JP2000509734A - 非極性粘着剤系および酸性可溶化剤を用いる塩基性薬剤の経皮送達 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 可溶化向上剤組成物が提供され、これは、非極性粘着剤材料から構成される経皮系からの塩基性薬剤の経皮投与を促進する。好ましい可溶化向上剤組成物は、液状の異性体酸混合物（例えば、オレイン酸ダイマー）から構成される。本発明はまた、新規な経皮系、薬剤レザバー、処方物、および薬剤投与方法に関し、ここで、開示された可溶化向上剤組成物が使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 非極性粘着剤系および酸性可溶化剤を用いる塩基性薬剤の経皮送達 発明の分野 本発明は、一般に、経皮薬剤送達に関し、さらに特定すると、塩基性薬剤を経 皮的に投与する薬剤送達系、このような系に含まれる薬剤レザバー、塩基性薬剤 を経皮的に投与する方法、および塩基性薬剤を経皮的に投与するように処方され た薬学的組成物に関する。 背景 皮膚を介した薬剤の送達により、多くの利点が得られる。第一に、このような 送達手段は快適であり、便利であり、そして非侵襲的な薬剤投与方法である。経 口処置で遭遇する可変の吸収および代謝速度が避けられ、また、他の付随する不 都合（例えば、胃腸に対する刺激など）もなくなる。経皮薬剤送達はまた、任意 の特定の薬剤の血液濃度に対して、高度の制御が可能である。 皮膚は、構造的に複雑であり、比較的厚い膜である。その周囲からインタクト な皮膚に入り、それを通って移動する分子は、まず、角質層およびその表面上の 任意の物質を貫入しなければならない。次いで、これらは、表皮、乳頭真皮およ び毛細管壁を貫入し、血流またはリンパチャネルに入らなければならない。その ように吸収されるためには、分子は、各タイプの組織において、異なる貫入抵抗 に打ち勝たなければならない。この皮膚膜を横切る輸送は、それゆえ、複雑な現 象である。しかしながら、局所組成物または経皮投与薬剤の吸収に対して一次障 壁を与えるのは、角質層の細胞である。角質層は、身体のほとんどを覆っている 、およそ10〜15ミクロン厚の密な非常に角質状の細胞の薄層である。ほとんどの 場合、薬剤貫入に対して実質的に不透過性の障壁を形成するのは、これらの細胞 内の高度な角質化およびそれらの密なパッキングであると考えられている。 皮膚の浸透性を高めるために、特に、角質層の浸透性を高めるために（すなわ ち、経皮的に投与されるべき薬剤の皮膚を通る高い貫入を達成するために）、皮 膚は、薬剤塗布前に、貫入向上剤（または、本明細書中において時に、「浸透向 上剤」と呼ばれる）で前処理してもよい。あるいは、薬剤および浸透向上剤が、 同時に送達される。 経皮薬剤送達が起こる速度は、皮膚フラックス、すなわち、単位時間あたり、 １単位の皮膚表面積を通過する薬剤量として表わし得る。皮膚フラックスは、い くつかの要因によって影響され、その１つには皮膚浸透性がある。 皮膚フラックスに影響を与える他の要因には、薬剤を含むレザバー中での薬剤 可溶化がある。薬剤がレザバー中でのみ溶解しにくいある種の経皮系では、皮膚 フラックスは、時間の経過と共に変わるのに対して、初期薬剤フラックスは、薬 学的に効果的なレベルの薬剤を得るのに必要な最小値よりもずっと高く、フラッ クスは、引き続いて、目的の値以下の点まで低下する。 この効果は、長時間にわたる薬剤の定常状態の送達が望ましい場合には、特に 問題である。この問題を克服して定常状態のフラックスプロフィールを得る方法 は、高割合の薬剤をレザバー中で溶解することである。そうすると、このレザバ ーに残留している高濃度の溶解薬剤のために、初期フラックス速度が低下し、結 果的に、後半のフラックスが高くなる。最終的結果は、改良された定常状態送達 である。 本発明は、薬剤を含有する薬剤レザバー中での薬剤可溶化を高める新規な方法 および組成物に関する。本発明は、薬剤レザバーへの特定の酸性剤の添加により 、このレザバー中での薬剤可溶化が高まり、それゆえ、薬剤の定常状態送達が改 良されるという発見を前提としている。 発明の要旨 従って、本発明の目的は、塩基性薬剤の経皮投与のための薬剤送達系を提供す ることにあり、この系は、バッキング層および少なくとも１の重合体レザバー層 からなる積層複合体を包含し、このレザバー層は、薬剤、および本明細書中で詳 細に記述される可溶化向上組成物を含有する。 本発明のさらに別の目的は、経皮系において塩基性薬剤を送達するために使用 するための薬剤レザバーを提供することにある。 本発明のさらに別の目的は、塩基性薬剤の皮膚を通る定常状態フラックスを高 める方法を提供することにあり、この方法は、可溶化を高める量の、本明細書中 で詳細に記述する可溶化向上組成物と組み合わせて、この薬剤を経皮的に投与す ることを包含する。 本発明のさらに他の目的は、所定の時間にわたって、治療的に有効なフラック スで、皮膚を通して薬剤を送達する組成物を提供することであって、この組成物 は、(a)治療的有効量の塩基性薬剤；(b)可溶化向上組成物；および(c)経皮薬剤 投与に適切なビヒクルを含有する。 本発明の他の目的、利点および新規な特徴は、以下の説明に一部示されており 、また、以下を検討すると、当業者に一部明らかとなるか、または本発明を実施 することにより習得され得る。 図面の簡単な説明 図１は、本発明に関連して使用され得る経皮送達系の１実施態様の模式的形態 である。 図２は、本発明に関連して使用され得る経皮送達系の別の実施態様の模式的形 態である。 図３は、可溶化向上剤組成物を含まない処方物中のタムスロシン（tamsulosin ）について得られた皮膚フラックスプロフィールである。 図４は、可溶化向上剤組成物を含むタムスロシン処方物中について得られた皮 膚フラックスプロフィールである。 発明の詳細な説明 本発明を詳細に記述する前に、本発明は、特定の薬剤、処方物または経皮系に 限定されず、それらは、それ自体、もちろん、変えることができることを理解す べきである。本明細書中で使用する専門用語は、特定の実施態様のみを記述する ためであり、それらを限定する意図はないことも理解すべきである。 本明細書および添付の請求の範囲で用いるように、単数形「a」、「an」およ び「the」は、文脈にて他に明らかに指示がなければ、複数物の指示物を包含す ることに留意しなければならない。それゆえ、例えば、「a permeation enhance r」との表示は、２個またはそれ以上の浸透向上剤の混合物を含み、「a carrier 」または「a vehicle」との表示は、複数のキャリアまたはビヒクルの混合物を 含むなど。 他に定義していなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用 語は、本発明が属する当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。本発明の 実施においては、本明細書中で記述のものと類似または等価な任意の方法および 物質が本発明の実施において使用され得るが、本明細書中では、その好ましい物 質および方法が記述されている。 本発明を記述し請求する際には、以下の専門用語は、以下で示した定義に従っ て、使用される。 「経皮」送達とは、出願人は、経皮（または「経皮的な」）および経粘膜投与 の両方、すなわち、薬剤が皮膚または粘膜組織を通って血流に入る送達を包含す ることを意図している。 本明細書中で使用する「貫入向上」または「浸透向上」は、すなわち、薬剤が 皮膚に浸透して血流に入る速度を増大するために、薬理学的に活性な試薬に対す る皮膚の浸透性の上昇に関する。このような向上剤の使用により起こる向上した 浸透性は、本明細書中の実施例で記述のように、拡散セル装置を用いて、動物ま たはヒトの皮膚への薬剤の拡散速度を測定することにより観察され得る。 本明細書中で使用する「可溶化向上」とは、定常状態の薬剤送達を得るために 、薬剤レザバー中での薬剤処方物成分（これは、この薬剤それ自体を含むが、そ れに限定されない）の溶解性の上昇に関する。向上した可溶化による薬剤に対す る効果は、本明細書中の実施例で記述するように、拡散セル装置を用いて、動物 またはヒトの皮膚を通る薬剤の拡散速度を測定することにより得られた薬剤送達 プロフィールをプロットすることにより観察し得る。 本明細書中で使用する「キャリア」または「ビヒクル」とは、経皮薬剤投与に 適切なキャリア物質を意味し、当該技術分野で公知の任意のこのような物質、例 えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液状希釈剤、可溶化剤などを包含し、これは、 非毒性であり、有害な様式では、この組成物の他の成分と相互作用しない。本明 細書中で使用する「キャリア」または「ビヒクル」との用語はまた、経皮薬剤送 達を促進するのに有用な安定剤、結晶化防止剤、分散剤または他のタイプの添加 剤も意味する場合がある。「ビヒクル」または「キャリア」として分類される化 合物は、時に、浸透向上剤として作用してもよく、逆もまた同様であり、従って 、これらの２種の化学化合物または組成物は、時に、重複し得ることは明白であ る。 「異性体酸混合物」とは、単一の酸の２種の異性体（すなわち、同じ化学組成 を有するが、異なる幾何学的立体配置を有する２種の化合物）を含有する組成物 を意味する。 「薬学的に受容可能な」とは、生物学的にまたはその他で望ましい物質を意味 し、すなわち、この物質は、任意の望ましくない生物学的効果も引き起こすこと も、それが含有されている薬剤レザバーのいかなる成分とも有害な様式で相互作 用することもなく、所望の薬剤処方物と共に個体に投与できる。 「薬理学的に活性な試薬」または「薬剤」との用語は、所望の全身効果を誘導 する経皮投与または経粘膜投与に適切な化学物質または化合物を意味する。この ような物質には、体表面および膜（皮膚を含む）を通って正常に送達される広範 な種類の化合物が挙げられる。一般に、これには、以下が挙げられる：抗感染剤 （例えば、抗生物質および抗ウイルス剤）；鎮痛剤、および鎮痛剤の組合せ；食 欲抑制剤；駆虫薬；抗関節炎剤；抗喘息剤；抗痙攣剤；抗抑鬱剤；抗糖尿病剤； 抗下痢剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤；抗偏頭痛製剤；制吐剤；抗腫瘍剤；抗パ ーキンソン病薬；痒み止め剤；抗精神薬；解熱薬；鎮痙薬；抗コリン作用薬；交 感神経様作用薬;キサンチン誘導体;心臓血管製剤（カルシウムチャンネルブロッ カーおよびβ−ブロッカー（ピンドロールおよび抗不整脈薬）を含む）；抗高血 圧薬；利尿薬；血管拡張薬（一般の冠状、末梢および脳血管を含む）；中枢神経 系刺激薬；咳および風邪製剤（消炎剤を含む）；ホルモン（例えば、エストラジ オールおよび他のステロイド（コルチコステロイドを含む））；催眠薬；免疫抑 制薬；筋肉弛緩薬；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静剤；および精神安定剤 。しかし、本明細書中の可溶化組成物が、非極性材料から構成される経皮系を用 いる塩基性薬剤の送達を促進するのに特に有用であることが分かっているので、 本発明は主に、塩基性薬剤の経皮投与に関する。特定の塩基性薬剤の例には、タ ムスロシン、オランザピン、プラゾシン、テラゾシン、フェントラミン、フェノ キシベンズアミン、アルフゾシンおよびRec 15/2739が包含されるが、これらに 限定されない。 「治療的有効」量とは、非毒性ではあるが所望の治療効果を与えるのに充分な 量の化合物、すなわち、処置される病態または疾患の徴候を和らげるのに有効な 薬剤の用量を意味する。 本明細書中で使用する「有効」量の浸透向上剤組成物とは、所望の皮膚浸透性 の増加、および付随して、所望の浸透深度、投与速度および送達薬剤量を与える 量を意味する。 本明細書中で使用する「効果的な」量の可溶化向上剤組成物とは、薬剤レザバ ーにおける薬剤製剤成分の溶解度の所望の増加、および付随して、所望の投与速 度および送達薬剤量を提供する量を意味する。 「非極性」分子または材料とは、永久電気双極子モーメントがなく、従って、 極性分子または材料と相互作用する傾向がないものを意味する。 「所定面積の皮膚」とは、規定される面積のインタクトで破壊されていない生 体皮膚または粘膜組織を意図している。その面積は、一般的に、約５cm²〜約100 cm²の範囲、より一般的には、約10cm²〜約100cm²の範囲、さらに一般的には、約 20cm²〜約60cm²の範囲である。しかし、薬剤が投与される皮膚または粘膜組織の 面積は、パッチの形状、用量などに依存して著しく変化し得ることは、当業者に より明白である。 本発明の焦点は、可溶化向上組成物を用いた塩基性薬剤の経皮投与にある。本 発明の可溶化向上組成物は、非極性材料（例えば、ポリイソブチレン粘着剤など ）から構成される薬剤レザバーを含む経皮系を用いた塩基性薬剤の投与を促進す るのに特に有用であることが分かっている。本発明が有用である系は、典型的に は、少なくとも４日間装着される経皮「パッチ」である。しかし、本発明は、お よそ７日間装着されるように設計された経皮系と関連して非常に有用である。 この可溶化向上組成物自体は、好ましくは、異性体酸混合物である液体である 。適切な可溶化剤の例には、オレイン酸ダイマーおよびネオデカン酸が包含され るが、これらに限定されず、オレイン酸ダイマーが特に好ましい。可溶化剤は、 レ ザバーの少なくとも約0.10重量％を構成し、好ましくは、レザバーのおよそ0.25 重量％〜1.0重量％に相当する。 可溶化向上剤組成物は、皮膚浸透向上剤組成物と関連して使用する場合に、特 に有利である。適切な向上剤には、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N,N-ジメチ ル-アセトアミド（DMA）、デシルメチルスルホキシド（C₁₀MSO）、ポリエチレン グリコールモノラウレート（PEGML）、プロピレングリコール（PG）、PGML、グ リセロールモノラウレート（GML）、レシチン、1-置換アザシクロヘプタン-2-オ ン（特に、1-n-ドデシルシクロアザシクロヘプタン-2-オン；Whitby Research 類などが挙げられるが、これらに限定されない。浸透性向上剤はまた、本願と同 一人に譲渡されたSharmaの米国特許第5,229,130号に記述のように植物油であり 得る。このようなオイルには、例えば、サフラワー油、綿実油およびトウモロコ シ油が挙げられる。 本発明の可溶化組成物と組み合わせて使用するのが好ましい向上剤は、ブチロ ラクトン、または１個または２個のヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキ シ、ハロゲンおよび/またはアミノ置換基で置換されたブチロラクトンを含む。 式[RCOO]_nR'（ここで、ｎは、１または２であり、Ｒは、必要に応じて１個また は２個のヒドロキシル基で置換されたC₁-C₁₆アルキルであり、そしてR'は、水素 、または必要に応じて１個または２個のヒドロキシル基で置換されたC₁-C₁₆アル キルである）を有する親油性向上剤もまた好ましい。 [RCOO]_nR'で定義される向上剤の群のうちでは、第１のサブセットの化合物は 、式[CH₃(CH₂)_mCOO]_nR'（ここで、ｍは、８〜16の範囲の整数であり、ｎは、１ または２であり、そしてＲ'は、１個または２個のヒドロキシル基で置換された または非置換のいずれかの低級アルキル(C₁-C₃)残基である）により表わされる 。この群のうちで好ましい向上剤には、「PGML」のような低級アルキル(C₁-C₃) ラウレートであるエステル（すなわち、ｍは10であり、そしてｎは１である）が 挙げられる。「PGML」として販売されている市販の物質が、典型的には（必ずし も、そうではないが）、プロピレングリコールモノラウレート自体と、プロピレ ングリコールジラウレートと、プロピレングリコール、メチルラウレートまたは その 両方のいずれかとの混合物であることは、当業者に明白である。それゆえ、本明 細書中で使用する「PGML」または「プロピレングリコールモノラウレート」との 用語は、純粋な化合物および混合物（これは、典型的には、市販で得られる）の 両方を包含することを意図している。この群のうちには、第２のサブセットの化 合物、すなわち、式CH₃(CH₂)_m-O-CO-CHR¹R²（ここで、Ｒ¹およびＲ²は、独立し て、水素、ヒドロキシルまたは低級アルキル(C₁-C₃)であり、そしてｍは、上記 の通りである）により表わされる脂肪アルコールのエステルもまたある。この群 のうちで特に好ましい向上剤には、乳酸ラウリルおよび乳酸ミリスチルがある。 さらに、この群のうちの第３のサブセットの化合物には、類似の脂肪酸、すなわ ち、構造式CH₃(CH₂)_mCOOH（ここで、ｍは上記の通りである）を有する酸がある 。特に好ましい酸は、ラウリン酸である。 他の向上剤組成物は、すぐ上で記述した親油性化合物（特に、PGML）を親水性 化合物（例えば、C₂-C₆アルカンジオール）と組み合わせられる。この群のうち で、好ましい親水性向上剤の１つには、1,3-ブタンジオールがある。このような 向上剤組成物は、1995年２月23日に公開されたPCT公開公報第WO 95/05137号に詳 細に記述されている。これらの組成物に含有され得る別の親水性向上剤には、 リコールモノメチルエーテルからなる群から選択されるエーテルがある。このよ うな向上剤組成物は、Chiangらの米国特許第5,053,227号および第5,059,426号（ 両者は、本願と同一人に譲渡された）に詳細に記述されている。ブチロラクトン もまた向上剤組成物に組み込まれ得る。 本明細書中で提供するように、本発明の可溶化組成物に関連して使用する特に 好ましい向上剤組成物には、以下を含有する３成分組成物がある：式[RCOO]_nR' （ここで、ｎ、ＲおよびＲ'は、上記の通りである）を有する親油性化合物、好 ましくは、[CH₃(CH₂)_mCOO]_nR'またはCH₃(CH₂)_m-O-CO-CHR¹R²（ここで、ｍ、ｎ、 Ｒ、Ｒ¹およびＲ²は、上で定義された通りである）を有する親油性化合物；脂肪 酸CH₃(CH₂)_mCOOH（ここで、ｍは、このエステルに対して定義された通りである ）；および上記のジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコ ールモノメチルエーテル、PG、1,3-ブタンジオールおよびブチロラクトンから なる群から選択される親水性化合物。この向上剤組成物中の３成分の相対量は、 好ましくは（必ずしも、そうではないが）、以下のようである：(1)約１重量％ 〜20重量％（好ましくは、１重量％〜10重量％、さらに好ましくは、５重量％） の親油性成分；(2)約１重量％〜20重量％（好ましくは、約６重量％〜10重量％ 、さらに好ましくは、７重量％）の脂肪酸成分；および(3)約60重量％〜95重量 ％（好ましくは、70重量％〜90重量％、さらに好ましくは、85重量％）の親水性 成分。 この薬剤処方物中に存在する向上剤組成物の量は、多くの因子（例えば、特定 の向上剤組成物の強度、所望の皮膚浸透性の増大、および送達に必要な薬剤量） に依存する。 薬剤処方物に含有され得る他の成分には、キャリア、増粘剤、顔料、染料およ びこの処方物の機械的特性または粘着特性に悪影響を与えない他の添加剤が挙げ られる。 本発明の組成物の送達方法は、変えることができるが、所望の時間にわたって 所望の血液レベルの薬剤を提供するのに充分な時間にわたり、皮膚または他の組 織の規定表面に、選択された組成物を塗布することを必ず包含する。この方法は 、軟膏、ゲル、クリームなどとして、組成物の直接塗布を包含し得、または例え ば、米国特許第3,742,951号、同第3,797,494号および同第4,568,343号で教示さ れるように、薬剤送達デバイスの使用を包含し得る。この方法はまた、所望なら ば、塗布される薬剤に対する皮膚の浸透性を高めるために、皮膚を向上剤で前処 理することも包含し得る。 経皮送達系は、保持された薬剤送達用の薬剤を送達するために、本明細書中で 上記の向上剤組成物を用いて構成され得る。特定の薬剤の送達用の標的皮膚フラ ックスは、ビヒクル組成およびビヒクル充填を調整すること、およびこれらの組 成物を皮膚に投与する表面積を調整することにより達成され得る。 経皮薬剤送達の当業者が容易に理解するように、本明細書中で使用する好まし い経皮薬剤送達系は、１またはそれ以上の薬剤/浸透向上剤レザバー、バッキン グ層、および必要に応じて、１またはそれ以上の追加層を含有する。 タムスロシンを経皮投与するための薬剤送達系の１タイプを図１に示す。この 系は、一般に、10で示す積層複合体の形態であり、これは、バッキング層11、レ ザバー層12（これは、薬剤12aを、その中に分散させるかまたは親水性微粒子材 料により吸着または吸収させるかのいずれかで含有する）、およびリリースライ ナー13を包含する。 バッキング層11は、このデバイスの主要な構造部材として機能し、そしてこの デバイスに、その柔軟性、ドレープおよび好ましくは、吸蔵性の多くを与える。 このバッキング層に使用する材料は、このデバイス内に含まれる薬学的組成物の 薬剤、向上剤または他の成分に不活性で、それらを吸収できないものであるべき である。このバッキングは、好ましくは、このデバイスの上部表面を通る透過を 介した薬剤および/またはビヒクルの損失を防止するために、保護被覆として供 される柔軟なエラストマー材料の１個またはそれ以上のシートまたはフィルムか ら構成され、好ましくは、塗布の際に被覆した皮膚領域が水和されるように、こ のデバイスに一定の吸蔵性を与える。バッキング層に使用する材料は、デバイス が皮膚の輪郭に沿うのを可能にし、そして関節や他の屈曲点のような皮膚領域（ それは、通常、機械的な歪みを受けるが、皮膚およびデバイスの柔軟性または弾 性の相違のために、デバイスが皮膚から離れる可能性は殆どまたは全くない）に 快適に装着できるべきである。このバッキング層として有用な材料の例には、ポ リエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタンおよびポリエーテル アミドがある。この層は、好ましくは、約15ミクロン〜約250ミクロンの範囲の 厚さであり、所望であれば、着色、金属被覆（metallize）され得るか、または 筆記に適切なマット仕上げで提供され得る。 図１のレザバー層12は、薬剤を含有する手段としておよび使用中にデバイスを 皮膚に固定する粘着剤としての二役を果たしている。すなわち、デバイスを皮膚 に付与する前に、リリースライナー13を取り外すと、レザバー層12は、皮膚に付 着するデバイスの基部表面として供される。レザバー層12は、長期間の皮膚接触 に適切な感圧接着剤から構成される。それはまた、タムスロシンおよび使用する キャリアおよびビヒクルと物理的および化学的に適合性でなければならない。こ の層に適切な材料には、例えば、ポリブチレン、ポリイソブチレン、ポリブタジ エン、ポリエチレン、スチレン−ブタジエン共重合体、ポリイソプレン、エチ レン/アクリル共重合体、シリコーンおよびそれらの共重合体、およびブタジエ ン/アクリロニトリル共重合体、ゲル化または増粘された鉱油、石油ゼリー（pet roleum jelly）、および増粘剤として働き得る種々の水性ゲルおよび親水性重合 体が挙げられる。好ましい材料には、非極性粘着剤があり、特に好ましい材料は 、ポリイソブチレンである。 リリースライナー13は、使い捨て部材であり、これは、塗布前に、デバイスを 保護するためにのみ供される。典型的には、リリースライナーは、薬剤、ビヒク ルおよび粘着剤を浸透できない材料から形成され、これは、接触粘着剤から容易 に剥がされる。リリースライナーは、典型的には、シリコーンまたはフルオロカ ーボンで処理される。現在では、シリコーン被覆ポリエステルが好ましい。 本実施態様の変形では、レザバー層12は、連続的な疎水性重合体相のマトリッ クスを包含し、それにより吸着または吸収された水和無機シリケートおよび薬剤 の微粒子相を有する。このような系は、例えば、「Two-Phase Matrix for Susta ined Release Drug Delivery Device」の表題のPCT公開公報WO94/07468に記述さ れている。この出願で説明するように、連続的な疎水性相として使用され得る重 合体には、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、溶媒ベースの疎水性ポリアクリ レート、ポリウレタン、可塑化エチレン−酢酸ビニル共重合体、低分子量ポリエ ーテルブロックアミド共重合体、スチレン−ブタジエン重合体、および酢酸ビニ ルベースの粘着剤があり、この疎水性重合体は、通常、約30重量％〜95重量％、 さらに典型的には、40重量％〜60重量％のこのマトリックスから構成される。分 散した無機シリケートは微粒子の形態であり、典型的には、0.001〜0.1mm、さら に一般的には、0.01〜0.05mmの非コロイドサイズ範囲である。 本実施態様の他の変形では、吸収剤粒子を含有する重合体レザバーが提供され る。この場合には、使用される重合体は、官能基を実質的に含まない粘着剤であ り、それ自体適切な低温流動（cold flow）特性を有する（例えば、シリコーン 、ポリイソブチレン、ポリスチレンおよびポリブタジエン/ポリイソプレンブロ ック共重合体）。 高度のビヒクル充填の経皮マトリックス系では、過度な低温流動が進行する。 他の添加剤が存在しない場合、粘着剤重合体は、ビヒクルにより可塑化されるこ とがある。このために、粘着剤には、多孔性の吸収剤材料が含有される。吸収剤 は、典型的には、薬剤処方物の５重量％〜15重量％の間の成分で構成され、これ らの成分の約10重量％〜50重量％を吸収できる。この目的に使用される吸収剤材 料の例には、多孔性シリカゲル、多孔性ケイソウ土および収着性（sorptive）不 織重合体が包含される。経皮マトリックス系での使用に選択される重合体粘着剤 は、官能基がなく、吸収剤粒子と結合を形成し得ない。 使用者の皮膚への経皮パッチの接着が、薬剤送達期間の全体を通じて高度に保 たれ、この粘着剤が、パッチの境界を越えて広がらないときには、本発明の重合 体粘着剤の低温流動特性は適切であると考えられる。 図２は、本明細書中で経皮送達系として供され得る異なるタイプの積層複合材 料を例示する。この系は、一般に、14で示され、バッキング層15、上部アンカー 粘着剤層16、下部接触粘着剤17、これら２つの粘着剤層の間に挟まれたソース層 18、およびリリースライナー19を有する。このバッキング層およびリリースライ ナーは、図１の構造に関して上記された通りである。薬剤レザバー層16および17 に関して、適切な材料は上記の通りであり、例えば、ポリシロキサン、ポリイソ ブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、可塑化エチレンー酢酸ビニル共重 合体、低分子量ポリエーテルアミドブロック重合体、粘着性ゴム、およびそれら の混合物がある。 ソース層18は、吸着剤材料の薄くて柔軟な層であり、薬剤処方物またはそれら の成分が印刷されるかまたは析出させた表面を提供する。ソース層は、典型的な 粘着剤層では見られない表面特性を有する結果として、液状製剤をその表面に印 刷し、これらの粘着剤層の間に配置されて、粘着剤の低温流動をなくす。製造中 に、薬剤および/または向上剤処方物は、接触粘着剤層を実質的に均一なパター ンで覆っているソース層上に液体形態で析出される。ソース層は、積層工程にお いて、処方物がこの層から移動しないように、そしてこの組立てられた経皮パッ チにおいて粘着剤層へのその拡散が損なわれないように、その上に析出された処 方物を一時的に吸着し得る材料であるべきである。前述の理由により、不織材料 （例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、綿、レーヨンまたは10 0％不織ポリエステル（およそ0.001インチ〜0.010インチ厚））が好ましい。 これらの系の粘着剤レザバー層は、一般に（必ずしも、そうではないが）、厚 さが、約１〜約25ミルの範囲、好ましくは、およそ１〜15ミルの範囲である。２ またはそれ以上のレザバー層を使用するなら、組み合わせたこれらのレザバー層 は、前記厚さ規準を満足すべきである。しかしながら、このレザバーの厚さは、 種々の要件（このレザバーに含入させる薬剤の量、所望のパッチサイズなどを含 めて）に依存する。 当業者は前記系が変更できることを理解しており、ここで、さらなる薬剤レザ バー層が、その間のソース層（例えば、不織布のもの）と共に含まれる。 これらの経皮系のいずれかでは、１またはそれ以上の薬剤レザバーの皮膚側に て、デバイス中に速度制御膜を含めることが望ましい場合がある。このような膜 を形成するのに使用される材料は、薬剤処方物に含有される１種またはそれ以上 の成分（すなわち、向上剤、ビヒクルなど）のフラックスを限定するように選択 される。速度制御膜を形成するのに有用な代表的な材料には、ポリオレフィン（ 例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン）、ポリアミド、ポリエステル、エ チレンーエタクリレート共重合体、エチレンー酢酸ビニル共重合体、エチレン− メチル酢酸ビニル共重合体、エチレン−エチル酢酸ビニル共重合体、エチレン− プロピル酢酸ビニル共重合体、ポリイソプレン、ポリアクリロニトリル、エチレ ン−プロピレン共重合体などが挙げられる。速度制御膜を形成するのに有用な特 に好ましい材料は、エチレン−酢酸ビニル共重合体である。 本発明は、その好ましい特定の実施態様に関連して記述されているものの、上 記記述および以下の実施例は、本発明の範囲を例示することを意図しており、そ れを限定する意図ではないことは、当業者に理解できる。他の局面、利点および 改良は、本発明の範囲内において、本発明が属する当業者に明らかとなる。 以下の実験セクションでは、使用する数値（例えば、量、温度など）に関して 、正確を期すべく努力がなされているが、ある程度の実験誤差および偏差は考慮 されるべきである。他に指示がなければ、温度は摂氏であり、そして圧力は大気 圧またはほぼ大気圧である。 実験材料 ： タムスロシン遊離塩基は、Yamanouchi Pharmaceuticalから得た。ポリイソブ チレン（PIB）粘着剤は、GRAS成分で処方した。他の全ての化学物質は、医学等 級または試薬等級であった。プロトタイプ系の調製 ： 現在の系の設計は、中間に１つの不織マットを有する２つの接着剤層から構成 される。タムスロシン、充填剤、添加剤または固体向上剤を、ジャーに入れた。 混合物が濃厚スラリー（使用した充填剤の重量のおよそ３倍）になるまで、溶媒 をこれらの乾燥成分に添加した。スラリーを、高せん断刃を用いて、10〜30分間 撹拌して、大きな塊を全て分解した。薬剤含有スラリーに、予め配合されたポリ イソブチレン溶液を添加し、次いで、12時間回転して、均一な粘着剤混合物を形 成した。ガードナーナイフを用いて、この混合物をリリースライナーにキャスト した。このキャストフィルムを80℃で1.5時間乾燥して、全ての溶媒を除去した 。この粘着剤フィルムの半分に、不織マットを積層し、他の半分に、バッキング 材料を積層した。液状ビヒクルを噴霧する前に、積層体を30cm²にダイカットし た。ビヒクル配合溶液をこのパッチの不織側に噴霧し、次いで、キムワイプで拭 い、過剰のビヒクルを除去した。不織部分をこのビヒクルで噴霧した後、バッキ ング/粘着剤/不織マットを、リリースライナー/粘着剤被覆に積層した。これら の系を完全に平衡させるために、皮膚フラックス研究前の少なくとも３日間、密 封したパウチストックに保存した。ビヒクルおよびプロトタイプからの皮膚浸透 ： 浸透研究のために、前処理したヒトの死体の皮膚を改良Franz拡散セルに載せ た。その受器チャンバに、リン酸緩衝液（7.5mL、pH7.0）を充填した。向上剤ビ ヒクルからの浸透用。タムスロシン飽和ビヒクル配合物をドナーチャンバに配置 した。固体マトリックス系に対しては、このリリースライナーから穴あきパッチ （直径3/8インチ）を剥がし、薬剤粘着剤層を角質層上に置いた。受器溶液試料 （7.5mL）を、７日間のフラックス実験の間、通常、24時間ごとに取り出した。 別の7.5mLの新鮮な緩衝溶液を添加して、受器を補充した。受器溶液中のタムス ロシンの濃度をHPLC分析により定量した。定常状態にて、皮膚を通って浸透する 薬剤の累積量−時間の勾配から、皮膚フラックス（mg/cm²/hr）を算出した。各 処方物について、３回〜６回の反復を行った。HPLC 法 ： 4.6×125mm Nuclcosil 100 C18カラムを有する逆相HPLC（Shimadzu）を使用し た。移動相は27％アクリロニトリルおよび73％0.005 N過塩素酸水溶液であった 。流速は、280nmでの検出で0.9mL/分であった。タムスロシンの保持時間はおよ そ５分間であった。ピーク下の面積は、濃度を計算するのに使用され、検量線の 範囲は0.5mg/mL〜20mg/mLであった。結果 ： 図３および図４は、異なる向上剤および可溶化組成物を用いた上記フラックス 研究の結果を例示する。 図３は、２％タムスロシン、２％ラウリン酸、15％シリカゲル244FP、35mg/cm² の塗装重量での81％ポリイソブチレン、および25％1,3-ブタンジオール：PGML9 0（9.5：0.5）を含有する組成物について得られたフラックスプロフィールを例 示する。0.5μｇ/cm²で示した線は、30cm²タムスロシン系についての最小フラッ クスを表わす。それから分かるように、この研究の最初の２日間では、より高い 皮膚フラックスが認められ、続いて、７日間の試験の最終日に皮膚フラックス値 が最小値を越えて低下するまで、徐々に低下する。 図４は、オレイン酸ダイマー（Henkelから得た「EMPOL 1008」）を含有する類 似組成物についての結果を例示する。この研究で評価された組成は、２％タムス ロシン、２％ラウリン酸、0.5％EMPOL 1008、35mg/cm²の塗装重量での80.5％ポ リイソブチレンおよび25％1,3-ブタンジオール：PGML90（9.5：0.5）であった。 ここで、初期皮膚フラックスは、粘着剤マトリックスにおいて増大した薬剤可溶 化のために低下したが、後の時点では、溶解薬剤のより高い濃度のためにフラッ クスは上昇した。ここでの最終的結果は、可溶化剤としてわずか0.5％のオレイ ン酸ダイマーの添加により定常状態送達が改良されることである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．塩基性薬剤の経皮投与のための薬剤送達系であって、以下の積層複合体を包 含する、薬剤送達系： (a) 該薬剤を実質的に浸透し得ないバッキング層；および (b) 該薬剤および可溶化向上組成物を含む処方物を含有する少なくとも１個 の重合体レザバー層であって、該可溶化向上組成物は、該重合体レザバー層中の 該薬剤の溶解を促進するのに有効である。 ２．所定時間にわたる治療的に有効なフラックスでの前記薬剤の経皮投与のため に提供される、請求項１に記載の系。 ３．前記治療的に有効なフラックスが、少なくとも約0.50μｇ/cm²/hrである、 請求項２に記載の系。 ４．前記所定時間が、少なくとも約４日間である、請求項２または３に記載の系 。 ５．前記塩基性薬剤が、タムスロシン、オランザピン、プラゾシン、テラゾシン 、フェントラミン、フェノキシベンズアミン、アルフゾシンおよびRec 15/2739 からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の系。 ６．前記レザバー層が、非極性重合体粘着剤材料から構成される、請求項１〜５ のいずれかに記載の系。 ７．前記レザバー層が、皮膚浸透向上剤組成物をさらに含有する、請求項６に記 載の系。 ８．前記皮膚浸透向上剤組成物が、エステル成分；酸成分；およびエーテル成分 を含有する、請求項７に記載の系。 ９．塩基性薬剤を含有する薬剤処方物；可溶化向上組成物；および非極性重合体 粘着剤材料から構成される、薬剤レザバー。 １０．前記可溶化向上組成物が、所定時間にわたる治療的に有効なフラックスで の前記薬剤の経皮投与のために提供される、請求項９に記載の薬剤レザバー。 １１．前記治療的に有効なフラックスが、少なくとも約0.50μｇ/cm²/hrである 、請求項１０に記載の薬剤レザバー。 １２．前記塩基性薬剤が、タムスロシン、オランザピン、プラゾシン、テラゾシ ン、フェントラミン、フェノキシベンズアミン、アルフゾシンおよびRec 15/273 9からなる群から選択される、請求項９〜１１のいずれかに記載の薬剤レザバー 。 １３．前記粘着剤材料が皮膚浸透性向上剤組成物をさらに含有する、請求項９〜 １２のいずれかに記載の薬剤レザバー。 １４．皮膚を通る塩基性薬剤の定常状態フラックスを達成する方法であって、該 方法は、該薬剤を可溶化向上組成物と組み合わせて経皮投与することを包含し、 ここで、該可溶化向上組成物は、所定時間にわたる治療的に有効なフラックスで の該薬剤の経皮投与のために提供される、方法。 １５．以下を含有する薬剤処方物： a) 治療的有効量の塩基性薬剤； b) 可溶化向上剤組成物；および c) 経皮薬剤投与に適切なビヒクル。 １６．前記塩基性薬剤がタムスロシンである、請求項１５に記載の薬剤処方物。