ITMI981833A1 - Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio - Google Patents
Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI981833A1 ITMI981833A1 IT98MI001833A ITMI981833A ITMI981833A1 IT MI981833 A1 ITMI981833 A1 IT MI981833A1 IT 98MI001833 A IT98MI001833 A IT 98MI001833A IT MI981833 A ITMI981833 A IT MI981833A IT MI981833 A1 ITMI981833 A1 IT MI981833A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- polymorph
- zofenopril
- calcium salt
- salt
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L zofenopril calcium Chemical class [Ca+2].C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- XXNAGGDFBCTLQA-DHTOPLTISA-N (2r,4r)-4-phenylsulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N[C@@H](C(=O)O)C[C@H]1SC1=CC=CC=C1 XXNAGGDFBCTLQA-DHTOPLTISA-N 0.000 claims abstract description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- BCAYPPFBOJCRPN-MRVPVSSYSA-N (2s)-3-benzoylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 BCAYPPFBOJCRPN-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000009027 insemination Effects 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- -1 benzoylthio Chemical group 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960001988 zofenopril calcium Drugs 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- MJZHAVYNYFDSMZ-QMMMGPOBSA-N s-[(2s)-3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl] benzenecarbothioate Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 MJZHAVYNYFDSMZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Geology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI ZOFENOPRIL SALE DI CALCIO"
Campo dell'invenzione
La presento invenzione si riferisce ad un nuovo processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio. E' stato riportato che il prodotto sintetizzato può esistere allo stato solido in almeno due forme polimorfe dette A e B; il nuovo processo sintetico realizzato è tale da produrre lo zofenopril sale di calcio nella sola forma polimorfa A, sostanzialmente pura dalla forma B.
Stato dell'arte
Lo zofenopril [(4S)-l-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil-4-(feniltio)-L-prolina] sala di calcio ha la seguente formula I
(1)
Lo zofenopril é stato descritto, insieme ad altri suoi analoghi, nel brevetto US 4316906. La sintesi utilizzata per ottenere il sale di calcio è schematizzata nello Schema I e prevede sostanzialmente tre passaggi:
a) la condensazione fra cis-4-feniltio-L-prolina con D-3-(benzoiltio)-2-metilpropanoil cloruro in soluzione acquosa mantenendo il pH a -valori di 8 - 8.5 mediante aggiunta di soda 5N; la successiva acidificazione con HCI, l'estrazione con isobutil acetato e la concentrazione degli estratti, lavati con soluzione salina, forniva la (4S)-1-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil]-4-(feniltio)-L-prolina;
b) il trattamento del materiale resinoso, ottenuto nel passaggio precedente, in soluzione di isopropanolo con potassio 2-etilesanoato ad ottenere il relativo sale di potassio;
c) la dissoluzione del sale di potassio in acqua fino ad una concentrazione del 57% e 1'aggiunta molto lenta, con contemporanea inseminazione,di un moderato eccesso di una soluzione acquosa 2N di calcio cloruro fino a precipitazione del desiderato sale di calcio. Il prodotto così ottenuto veniva lavato abbondantemente con acqua, seccato sotto vuoto a temperatura moderatamente elevata fornendo il desiderato sale di calcio come polvere secca; punto di fusione 250" circa.
In alternativa:
d) la (4S)-l-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionill-4-(feniltio)-L-prolina veniva sciolta in etanolo e trattata con una uguale volume di una sospensione acquosa contenente un equivalente di CaO; dopo eliminazione dell'etanolo e successivo lavaggio con.etere, la sospensione acquosa veniva liofilizzata ottenendo il sale di calcio con punto di fusione 235-237" (dee.).
L' esistenza di polimorfi per lo zofenopril sale di calcio era stata chiaramente anticipata in J. Pharmaceutical & Biomedicai Analysis, 1994,Voi 12,pp. 173-177 in cui si asseriva che compresse di zofenopril sale di calcio preparate con il polimorfo A o con il polimorfo B non potevano essere differenziate sulla base della loro velocità di dissoluzione, ma non veniva riportata alcuna caratterizzazione chimicofisica dei due polimorfi. Tuttavia il fenomeno del polimorfismo rende problematica la sintesi di lotti diversi di zofenopril calcio sempre con le stesse caratteristiche chimico fisiche, requisito indispensabile per garantire la massima ripetibilità di conportamento ai fini scientifici, regolatori e terapeutici.
E' stato ora scoperto che il polimorfo A è maggiormente resistente alla compressione e/o micronizzazione rispetto al polimorfo B, e pertanto il polimorfo A risulta essere molto più preferibile industrialmente del polimorfo B per la preparazione di formulazioni farmaceutiche in forma solida quali le conpresse; appare anche chiaro che, per quanto detto, è industrialmente preferito un polimorfo A sostanzialmente puro da polimorfo B.
Peraltro le sintesi precedentemente note dello zofenopril sale di calcio non erano in grado di fornire il polimorfo A sufficientemente puro dal polimorfo B. Infatti la sintesi descritta in US 4316906 (citata precedentemente ai punti a, b e c) fornisce prevalentemente polimorfo A, ma con percentuali di polimorfo B molto variabili e mai inferiori al 20%; inoltre la sintesi alternativa di US 4316906 { citata al punto d ) dà un prodotto parzialmente amorfo, con caratteristiche molto variabili ed.in cui il polimorfo A, se presente, lo è in concentrazioni molto inferiori alla precedente sintesi.
Tali problemi sono stati risolti con il processo oggetto dell'invenzione che consente la preparazione di un prodotto in cui sia presente solo e sempre il polimorfo A sostanzialmente puro dal polimorfo B.
Sommario dell’invenzione
Il processo di preparazione del polimorfo A sostanzialmente puro dello zofenopril sale di calcio comprende:
a) la reazione del cloruro dell'acido S(-)-3-benzoiltio-2-metil propanoico e cis-4-feniltio-L-prolina in acqua ad un pH compreso fra 9.0 e 9.5 e l'isolamento dello zofenopril in forma acida;
b) la salificazione dello zofenopril acido con un sale potassico in soluzione alcoolica, e l'isolamento del sale di potassio così ottenuto;
c) la conversione del sale di potassio in sale di calcio per aggiunta di una soluzione acquosa di zofenopril sale di potassio a una soluzione acquosa di CaC12 a un T di 70-90°C con contemporanea inseminazione per facilitare la precipitazione del polimorfo A. Descrizione dettagliata dell'invenzione
Il procedimento dell'invenzione è schematizzato nello schema I.
Schema I
Nello stadio a), l'acido S-(-)-3-benzoiltio-2-metil propanoico viene trattato con un agente clorurante,preferibilmente ossalil cloruro o tionil cloruro, a temperature da -10° a 50° C, preferibilmente a 20-25° C, in un solvente organico non protico, a dare il cloruro acilico corrispondente. I componenti volatili della miscela di reazione vengono rimossi sotto vuoto ed il risultante olio, sciolto in un solvente organico non protico, preferibilmente cloruro di metilene, etile acetato, isobutil acetato, è aggiunto lentamente ad una soluzione di cis-4-feniltio-L-prolina in acqua ad un pH di 9-9.5, preferibilmente 9.5,a temperature da -10° a 50°C, preferibilmente a 20-25° C.Il pH è mantenuto ai valori desiderati con l'aggiunta di una soluzione di soda. Terminata l'aggiunta, la miscela viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per un periodo di tempo dai 15 minuti alle 4 ore, preferibilmente 30 minuti, mantenendo il pH al valore desiderato (9 -9.5).La miscela di reazione viene poi acidificata con acido cloridrico concentrato ed estratta con un solvente organico.Per allontanamento del solvente organico si ottiene lo zofenopril come acido libero.
Il pH a cui avviene la condensazione è da considerarsi un parametro critico della sintesi perché ha una influenza notevole sulla purezza del prodotto finale e sulla resa totale del sale di potassio dello zofenopril (passaggio b): si è visto infatti che per valori più bassi di 9 si ha un abbassamento delle rese e per valori più alti di 9.5 si ha anche una idrolisi del gruppo benzoilico del tioestere.
Il pH scelto inoltre non compromette l'integrità isomerica del materiale di partenza e dello zofenopril ottenuto, per cui la costituzione stereoisomerica dello zofenopril come acido libero è controllata dalla purezza stereoisomerica del materiale di partenza.
Nello stadio b), l'acido precedentemente ottenuto è sciolto in un solvente alcolico, preferibilmente alcool isopropilico, e trattato con una soluzione nello stesso alcool contenente una quantità equivalente,di un sale organico di potassio, preferibilmente potassio 2-etilesanoato. Il sale di potassio dello zofenopril viene raccolto per centrifugazione, lavato e seccato.
Lo zofenopril sale di potassio è un intermedio molto importante perché la purezza dello zofenopril sale di calcio finale,a causa della sua insolubilità, dipende molto dalla purezza del relativo sale di potassio.
Infatti, in caso di livelli inaccettabilmente alti di impurezze chimiche e/ o stereoisomeriche dello zofenopril, il suo sale di potassio può essere purificato tramite cristallizzazione selettiva in isqpropanolo/acqua.
Nello stadio c), infine, il sale di potassio viene sciolto in acqua ed aggiunto ad una soluzione acquosa, mantenuta ad una temperatura di 70-90° C, preferibilmente 80-85’C, contenente calcio cloruro. La precipitazione avviene per inseminazione. Il sale di calcio viene raccolto per centrifugazione e lavato abbondantemente con acqua deionizzata fino a che 1'acqua di lavaggio si presenta sostanzialmente libera da ioni cloruro, in base al test con AgNO3 o in base a misure di conduttività.
Il procedimento sintetico descritto, fornisce lotti di zofenopril sale di calcio come polimorfo A sostanzialmente puro dal polimorfo B o comunque con percentuali di questo intorno al limite inferiore di rivelabilità (inferiore al 7%).
I campioni di zofenopril sale di calcio ottenuti secondo la sintesi descritta risultano stabili e non mostrano interconversione verso il polimorfo B; infatti campioni mantenuti fino a 3 anni a 25’C con 60% di umidità relativa eppure campioni tenuti 6 mesi a 40’C con il 75% di umidità relativa presentano una percentuale di polimorfo B non apprezzabile (inferiore al 7%) ed invariata nel tempo. Costituiscono pertanto un ulteriore oggetto dell'invenzione le composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo il polimorfo A sostanzialmente puro del sale di calcio di zofenopril, ad esempio con percentuali residue di polimorfo B inferiori al 15%, preferibilmente inferiori al 7%.
L'invenzione è illustrata nei seguenti Esempi.
Esempio 1
a) Zofenopril: L' acido (S)-3- benzoiltio-2-metil propanoico ( 6.0 kg;
28.8 M) viene sciolto in metilene cloruro, in presenza di una quantità catalitica di DMF . A questa soluzione, mantenendo la temperatura a 20-25"C,viene aggiunto lentamente l'ossallil cloruro ( 2.79 L ). Terminata 1' aggiunta la miscela di reazione viene scaldata a 35-38° C per almeno 1.5 ore. La soluzione viene poi concentrata sotto vuoto a 35- 45° C e poi raffreddata in atmosfera di azoto a 15 -20" C. L' olio risultante (S) -3-benzoiltio-2-metil propanoil cloruro viene sciolto in isobutil acetato e lentamente aggiunto ad una soluzione acquosa contenente cis-4 feniltio-L-prolina (6.5 kg; 29.1 M) mantenuta a pH 9 -9.5 tramite la continua aggiunta di una soluzione di sodio idrossido al 20%. Durante l' aggiunta la temperatura è costantemente tenuta a 20-25" C. Al termine dell'aggiunta la miscela viene agitata per 1/2 ora a pH 9.5 per completare la reazione. La miscela di reazione è acidificata a pH 1.8-2.0 con acido cloridrico concentrato e le due fasi sono separate. Per evaporazione della fase organica si ottiene lo zofenopril acido libero.
b) Zofenopril sale di potassio: L' acido libero precedentemente ottenuto viene sciolto nella minima quantità di isopropanolo ad una temperatura di 58 -60°C ed a questo viene aggiunta una soluzione concentrata di potassio 2-etil esanoato ( 5.3 kg; 29.1 M) in isopropanolo.La miscela viene tenuta sotto agitazione per non meno di 8 ore durante le quali la temperatura viene lasciata scendere lentamente a 20-25° C. Lo zofenopril sale di potassio precipitato viene raccolto per centrifugazione, lavato con isopropanolo e seccato sotto vuoto a 45-50°C per almeno 8 ore.Resa 96%.
c) Zofenopril sale di calcio,Polimorfo A:23.32 kg di zofenopril sale di potassio sono disciolti in 180 L di acqua. La soluzione risultante viene pulita per filtrazione lavando tutta 1' apparecchiatura usata con ulteriori 19 L di acqua che vengono aggiunti alla soluzione precedente. 7.4 kg di CaC12 diidrato sono sciolti in 324 L di acqua.La soluzione viene pulita per filtrazione lavando tutta l' apparecchiatura usata con ulteriori 137 L di acqua che viene aggiunta alla soluzione appena filtrata. La soluzione di CaCl2 viene riscaldata a 80-85° C ed a questa si aggiungono 6.5 L della soluzione di zofenopril sale di potassio inseminandola con cristalli di zofenopril Calcio Polimorfo A precedentemente ottenuti. La risultante sospensione viene agitata per 30 min ed a questa viene aggiunta la restante soluzione di zofenopril potassio durante un periodo di 2.50 ore mantenendo la temperatura nell' intervallo 80-85” C. Al termine dell'aggiunta, la sospensione si agita per 30 min e si centrifuga ancora calda. Il residuo solido centrifugato viene lavato con acqua finché la concentrazione di ioni cloruro dell'effluente viene giudicata trascurabile basandosi sul test dell'AgNO3 o su misure di conduttività. Il centrifugato viene poi seccato sotto vuoto a 40" C finché il contenuto di acqua non risulti inferiore al 3%.
Resa superiore al 96%. Il polimorfo B non è evidenziabile nel prodotto.
Esempio 2
Sintesi del Polimorfo B
Partendo dallo zofenopril sale di potassio si può ottenere il polimorfo B sostanzialmente puro dal polimorfo A con la seguente sintesi di cui descriviamo un esempio:
Una soluzione di zofenopril sale di potassio (0.27 M) viene spruzzata in acqua tiepida (55" C) mentre viene contenporaneamente aggiunta una soluzione di calcio cloruro ( 1.17 M); le soluzioni sono tali che le quantità totali di zofenopril sale di potassio e calcio cloruro sono equimolari. La risultante sospensione contenente il prodotto papposo viene riscaldata a 85" C per 12-14 ore per convertirlo completamente nel polimorfo B. Dopo raffreddamento a circa 25" C, il prodotto viene filtrato, lavato con acqua finché questa non risulta essenzialmente libera da ioni cloruro, sulla base di misure di conduttività. Il filtrato viene allora seccato sotto vuoto. Rese siperiori al 90%.
Esempio 3
Caratterizzazione dei polimorfi
I polimorfi A e B dello zofenopril sale dì calcio possono essere distinti agevolmente mediante tecniche di diffrattometria a raggi X (DXR)e/o microscopia elettronica a scansione (SEM).
Non si sono mai osservate interconversioni fra i due polimorfi.
DRX:Gli spettri di diffrazione sono stati registrati sulla polvere dei due campioni utilizzando un diffrattometro PW-1710 nell* intervallo di 2Θ compreso tra 0° e 60°. Circa 10 mg di campione,sono stati sospesi in etere di petrolio e deposti su un vetrino che è stato posizionato sul porta campione dello strumento. I diffrattogrammi dei due polimorfi si differenziano nettamente sia per il numero dei picchi di diffrazione, sia per la loro posizione nello spettro.La zona dello spettro in cui le differenze appaiono più significative è quella compresa tra 2Θ = 15 e 2Θ = 25 (figura 1} e proprio su questa zona che si è basata la valutazione quantitativa dei due polimorfi nell' analisi di miscele degli stessi.
SEM: I campioni sono stati metallizzati con oro e fotografati a vari ingrandimenti usando un microscopio a scansione elettronica. I due polimorfi presentano caratteristiche diverse sia per la loro morfologia sia per le dimensioni particellari.
Il polimorfo A si presenta come un insieme di aggregati di particelle apparentemente lamellari le cui dimensioni non superano i 50 ym .
Il polimorfo B si presenta come un insieme di macroaggregati sferici di diametro compreso fra 0.2 e 1.0 mra. L' ingrandimento della superficie delle sferule rivela che le particelle hanno abito prismatico con evidenti accrescimenti a rosetta.
Determinazione del Polimorfo B nei campioni di Polimorfo A : La percentuale del Polimorfo B in campioni di Polimorfo A può essere agevolmente stimata dall'analisi dei diffrattogrammi X (DRX).La regione utilizzata per l' analisi è stata quella per 2Θ compreso fra 15 e 25. In questa regione si sono evidenziati tre picchi, rispettivamente I con 2Θ = 18.4, II con 28 = 19.2 e III con 28 =19.9, e si sono misurate le intensità relative I/III e II/III di vari campioni di Polimorfo A contenenti quantità note di Polimorfo B non superiori al 30%. Si è potuta così ottenere una equazione di regressione che mette in relazione le intensità dei picchi I e II relative al picco III con la percentuale del polimorfo B presente nei campioni . La precisione e l’ accuratezza dei risultati ottenibili con la suddetta equazione sono risultati buoni e, basandoci sugli intervalli di confidenza, la minima quantità determinabile di polimorfo B nel polimorfo A può essere stimata < al 7%. In figura 4 è stata riportata la correlazione fra i valori predetti in base all'equazione di regressione così calcolata ed i valori osservati.
Stabilità dei polimorfi alla micronizzazione
I due polimorfi sono stati macinati in condizioni spinte utilizzando un micronizzatore a palle Retsch MM2 caricato con 200 mg di campione con un a velocità di 80 vibrazioni/min per un tempo di 15 minuti ed hanno dimostrato di possedere una diversa stabilità nelle stesse condizioni sperimentali. Infatti,sulla base della DRX, il polimorfo A mantiene la struttura cristallina anche dopo il trattamento (figura 2), mentre il polimorfo B perde completamente la sua struttura cristallina trasformandosi in una fase solida completamente amorfa (figura 3).
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione del polimorfo A di zofenopril sale di calcio in forma sostanzialmente pura che comprende : a) la reazione del cloruro dell'acido S(-)-3-benzoiltio-2-metil propanoico e cìs-4-feniltio-L-prolina in acqua ad un pH conpreso fra 9.0 e 9.5 e l'isolamento dello zofenopril in forma acida; b) la salificazione dello zofenopril acido con un sale potassico in soluzione alcoolica, e l'isolamento del sale di potassio così ottenuto; c) la conversione del sale di potassio in sale di calcio per aggiunta di una soluzione acquosa di zofenopril sale di potassio a una soluzione acquosa di CaCl2 a un T di 70-90°C con contemporanea inseminazione per facilitare la precipitazione del polimorfo A.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che, nello stadio a), il cloruro dell'acido S(-)-3-benzoiltio-2-metil propanoico viene preparato per reazione dell'acido corrispondente con un agente clorurante in un solvente organico non protico a una temperatura compresa tra - 10 e 50°C, e che la reazione con cis-4-feniltio-L-prolina viene effettuata aggiungendo una soluzione del cloruro acilico in un solvente organico non protico a soluzione acquosa di cis-4-feniltio-L-prolina a pH 9.0-9.5, ad una temperatura compresa tra - 10 e 50-C.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui il pH viene mantenuto nell'intervallo di valori compreso tra 9.0 e 9.5 per aggiunta di idrossido di sodio.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 2 o 3 in cui il pH viene mantenuto al valore di 9.5.
- 5. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 2 a 4 in cui il solvente organico non pratico è acetato di etile, acetato di isobutile o cloruro di metilene.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui lo stadio b) è effettuato in un solvente alcolico per reazione con un sale potassico di acido organico.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6 in cui il sale organico di potassio è il potassio 2-etilesaonato e il solvente è isopropanolo
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui lo stadio c)viene effettuato a una temperatura di 80-85°C.
- 9. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti caratterizzate dal fatto che si ottiene un polimorfo A del sale di calcio dello zofenopril avente un contenuto di polimorfo B inferiore al 7%.
- 10. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo il polimorfo A del sale di calcio dello zofenopril sostanzialmente puro.
- 11. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo il polimorfo A del sale di calcio dello zofenopril avente un contenuto di polimorfo B inferiore al 15%.
- 12. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo il polimorfo A del sale di calcio dello zofenopril avente un contenuto di polimorfo B inferiore al 7%.
- 13. Uso del polimorfo A del sale di calcio dello zofenopril sostanzialmente puro per la preparazione di medicamenti per il trattamento dell'ipertensione essenziale, dello scompenso cardiaco e dell'infarto miocardico acuto.
- 14. Uso del polimorfo A del sale di calcio dello zofenopril avente un contenuto di polimorfo B inferiore al 15%, per la preparazione di medicamenti per il trattamento dell'ipertensione essenziale, dello scompenso cardiaco e dell'infarto miocardico acuto.
- 15. Uso del polimorfo A del sale di calcio dello zofenopril avente un contenuto di polimorfo B inferiore al 7%, per la preparazione di medicamenti per il trattamento dell'ipertensione essenziale, dello scompenso cardiaco e dell'infarto miocardico acuto.
Priority Applications (33)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001833A IT1301993B1 (it) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio. |
| EA200100095A EA003454B1 (ru) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Способ получения кальциевой соли зофеноприла |
| EEP200100065A EE04798B1 (et) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Zofenopriili kaltsiumisoola valmistamise meetod |
| AU53722/99A AU5372299A (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt |
| HU0103826A HU227557B1 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt and medicament containing it and its use |
| YUP-75/01A RS49768B (sr) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Proces za pripremu zofenopril kalcijumove soli |
| UA2001010590A UA65628C2 (uk) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Спосіб отримання по суті чистого поліморфу а кальцієвої солі зофеноприлу |
| EP99939416A EP1102745B1 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt |
| PCT/EP1999/005461 WO2000007984A1 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt |
| ES99939416T ES2221417T3 (es) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Procedimiento para la preparacion de la sal calcica de zofenoprilo. |
| CZ20010408A CZ301908B6 (cs) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Zpusob výroby vápenaté soli zofenoprilu |
| TR2001/00272T TR200100272T2 (tr) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Zofenopril kalsiyum tuzunun hazırlanmasına mahsus bir yöntem |
| KR1020017001379A KR100593428B1 (ko) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | 조페노프릴 칼슘염의 제조방법 |
| SI9930575T SI1102745T1 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt |
| DK99939416T DK1102745T3 (da) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Fremgangsmåde til fremstilling af zofenoprilcalciumsalt |
| DE69917282T DE69917282T2 (de) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Verfahren zur herstellung von zofenopril-calciumsalz |
| PL99345814A PL193828B1 (pl) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Sposób wytwarzania postaci polimorficznej A soli wapniowej zofenoprilu i kompozycja farmaceutyczna |
| CA002339283A CA2339283C (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt |
| CNB998105171A CN1146538C (zh) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | 佐芬普利钙盐的制备方法 |
| BR9912842-0A BR9912842A (pt) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Processo para a preparação de sal de cálcio de zofenopril |
| US09/762,054 US6521760B1 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Process for the preparation of zofenopril calcium salt |
| HK02101248.6A HK1039616B (zh) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | 佐芬普利鈣鹽的製備方法 |
| AT99939416T ATE266635T1 (de) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Verfahren zur herstellung von zofenopril- calciumsalz |
| HR20010083A HRP20010083B1 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt |
| PT99939416T PT1102745E (pt) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Processo para a preparacao do sal de calcio do zofenopril |
| JP2000563619A JP2002522417A (ja) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | ゾフェノプリルカルシウム塩の調製方法 |
| IL14122299A IL141222A0 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt |
| SK163-2001A SK285527B6 (sk) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Spôsob prípravy polymorfnej formy A vápenatej soli zofenoprilu |
| BG105176A BG65022B1 (bg) | 1998-08-04 | 2001-01-24 | Метод за получаване на калциева сол на зофеноприл |
| NO20010552A NO319773B1 (no) | 1998-08-04 | 2001-02-01 | Fremgangsmate for fremstilling av zofenopril kalsiumsalt |
| CU20010032A CU23171A3 (es) | 1998-08-04 | 2001-02-01 | Procedimiento para la preparacion de sal de calcio de zofenopril |
| ZA200100907A ZA200100907B (en) | 1998-08-04 | 2001-02-01 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt. |
| US10/155,129 US6515012B2 (en) | 1998-08-04 | 2002-05-28 | Process for the preparation of zofenopril calcium salt |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001833A IT1301993B1 (it) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI981833A0 ITMI981833A0 (it) | 1998-08-04 |
| ITMI981833A1 true ITMI981833A1 (it) | 2000-02-04 |
| IT1301993B1 IT1301993B1 (it) | 2000-07-20 |
Family
ID=11380611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001833A IT1301993B1 (it) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6521760B1 (it) |
| EP (1) | EP1102745B1 (it) |
| JP (1) | JP2002522417A (it) |
| KR (1) | KR100593428B1 (it) |
| CN (1) | CN1146538C (it) |
| AT (1) | ATE266635T1 (it) |
| AU (1) | AU5372299A (it) |
| BG (1) | BG65022B1 (it) |
| BR (1) | BR9912842A (it) |
| CA (1) | CA2339283C (it) |
| CU (1) | CU23171A3 (it) |
| CZ (1) | CZ301908B6 (it) |
| DE (1) | DE69917282T2 (it) |
| DK (1) | DK1102745T3 (it) |
| EA (1) | EA003454B1 (it) |
| EE (1) | EE04798B1 (it) |
| ES (1) | ES2221417T3 (it) |
| HK (1) | HK1039616B (it) |
| HR (1) | HRP20010083B1 (it) |
| HU (1) | HU227557B1 (it) |
| IL (1) | IL141222A0 (it) |
| IT (1) | IT1301993B1 (it) |
| NO (1) | NO319773B1 (it) |
| PL (1) | PL193828B1 (it) |
| PT (1) | PT1102745E (it) |
| RS (1) | RS49768B (it) |
| SI (1) | SI1102745T1 (it) |
| SK (1) | SK285527B6 (it) |
| TR (1) | TR200100272T2 (it) |
| UA (1) | UA65628C2 (it) |
| WO (1) | WO2000007984A1 (it) |
| ZA (1) | ZA200100907B (it) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1899297E (pt) * | 2005-07-01 | 2016-03-21 | Generics Uk Ltd | Zofenopril de cálcio em forma polimórfica c |
| EA012845B1 (ru) * | 2005-12-09 | 2009-12-30 | Менарини Интернэшнл Оперейшнс Люксембург С. А. | Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии |
| HRP20150046T1 (xx) * | 2006-05-26 | 2015-03-13 | Generics | Postupci za pripremu zofenopril kalcija |
| GB0715626D0 (en) * | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Generics Uk Ltd | Crystalline form of zofenopril calcium |
| CA2864562C (en) * | 2008-02-27 | 2017-05-02 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline forms |
| US8853421B2 (en) | 2008-02-27 | 2014-10-07 | Generics [Uk] Limited | Crystalline forms of zofenopril calcium |
| WO2010084515A2 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of zofenopril and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| SI23949A (sl) | 2011-12-19 | 2013-06-28 | Silverstone Pharma | Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji |
| CN104138359B (zh) * | 2013-05-06 | 2016-03-02 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 佐芬普利钙片的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
-
1998
- 1998-08-04 IT IT1998MI001833A patent/IT1301993B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-30 CA CA002339283A patent/CA2339283C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 PL PL99345814A patent/PL193828B1/pl unknown
- 1999-07-30 DK DK99939416T patent/DK1102745T3/da active
- 1999-07-30 AU AU53722/99A patent/AU5372299A/en not_active Abandoned
- 1999-07-30 IL IL14122299A patent/IL141222A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 HR HR20010083A patent/HRP20010083B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 CN CNB998105171A patent/CN1146538C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 SK SK163-2001A patent/SK285527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 KR KR1020017001379A patent/KR100593428B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 WO PCT/EP1999/005461 patent/WO2000007984A1/en not_active Ceased
- 1999-07-30 EA EA200100095A patent/EA003454B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 DE DE69917282T patent/DE69917282T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 CZ CZ20010408A patent/CZ301908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 JP JP2000563619A patent/JP2002522417A/ja active Pending
- 1999-07-30 RS YUP-75/01A patent/RS49768B/sr unknown
- 1999-07-30 AT AT99939416T patent/ATE266635T1/de active
- 1999-07-30 US US09/762,054 patent/US6521760B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-30 HU HU0103826A patent/HU227557B1/hu unknown
- 1999-07-30 PT PT99939416T patent/PT1102745E/pt unknown
- 1999-07-30 SI SI9930575T patent/SI1102745T1/xx unknown
- 1999-07-30 HK HK02101248.6A patent/HK1039616B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 BR BR9912842-0A patent/BR9912842A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-30 UA UA2001010590A patent/UA65628C2/uk unknown
- 1999-07-30 TR TR2001/00272T patent/TR200100272T2/xx unknown
- 1999-07-30 ES ES99939416T patent/ES2221417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 EE EEP200100065A patent/EE04798B1/xx unknown
- 1999-07-30 EP EP99939416A patent/EP1102745B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-24 BG BG105176A patent/BG65022B1/bg unknown
- 2001-02-01 ZA ZA200100907A patent/ZA200100907B/en unknown
- 2001-02-01 NO NO20010552A patent/NO319773B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CU CU20010032A patent/CU23171A3/es unknown
-
2002
- 2002-05-28 US US10/155,129 patent/US6515012B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6020487A (en) | Intermediates and process for preparing olanzapine | |
| ITMI981833A1 (it) | Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio | |
| US20020086993A1 (en) | Crystal modification | |
| US20090131667A1 (en) | Polymorphic forms of tadalafil | |
| DE112005003227T5 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Pramipexol und dem Gemisch seiner optischen Isomeren durch Reduktion mit Natriumtriacetoxyborhydrid | |
| KR20130086534A (ko) | 익사베필론의 고체 형태 | |
| ITMI20011727A1 (it) | Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi | |
| ES2246161B1 (es) | Proceso mejorado para la fabricacion de mirtazapina. | |
| MXPA01001253A (en) | A process for the preparation of zofenopril calcium salt | |
| US7834176B2 (en) | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E | |
| KR101525296B1 (ko) | 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법 | |
| HUE028550T2 (en) | Polymorphs of 6- (Piperidin-4-yloxy) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| KR100563455B1 (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| HUE027309T2 (en) | Crystalline solvates of 6- (Piperidin-4-ylix) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| MXPA06011324A (es) | Formas cristalinas de 5, 11-dihidro-11 -etil-5-metil-8 -{2-{(1-oxido- 4-quinolinil) oxi}etil}-6h -dipirido[3, 2-b:2'3'-e] [1, 4]diazepin -6-ona. | |
| FR2601013A1 (fr) | Nouvelles quinazolinones tetracycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| ITMI20130148A1 (it) | Nuovo polimorfo del cloridrato di barnidipina e metodo per la sua preparazione | |
| NO166861B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-alkyl-nortropinestere med fenylcykloheksenkarbonyl- og fenylcyklohekseneddiksyrer og kvaternaere ammoniumsalter derav. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |