi altro componente come qui descritto, se si desidera nelle quantità qui descritte.

Le composizioni possono venire formulate in modo tradizionale usando formulazioni come sono descritte in WO 97/36620 (PCT/KR/98), i cui contenuti vengono qui riportati come riferimento, sostituendo il propilencarbonato con il componente secondario.

Se si desidera, il polietilnn glicole che ha un punto eli ebollizione elevato è non-volatile e può anche essere presente un solvente per la ciclosporina. Nella composizione secondo la presente invenzione, sebbene si possa usare qualsiasi polietilenglicol che possa venire liquefatto, preferibilmente si può usare un polietilen glicol {PEG) avendo un peso molecolare compreso tra 200 e 600, in paticolare PEG 200.

Nella presente invenzione, in un ulteriore aspetto alternativo, si può usare una miscela di polietilen glicol e del secondo componente come componente nella persente invenzione e in generale la si può combinare nel rapporto di 1:0,1-5, preferibilmente 1:0,1-3, nel modo più preferibile 1:0,2-2 sulla base del peso.

Nella composizione della presente invenzione, in un ulteriore aspetto alternativo, il secondo componente può venire usato preferibilmente nel rapporto di 0,1 a 10 parti in peso, più preferibilmente 0,5 a 8 parti in peso e nel modo più preferibile 1 fino a 5 parti in peso per una parte in peso di ciclosporina.

Il terzo componente che può venire usato nell'emulsione, per esempio una microemulsione, o un preconcentrato secondo la presente invenzione, è un componente lipofilo, per esempio olio. Come componente lipofilo, per esempio olio, componente nella presente invenzione, si può usare un componente con una miscela di due o più componenti scelti dal gruppo costituito da composti esterificati di acidi grassi e di alcoli primari, trigliceridi di acidi grassi a media catena (quando presenti) e monogliceridi di acidi grassi. Tra i composti esterificati di un acido grasso e di un alcol primario che possono venire usati nella presente invenzione, può essere compreso un composto esterificato di un acido grasso avente 8 fino a 20 atomi di carbonio e un alcol primario avente 2 fino a 3 atomi di carbonio, per esempio isopropil miristato, isopropil palmitato, etil linoleato, etil oleato, ecc., con un composto esterificato dell'acido linoleico, 1'etanolo essendo particolarmente preferibile. Inoltre, come trigliceride di un acido grasso a media catena (quando presente) si può usare un trigliceride di un acido grasso saturo avente 8 fino a 10 atomi di carbonio, usando, nel modo più preferibile, un trigliceride dell'acido caprilico-caprinico come trigliceride olio vegetale di un acido grasso saturo. Tra i monogliceridi di acidi grassi che possono venire usati anche essi come componente lipofilo, per esempio come olio, nella presente invenzione è compreso un monogliceride di un acido grasso avente 18-20 atomi di carbonio, in particolare il monogliceride dell'acido oleico.

In un pre-concentrato di una microemulsione secondo la presente invenzione, il componente lipofilo, per esempio l'olio, può venire usato nel rapporto di 1 a 10 parti in peso, preferibilmente 2 fino a 6 parti in peso per 1 parte in peso di ciclosporina.

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, preferibilmente, il monogliceride di un acido grasso e l'estere di un acido grasso sono presenti sotto forma di un componente lipofilo, per esempio un olio, per esempio nel rapporto 1:1 fino a 1:2, per esempio 1:1 fino a 1:1,2.

In un ulteriore aspetto alternativo, eventualmente, è presente anche un trigliceride acido caprilico/acido caprinico, per esempio in un rapporto con etil-linoleato compreso tra 1:0,05 e 1, per esempio 1:0,1 e 0,2.

Nella miscela di oli usata come componente lipofilo, per esempio olio, secondo la presente invenzione, il rapporto di miscelazione tra monogliceride di un acido grasso ed un composto esterificato di un acido grasso e di un alcol primario:trigliceride di un acido grasso a media catena (quando presente) in generale può essere compreso tra 1:0,1-5:0,1-10, ppreferibilmentetra 1:0,1-3,0 :0,1-3,0 sulla base in peso .

Il quarto componente che può venire usato nella composizione secondo la presente invenzione è un tensioattivo. Tra i tensioattivi adatti per l'impiego nella presente invenzione è compreso qualsiasi tensioattivo farmaceuticamente accettabile avente un valore HLB (equilibrio idrofilo lipofilo) compreso tra 8 e 17, che sia in grado di emulsionare stabilmente la porzione lipofila della composizione che comprende il componente lipofilo contenente ciclosporina, per esempio olio, e la porzione che comprende il secondo componente e il co-tensioattivo in acqua per formare una microemulsione stabile. Tra gli esempi del tensioattivo preferito secondo la presente invenzione sono compresi prodotti del poliossietilene di oli naturali oppure di oli vegetali idrogenati, esteri di acidi grassi del poliossietilen-sorbitano e simili, per esempio Hikkol® HCO-50, Nikkol® HCO-40, Nikkol® HCO-60, Tween® 20, Tween® 21, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 80, Tween®81, ecc. Per esempio, preferibilmente, si possono usare un poliossietilene (50)- oppure un poliossietilene (40)- olio di ricino idrogenato che è posto in commercio sotto il marchio di fabbrica, rispettivamente, Nikkol® HCO-50 oppure Nikkol® HCO-40, (NIKKO Chemical Co., Ltd.) e un poliossietilene (20) sorbitan monolaurato che è posto in commerchio sotto il marchio di fabbrica Tween® 20 (ICI Chemicals), avente un numero di acido inferiore a 1, un numero di saponificazione di circa 48-56, un numero di ossidrile di circa 45-55 ed un valore del pH (5%) di 4,5-7,0.

In un ulteriore aspetto alternativo, tra i tensioattivi può essere compreso uno qualsiasi dei tensioattivi indicati sopra da solo oppure preferibilmente in combinazione con due o più tensioattivi scelti dai tensioattivi di cui sopra. Nella composizione secondo la presente invenzione, si possono usare i tensioattivi nel rapporto di 1 a 10 parti in peso, preferibilmente nel rapporto di 2 a 8 parti in peso per 1 parte in peso di ciclosporina.

Inoltre, quando si usa la miscela di due tensioattivi, ossia poliossietilene (50) olio di ricino idrogenato e poliossietilene (20) sorbitan monolaurato nella compos-izione della presente invenzione, il rapporto strutturale di poliossietilene (50) olio di ricino idrogenato : poliossietilene (20) sorbitan monolaurato, preferibilmente è nell'intervallo di 1:0,1-5 più preferibilmente nell'intervallo di 1:0,5-4, nel modo più preferibile nell'intervallo di 1:0,1-0,25, sulla base in peso.

In un ulteriore aspetto alternativo nella composizione secondo la presente invenzione, sono presenti fino a quattro componenti, preferibilmente nel rapporto ciclosporina oppure macrolide : secondo componente : componente lipofilo per esempio olio : tensioattivo = 1:0,1-10:1-10:1-10 e più preferibilmente nel rapporto ciclosporina oppure macrolide : secondo componente : componente lipofilo, per esempio olio : tensioattivo - 1:0,5-8:2-6:2-8, in peso.

Un'altra sostanza che può venire usata per esempio è un co-tensioattivo idrofilo, per esempio un copolimero a blocchi poliossietilene-poliossipropilene polossamero, che è liquido a temperatura ambiente. Tale copolimero a blocchi è stato posti in commercio sotto il marchio di fabbrica Pluronic® L10, L31, L35, L43, L44 (polossamero 124), L101, 31R1, in cui il polossamero 124 che è farmaceuticamente accettabile viene impiegato preferibilmente sotto forma di miscela con il componente secondario specificato sopra. Polossamero 124 è reperibile inoltre sotto il marchio di fabbrica Lutrol® oppure Synperonic® PE L44. Polossamero è un tensioattivo idrofilo di peso molecolare elevato avente un peso molecolare compreso tra 2000 e 18000, che può venire usato come solvente per componenti costituiti da farmaci, emulsioni di lipidi, basi per pomate, agenti leganti oppure sostanze di rivestimento per compresse, agenti gelificanti, ecc. Sebbene le proprietà dei polossameri dipendano dalla loro serie, i polossameri sono termicamente stabili avendo un punto di accensione di 260°C. Il polossamero 124 di scioglie facilmente in solventi organici come propilen glicol oppure xilene, contrariamente ad altri polossameri. Inoltre, in confronto con altri solventi usati in formulazioni di ciclosporine delle tecniche precedenti, il pollossamero non è igroscopico. Esso, così, non fa variare il rapporto strutturale mediante dissoluzione dell'involucro di gelatina, permeazione oppure evaporazione.

In un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione, nella quale è presente inoltre un cotensioattivo idrofilo, per esempio, un copolimero a blocchi poliossietilene poliossipropilene.

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, quando una miscela del secondo componente e del copolimero a blocchi poliossietilene-poliossipropilene, in uno stato liquido, a temperatura ambiente viene usata nel secondo componente della presente invenzione, detti componenti possono venire mescolati nel rapporto 1:0,1-5, preferibilmente 1:0,1-3, più preferibilmente 1:0,1-1, sulla base del peso. Tipicamente, detta miscela è presente in una concentrazione di 5-10%.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione una composizione secondo la presente invenzione, nella quale il secondo componente ed il cotensioattivo idrofilo, per esempio un copolimero a blocchi poliossietilene poliolssipropilene vengono mescolati nel rapporto 1:0,1 fino a 5 sulla base del peso .

Nella composizione farmaceutica secondo la presente invenzione, in un ulteriore aspetto alternativo, il rapporto tra ciclosporina e cotensioattivo idrofilo, preferibilmente è nell'intervallo di 1:0,1-1 più preferibilmente 1:0,5-0,8 sulla base del peso.

Le composizioni di preconcentrato di emulsione, per esempio microemulsione, per esempio quelle descrite negli esempi che seguono, possono presentare buone caratteristiche di stabilità, come indicato da prove di stabilità standard, per esempio avendo una stabilità alla conservazione che arriva fino ad un anno, due anni oppure tre anni e anche più lunga. Le composizioni di preconcentrato di microemulsione della presente invenzione portano ad ottenere microemulsioni stabili, per esempio, con una stabilità fino ad un giorno oppure maggiore, per esempio un giorno.

La composizione farmaceutica può anche contenere ulteriori additivi o ingredienti, per esempio antiossidanti (per esempio ascorbil palmitato, butil idrossi anisolo (BHA), butil idrossi toluene (BHT) e tocoferoli) e/o agenti di conservazione. Secondo un ulteriore aspetto alternativo, questi additivi o ingredienti possono costituire il circa 0,05-1% in peso del peso della composizione totale. La composizione farmaceutica può anche comprendere dolcificanti o aromatizzanti in una quantità fino a circa 2,5% oppure 5% in peso, riferito al peso totale della composizione. Preferibilmente, l'antiossidante è atocoferolo (vitamina E)

Particolari di eccipienti della presente invenzione sono descritti in Fiedler, H. P., loc cit, 'Handbook of Pharmaceutical Excipients', loc cit; oppure possono venire ottenuti dai produttori importanti e, il loro contenuto viene qui riportato come riferimento.

Qualsiasi catema di atomi di carbonio, non qui diversamente indicata, opportunamente contiene 1 fino a 18 atomi, per esempio 10 fino a 18 atomi di carbonio, come gruppo terminale oppure 2 oppure 3 atomi di carbonio come porzione del polimero.

Si deve intendere che la presente invenzione comprende :

a) per ciò che riguarda il componente 2) uno qualsiasi dei componenti i) fino a xi) singolarmente oppure in combinazione con uno, due o più di altri componenti i) fino a xi);

b) per ciò che riguarda il componente 3) uno qualsiasi dei componenti lipofili specificati sopra, singolarmente oppure in combinazione,

c) per ciò che riguarda il componente 4), uno qualsiasi dei tensioattivi specificati sopra, per esempio tensioattivi i) fino a xiii), singolarmente oppure in combinazione.

Le composizioni farmaceutiche presentano proprietà particolarmente vantaggiose quando vengono somministrate per via orale, per esempio, in termini di consistenza e di un elevato livello di biodisponibilità ottenuto in prove di biodisponibilità standard, per esempio 2 fino a 4 volte superiore a quello delle emulsioni. Si effettuano queste prove in animali, per esempio ratti oppure cani oppure su persone volontarie in buona salute usando HPLC oppure un kit monoclonale specifico oppure non specifico per determinare la concentrazione del farmaco, per esempio del macrolide nel sangue. Per esempio, la composizione dell'esempio 1 somministrata per via orale a cani può dare sorprendentemente elevati valori come messo in evidenza dal metodo ELISA usando un anticorpo monoclonale specifico.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per la somministrazione orale di una composizione farmaceutica, detto metodo consìstendo nel somministrare per via orale ad un paziente che necessita di una terapia con ciclosporina oppure con macrolide, una composizione secondo la presente invenzione.

I parametri farmacocinetici, per esempio, il grado di assorbimento ed i livelli ematici, diventano anche essi sorprendentemente più prevedibili e si possono eliminare oppure ridurre problemi nella somministrazione nel caso di un assorbimento sporadico. Inoltre, le composizioni farmaceutiche sono efficaci con tensioattivi, per esempio sali biliari, che sono presenti nel tratto gastro-intestinale. Ossia, le composizioni farmaceutiche sono completamente disperdibili in sistemi acquosi che contengono tali tensioattivi naturali e, così, sono in grado di realizzare sistemi di microemulsioni in situ che sono stabili e che non presentano alcuna precipitazione della sostanza attiva o altro tipo di distruzione della struttura delle particelle. La funzione delle composizioni farmaceutiche nel caso di una somministrazione per via orale, rimane sostanzialmente indipendente e/o non compromessa della presenza relativa oppure dall'assenza relativa di sali biliari in qualsiasi particolare momento oppure per un qualsiasi determinato individuo.

Le composizioni della presente invenzione fanno diminuire la variabilità nel rapporto dose-risposta inter-paziente e intra-paziente.

Secondo un aspetto, la presente invenzione mette a disposizione un metodo per fare diminuire la variabilità dei gradi di biodisponibilità di una ciclosporina o di un macrolide per pazienti sottoposti ad una terapia con ciclosporina oppure con macrolide, detto metodo consistendo nel somministrare per via orale una composizione farmaceutica orale secondo la presente invenzione.

In un ulteriore aspetto alternativo, la presente invenzione inoltre mette a disposizione un procedimento per la produzione di una composizione farmaceutica come definita sopra, detto procedimento consistendo nel mescolare intimamente (1) il secondo componente; (2) il componente lipofilo; e (3) il tensioattivo e aggiungere la sostanza attiva, per esempio la ciclosporina oppure il composto della classe dei macrolidi. Se necessario, la composizione può venire formulata ottenendo una forma di dosaggio unitario, per esempio introducendo la composizione in capsule di gelatina.

Eventualmente, si possono mescolare ulteriori componenti o additivi, in particolare un cocomponente idrofilo, per esempio etanolo, con i componenti (1), (2) e (3) oppure con la sostanza attiva oppure dopo aggiunta della sostanza attiva.

La composizione può venire mescolata con acqua oppure con un solvente acquoso in modo da ottenere un'emulsione, per esempio una microemulsione.

La Richiedente inoltre prende in considerazione composizioni di preconcentrati di emulsioni, per esempio microemulsioni, che possono essere prive di olio di pesce raffinato e/o di etanolo e/o di olio vegetale etossilato trans-esterificato.

Inoltre, si è trovato che si possono ottenere composizioni stabili contenenti macrolidi formulando il macrolide in un ambiente acido. Si intende che le composizioni qui descritte sono stabili quando la sostanza farmaco macrolide rimane sostanzialmente intatta dopo un periodo di giorni o di settimane, a temperatura ambiente (25°C).

L'acido può essere solubile in un lipide e/o solubile in etanolo. L'acido può essere per esempio un acido grasso, per esempio acido oleico. L'acido può essere un acido carbossilico, per esempio un acido monocarbossilico, bicarbossilico oppure tricarbossilico e preferibilmente un acido monocarbossilico oppure un acido bicarbossilico. L'acido può contenere uno o più gruppi idrofili, per esempio gruppi ossidrilici, e preferibilmente uno oppure due gruppi idrofili. Tra gli acidi adatti per l'impiego nella presente invenzione sono compresi acido maionico, acido fumarico, acido maleico, acido D-malico, acido L-malico, acido citrico, acido ascorbico, acido succinico, acido ossalico, acido benzoico oppure acido lattico oppure un acido avente un pKa simile, per esempio 2-7. Tra gli acidi preferiti sono compresi acido maionico, acido ossalico, acido citrico e acido lattico. L'acido maionico è più preferito.

La quantità di acido preferita può venire determinata effettuando una sperimentazione di tipo routinario. Il rapporto in peso tra macrolide e acido nelle composizioni della presente invenzione può arrivare fino a 20:1 per esempio può essere compreso tra 1:5 e 5:1, per esempio può essere 1:1.

Secondo un ulteriore aspetto alternativo, l'acido può essere presente in una quantità compresa tra 0,05% e 5% in peso, riferito alla composizione.

In un ulteriore aspetto alternativo, il macrolide può essere presente in una quantità dì 1 fino a 15% in peso della composizione.

Il tipo della composizione farmaceutica non è critico. Essa può essere un prodotto solido, ma preferibilmente è un prodotto lìquido. Il macrolide, per esempio, può venire formulato ottenendo una emulsione, per esempio una microemulsione, un preconcentrato oppure un preconcentrato di emulsione come definito sopra e può venire mescolato con una certa quantità di un acido. La composizione stabilizzata dall'acido può venire somministrata per via enterale, per esempio per via orale, per esempio sotto forma di una capsula o di una soluzione da bere, oppure per via parenterale, per esempio sotto forma di un concentrato di infusione. Si preferisce la somministrazione per via orale.

L'utilità di tutte le composizioni farmaceutiche della presente invenzione può venire osservata in prove cliniche standard, per esempio in indicazioni note di dosaggi di sostanza attiva che danno livelli ematici equivalenti di sostanza attiva; per esempio, effettuando dosaggi nell'intervallo di 2,5 mg fino a 1000 mg di sostanza attiva per giorno, per un mammifero da 75 kg, per esempio adulto ed in modelli di animali standard. La biodisponibilità aumentata della sostanza attiva ottenuta mediante le composizioni della presente invenzione può venire osservata effettuando prove su animali standard in prove cliniche, per esempio come descritto sopra.

Il dosaggio ottimale di sostanza attiva da somministrare ad un particolare paziente deve venire considerato accuratamente come risposta individuale e il metabolismo del composto macrolide per esempio rapamicina, può variare. Può essere consigliabile controllare i livelli della sostanza attiva nel siero di sangue mediante radioimmunosaggio , mediante una prova con anticorpi monoclonali oppure adottando altri opportuni metodi tradizionali. I dosaggi di un macrolide in generale saranno compresi tra 1 e 1000 mg per giorno, per esempio 2,5 mg fino a 1000 mg per giorno, per un adulto da 75 kg, preferibilmente 25 mg fino a 500 mg, il dosaggio ottimale essendo circa 50 fino a 100 mg per giorno. Si ottengono risultati soddisfacenti somministrando circa 75 mg per giorno, per esempio sotto forma di due capsule, una capsula che contiene 50 mg ed una capsula che contiene 25 mg; oppure tre capsule contenti ciascuna 25 mg. Dosaggi di ciclosporina possono essere 25 fino a 1000 mg per giorno (preferibilmente 50 mg fino a 500 mg) ed il dosaggio di FK 506 può essere 2,5 mg fino a 1000 mg per giorno (preferibilmente 10 mg fino a 250 mg). Un dosaggio giornaliero compreso tra 0,5 e5 mg/kg di peso corporeo/giorno è adatto per la somministrazione della 40-0-(2-idrossi)etil rapamicina.

Le composizioni farmaceutiche, preferibilmente, vengono formulate in una forma di dosaggio unitario, per esempio introducendole in involucri di capsule somministrabili per via orale. Gli involucri delle capsule possono essere involucri di gelatina morbida oppure di gelatina rigida. Nel caso in cui la composizione farmaceutica sia una forma di dosaggio unitario, ciascun dosaggio unitario opportunamente conterrà tra 10 e 100 mg di sostanza attiva, più preferibilmente tra 10 e 50 mg; per esempio 15, 20, 25 oppure 50 mg. Tali forme di dosaggio unitario sono adatte per la somministrazione 1 volta fino a 5 volte al giorno a seconda del particolare scopo della terapia, a seconda della fase della terapia e simili.

Tuttavia, se si desidera, le composizioni farmacutiche possono essere sotto forma di soluzioni da bere e possono contenere acqua oppure qualsiasi altro sistema acquoso per ottenere sistemi di emulsioni, per esempio di microemulsioni adatti per venire bevuti.

Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono particolarmente utili per il trattamento e la prevenzione degli stati descritti alle pagine 40 e 41 in EP 427 680 e alle pagine 5 e 6 in PCT/EP93/02604, il cui contenuto viene qui riportato come riferimento.

Le composizioni farmaceutiche sono qui particolarmente utili per

a) il trattamento e la prevenzione di un rigetto nel caso di trapianto di organi o di tessuti, per esempio per il trattamento di pazienti che ricevono trapianti di cuore, polmone, cuore-polmone combinato, fegato, rene, pancreas, pelle oppure trapianti corneali. Le composizioni farmaceutiche sono indicate inoltre per la prevenzione di disturbi innesto-versoospite, come avvengono talvolta dopo un trapianto di midollo osseo;

b) trattamento e prevenzione di malattie autoimmuni e di condizioni infiammatorie, in particolare condizioni infiammatorie con una eziologia che comprende un componente autoimmune, per esempio artrite (per esempio artrite reumatoide, artrite cronica progressiva e artrite deformante) e malattie reumatiche; e

c) trattamento della resistenza a molti farmaci (MDR).

In un ulteriore aspetto, la presente invenzione mette a disposizione l'impiego di una composizione secondo la presente invenzione nella produzione di un farmaco per il trattamento e la prevenzione di una condizione autoimmune oppure infiammatoria o per il trattamento e la prevenzione di rigetto da trapianto oppure per il trattamento di una resistenza a molti farmaci.

Le sostanze attive macrolidi inoltre presentano attività anti-tumorale a anti-funghi e quindi le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono venire usate come agenti antitumorali e antifunghi .

Il contenuto di tutti i riferimenti bibliografici riportati sopra, in particolare i composti esemplificati, sono qui riportati per riferimento e ciascuno dei composti esemplificati può venire usato sotto forma di un macrolide negli esempi riportati qui di seguito.

Esempi

Qui di seguito viene riportata una descrizione a scopo esemplificativo soltanto di composizioni della presente invenzione. A meno che non venga diversamente indicato, i componenti sono indicati in % in peso, riferito a ciascuna composizione.

Miglyol® 812 è della Condea Company, Germania.

Labrafil® M 2125 CS, Gelucire® 44/14, Maisine®, Lauroglycol® 90 sono della Gattefossé Company, Francia. Tegin® 0 è un mono-gliceride rappresentativo che ha un grado di purezza di 55-65%, il rimanente contenendo digliceridi, ottenibile dalla Goldschinitt, Essen, Germania .

Neobee® M-5 F è della Stepan Europe, Francia.

GMOrphi® 80 è un monogliceride rappresentativo che ha un grado di purezza di circa 94%, il rimanente contenendo digliceridi, ottenibile dalla Eastman Chemicals Co., Kingsport, CN, USA.

Synperonic® PE L44 è un polossamero rappresentativo della ICI, UK.

Simlsol® 01-50 è della Seppic, Francia.

Cremophor® RH 40 è della BASF, Germania.

Sunfat® GDC-N è della Taiyo Kagaku Co., Giappone.

Catiol® HE è della Henkel KGaA, Germania.

Si effettuano misurazioni dei diametri delle particelle a 20°C con una diluizione di 1 ml di composizione in 10-100 ml di acqua mediante spettroscopia di correlazione fotonica usando, per esempio, un Malvern ZetaSizer NO. 3 della Malvern Instruments. Esempio 1

Preparazione di soluzioni orali, bevibili.

Si preparano composizioni con i seguenti componenti . Alcune composizioni sono torbide ma, eventalmente, all' atto del riscaldamento a 40°C con una diluzione di 1 : 10, danno un liquido non-opaco, ossia translucido, che contiene particelle le cui dimensioni vengono misurate usando un apparecchio Zetasizer .

V VI

% %

Ciclosporina A 10 10

N-metilpirrolidone 9 9

Simulsol® OL-50 63 54

Neobee® M-5 F 18 27

Diametro medio delle goccioline (nm) 28 37

VII VIII IX X

% % % % Ciclosporina A 10 5 10 8 Cremophor® RH40 45 22.5 45 36 Sunfat® GDC-N 27 13.5

Lauroglycol® 90 36 28,8 Propilen glicol 18 9 9 7,2 Gelucire® 44/14 50 20 Diametro medio delle goccioline (nm) 33 36 31 21

XI XII XIII XTV

% % % % Ciclosporina A 10 8 10 8 Cremophor® RH 40 54 43,2 63 50.4 Alcol oleico 18 14,4

Acido oleico 18 14.4 Propilen glicol 18 14,4 9 7,2 Gelucire® 44/14 20 20 Diametro medio delle goccioline (nm) 26 18 39 18 XV XVI XVII XVIII % % % % Ciclosporina A 10 10 10 100 Cremophor® RH 40 38,6 38,6 38,6 38,6 Cetiol® HE 9,5

Acetil trietil citrato — 9,5

N-metilpirrolidone 9,5

Alcol benzilico 9,5 Etanolo 9,5 9,5 9,5 9,5 Maisine® 32,4 32,4 32,4 32,4 Diametro medio delle goccioline (nm) 34 25 31 30

XIX XX

% %

Ciclosporina A 10 10

Cremophor® RH 40 38,6 38,6

Propilen glicol 9,5 9,5

Etanolo 9,5 9,5

Acido oleico 17,4 17,4

Labrafil® 1944CS 15

Labrafil® 2125 CS - 15

Diametro medio delle goccioline (nm) 29 31

Queste composizioni possono venire incapsulate in capsule di gelatina rigida e in càpsule di gelatina morbida.

Si possono realizzare altri esempi escludendo Syperonic® PE L4 4, GMOrphic® 80, Tegin® 0, Labrafil® M 2125 CS, alca-tocoferolo, etanolo, propilen glicol-.

Si possono realizzare ulteriori esempi sostituendo trietil citrato, N-metilpirrolidone, Sunfat® GDC-N, Lauroglycol® 90, alcol oleilico, Cetiol® HE, acetil trietil citrato, alcol benzilico oppure acido oleico con uno qualsiasi dei secondi componenti specificati sopra.

Gli esempi illustrano composizioni utili, per esempio nella prevenzione di rigetto da trapianto o per il trattamento di malattie autoimmuni mediante somministrazione di 1-5 dosaggi unitari/giorno ad una dose di 2-5 mg/kg/giorno. Gli esempi vengono descritti riferendosi in particolare alla ciclosporina, ma si possono ottenere composizioni equivalenti impiegando qualsiasi macrolide o altra sostanza attiva.

Effettuando una ispezione visiva dopo diluizione, ciascuna delle composizioni forma una microemulsione limpida e stabile.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione sotto forma di un pre-concentrato di una emulsione o di una microemulsione per somministrazione orale comprendente una ciclosporina o un macrolide, ed un mezzo-veicolo comprendente 2) un secondo componente scelto dal gruppo costituito da: (i) trietil citrato o acetil trietil citrato, (ii) un estere di un acido grasso glicerilico o del polietilen glicol, (iii) un estere di un acido grasso bicarbossilico glicerilico, (iv) un estere di un acido grasso monocarbossilico glicerilico, (v) una miscela di mono- e di-gliceridi di acidi grassi

(vi) un estere di un acido grasso monocarbossilico del propilen glicole, (vii) acidi grassi ed alcoli grassi, (viii) N- metilpirrolidone, (ix) glicerolo triacetato, (x) alcol benzilico, e (xi) alchilen poliolo etere oppure estere, 3) un componente lipofilo e 4) un tensioattivo, a condizione che, quando il componente 2) (a) è costituito da trietil acetato, detta composizione è priva o sostanzialmente priva di etanolo e/o (b) è costituito da una miscela di mono, di-gliceridi di acidi grassi detta composizione è priva o sostanzialmente priva di un trigliceride di un acido grasso
2. Composizione sotto forma di un pre-concentrato di una emulsione o di una microemulsione per la somministrazione orale comprendente 1) una ciclosporina o un macrolide, ed un mezzo-veicolo comprendente 2) un secondo componente scelto dal gruppo consistente in (i) trietil citrato o acetil trietil citrato, (ii) un estere di un acido grasso glicerilico del polietilen glicole, (iii) un estere di un acido grasso bicarbossilico gli ceri co, (iv) un estere di un acido grasso monocarbossilico glicerico, (v) una miscela di mono- e di-gliceridi di acidi grassi

(vi) un estere di un acido grasso monocarbossilico del propilen glicole, (vii) acidi grassi ed alcoli grassi, (viii)N- metilpirrolidone, (ix) glicerolo triacetato, (x) alcol benzilico, (xi) alchilen poliolo estere o alchilentriolo etere, 3) un componente lipofilo e 4) un tensioattivo, a condizione che, quando il componente 2) (a) consiste in trietil acetato, detta composizione è priva o sostanzialmente priva di etanolo e/o (b) consiste in trietil citrato, acetil trietil citrato o glicerolo triacetato, non è presente una ciclosporina, e/o (c) consiste in una miscela di mono, di-gliceridi di acidi grassi detta composizione è priva o sostanzialmente priva di un trigliceride di un acido grasso
3. Composizione sotto forma di un pre-concentrato di una emulsione o di una microemulsione per la somministrazione orale comprendente 1) una ciclosporina o un macrolide, ed un mezzo-veicolo comprendente 2) un secondo componente scelto dal gruppo consistente in (i) trietil citrato o acetil trietil citrato, (ix) glicerol triacetato, 3) un componente lipofilo scelto dal gruppo consistente in (i) un olio vegetale etossilato transesterificato, (ii) una miscela di mono, di-, tri-gliceridi, (iii) esteri di acidi grassi mono- e bi-carbossilici del propilen glicole, e (iv) composti esterificati di acidi grassi ed alcool primario 4) un tensioattivo, a condizione che quando il componente 2) consiste in trietil citrato, detta composizione è priva o sostanzialmente priva di etanolo. 4. Composizione sotto forma di un pre-concentrato di una emulsione o di una microemulsione per la somministrazione orale comprendente 1) una ciclosporina o un macrolide, ed un mezzo-veicolo comprendente 2) un secondo componente scelto dal gruppo consistente in a) (i) trietil citrato o acetil trietil citrato, (ix) glicerolo triacetato, e un secondo componente scelto dal gruppo consistente in b) (ii) un estere di un acido grasso glicerilico del polietilen glicole, (iii) un estere di un acido grasso bicarbossilico glicerico, (iv) un estere di un acido grasso monocarbossilico glicerico, (v) una miscela di mono-, di-gliceridi di acidi grassi
(vi) un estere di un acido grasso monocarbossilico di propilen glicole (vii) acidi grassi ed alcoli, (viii) N-metil-pirrolidone, (x) alcol benzilico, e (xi) alchilen poliolo estere o etere, 3) un componente lipofili, e 4) un tensioattivo. 5. Composizione sotto forma di un pre-concentrato di una emulsione o di una microemulsione per la somministrazione orale comprendente 1) una ciclosporina o un macroi ide, ed un mezzo- veicolo comprendente 2) un secondo componente scelto dal gruppo consistente in (i) trietil citrato o acetil trietil citrato, (ii) un estere di un acido grasso glicerilico del polietilen glicole, (iii) un estere di un acido grasso bicarbossilico glicerico, (iv) un estere di un acido grasso monocarbossilico glicerico, (v) una miscela di mono- e di-gliceridi di acidi grassi
(vi) un estere di un acido grasso monocarbossilico del propilen glicole, (vii) acidi grassi ed alcoli grassi, (viii) N- metilpirrolidone, (ix) glicerolo triacetato, (x) alcol benzilico, e (xi) un estere o un etere di alchilene poliolo 3) un componente lipofilo, e 4) un tensioattivo, 5) uno o più antiossidanti scelti dal gruppo consistente in ascorbil palmitato, butil idrossi anisolo (BHA), butil idrossi toluene (BHT) e tocoferoli in circa da 0,05 a 1% in peso del peso totale della composizione a condizione che quando il componente 2) (a) consiste in trietil citrato, detta composizione è priva o sostanzialmente priva di etanolo e/o (b) consiste in una miscela di mono-, di-gliceridi di acidi grassi detta composizione è priva o sostanzialmente priva di un trigliceride di un acido grasso
6. Composizione secondo la rivendicazione 5 in cui l’antiossidante presente è α-tocofenolo.
7. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni che contiene la ciclosporina oppure il macrolide in una quantità di 1-15% in peso della composizione.
8. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni che contiene il secondo componente in una quantità di 5-50%, il componente lipofilo in una quantità di 5-85%, e il tensioattivo in una quantità di 5-80% in peso del mezzo-veicolo.
9. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, nella quale la proporzione relativa della ciclosporina oppure del macrolide, del secondo componente, del componente lipofilo e del tensioattivo in detta composizione è tale che all’atto della diluizione con acqua fino ad un rapporto di 1 parte in peso di detta composizione per 1-10 parti in peso di acqua, si forma spontaneamente una microemulsione olio-in-acqua le cui particelle hanno un diametro medio inferiore a 200 nm.
10. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, nella quale la ciclosporina è ciclosporina A.
11. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui il secondo componente è N-metilpirrolidone.
12. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, nella quale il tensioattivo è scelto dal gruppo costituito da (i) prodotti di reazione di un olio vegetale natruale oppure idrogenato e ossido di etilene, e (ii) esteri di acidi grassi del poliossietilene sorbitano.
13. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, in cui il rapporto tra ciclosporina o macrolide: secondo componente : componente lipofilo : tensioattivo è 1:0,1 a 10:1 a 10 sulla base in peso.
14. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, nella quale è presente inoltre un co-tensioattivo idrofilo.
15. Composizione secondo la rivendicazione 14, in cui co-tensioattivo idrofilo è un copolimero a blocchi poliossietilene poliossipropilene. 16. Composizione secondo la rivendicazione 14 oppure 15, in cui il secondo componente ed il co-tensioattivo idrofilo vengono mescolati nel rapporto di 1:0,1 a 5 su una base in peso.
16. Composizione secondo la rivendicazione 5 in cui Γ antiossidante presente è a-tocoferolo.
17. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni in cui viene utilizzata una miscela di polietilene glicole e del secondo componente.
18. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, sotto forma di un dosaggio unitario.
19. Uso di una composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni per la produzione di un medicamento che riduce la variabilità di livelli di biodisponibilità di una ciclosporina o di un macrolide per pazienti durante la terapia macrolidica o cefalosporinica.
20. Uso di una composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni 1-18 per la produzione di un medicamento per la somministrazione orale ad un paziente in necessità di una terapia cefalosporinica o macrolidica.
21. Impiego di una composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni 1-5 nella produzione di un farmaco per il trattamento e la prevenzione di una condizione autoimmune o di una condizione infiammatoria oppure per il trattamento e la prevenzione di un rigetto di un trapianto oppure per il trattamento della resistenza a molti farmaci.
22. Uso secondo la rivendicazione 21 in cui detta composizione è utilizzata per la produzione di un medicamento per il trattamento e la prevenzione di un rigetto di un trapianto del cuore o reni.
23. Uso secondo la rivendicazione 21 o 22 in cui detta composizione comprende la ciclosporina od il macrolide in un quantitativo dall’ 1 al 15% in peso della composizione.
24. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 23 in cui detta composizione comprende il secondo componente in un quantitativo dal 5 al 50% in peso il componente lipofilo in un quantitativo dal 5 all’85% ed il tensioattivo in un quantitativo dal 5 all’ 80% in peso del mezzo veicolo.
25. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 24, in cui la proporzione relativa della ciclosporina oppure del macrolide, del secondo componente, del componente lipofilo e del tensioattivo in detta composizione è tale che all’atto della diluizione con acqua fino ad un rapporto di 1 parte in peso di detta composizione per 1-10 parti in peso di acqua, si forma spontaneamente una microemulsione olio-in-acqua le cui particelle hanno un diametro medio inferiore a 200 nm.
26. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 25 in cui la ciclosporina è Ciclosporina A.
27. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 26 in cui il secondo componente è N-metilpirrolidone.
28. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 27 in cui il tensioattivo è scelto dal gruppo consistente in (i) prodotti di reazione di un olio vegetale naturale oppure idrogenato ed ossido di etilene e (ii) esteri di acidi grassi del poliossietilene sorbitano.
29. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 28 in cui il rapporto tra ciclo sporina o macrolide: secondo componente: componente lipofilo:tensioat-tivo è da 1:0,1 a 10:1 a 10:1 a 10 sulla base del peso.
30. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 29 in cui è inoltre presente un co-tensioattivo idrofilo.
3 1. Uso secondo la rivendicazione 30 in cui il co-tensioattivo idrofilo è un polimero a blocchi poliossietilene poliossipropilene.
32. Uso secondo la rivendicazione 30 o 31 in cui il secondo componente ed il co-tensioattivo sono mescolati nel rapporto di 1:0,1 a 5 sulla base del peso.
33. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 32 in cui viene utilizzata una miscela di polietilene glicole e del secondo componente.
34. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 21 a 33 in cui detta composizione è sotto forma di un dosaggio unitario.