ITMI981889A1

ITMI981889A1 - Cerotto transdermico

Info

Publication number: ITMI981889A1
Application number: IT98MI001889A
Authority: IT
Inventors: Allison Burton Scott; Tata Shahnaz
Original assignee: Bertek Inc
Priority date: 1997-08-21
Filing date: 1998-08-12
Publication date: 2000-02-12
Also published as: CA2245366C; CA2245366A1; GB2328375B; US5948433A; GB2328375A; GB9817489D0; IT1302020B1; DE19837902A1; ITMI981889A0; DE19837902B4

Description

Descrizione dell’invenzione che ha per titolo:

"Cerotto transdermico"

La presente invenzione-è-relativa al campo dei cerotti transdermici. Più in particolare, la presente invenzione è relativa cerotti transdermici che servono ad applicare vari farmaci per via transdermica attraverso la pelle lungo periodi di tempo vari. In modo ancora più particolare, la presente invenzione è relativa a quei cerotti transdermici che includono composizioni adesive che servono a mantenere il cerotto transdermico contro la pelle a livelli di adesione appropriati.

L'uso di cerotti transdermici per l'erogazione di vari sistemi di farmaci ha avuto un crescente successo nell’industria farmaceutica, in particolare alla luce di problemi specifici che sono sorti in relazione a farmaci assunti per altra via, e a motivo delle loro implicazioni in termini di applicazione a lungo termine di farmaci in un modo particolarmente semplice.

Uno dei problemi specifici che si sono incontrati in relazione con l'uso di vari farmaci era la capacità di applicare un farmaco in un sistema semplice o monolitico in cui si usasse il farmaco in miscela con un sistema di base adesivo per l'applicazione alla pelle. La capacità di realizzare ciò con vari tipi di farmaci può essere ostacolata da varie considerazioni, come differenze di viscosità, solubilità, velocità di erogazione del farmaco terapeutico, e così via.

Un tipo di sistema che è stato sviluppato include un sistema adesivo a base di poliisobutilene che include di preferenza un plastificante per il poliisobutilene e un farmaco che è moderatamente solubile in tale plastificante.

Un tale sistema è presentato per esempio in Chandrasekaran et al., brevetto statunitense No. 4.201.211, che descrive un sistema di erogazione transdermica terapeutico a cinque strati. Il dispositivo presentato in Chandrasekaran et al. rivela in modo specifico un cerotto dermico per la somministrazione del farmaco clonidina in continuo e per via transdermica in una maniera controllata per lunghi periodi di tempo, in questo caso allo scopo di mettere in atto una stimolazione αadrenergica. Il cerotto transdermico in questo caso include uno strato di supporto, uno strato di serbatoio della clonidina, una membrana di controllo, un adesivo di contatto con la pelle e un rivestimento (fodera) di liberazione.

Il particolare strato di serbatoio della clonidina impiegato da Chandrasekaran et al. include, in aggiunta alla clonidina, un liquido organico apolare, non volatile, inerte, come olio minerale, e una miscela di poliisobutileni. Questi includono in generale una miscela di un poliisobutilene di basso peso molecolare di peso molecolare medio da misure di viscosità da 35.000 a 50.000 e un poliisobutilene di alto peso molecolare avente un peso molecolare medio da misura di viscosità da 1 milione a 1,5 milioni. La clonidina in questo modo è portata dall'olio minerale a motivo della sua limitata solubilità. La descrizione ampia di questo brevetto indica che dai 35 al 65 % in peso della miscela nel serbatoio di clonidina comprende ciascuno dell'olio minerale e della miscela di poliisobutileni. Nell'esempio presentato in questo brevetto, si usa un rapporto di olio minerale su poliisobutilene pari a circa 0,9.

Al fine di controllare la liberazione del farmaco, in questo caso, vi è una membrana di controllo della velocità laminata tra fogli di adesivo. Le composizioni adesive impiegate in questo brevetto dimostrano una bassa viscosità e una scarsa resistenza coesiva, e lasciano una quantità di residuo inaccettabile sulla pelle quando il cerotto viene rimosso. Per di più, la necessità di usare una membrana microporosa non solo richiede una grande cura per assicurare che non si formino sacche di aria all'interno della membrana, ma ciò aumenta in modo notevole la complicazione e il costo di fabbricazione dello stesso.

In accordo con Enscore et al., brevetto statunitense No. 4.559.222, è descritto un altro cerotto transdermico per l'erogazione di una varietà di farmaci tra cui la clonidina. In questo sistema, è descritto un cerotto dermico a sei strati che include uno strato di supporto, uno strato di serbatoio del farmaco, una membrana di controllo, uno strato di adesivo di contatto con la pelle, uno strato di rivestimento primario e un rivestimento di liberazione. La matrice di erogazione del farmaco descritta in Enscore et al. include olio minerale, poliisobutilene e un farmaco moderatamente solubile in olio insieme con almeno il 6% di biossido di silicio colloidale che viene impiegato al fine di aumentare la viscosità della composizione della matrice. Le composizioni descritte in questo brevetto includono un rapporto di olio minerale su poliisobutilene pari ad almeno 1,0 e sono caratterizzate da viscosità di almeno 1,5 x 10<7 >poise. Questo depositante di brevetto descrive di fatto dati che secondo lui indicano che a rapporti di olio minerale su poliisobutilene crescenti aumenta la velocità di liberazione della clonidina. Di conseguenza, viene affermato che rapporti al di sotto di circa 1,0 hanno una permeabilità al farmaco indesiderabilmente bassa, come è mostrato in modo specifico nella Figura 5 dello stesso.

Questo titolare di brevetto descrive anche, tuttavia, che quando si aggiunge biossido di silicio colloidale l’adesione dell’adesivo di contatto con la pelle con il rivestimento di liberazione viene aumentata in modo considerevole, e in colonna 4 di tale brevetto si fa notare che rivestimenti primari di spessore da 5 a 10 micron costituiti dal 53% di poliisobutilene e dal 47% di olio minerale sono stati poi applicati tra l’adesivo di contatto con la pelle e il rivestimento per contrastare tali effetti. L'aggiunta del rivestimento primario dà tuttavia come conseguenza un processo di fabbricazione più complicato e più costoso. In aggiunta, poiché lo strato di adesivo che di fatto è in contatto con la pelle non contiene biossido di silicio colloidale, esso presenta una forza coesiva più bassa e lascia un residuo sulla pelle quando il sistema viene rimosso.

Ueda et al., brevetto statunitense No. 4.889.721, descrivono un sistema transdermico che include almeno due strati di adesivo in cui uno degli strati diverso da quello più lontano dalla pelle contiene una polvere di sostanza solida che può includere tra l’altro ossido di zinco. Si sostiene che la velocità di liberazione del farmaco in questo modo sia variabile.

in funzione della quantità e del tipo di polvere solida usata. Tra il gran numero di farmaci in questo brevetto è citata anche la clonidina, che è citata come potenzialmente incorporata in uno strato insieme con la polvere solida. Sono citati vari adesivi diversi dalla combinazione di plastificante con poliisobutilene.

Sablotsky et al., brevetto statunitense No. 4.994.267 e 4.814.168 descrivono composizioni transdermiche che possono includere un gran numero di diverse composizioni di farmaci, tra cui la clonidina. In questo caso, tuttavia, vengono citati specifici sistemi di adesivi che includono un polimero acrilico e gomma (per esempio poliisobutilene), in cui si usano materiali come ossido di zinco e ossido di magnesio e simili come agenti di reticolazione per i gruppi acido carbossilico.

Wang et al., brevetto europeo No. 525.105, descrivono composizioni di adesivo a base di poliisobutilene in dispositivi per l'erogazione transdermica di farmaci che includono un agente attivo liquido oleoso apolare disciolto in una miscela di poliisobutilene di alto peso molecolare e poliisobutilene di basso peso molecolare, in cui 'la composizione è sostanzialmente esente da plastificanti e da sostanze che impartiscono appiccicosità.

Horiuchi et al., brevetto statunitense No. 4.880.416, descrivono una fasciatura dermica che include una grande varietà di farmaci, tra cui la clonidina, in cui è possibile aggiungere vari ossidi metallici, tra cui l’ossido di zinco, per neutralizzare acidi policarbossilici disciolti in un polimero di acetato di vinile.

Suzuki et al., brevetto statunitense No. 5.413.794, descrivono sistemi di somministrazione di farmaci per farmaci come la clonidina, e inoltre citano promotori di adesione, plastificanti, antiossidanti e certe cariche non specificate impastati con adesivi a base di gomma, come il poliisobutilene. L'ossido di zinco è citato come carica inorganica per impiastri che contengono basi di polimero idrofilo.

Sablotsky et al., brevetto statunitense No. 5.300.291, descrivono l'uso di adesivi sensibili alla pressione costituiti da miscele di gomma, come il poliisobutilene, e un multipolimero a cui si aggiungono argille ai fini di una migliore adesività. E' citato l'ossido di zinco insieme con carbonato di calcio, silici e simili.

Nagai et al., brevetto statunitense No. 5.164.416 descrive l'uso dì limonene come sostanza per promuovere la penetrazione. Ancora una volta è citato l'ossido di zinco come carica inorganica per impiastri che contengono basi di polimeri idrofili.

E' pertanto continuata la ricerca di sistemi migliorati per l'erogazione di farmaci per l'applicazione transdermica di farmaci di questo tipo.

In conformità con la presente invenzione, questi e altri obiettivi sono ora stati realizzati mediante l'invenzione di un cerotto transdermico per l'applicazione di un farmaco alla pelle di un paziente che comprende uno strato di supporto, uno strato di rivestimento e uno strato di adesivo contenente farmaco disposto tra lo strato di supporto e lo strato di rivestimento, lo strato di adesivo contenente farmaco includendo poliisobutilene, un plastificante per il poliisobutilene, in cui il rapporto tra il plastificante e il poliisobutilene è minore di circa 0,8, almeno il 5 % in peso di una carica, e un componente costituito da farmaco che comprende un farmaco che è moderatamente solubile nel plastificante. Di preferenza, il rapporto del plastificante sul poliisobutilene è compreso tra circa 0,05 e 0,8.

In conformità con una forma di realizzazione del cerotto transdermico della presente invenzione, Io strato di adesivo contenente farmaco è in contatto diretto con lo strato di rivestimento, grazie a cui dopo la rimozione dello strato di rivestimento e l'applicazione del cerotto transdermico alla pelle lo strato di adesivo si trova in contatto diretto con la pelle.

In conformità con un'altra forma di realizzazione del cerotto transdermico della presente invenzione, la carica è un ossido metallico, un sale inorganico, una carica polimerica, un componente di argilla e/o una loro miscela. Di preferenza, l'ossido metallico può essere ossido di zinco, di magnesio, di calcio o di titanio. In un'altra forma di realizzazione, i sali inorganici includono carbonati di calcio, magnesio e sodio, solfati di calcio e magnesio e fosfato di calcio. In un'altra forma di realizzazione, i componenti di argilla includono talco, caolino ' e bentonite.

In conformità con un'altra forma di realizzazione del cerotto transdermico della presente invenzione, il poliisobutilene contiene una miscela di poliisobutilene di alto peso molecolare e poliisobutilene di basso peso molecolare. Di preferenza, il poliisobutilene di alto peso molecolare presenta un peso molecolare medio da misure di viscosità compreso tra circa 450.000 e 2.100.000. Di preferenza, il poliisobutilene di basso peso molecolare presenta un peso molecolare medio compreso tra circa 1.000 e 450.000. Di preferenza, il rapporto di poliisobutilene di alto peso molecolare su poliisobutilene di basso peso molecolare è compreso tra circa 20:80 e 70:30.

In conformità con un'altra forma di realizzazione del cerotto transdermico della presente invenzione, il componente costituito da farmaco include un farmaco includente clonidina, scopolamina, ossibutinina, lesopitron, estradiolo, levonorgestrel. fentanil, albuterolo, labetololo, atropina, aloperidolo, isosorbide dinitrato, nitroglicerina, noretindrone acetato, nicotina, benzotropina, secoverina, dexsecoverina e arecolina. Di preferenza il farmaco è la clonidina.

In conformità con un’altra forma di realizzazione del cerotto transdermico della presente invenzione, il plastificante comprende un liquido idrofobo, che di preferenza presenta un parametro di solubilità compreso tra circa 12 e 18 (J/cm<3>)<1/2>. Di preferenza, il plastificante può includere olio minerale, olio di semi dì lino, palmitato di ottile, squalene, squalano, olio siliconico, miristato di isobutile, alcol isostearilico e alcol oleilico, e simili. In una forma preferenziale di esecuzione, l’olio minerale è presente in una quantità compresa tra circa il 10 e il 40 % in peso.

In conformità con una forma preferenziale di esecuzione del cerotto transdermico della presente · invenzione, il cerotto transdermico comprende uno strato di supporto, uno strato di rivestimento e uno strato di adesivo contenente clonidina disposto tra lo strato di supporto e lo strato di rivestimento, lo strato di adesivo contenente clonidina includendo poliisobutilene, un plastificante che comprende olio minerale per il poliisobutilene, il rapporto di olio minerale su poliisobutilene essendo compreso tra circa 0,5 e 0,8, e almeno il 5 % in peso di una carica.

In conformità con una forma di realizzazione del cerotto transdermico della presente invenzione, il cerotto comprende tra circa il 10 e il 40 % in peso di olio minerale.

La presente invenzione è basata sulla scoperta che certi sistemi contenenti farmaci basati su adesivi e certi sistemi di cerotto transdermico possono venire impiegati con l'uso di poliisobutilene e di un plastificante per il poliisobutilene in combinazione con un farmaco che è moderatamente solubile in tale plastificante e i quali cerotti possono essere relativamente semplici in quanto essi possono venire messi a disposizione nella forma di un sistema di cerotto monolitico. Ovvero, per sistema monolitico si intende un sistema in cui il sistema di adesivo di contatto con la pelle e il farmaco stesso sono combinati e applicati ad uno strato di supporto, coperti con uno strato di rivestimento e successivamente è sostanzialmente pronto per l'uso. Per di più, la presente scoperta non solo fornisce in modo sorprendente buone velocità di erogazione del farmaco per periodi di tempo estesi, ma ottiene questo risultato senza la necessità di usare una membrana di controllo della velocità per l'applicazione del farmaco, mentre allo stesso tempo fornisce matrici dotate di una forte coesività che lasciano scarsi residui sulla pelle dopo che il cerotto stesso è stato rimosso. Tutto questo viene messo a disposizione in un tale sistema in cui almeno il 5 % in peso di materiali di carica sono inclusi in queste matrici di adesivo per farmaco.

In particolare, in confronto con la tecnica anteriore, si è scoperto anche che quando i materiali di carica della presente invenzione sono inclusi come componenti nella matrice di adesivo costituita da plastificante e poliisobutilene, il grado di adesione di tale matrice al rivestimento di rilascio o strato di rivestimento è sufficientemente basso in modo tale che non è più richiesto un rivestimento primario separato come quello di Enscore et al., brevetto statunitense No. 4.559.222 al fine di ottenere un pronto distacco del cerotto dallo strato di rivestimento stesso. Così, mediante l'utilizzo dei sistemi transdermici della presente invenzione, è possibile concepire con facilità cerotti transdermici per la liberazione controllata di questi farmaci in una matrice di erogazione monolitica che può venire usata per l’erogazione controllata di farmaci per via transdermica per periodi di tempo fino a 7 giorni, di nuovo senza l’uso di alcuna membrana di controllo della velocità per lo stesso. I richiedenti hanno scoperto che, quando si usano adesivi costituiti da plastificante e poliisobutilene in cui il rapporto del plastificante sul poliisobutilene è minore di circa 0,8, si ottengono questi risultati, ma che quando si impiegano rapporti più alti di circa 1,0, anche con i componenti di carica della presente invenzione, la resistenza coesiva della matrice è del tutto insufficiente e di conseguenza, dopo che il cerotto è stato rimosso dalla pelle, viene lasciato su di questa un residuo.

Lo strato di adesivo monolitico contenente farmaco della presente invenzione include inizialmente un sistema adesivo di poliisobutilene e di un plastificante. Il poliisobutilene stesso comprende di preferenza una miscela di un poliisobutilene di alto peso molecolare (circa da 450.000 a 2.100.000 di peso molecolare medio da misure di viscosità) e un poliisobutilene di. basso peso molecolare (circa da 1.000 a 450.000 di peso molecolare medio da misure di viscosità). Un esempio di una composizione dì poliisobutilene di alto peso molecolare preferita è una composizione di poliisobutilene venduta sotto la denominazione Vistanex<(R) >L-100 che presenta un peso molecolare medio di circa 1.250.000 (cioè 1.25 ± 0,19 x 10<6>). Un esempio di una composizione di poliisobutilene di basso peso molecolare preferita è una composizione dì poliisobutilene venduta sotto la denominazione Vistanex<(R) >LM-MS-LC che presenta un peso molecolare medio pari a circa 45.000). Nella preparazione di queste composizioni, è preferibile usare un solvente per il poliisobutilene che sia un non solvente per il farmaco, come solventi costituiti da idrocarburi di basso peso molecolare, per esempio eptano, esano, cicloesano e simili, dove è preferito in particolare l'eptano. Di preferenza, la miscela di composizioni di poliisobutilene include da circa il 65 al 90 % in peso del solvente, in modo maggiormente preferibile da circa il 70 a circa Γ85 % in peso di solvente.

Nelle composizioni di poliisobutilene della presente invenzione, si preferisce che il poliisobutilene di alto peso molecolare rispetto al poliisobutilene di basso peso molecolare in queste composizioni vengano usati in un rapporto da circa 20:80 a circa 70:30, di preferenza da circa 40:60 a circa 50:50.

Il plastificante che viene usato in combinazione con il poliisobutilene per formare lo strato di adesivo della presente invenzione è, in generale, un liquido idrofobo non volatile, apolare, organico, inerte. In particolare, il plastificante è un tale liquido idrofobo in cui il componente a base di farmaco della presente invenzione è moderatamente solubile; cioè che presenta un parametro di solubilità da circa 12 a 18 (J/cm<3>)<1/2>, che include vari esteri e alcoli alitatici a catena lunga, includenti materiali come olio minerale, olio di semi di lino, palmitato di ottile, squalené, squalano, olio di silicone, stearato di isobutile, olio d'oliva, miristato di isopropile, alcol isostearilico, alcol oleilico e così via. Di preferenza, il plastificante è un olio minerale da circa 10 a circa 14 cts a 40°C. Questo plastificante agisce da supporto per il componente a base di farmaco che è solubile in modo moderato al suo interno. É di conseguenza necessario che il plastificante sia un plastificante in cui il farmaco presenta una solubilità limitata (per esempio la solubilità in esso è circa da 0,1 a 10 mg/ml).

Nelle miscele di plastificante e poliisobutilene, il plastificante costituirà in generale tra circa il 5 e il 50 % in peso della miscela e il poliisobutilene, in modo corrispondente, costituirà in generale tra circa il 35 e il 75 % in peso della miscela. Di preferenza, il plastificante costituirà tra circa il 20 e il 40 % in peso della miscela e il poliisobutilene, in quel modo corrispondente, costituirà di preferenza tra circa il 45 e il 65 % in peso della miscela.

Un componente essenziale del cerotto transdermico della presente invenzione è l'inclusione di almeno il 5 % in peso di una carica nella miscela di plastificante e poliisobutilene. Il termine "carica" in relazione con la presente domanda significa una carica tale che una dispersione acquosa dal 2 al 10% in peso su volume nella carica presenti un pH maggiore di 5. Così, tali cariche includono un certo numero di componenti di carica inerti tra cui ossidi metallici, sali inorganici, polimeri sintetici, argille e così via. Tra i vari ossidi metallici che si possono impiegare vi sono ossido di zinco, ossido di magnesio, ossido di titanio e ossido di calcio. Tra i vari sali inorganici che si possono impiegare in relazione con la presente invenzione sono inclusi i carbonati di calcio, magnesio e sodio, i solfati di calcio e magnesio, il fosfato di calcio e così via. Tra i vari polimeri sintetici che si possono impiegare come cariche in relazione con la presente invenzione sono inclusi resina metacrilica, nailon, polietilene, e così via. Tra i vari composti di tipo argilla che si possono impiegare in relazione con la presente invenzione sono inclusi talco, bentonite e caolino. É anche da intendersi che il termine "carica" in relazione con la presente invenzione non include il biossido di silicio colloidale (CAB-O-SIL, per esempio), come è usato in Enscore et al., brevetto statunitense No. 4.559.222, che è un materiale la cui dispersione acquosa dal 2 al 10% peso su volume presenta un pH più basso di 5.

Tra i vari componenti costituiti da farmaci che si possono utilizzare nella presente invenzione vi sono, come è stato fatto notare più su, vari farmaci che hanno una moderata solubilità nel plastificante. Per moderata solubilità si intende un farmaco la solubilità del quale in olio minerale è pari ad almeno 10 pg/ml e è non maggiore di circa 10 mg/ml. Così, esempi di farmaci che si possono usare includono scopolamina, clonidina, estradiolo, ossibutinina, lesopitron, levonorgestrel, fentanil, albuterolo, labetolol, atropina, aloperidolo, isosorbide dinitrato, nitroglicerina, noretindrone acetato, nicotina.

benzotropina, secoverina, dexsecoverina, e arecolina.

E' anche essenziale, in conformità con la presente invenzione, che il rapporto del plastificante su poliisobutilene sia minore di circa 0,8, e di preferenza che sia tra circa 0,05 e 0,8. Per dì più, nel caso del cerotto preferito con la clonidina in cui si utilizza il plastificante in olio minerale altamente preferibile della presente invenzione, il rapporto di olio minerale su poliisobutilene sarà compreso tra circa 0,5 e 0,8. In ogni caso, se tale rapporto è più grande di circa 1, come quello rivelato nel brevetto '222, allora il grado di adesione sarà troppo elevato e sarà difficile rimuovere lo strato di supporto dall'adesivo nei cerotti transdermici complessivi della presente invenzione.

Negli esempi che seguono, sistemi di cerotto transdermico per l'erogazione del farmaco clonidina in composizioni di matrice conformi alla presente invenzione vengono confrontati con esempi della tecnica anteriore che contengono biossido di silicio colloidale, come il Catapres-ΠS<(R)>.

ESEMPIO 1

In questo esempio, una matrice di adesivo a base di poliisobutilene è stata preparata miscelando lentamente l'11,2% (p/p) di un poliisobutilene di alto peso molecolare (venduto sotto la denominazione Vistanex<(R) >L-100) e il 13,9% (p/p) di un poliisobutilene di basso peso molecolare (venduto sotto la denominazione Vistanex<(R) >LM-MS-LC) e il 74,8% (p/p) di epfano normale fino a quando la soluzione non è diventata omogenea. La matrice del farmaco è poi stata preparata mediante omogeneizzazione di clonidina, olio minerale (12 centistoke a 40°C), il materiale di carica, etanolo (4% p/p) e soluzione di adesivo a base di poliisobutilene a produrre un miscuglio uniforme. Questo miscuglio è poi stato applicato come rivestimento su una fodera di distacco ed è stato essiccato in una stufa a 55°C per 5 minuti e a 85°C per 10 minuti prima della laminazione su un supporto di tereftalato di polietilene a fornire le seguenti formule di composizione presentate nella Tabella 1 della presente descrizione.

TABELLA 1

ESEMPIO 2

La viscosità per ciascuna di queste matrici di farmaco è stata determinata mediante prove di taglio a sovrapposizione con l'uso di acciaio lucidato come superficie di prova a temperatura ambiente (ASTM D3654). Quando il tempo che trascorre prima del cedimento in una prova di taglio è lungo a sufficienza perchè la velocità di taglio iniziale sia bassa e la viscosità a flusso stazionario predomini sullo scorrimento, la viscosità è data allora dalla formula seguente:

dove si ha

η = viscosità (poise)

T = tempo di cedimento (secondi)

L = sovrapposizione (cm)

W = larghezza (cm)

t = spessore dello strato di adesivo intermedio (cm)

M = carico (g)

g = accelerazione dovuta alla gravità (981 cm/s<2>)

(C.A. Dahlquist in Creep. Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology (2^ edizione) a cura di D. Satas, Van Nostrand Reinhold, New York (1989)).

Relativamente alle condizioni sperimentali impiegate per ciascuno degli esempi presentati in Tabella 1 , L era pari a 2,54 cm, W era 2,54 cm e M era pari a 250 g. Lo spessore (t) di ciascuna matrice di esempio messa in pratica è stato misurato con accuratezza. I valori tipici erano dell'ordine di 0,009 cm. I risultati ottenuti sono presentati qui sotto in Tabella 2:

TABELLA 2

*La formulazione include uno strato di rivestimento primario

Come si può vedere anche da questi risultati, la viscosità della matrice di farmaco nel caso in cui il rapporto di olio minerale su poliisobutilene era compreso tra circa 0,5 e circa 0,8 e che conteneva anche dall'8 al 10% della carica era più alta di quella dell’esempio di confronto No. 2 come si vede in Tabella 1 .

Come si può vedere da questi risultati, anche se l'esempio di confronto No. 1 presentava una buona resistenza coesiva come è messo in evidenza dalla sua alta viscosità, esso non presentava una liberazione facile dalla fodera di distacco perchè essa conteneva biossido di silicio colloidale come è stato discusso più su. Per quanto riguarda l'esempio di confronto No. 2, anche se questo conteneva biossido di silicio colloidale nella matrice di farmaco, questo prodotto aveva un rilascio facile perchè conteneva uno strato di rivestimento primario contenente biossido di silicio non colloidale per l'interfaccia con la fodera di distacco. Tuttavia, quando è stato usato un componente dì carica costituito da biossido di silicio non colloidale in conformità con la presente invenzione, il rilascio dal rivestimento di distacco era facile senza usare un rivestimento primario.

ESEMPIO 3

In un altro studio, un cerotto transdermico è stato fatto aderire allo strato corneo di epidermide di cadavere umana separata termicamente e montata tra celle di diffusione in vetro (area di diffusione pari a 2,4 cm<2>). La camera ricevente (7 ml) era riempita con soluzione salina isotonica tamponata con fosfato 0,005M (pH 7,4) e sodio azide allo 0,015% per impedire la crescita microbica. Questi esperimenti di permeazione sono stati condotti a 32°C per una settimana e la camera ricevente è stata campionato su base giornaliera. I campioni sono stati analizzati mediante HPLC a fase inversa. I risultati sono presentati in Tabella 3 della presente descrizione:

TABELLA 3

Flusso cumulativo (pg/cm<2>)

Tempo [giorni)

Come si può vedere da Tabella 3, il flusso transdermico di clonidina dalle matrici di farmaco che contenevano olio minerale, poliisobutilene, il 7,5% di clonidina e dall'8 al 10% del materiale di carica della presente invenzione con un rapporto di olio minerale su poliisobutilene compreso tra 0,5 e 0,8, sono risultate sorprendentemente simili al profilo di flusso dell'esempio di confronto No. 2 per centimetro quadrato. Tali risultati di erogazione e tali profili sono stati ottenuti anche se è stato impiegato un cerotto transdermico a strato singolo omogeneo senza una membrana di controllo della velocità e/o senza uno strato di fondo (priming).

Anche se l'invenzione qui presentata è stata descritta con riferimento a particolari forme di realizzazione, si deve intendere che queste forme di realizzazione sono solo illustrative dei principi e delle applicazioni della presente invenzione. Si può pertanto intendere che è possibile apportare numerose modifiche alle forme di realizzazione illustrative e che si possono concepire altre sistemazioni senza allontanarsi dallo spirito e dalla portata della presente invenzione come è definita per mezzo delle rivendicazioni allegate.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Cerotto transdermico per l'applicazione di un farmaco alla pelle di un paziente comprendente uno strato di supporto, uno strato di rivestimento e uno. strato di adesivo contenente farmaco disposto tra il detto strato di supporto e il detto strato di rivestimento, il detto strato di adesivo contenente farmaco includendo poliisobutilene, un plastificante per il detto poliisobutilene, il rapporto del detto plastificante sul detto poliisobutilene essendo minore di circa 0,8, almeno il 5 % in peso di una carica, e un componente a base di farmaco che comprende un farmaco che è moderatamente solubile nel detto plastificante.
2. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 1 in cui il detto strato di adesivo contenente farmaco è in contatto diretto con il detto strato di rivestimento, dove dopo la rimozione del detto strato di rivestimento e l'applicazione del detto cerotto transdermico alla detta pelle il detto strato di adesivo si trova in contatto diretto con la detta pelle.
3. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto del detto plastificante sul detto poliisobutilene è compreso tra circa 0,05 e 0,8.
4. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 1 in cui la detta carica è scelta all'interno del gruppo costituito da ossidi metallici, sali inorganici, cariche polimeriche e componenti argillosi.
5. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 4 in cui i detti ossidi metallici sono scelti all'interno del gruppo costituito da ossido di zinco, di magnesio, di calcio e di titanio.
6. Cerotto transdermico secondo la rivendicatone 5 in cui il detto ossido metallico comprende ossido di zinco.
7. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 4 in cui i detti sali inorganici sono scelti dal gruppo costituito da carbonati di calcio, magnesio e sodio, solfati di calcio e magnesio e fosfato di calcio.
8. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 4 in cui i detti componenti argillosi sono scelti all'interno del gruppo costituito da talco, caolino, e bentonite.
9. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 1 in cui il detto poliisobutilene comprende una miscela di poliisobutilene di alto peso molecolare e poliisobutilene di basso peso molecolare.
10. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 9 in cui il detto poliisobutilene di alto peso molecolare presenta un peso molecolare medio da misure di viscosità compreso tra circa 450.000 e 2.100.000.
1 1. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 10 in cui il detto poliisobutilene di basso peso molecolare presenta un peso molecolare medio compreso tra circa 1.000 e 450.000.
12. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 9 in cui il rapporto del detto poliisobutilene di alto peso molecolare sul detto poliisobutilene di basso peso molecolare è compreso tra 20:80 e 70:30.
13. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 1 in cui il detto componente a base di farmaco è scelto all'interno del gruppo costituito da clonidina, scopolamina, ossibutinina, lesopitron, estradiolo. levonorgestrel, fentanil, albuterolo, labetololo, atropina, aloperidolo, isosorbide dinitrato, nitroglicerina, noretindrone acetato, nicotina. benzotropina, secoverina, dexsecoverina e arecolina.
14. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 13 in cui il detto componente a base di farmaco comprende clonidina.
15. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 1 in cui il detto plastificante comprende un liquido idrofobo.
16. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 15 in cui il detto liquido idrofobo presenta un parametro di solubilità compreso tra circa 12 e 18 (J/cm<3>)<1/2>
17. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 13 in cui il detto plastificante è scelto all'interno del gruppo costituito da olio minerale, olio di semi di lino, palmitato di ottile, squalene, squalano, olio di silicone, miristato di isobutile, alcol isostearilico e alcool oleilico.
18. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 17 in cui il detto plastificante comprende olio minerale.
19. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 18 in cui il detto olio minerale è presente in una quantità compresa tra circa il 10 e il 40 % in peso.
20. Cerotto transdermico per l'applicazione di clonidina alla pelle di un paziente comprendente uno strato di supporto, uno strato di rivestimento e uno strato di adesivo contenente clonidina disposto tra il detto strato di supporto e il detto strato di rivestimento, il suddetto strato di adesivo contenente clonidina includendo poliisobutilene, un plastificante contenente olio minerale per il detto poliisobutilene, il rapporto del detto olio minerale sul detto poliisobutilene essendo compreso tra circa 0,5 e 0,8, e almeno il 5 % in peso di una carica.
21. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 20 in cui il detto strato di adesivo contenente clonidina è in contatto diretto con il detto strato di rivestimento, dove dopo la rimozione del detto strato di rivestimento e l'applicazione del detto cerotto transdermico alla detta pelle il detto strato di adesivo si trova in contatto diretto con la detta pelle.
22. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 20 in cui la detta carica è scelta all'interno del gruppo costituito da ossidi metallici, sali inorganici, cariche polimeriche e componenti argillosi.
23. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 22 in cui i detti ossidi metallici sono scelti all'interno del gruppo costituito da ossido di zinco, di magnesio, di calcio e di titanio.
24. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 23 in cui il detto ossido metallico comprende ossido di zinco.
25. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 22 in cui i detti sali inorganici sono scelti dal gruppo costituito da carbonati di calcio, magnesio e sodio, solfati di calcio e magnesio e fosfato di calcio.
26. Cerotto transdermico secondo fa rivendicazione 22 in cui i detti componenti argillosi sono scelti all'interno dei gruppo costituito da talco, caolino, e bentonite.
27. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 20 in cui il detto poliisobutilene comprende una miscela di poliisobutilene di alto peso molecolare e poliisobutilene di basso peso molecolare.
28. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 27 in cui il detto poliisobutilene di alto peso molecolare presenta un peso molecolare medio da misure di viscosità compreso tra circa 450.000 e 2.100.000.
29. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 28 in cui il detto poliisobutilene di basso peso molecolare presenta un peso molecolare medio compreso tra circa 1.000 e 450.000.
30. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 27 in cui il rapporto del detto poliisobutilene di alto peso molecolare sul detto poliisobutilene di basso peso molecolare è compreso tra 20:80 e 70:30.
31. Cerotto transdermico secondo la rivendicazione 20 in cui il detto olio minerale è presente in una quantità compresa tra circa il 10 e il 40 % in peso.