[go: up one dir, main page]

ITMI981441A1 - Derivati della idrazina - Google Patents

Derivati della idrazina Download PDF

Info

Publication number
ITMI981441A1
ITMI981441A1 IT98MI001441A ITMI981441A ITMI981441A1 IT MI981441 A1 ITMI981441 A1 IT MI981441A1 IT 98MI001441 A IT98MI001441 A IT 98MI001441A IT MI981441 A ITMI981441 A IT MI981441A IT MI981441 A1 ITMI981441 A1 IT MI981441A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
solvent
aryl
minutes
indicates
lower alkyl
Prior art date
Application number
IT98MI001441A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Broadhurst
William Henry Johnson
Daryl Simon Walter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9713833.3A external-priority patent/GB9713833D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of ITMI981441A1 publication Critical patent/ITMI981441A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1301792B1 publication Critical patent/IT1301792B1/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/32—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)

Description

DESCRIZIONE dell 'invenzione industriale
La presente invenzione riguarda nuovi derivati della idrazina, riguarda un procedimento per la loro fabbricazione e farmaci che li contengono. L'invenzione riguarda inoltre l'impiego di questi derivati come farmaci e per la produzione di farmaci.
I nuovi derivati della idrazina realizzati dalla presente invenzione sono composti aventi la formula generale
in cui
Y indica CO oppure S02;
R1 indica alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile inferiore, inferiore cicloalchil-inferiore alchile, arile oppure aril-inferiore alchile; R2 indica alchile inferiore, alogeno-inferiore alchile, aril-inferiore alchile, aril-inferiore alchenile oppure arile, quando Y indica S02 e indica alchile inferiore, alogeno-inferiore alchile, alcossi inferiore, inferiore alcossicarbonile, acile, cicloalchile inferiore, arile, aril-inferiore alchile, arilinferiore alcossi oppure quando Y indica CO; e
R3 indica idrogeno, alchile inferiore eventualmente sostituito con un gruppo ciano, amminico, con ossidrile, alcossi inferiore, alcossicarbonile inferiore, eterociclile, oppure etero.ciclilcarbonile, alchenile inferiore, alchinile inferiore, cicloalchile inferiore, cicloalchile inferiore-alchile inferiore, aril-inferiore alchile, aril-inferiore alchenile, arile oppure eterociclile; oppure
R2 e R3 insieme formano il residuo di un gruppo di una ammide citrica, di un aimmide ciclica, di una solfonammide ciclica oppure di uretano ciclico a 5, 6 oppure 7 membri;
R4 indica alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile inferiore, inferiore cicloalchile-inferiore alchile oppure n gruppo di formula X-arile, X-eteroarile oppure
X indica un gruppo distanziatore;
ciascuno singolarmente indicano idrogeno, alchile inferiore oppure aril-inferiore alchile; e
insieme rappresentano un gruppo alchilene inferiore, in cui un gruppo metilene è eventualmente sostituito con un eteroatomo;
e loro sali farmaceuticamente accettabili.
I derivati della idrazina realizzati dalla presente invenzione sono inibitori della cessione del fattore di necrosi dei tumori alfa e del fattore di crescita trasformante dalle cellule. Essi inibiscono inoltre la proliferazione di cheratinociti . Pertanto, i .derivati della idrazina della presente invenzione possono venire usati come farmaci, in particolare nel trattamento di infiammazioni, febbre, emorragia, sepsi, artrite reumatoide, osteoartrite, sclerosi multipla e psoriasi.
Contrariamente a derivati dell'acido idrossammico strutturalmente correlati, i derivati della idrazina realizzati dalla presente invenzione presentano un'attività inibitrice soltanto debole contro il gruppo di enzimi costituiti da metallo proteinasi di matrice (MMP) come collagenasi, stromelisine e gelatinasi .
Come viene qui usato, l'espressione 'alchile inferiore' da solo oppure in combinazione come per esempio in 'alogeno-inferiore alchile' e 'inferiore cicloalchile-inferiore alchile' indica un gruppo alchile a catena lineare oppure a catena ramificata avente fino a 7 atomi di carbonio, preferibilmente fino a 4 atomi di carbonio, per esempio metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec.butile, tert-butile', n-pentile e n-esile. Un esempio di un gruppo alogeno-inferiore alchile è triflurometile.
L'espressione 'alcossi inferiore', da sola oppure in combinazione come in 'inferiore alcossicarbonile' indica un gruppo alchile inferiore come definito sopra che è legato tramite un atomo di ossigeno, per esempio metossi, etossi, n-propossi, isopropossi, n-butossi, isobutossi e tert-butossi. Metossicarbonile, etossicarbonile e simili sono esempi di gruppi inferiore-alcossicarbonile.
L'espressione 'cicloalchile inferiore', da solo oppure in combinazione come in inferiore cicloalchilinferiore alchile', indica un gruppo cicloalchile contenente da 3 a 7 atomi di carbonio, ossia ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, e cicloeptile. Esempi di gruppi inferiore cicloalchil-inferiore alchilici sono ciclopropilmetile, 2-ciclobutiletile e 3-cicloesilpropile.
L'espressione 'alchenile inferiore' da solo oppure in combinazione come in 'aril-inferiore alchenile’, indica un gruppo alchenile che contiene da 2 a 7 atomi di carbonio, per esempio allile, vinile e butenile e l'espressione ’alchinile inferiore’ indica un gruppo alchinile contenente da 2 a 7 atomi di carbonio, per esempio propargile oppure butinile .
L'espressione 'alchilene inferiore' indica un gruppo alchilene contenente da 2 a 6 atomi di carbonio, per esempio dimetilene, trimetilene, tetrametilene, ecc. Così, R7 e R8 insieme .con l'atomo di carbonio al quale sono legati possono rappresentare per esempio un anello del ciclopentano, del cicloesano oppure un anello tetraidropiranile.
L'espressione ’acile' indica un gruppo acile derivato da un acido alcancarbossilico inferiore ossia un acido alcancarbossilico che contiene fino a 6 atomi di carbonio, oppure da un acido carbossilico aromatico. Esempi di tali gruppi acilici sono acetile, propionile, butirrile, isobutirrile, pivaloile, benzoile, p-clorobenzoile e simili.
L'espressione 'arile' indica fenile oppure naftile eventualmente sostituito con alogeno, ossia fluoro, cloro, bromo oppure iodio, con alchile inferiore, alcossi inferiore, trifluorometile, ossidrile, inferiore alcossicarbonile, con nitro-gruppo, fenile o simili, per esempio fenile,
e simili sono esempi tipici di
gruppi aril-inferiore alchilici e benzilossi, 4- sono esempi tipici di gruppi aril-inferiore alcossi. 2-Fenilvinile e 3-fenilallile possono venire citati,come esempi dì gruppi aril-inferiore alchenile.
Il termine 'eterociclile' indica un gruppo eterociclico saturo oppure parzialmente insaturo, a 4, 5, oppure 6 membri oppure un gruppo eterociclico aromatico a 5 oppure a 6 membri che è collegato tramite un atomo di carbonio oppure un atomo di azoto secondario (ossia -NH-), che contiene uno o più etero-atomi scelti tra azoto, zolfo e ossigeno e che eventualmente è sostituito per esempio con alogeno, alchile inferiore, alcossi inferiore e/o osso e/o è eventualmente benzo-condensato. Esempi di gruppi
benzotiazolile, indolile, isoindolile, chinolile e isochinolile.
Il termine 'eterocìclilcarbonile' indica un gruppo eterociclile come precedentemente definito, che è collegato a C(0) tramite un atomo di azoto secondario. Un esempio tipico di un tale gruppo eterociclilcarbonile è morfolinocarbonile.
Il termine ’eteroarile' indica un gruppo eterociclico aromatico che rientra nella definizione di 'eterociclile'.
Il gruppo di ammide ciclica, immide ciclica, solfonammide ciclica oppure uretano ciclico formato da R2, R3 e dagli atomi ai quali essi sono legati, ossia l'atomo di carbonio oppure di zolfo, di Y, e rispettivamente l’atomo di azoto, possono essere per esempio un gruppo avente le formule (a)-(g) riportate qui di seguito, in cui n indica i numeri 3, 4 oppure 5 e R* e Rb, insieme formano il resto di un anello aromatico oppure di un anello di un cicloalcano
Gruppi distanziatori preferiti indicati con X sono gruppamenti di formule
I composti di formula I formano sali farmaceuticamente accettabili con basi come idrossidi di metalli alcalini, per esempio idrossido di sodio e idrossido di potassio, idrossidi di metalli alcalinoterrosi per esempio idrossido di calcio, idrossido di bario e idrossido di magnesio e simili. Quei composti di formula I che sono basici possono formare sali farmaceuticamente accettabili con acidi inorganici, per esempio con acidi alogenidrici come acido cloridrico e acido bromidrico, con acido solforico, acido nitrico e acido fosforico e con acidi organici, per esempio con acido acetico, acido tartarico, acido succinico, acido fumarico, acido maleico, acido malico, acido salicilico, acido citrico, acido metansolfonico e acido p-toluensolfonico.
Si deve notare che sebbene le formule qui presentate formano i rispettivi composti nella loro struttura stereochimica assoluta, l'invenzione comprende non soltanto gli ’stereoisomeri illustrati, ma anche i corrispondenti racemati e le corrispondenti miscele di diastereoisomeri. Inoltre, quando il gruppo distanziatore indicato con X contiene un doppio legame olefinico, come in questo può avere, la configurazione (E) oppure (Z), preferibilmente la coniifugazione'(E).
Composti di formula I preferiti sono quelli nei quali Y indica CO e R2 indica alcossi inferiore, in particolare metossi, oppure Y indica S02 e R2 indica alchile inferiore, in particolare metile. R1 preferibilmente indica alchile inferiore, in particolare isobutile. R3 preferibilmente indica alchile inferiore, in particolare isobutile oppure 2-metilbutile, alchenile inferiore, in particolare 2-metilallile, aril-inferiore alchile, in particolare benzile non sostituito oppure arile, in particolare fenile non sostituito. R* preferibilmente indica un gruppo di formula X-arile, in particolare quando X indica un gruppo distanziatore di formula e arile indica fenile non sostituito.
Composti di formula I particolarmente preferiti sono:
Secondo il procedimento realizzato dalla presente invenzione, i nuovi derivati della idrazina definiti in precedenza vengono fabbricati scindendo il gruppo di protezione indicato con R9 da un composto di formula generale
in cui Y, R1, R2, R3 e R4 hanno il significato indicato in precedenza e R9 indica un gruppo di protezione; e se si desidera, trasformando un composto di formula I ottenuto in un sale farmaceuticamente accettabile.
Il gruppo di protezione rappresentato con R9 in un composto di formula II può essere qualsiasi gruppo di protezione tradizionale però preferibilmente è tetraidropiranile, 4-metossibenzile, benzile oppure tri (inferiore alchil)silile, in particolare tert.-butildimetilsilile .
La scissione del gruppo di protezione rappresentato con R9 da un composto di formula II viene effettuata secondo metodi di per sè noti. Per esempio, il gruppo tetraidropiranile può venire scisso mediante trattamento con un acido solfonico, per esempio acido metansolfonico oppure acido p-.toluensolfonico in un alcanolo inferiore per esempio metanolo. La scissione del gruppo 4-metossibenzile può venire effettuata per esempio impiegando acido trifluoroacetico . Si può utilizzare una idrogenolisi in presenza di un catalizzatore, per esempio palladio e in un alcanolo inferiore, per esempio metanolo, per la scissione del gruppo di protezione benzile. Un gruppo di protezione tri(inferiore alchil)silile può venire scisso impiegando acqua oppure un pH basso; questa scissione avvenendo tipicamente durante la lavorazione del rispettivo composto di formula II dal mezzo in cui esso viene preparato (ossia la scissione avviene in situ).
La trasformazione dei composti di formula I ottenuti in sali farmaceuticamente accettabili viene effettuata mediante trattamento con un acido adatto oppure con una base adatta in modo noto.
I composti di formula II usati come sostanze di partenza nel procedimento precedente sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione. Essi possono venire preparati, mediante diversi metodi come vengono illustrati negli schemi di reazione che seguono in cui Y, R1, R2, R3, R4 e R9 hanno i significati indicati in precedenza,
indica tert-butile e Me indica metile.
Considerando lo schema di reazione A, nel primo stadio, si fa condensare un composto di formula III con idrazina oppure con 'una idrazina sostituita di formula IV ottenendo una idrazide di formula V. Questa condensazione viene effettuata in condizioni note delle reazioni di copulazione di peptidi e impiegando reagenti di copulazione di per sè noti per tali copulazioni, per. esempio 1-idrossibenzotriazolo in presenza di cloridrato della 1-etil-3-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide .
Si fa quindi reagire una idrazide di formula V o con un cloruro di formula VI o con una anidride di formula VII ottenendo un composto di formula VIII. Questa reazione viene effettuata in modo di per sè noto, per esempio in un solvente organico che è inerte nelle condizioni della reazione e in presenza di una base organica a circa 0°C fino a circa temperatura ambiente. Adatti solventi sono idrocaburi alogenati, per esempio diclorometano. Esempi di basi organiche che possono venire usate sono tri(inferiore alchil)ammino per esempio trietilammina, piridina, 4-dimetilamminopiridina e simili. Quando la base è liquida nelle condizioni di reazione può venire usata in eccesso e in questo caso essa può servire come unico solvente.
Successivamente, nello stadio successivo, da un composto di formula Vili si elimina il gruppo di protezione con acido trifluoroacetico (TFA) ottenendo un acido carbossilico di formula IX. Questa reazione di deprotezione viene effettuata in modo di per sè noto per esempio in un solvente organico che è inerte nelle condizioni della reazione, per esempio un idrocarburo alogenato per esempio diclorometano circa a temperatura ambiente.
Infine, un acido carbossilico di formula IX viene trasformato in una sostanza di partenza di formula II mediante condensazione con una idrossilammina O-protetta di formula X. Questa condensazione viene effettuata in modo di per sè noto per le azioni di copulazione di peptidi e impiegando reagenti di copulazione convenzionali per esempio 1-idrossibenzotriazolo in presenza di cloridrato della l-etil-3-(3-dimetilamminopropil) carbodiimmide.
Se si desidera, i composti presenti nello schema di reazione A oppure preparati mediante lo schema di reazione A possono venire intertrasformati oppure sostituiti .
Così, un composto di formula V, in cui R3 rappresenta idrogeno può venire trasformato in un corrispondente composto di formula V, in cui R3 rappresenta alchile inferiore, alchenile inferiore, alchinile inferiore, cicloalchile inferiore oppure aril-inferiore alchile in modo di per sè noto. Per esempio, un composto di formula V, in cui R3 rappresenta idrogeno può venire fatto condensare con un'aldeide di formula generale in cui R30 indica alchile inferiore, alchenile inferiore, alchinile inferiore, cicloalchile inferiore, aril-inferiore alchile oppure arile per esempio in presenza di acido p-toluensolfonico e di setacci molecolari e la immina sostituita che si ottiene può venire sottoposta a riduzione, preferibilmente in situo impiegando un cianoboroidruro di un metallo alcalino, in particolare cianoboroidruro di sodio. Come alternativa, un composto di formula V, in cui R3 rappresenta idrogeno può venire fatto reagire con una anidride ciclica di form ula generale
in cui n ha il significato indicato in precedenza, per esempio anidride glutarica, opportunamente in presenza di una base organica, per esempio una tri (inferiore alchile)ammina come trietilammina e in un solvente organico che è inerte nelle condizioni della reazione, per esempio un idrocarburo aromatico come benzene, toluene, ecc., ad una temperatura elevata, opportunamente alla temperatura di riflusso della miscela di reazione. Si ottiene così un composto di formula Vili in cui R2, R3 e gli atomi ai quali essi sono collegati insieme indicano un gruppo di formula (c) riportata qui in precedenza.
Un composto di formula II, in cui R3 rappresenta idrogeno, può venire trasformato in un corrispondente composto di formula II, in cui R30 ha il significato indicato in precedenza mediante reazione con un composto noto di formula generale R30-X, in cui R30 ha il significato indicato in precedenza e X rappresenta un alogeno, opportunamente in presenza di una base, per esempio un carbonato di un metallo alcalino come carbonato di sodio oppure carbonato di potassio e in un solvente organico che è inerte nelle condizioni della reazione, per esempio dimetilformammide.
Inoltre, un composto di formula VIII, in cui R4 rappresenta ftalimmido-inferiore alchile può venire trattato con idrato di idrazina, opportunamente in un solvente organico che è inerte nelle condizioni della reazione, per esempio un alcanolo inferiore come metanolo oppure etanolo, circa a temperatura ambiente, e il prodotto ottenuto, un composto corrispondente alla formula VIII, però in cui R4 rappresenta amminoinferiore alchile, può venire fatto reagire con un opportuno acido carbossilico (etero)aromatico oppure con un alogenuro di un acido solfonico, con un isocianato (etero)aromatico oppure con un acido carbossilico (etero)aromatico in presenza di un reagente di copulazione in presenza di una base in modo di introdurre il gruppo R4 desiderato.
Gli acidi carbossilici di formula IX nello schema di reazione A sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.
I composti di formula III usati nello schema di reazione A, quando essi sono composti non noti oppure analoghi di composti noti possono venire preparati come descritto negli esempi che seguono oppure in analogia ad essi. Inoltre, i composti di formula IV, VI, VIII e X usati anche essi nello schema di reazione A e anche le aldeidi di formula R30-CHO e le anidridi cicliche di formula XI sono composti noti oppure analoghi di composti noti.
Considerando lo schema di reazione B, il primo stadio comprende la trasformazione di un acido carbossilico di formula III in un corrispondente estere metilico di formula XII. Ciò viene effettuato in modo noto, per esempio mediante reazione con metanolo in presenza di una base organica terziaria come 4-dimetilamminopiridina e con un agente di condensazione, per esempio una diimmide dome l-etil-3-(3-dimetilamminopropil )carbodiimmide.
Quindi, dall'estere metilico di formula XII si elimina il gruppo di protezione in corrispondenza del gruppo tert-butossicarbonile mediante trattamento con acido trifluoroacetico. Questa reazione di deprotezione viene effettuata in modo di per sè noto, per esempio in un solvente organico che è inerte nelle condizioni della reazione come un idrocarburo alogenato per esempio diclorometano a circa a temperatura ambiente.
Il composto di formula XIII che si ottiene successivamente viene fatto condensare con una idrossilammina O-protetta di formula X ottenendo un composto di formula XIV. Questa condensazione viene effettuata in modo di per sè noto per le reazioni di copulazione di peptidi ed impiegando reagenti di copulazione convenzionali per esempio 1-idrossibenzotriazolo in presenza di cloridrato della l-etil-3-(3-dimetilamminopropil-carbodiimmide .
Nello stadio successivo si fa reagire un composto di formula XIV con trimetilalluminio e con idraziona oppure con una idrazina sostituita di formula IV ottenendo un composto di formula XV. Questa reazione viene effettuata opportunamente in un solvente organico che è inerte nelle condizioni di reazione,, per esempio un idrocarburo alogenato come diclorometano e ad una temperatura nell'intervallo approssimativo compreso tra la temperatura ambiente e 60°C .
Infine, la sostanza di partenza desiderata di formula II viene ottenuta facendo reagire un composto di formula XV con un cloruro di formula VI oppure con una anidride di formula VII. Questa reazione viene effettuata in modo noto per esempio in un solvente organico che è inerte nelle condizioni della reazione e in presenza di una base organica a circa 0°C fino a circa la temperatura ambiente. Adatti solventi sono idrocarburi alogenati per esempio diclorometano. Esempi di basi organiche che possono venire usate sono tri(inferiore alchile)ammine, per esempio trietilammina, piridina, 4-dimetilamminopiridina e simili. Quando la base è liquida nelle condizioni di reazione essa può venire usata in eccesso e in questo caso può servire contemporaneamente come solvente.
Nel primo stadio dello schema di reazione C, un acido carbossilico di formula XVI viene attivato per esempio mediante trattamento con ossalil cloruro e quindi viene fatto reagire con una idrazina sostituita di formula XVII ottenendo un composto di formula XVIII. Questa reazione viene effettuata opportunamente in presenza di una base, in particolare un'ammina organica terziaria come trietilammina e in un solvente organico che è inerte nelle condizioni di reazione, per esempio un idrocarburo alogenato come diclorometano a circa 0°C.
Successivamente un composto di formula XVIII viene trasformato nella sostanza di partenza desiderata di formula II mediante reazione con trimetilalluminio e con una idrossilammina O-protetta di formula X. Questa reazione viene effettuata opportunamente in un solvente organico che è inerte nelle condizioni di reazione per esempio idrocarburo alogenato come diclorometano e ad una temperatura compresa tra circa la temperatura ambiente e circa 60°C.
Gli acidi carbossilici di formula XVI e le idrazine sostituite di formula XVII usati nello schema di reazione C sono composti noti oppure analoghi di composti noti che possono venire preparati in modo analogo ai composti noti.
Come indicato in precedenza, i derivati della idrazina realizzati dalla presente invenzione inibiscono la cessione di TNF e di TGF-α e anche la proliferazione di cheratinociti. Queste attività possono venire dimostrate adottando i saggi in vitro descritti qui di seguito.
Saggio A: Inibizione della cessione di TNF-α
Cellule THP1 sono state sottoposte a coltura nel mezzo RPMI 1640 integrato con antibiotici e con 10% di siero di vitello fetale, sono state raccolte mediante centrifugazione e sono state diluite fino a 5 x 10s cellule/ml nel mezzo di cui sopra integrato con tampone HEPES 20 mM. Porzioni (200 mi) della sospensione di cellule sono state seminate in piastre su piastre da coltura da 96 pozzetti e sono state fatte incubare per 0,5 ore a 37°c prima dell'aggiunta dei composti in esame. Questi ultimi sono stati sciolti in dimetil solfossido (DMSO) fino ad una concentrazione della soluzione madre di 1,2 mM e tale soluzione è stata diluita con una soluzione di salina tamponata con fosfato/DMSO al 10% in modo da ottenere i composti in esame in concentrazioni finali comprese tra 10-9 e 10-5 M, ciascuna concentrazione venendo esaminata in duplicato. Le cellule sono state fatte incubare con i composti in esame per 0,5 ore a 37°C, si è quindi aggiunto LPS (lipopolisaccaride batterico) fino ad una concentrazione di 2 mg/mg e si è continuata l'incubazione per 3 ore a 37°C in una atmosfera contenente 5% di C02 e con una umidità relativa del 95%. Dopo centrifugazione a 260 g per 10 minuti si è prelevata una porzione di ciascun surnatante e si è valutata la quantità di TNF-a mediante il saggio ELISA (R & D Systems Europe Ltd., Abingdon, Inghilterra) . La concentrazione del composto in esame che provoca una inibizione di circa 50% della cessione di TNF-α indotta con LPS (CIso) è stata calcolata dalla curva dose-risposta.
Saggio B: Inibizione della cessione di TGF-a
Questo saggio è una modificazione del metodo descritto da R.J. Coffrey, R. Derynk, J.N. Wilcox, T.S. Bringman, A.S. Goustin, H.L. Moses e M.R. Pittelkow, Nature (1987), 328, 816-820. Cheratinociti dell'epidermide umana normali (NHEK) (di neonati e di adulti) sono stati forniti da Clonetìcs Corporation, San Diego, California, USA e in corrispondenza del terzo passaggio sono stati seminati in piastre su piastre da coltura da 96 pozzetti in corrispondenza di 2 x 103 fino 104 cellule per pozzetto e sono state fatte crescere in un dispositivo di incubazione umidificato avente una atmosfera di C02 al 5% a 37°C per 5 giorni in un mezzo di crescita dei cheratociti privo di siero (KGM; Clonetics Corporation). I composti in esame sono stati sciolti in DMSO e quindi sono stati diluiti 10 volte in un mezzo basale per cheratinociti (KBM; Clonetics Corporation). Diluizioni in serie dei composti in esame sono state effettuate in DMSO al 10% in KBM ottenendo concentrazioni 12 volte più elevate rispetto alla concentrazione finale del saggio. Le diluizione del composto in esame (oppure sostanza veicolo soltanto come controlli) sono state aggiunte alle cellule e l'incubazione è stata quindi effettuata a 37°C per 0,5 ore. La cessione di TGF-α è stata quindi stimolata mediante aggiunta di 10 ng/ml di TPA (forbolo 12-miristato 13-acetato)..Dopo ulteriore incubazione a 37°C per 24 ore, si è misurato il contenuto di TGF-α del mezzo di coltura o mediante il saggio ELISA per TGF-α (Oncogene Science Ine., Uniondale, New York, USA) oppure mediante un sistema di rivelazione in base ad una elettrochemiluminescenza (Igen Ine., Gaithersburg, Maryland, USA) in cui si impiega TGF-α anti-umano (R & D Systems Europe Ltd). Si è quindi calcolata la concentrazione del composto in esame che ha inibito la cessione del TGF-α del 50% rispetto al controllo (CI50, nMoli).
Saggio C. Inibizione della proliferazione di cheratinociti
Questo saggio è un adattamento dei metodi descritti da T. Karashima, H. Hachisuka e Y. Sasaì, J. Dermatol. Sci., (1996), 12, 246-254 e A. Olaniran, B.S. Baker, J.J. Garioch, A.V. Powles e L. Fry, Arch. Dermatol. Res., (1995), 287, 231-236. Cheratinociti dell'epidermide umani normali (NHEK) (di neonati e adulti) sono stati seminati in piastre da coltura da 96 pozzetti in corrispondenza di 2 x IO3 cellule per pozzetto. Dopo attecchimento delle cellule alla piastra mediante incubazione per 24 ore in una camera di incubazione umidificata avente una atmosfera di C02 al 5% a 37°C in KGM privo di siero (vedi sopra), il mezzo è stato sostituito con KBM (vedi sopra) per 4 giorni allo scopo di interrompere la crescita delle cellule. I composti in esame sono stati sciolti in DMSO e quindi sono stati diluiti 10 volte in KBM. Si sono effettuate diluizioni in serie dei composti in esame in DMSO al 10% in KBM ottenendo concentrazioni 11 volte più elevate rispetto alla concentrazione finale del saggio. Le cellule sono state quindi riportate in KGM e si sono aggiunte immediatamente le diluizioni dei composti in esame (oppure soltanto la sostanza-veicolo per i controlli). Dopo incubazione per 3 giorni, le cellule sono state sottoposte ad impulsi con 1 μCi/pozzet ti 3H-timidina, attività specifica 5 Ci/mmoli (Amersham International pie, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK), per le ultime 16 ore. Le cellule sono state quindi staccate impiegando tripsina-EDTA e sono state raccolte. L'incorporazione della 3H-timidina come misura della proliferazione è stata determinata mediante tecniche di conteggio a scintillazione. Si è calcolata la concentrazione del composto in esame che ha inibito l'incorporazione della 3H-timidina del 50% rispetto al controllo (CI50, nmoli).
I risultati ottenuti nei saggi precedenti con i composti rappresentativi di formula I sono raccolti nella tabella che segue.
I derivati della idrazina realizzati dalla presente invenzione possono venire usati come farmaci per esempio sotto forma di preparati farmaceutici. I preparati farmaceutici possono venire somministrati per via orale, per esempio sotto forma di compresse, compresse rivestite, confetti, capsule di gelatina dura e morbida, soluzioni, emulsioni oppure sospensioni. Tuttavia, essi possono anche venire somministrati per via rettale, per esempio sotto forma di supposte oppure per via parenterale, per esempio sotto forma di soluzioni iniettabili.
Per la fabbricazione di preparati farmaceutici, i derivati della idrazina possono venire formulati con sostanze-veicolo inorganche oppure organiche inerti dal punto di vista terapeutico. Come tali sostanze-veicolo per compresse, compresse rivestite, confetti e capsule di gelatina rigida, si possono usare per esempio lattosio, amido di mais oppure suoi derivati, talco, acido stearico oppure suoi sali. Adatte sostanze-veicolo per capsule di gelatina morbida sono per esempio oli, cere, grassi vegetali, polioli semisolidi e liquidi e-simili, a seconda della natura dell'ingrediente attivo, tuttavia in generale nel caso delle capsule di gelatina morbida non sono necessarie sostanze-veicolo. Adatte sostanze-veicolo per la fabbricazione di soluzioni e sciroppi sono per esempio acqua, polioli, saccarosio, zucchero invertito, glucosio e simili. Adatte sostanze-veicolo per la fabbricazione di soluzioni iniettabili sono per esempio acqua, alcoli, polioli, glicerina, oli vegetali e simili. Oli, cere, grassi naturali e induriti, polioli semiliquidi e simili sono sostanze-veicolo adatte per la produzione di supposte.
I preparati farmaceutici possono anche contenere sostanze di conservazione, stabilizzanti, agenti umidificanti, emulsionanti, dolcificanti, coloranti, aromatizzanti, sali per regolare la pressione osmotica, sostanze-tampone, agenti di rivestimento oppure antiossidanti .
Farmaci che contengono un derivato della idrazina indicato in precedenza ed una sostanza-veicolo accettabile dal punto di vista terapeutico e anche un procedimento per la fabbricazione di tali farmaci sono anche essi oggetti della presente invenzione. Questo procedimento consiste nel trasformare in una forma di somministrazione galenica un composto di formula I oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile insieme con una sostanza-veicolo inerte dal punto di vista terapeutico e se si desidera, con uno o più ulteriori sostanze attive dal punto di vista terapeutico.
Un ulteriore oggetto dell'invenzione consiste nell'usare i derivati della idrazina realizzati dall'invenzione nel trattamento di malattie, in particolare nel trattamento di infiammazione, febbre, emorragia, sepsi, artrite reumatoide, osteoartrite, sclerosi multipla e psoriasi. Il dosaggio può variare entro ampi limiti e naturalmente verrà regolato a seconda delle esigenze individuali in ciascun caso particolare. In generale, nel caso di una somministrazione ad adulti, dovrebbe essere adatto un dosaggio giornaliero compreso tra circa 5 mg e circa 30 mg, preferibilmente compreso tra circa 10 mg e circa 15 mg, sebbene il limite superiore possa venire superato quando si considera che ciò sia opportuno. Il dosaggio giornaliero può venire somministrato sotto forma di una singola dose oppure in dosi suddivise.
Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione, la struttura dei prodotti e degli intermedi importanti è stata confermata mediante spettroscopia NMR.
Esempio 1
Una soluzione di 0,165 g di
in 4 mi di dimetilformammide anidra è stata raffreddata a 0°C sotto agitazione, sotto azoto e in successione si sono aggiunti 0,09 g di 1-idrossibenzotriazolo e 0,09 g di
Dopo aver sottoposto ad agitazione per 40 minuti a 0°C, la soluzione è stata trattata con 0,18 g di
e la miscela è stata lasciata arrivare a temperatura ambiente e quindi è stata sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato e soluzione acquosa al 5% di dicarbonato di sodio; Lo strato in acetato di etile è stato lavato in successione con acqua, acido solforico 2M, con acqua e con soluzione di cloruro di sodio e quindi è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato evaporato ottenendo una gomma di colore rosa pallido dalla quel in seguito a cristallizzazione da etere si sono ottenuti 0,05 g di
sotto forma di un solido di colore biancastro.
MS = 476 (M+H)
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 10% del solvente B per 5 minuti aumentando fino a 90% di solvente B da 5 minuti fino a 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 16,77 minuti." Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B:
3 , Colonna tipo: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 0,35 g di acido
nico, preparata in modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (i) e (ii), in 5 mi di dimetilformammide, è stata raffreddata a 0°C ed è stata trattata in successione con 0,1 mi di
La soluzione
è stata lasciata riscaldare a temperatura ambiente ed è stata sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato e soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio. Lo strato in etil acetato è stato lavato in successione con acqua, con soluzione di acido citrico al 5%, con acqua e con soluzione satura di cloruro di sodio, è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro ed è stato evaporato. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice impiegando per la eluizione, esano/etil acetato (6:1). Si sono ottenuti 0,41 g di un olio di colore giallo dal quale dopo cristallizzazione da esano/etere si 'sono ottenuti 0,255 g di
sotto forma di un solido
bianco .
MS: 439 (M+H)+.
(ii) Una soluzione di 0,19 g del prodotto della parte (i) in 3 mi di piridina è stato raffreddato a 0°C e si sono aggiunti 0,15 g di metansolfonil cloruro. La soluzione è stata lasciata a sè a temperatura ambiente ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato ripartito tra etil acetato e acido solforico 2N e lo strato in etil acetato .è stato lavato in successione con acido solforico 2M, con acqua, con soluzione acquosa al 5% i bicarbonato di sodio e con soluzione satura di cloruro di sodio. Dopo anidrificazione su solfato di magnesio anidro, il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida impiegando per la eluizione esano/etil acetato (6:1). Si sono ottenuti 0,19 g dì
sotto forma di un solido bianco.
MS: 517 (M+H)+.
(iii) Una soluzione di 0,19 g del prodotto ottenuto dalla parte (ii) è stata sciolta in una miscela di 8 mi di diclorometano e 4 mi di acido trifluoroacetico ed è stata lasciata a sè a temperatura ambiente per 5 ore. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato di nuovo evaporato da toluene. Questo procedimento è stato ripetuto ancora due volte ottenendo un residuo. Questo è stato triturato con etere ed il solido è stato filtrato. Si sono ottenuti 0,165 g di [
sotto forma di un solido bianco.
MS : 461 (M+H ) .
Esempio 2
Una soluzione di 0,095 g di
zide in una miscela di 10 mi di metanolo e 5 mi di diclorometano, è stata trattata con 0,043 mg di acido 4-toluensolfonico. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 3 ore a temperatura ambiente e quindi il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato ripartito tra etil acetato e acqua. Lo strato in etil
acetato è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato triturato con etere ottenendo 0,051 g di (E)-
sotto forma di un solido bianco.
MS: 474 (M+H)+.
J=7,5 Hz).
HPLC: Eluizione a gradienti impiegando il solvente A contenente 10% di solvente B per 5 minuti aumentando fino a 90% il solvente B da 5 minuti fino a 15 minuti: portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 16,76 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/O,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300 A.
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 5,19 g di 4-tert-butil idrogeno
2(R)-isobutil-succinato in 50 mi di tetraidrofurano anidro è stata raffreddata a -78°C sottoponendo ad agitazione sotto azoto. 5i sono aggiunti goccia a goccia 25 mi di una soluzione 2M di litio diisopropilammide in tetraidrofurano e la miscela è stata sottoposta ad agitazione a -78°C per 15 minuti. Si è quindi aggiunta goccia a goccia una soluzione di 5,55 g di cinnamil bromuro in 25 mi di tetraidrofurano anidro è si è lasciata arrivare la miscela a temperatura ambiente in modo graduale. Dopo aver sottoposto ad agitazione durante la notte, il tetraidrofurano è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato e soluzione di acido citrico al 5%. Lo strato in etil acetato è stato lavato ancora con due porzioni di soluzione di acido citrico al 5%, con acqua e con soluzione satura di cloruro di sodio e quindi è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato evaporato ottenendo un olio di colore arancione. Questo è stato sciolto in 100 mi di esano al quale si sono aggiunti 2,35 g di cicloesilammina. La miscela è stata lasciata a sè per 2 ore ed il solido formato è stato raccolto mediante filtrazione. Il solido è stato posto in sospensione in etil acetato ed è stato sottoposto a sbattimento con due porzioni di acido solforico 2M ottenendo una soluzione limpida. La soluzione in etil acetato è stata lavata due volte con acqua e quindi con soluzione satura di cloruro di sodio e successivamente è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro. Dopo evaporazione del solvente si sono ottenuti 6,41 g di acido
metilvalerianico sotto forma di un solido di colore nocciola chiaro.
(ii) Il prodotto ottenuto nella parte (i) è stato sciolto in 50 mi di tetraidrofurano anidro, è stato raffreddato a -78°C sotto agitazione e goccia a goccia si sono aggiunti 20,5 mi di una soluzione 2M di litio diisopropilammide in tetraidrofurano. Dopo aver sottoposto ad agitazione per 1,75 ore a -78°C, si sono aggiunti goccia a goccia 8 mi di metanolo. La miscela è stata lasciata arrivare a temperatura ambiente gradualmente e quindi è stata sottoposta ad agitazione durante la notte. Il tetraidrofurano è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato e soluzione di acido nitrico al 5%. Lo strato·in etil acetato è stato lavato in successione ancora con due porzioni di soluzione di acido citrico, con due porzioni di acqua e con una soluzione satura di cloruro di sodio e quindi è stato
anidrificato su solfato di magnesio. Dopo evaporazione si è ottenuto un olio di colore arancione che conteneva una miscela degli isomeri 1(S),2(R) e 1 (R),2(R) acdo [ (t t )
Il procedimento di epimerizzazione di cui sopra è stato ripetuto tre volte ottenendo una miscela sostanzialmente arricchita nell'isomero 1(S),2(R). Il prodotto grezzo è stato sciolto in 100 mi di esano e la soluzione è stata trattata con 1,9 g di cicloesilammina. Dopo aver lasciato a sè per 3 ore, il sale precipitato è stato filtrato ed essiccato. Si sono ottenuti 5,53 g di un solido di colore crema pallido che è stato trasformato nell'acido libero mediante un procedimento analogo a quello descritto in (i). Si sono ottenuti 4,36 g di acido
forma di un solido giallo.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (i), partendo da 0,7 g di acido carbossilico preparato nella parte (ii) di questo esempio si sono ottenuti 0,466 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 437 (M+ H)+.
(iv) Un modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parti (ii) e (iii), partendo da 0,15 g di (E)-
si sono ottenuti 0,14 g di
sotto
forma di un solido bianco.
(v) L'acido carbossilico preparato nel paragrafo precedente, è stato sciolto in 3.mi di dimetilformammide, è stato raffreddato a 0°C ed è stato trattato in successione con 0,064 g di 0
e con 0,061 g di
cloridrato della
La miscela è stata lasciata arrivare a temperatura ambiente ed è stata sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente è stato evaporato, ed il residuo è stato ripartito tra una soluzione di acido citrico al 5% ed etil acetato. Lo strato in etil acetato è stato lavato con acqua, con soluzione di bicarbonato di sodio al 5% e con soluzione satura di cloruro di sodio, quindi è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro ed è stato evaporato. Il solido bianco ottenuto è stato triturato con etere ed è stato filtrato ottenendo 0,095 g di
Esempio 3
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo-da 0,05 g di benzil
zato si sono ottenuti 0,032 g di benzil 3-[2(R)-
sotto forma di un solido di colore crema pallido.
MS: 532 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 10% di solvente B per 10 minuti aumentando fino a 80% il solvente B in un periodo di tempo compreso tra 10 minuti e 20 minuti; portata di flusso
1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 19,71 minuti. Solvente A: H20/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna; HYPERPEP 300A.
Il benzil
usato come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) 0,5 g di
preparata come descritto nell'esempio 1, parte (i) sono stati sciolti in 10 mi di dietiletere e sono stati sottoposti ad agitazione con 10 mi di soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio e con 1,0 mi di benzil cloroformiato. Dopo 24 ore, lo strato in etere è stato separato, è stato lavato con soluzione satura di cloruro di sodio ed è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro. Dopo allontanamento del solvente, il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice, impiegando per la eluizione esano/etil acetato (9:1). Si sono ottenuti 0,767 g di benzil
sotto forma di un solido bianco.
MS: 573 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iv) e (v) partendo da 0,115 g del fenilcarbazato preparato nel paragrafo precedente, si sono ottenuti 0,115 g di
sotto forma di una gomma incolore.
Esempio4
idrazide
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,09 g di 2'-
si sono ottenuti 0,062 g di
-fenilvaleroidrazide sotto forma di un solido bianco.
MS: 440 (M+H)*.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 25% di solvente B per 5 minuti e quindi aumentando fino a 60% di solvente B in un periodo compreso tra 5 minuti e 20 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 14,97 minuti.
Solvente A: HaO/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) Una miscela di 0,2 g di
, preparata come descritto nell'esempio 1, parte (i), 0,3 mi di anidride acetica e 0,35 mi di N-metilmorfolina in 2 mi di diclorometano.è stata lasciata a sè a temperatura ambiente per 3 giorni. Il diclorometano è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato e soluzione di bicarbonato di sodio al 5%. La soluzione in etil acetato è stata lavata con soluzione di bicarbonato di sodio al 5%, con acqua, con soluzione di acido citrico al 5%, con acqua e con soluzione satura di cloruro di sodio e quindi è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice, impiegando per la eluizione esano/etil acetato (1:1). Si sono ottenuti 0,21 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS : 481 (M+H) .
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iv) e (v), partendo da 0,21 g della idrazide preparata nel paragrafo precedente, si sono ottenuti 0,09 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS : 52 ( ) .
Esempio 5
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,11 g di
dopo lavaggio della soluzione
in etil acetato del prodotto con soluzione acquosa al 2% di bicarbonato di sodio per ottenere la base libera, si sono ottenuti 0,052 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 475 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 10% del solvente B per 5 minuti, aumentando fino a 90% del solvente B in un periodo compreso tra 5 e 20 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 16,20 minuti. Solvente A; H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,85% TFA, tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti· (iii)-(v) partendo dall'acido
si è ottenuta
la
( p ) e sotto forma di un solido bianco.
Esempio 6
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,086 g di
dopo lavaggio della soluzione in etil acetato del prodotto con una soluzione acquosa al 2% di dicarbonato di sodio, si sono ottenuti 0,045 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 531 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B per 5 minuti e quindi aumentando fino a 95% del solvente B in un periodo compreso tra 5 e 20 minuti; portata 1 mi/minuto. Tempo di ritenzione: 18,16 minuti. Solvente A: HaO/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente :
In modo analogo a quello descritto nell’esempio 2, parti (iii)-(v), partendo dall'acido
t
si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
Esempio7
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,05 g di
) , dopo lavaggio della soluzione in etil acetato del prodotto con soluzione acquosa al 2% di bicarbonato di sodio, si sono ottenuti 0,026 g di
e sotto forma di un solido bianco.
MS: 524 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 10% di solvente B per 5 minuti aumentando fino a 90% del solvente B in un periodo compreso tra 5 e 20 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 17,90 minuti. Solvente A: H20/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
e ( ) a usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell’esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da acido
la
l-
sotto forma di un
solido bianco.
Esempio 8
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,338 g di (E)
si sono ottenuti 0,195 g di
sotto forma di un solido di colore crema.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B per 5 minuti facendo aumentare fino a 95% del solvente B da 5 a 20 minuti; velocità di flusso 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 16,53 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da acido
si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
Esempio9
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2/ partendo da 0,37 g di
si sono ottenuti 0,192 g di
idrazide sotto forma di un solido.di colore crema. MS: 488 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,37 minuti. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata
come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (i), partendo da 0,7 g di acido
si sono ottenuti 0,5 g di
sotto forma di un solido di colore crema. MS: 451 (M+H)+.
(ii) Una soluzione di 0,15 g di
in 5 mi di diclorometano è stata trattata con 0,09 g di piridina e 0,1 g di anidride metansolfonica. Dopo agitazione per 1,5 ore si sono aggiunti ancora 0,05 g di piridina e 0,06 g di anidride metansolfonica e si è sottoposta ad agitazione la miscela anora per 2 ore. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato e soluzione di acido citrico al 5%, la soluzione in etil acetato è stata lavata con acqua, con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 5% e con soluzione acquosa satura di cloruro di sodio e quindi è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro. Dopo evaporazione del solvente, il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice, usando esano/etil acetato (6:1) per l'eluizione. Si sono ottenuti 0,16 g di
sotto forma di una gomma di colore giallo.
(iii) L'idrazide preparata nel precedente paragrafo è stata trattata in modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (iii) e quindi si è effettuato il trattamento come descritto nell'esempio 2, parte (v), ottenendo così la
, sotto forma di un solido di colore crema.
MS : 572 (M+H) .
Esempio 10
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,09 g di
p
si sono ottenuti 0,053 g di
sotto fomra di un solido di colore crema.
MS: 524 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,83 minuti.
Solvente A: H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
impiegata come sostanza di partenza, è stata preparata nel modo che segue:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio
si è ottenuta la
sotto forma di un solido di colore crema.
MS: 608 (M+H)+.
Esempio 11
In modo analogo a quello descritto nel primo
si sono ottenuti 0,29 g di
ca ba ) ]
sotto forma di un solido bianco.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,95 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente :
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 9, parti (i)-(iii), partendo dall'acido
si è ottenuta la
forma di un solido bianco.
MS: 588 (M+H)+.
Esempio 12
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,13 g di
si sono ottenuti 0,083 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 510 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo dì ritenzione: 12,37 minuti. Solvente A: H20/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell’esempio 2, parti (iii)-(v), partendo dall'acido
si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
Esempio13
In modo analogo a quello descritto nel primo
si sono ottenuti 0,06 g di
sotto forma di un solido giallo.
MS : 519 (M+H) .
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumetare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 mi /minuto. Tempo di ritenzione; 12,54 minuti. Solvente A: H20; solvente B; CH3CN. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
di partenza, è stata preparata nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da acido
si è ottenuta la
sotto forma di un
solido giallo.
Esempio 14
In modo uguale a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,1 g di
valeroidrazide, dopo lavaggio della soluzione della soluzione di prodotto in etil acetato con soluzione acquosa di bicarbonato di'sodio per ottenere la base libera, si sono ottenuti 0,035 g di
sotto forma di un
prodotto solido di colore crema.
MS: 439 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B per 5 minuti facendo aumentare fino a 95% del solvente B in un periodo compreso tra 5 e 20 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 15,67 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
e usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente.
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 4, parti (i) e (ii), partendo da
si è ottenuto la
valeroidrazide sotto forma di un solido bianco.
Esempio 15
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,122 g di
si sono ottenuti 0,033 g di (E)—2(R)—
sotto forma di un solido biancastro.
MS: 412 (M+H)+.,
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 10% di solvente B per 5 minuti facendo aumentare fino a 90% il solvente B per 5 minuti fino a 20 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 14,72 minuti. Solvente A: H20/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo che segue:
(i) Una miscela di 11 g di pentafluorofenolo e 4,12 g di 1,3-dicicloesilcarbodiimmide in 50 mi di esano è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 5 minuti. Il solido ottenuto -è stato filtrato, lavato con esano, essiccato e quindi aggiunto ad una
in 50 mi di dimetossietano. La miscela è stata lasciata a sè a 4°C durante la notte, quindi è stata filtrata per rimuovere la dicicloesilurea. Il filtrato è stato evaporato, il residuo è stato sciolto in 50 mi di diclorometano e alla soluzione ottenuta si sono aggiunti 3 ml di idrazina idrato. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 6 ore e quindi è stata lavata successivamente con soluzione di acido citrico al 5%, soluzione satura di bicarbonato di sodio, acqua e soluzione satura di cloruro di sodio, è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed è stata evaporata. Il residuo è stato triturato con esano/etil acetato (4:1) ed il solido ottenuto è stato filtrato. Si sono ottenuti 4,68 g di
sotto forma di un solido biancastro .
MS: 361 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 9, parti (ii) e (iii), partendo da 8,96 g di (
si sono ottenuti 2,83 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 482 (M+H)+.
(iii) Si è trattata una soluzione di 0,34 g dell'idrazide preparata nella parte (ii) in 7 mi di dimetilformammide con 0,126 g di metil ioduro e 0,293 g di carbonato di potassio anidro. La miscela è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 ore e le sostanze volatili sono state allontanate mediante evaporazione. Si è ripartito il residuo tra etil acetato e soluzione di acido citrico al 5%. Si è lavata la fase etil acetato con acqua e con soluzione satura di cloruro di sodio e quindi la si è anidrificata su solfato di magnesio anidro. Dopo evaporazione del solvente, si è purificato il residuo mediante cromatografia rapida su gel di silice usando esano/etil acetato (4:1) e quindi esano/etil acetato (2:1) per l'eluizione. Si·sono ottenuti 0,122 g di
sotto forma di un solido bianco.
Esempio 16
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,151 g di
si sono ottenuti 0,06 g di
sotto forma di un solido biancastro..
MS: 398 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 10% di solvente B per 5 minuti facendo aumentare fino a 90% di solvente B tra 5 minuti e 20 minuti; portata 1 ml/minurto. Tempo di ritenzione: 14,13 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/O,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio 17
Tn modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, da 0,183 g di
forma di un solido biancastro.
MS: 488 (M+H)+.,
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A
contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenz-ione: 12,18 minuti. Solvente A: H20/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
mediante reazione con benzilbromuro .
Esempio 18
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,105 g di
si sono ottenuti 0,061 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 518 (M+H)+.
HPLC : eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 35% di solvente B per 5 minuti, facendo aumentare fino a 85% di solvente B per 5 minuti fino a 20 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 7,20 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERSIL 300A.
Si è preparata la
mediante reazione con 4-metossibenzil bromuro.
Esempio 19
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,168 g di
si sono ottenuti 0,013 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 438 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,36 minuti. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
come sostanza di partenza come descritto nell'esempio 15, parte (iii) partendo da
- mediante reazione con allil bromuro.
Esempio 20
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,215 g di
si sono ottenuti 0,147 g di
sotto forma di un solido bianco.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,90 minuti. Solvente A:H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii) partendo da
mediante reazione con 4 -bromobenz i 1 bromuro .
Esempio 21
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, da 0,159 g di
si sono ottenuti 0,085 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 533 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% di solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,14 minuti. Solvente A: H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
mediante reazione con
4-nitrobenzil bromuro.
Esempio 22
In modo analogo a quello descritto nel primo
paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,13 g di
propargilvaleroidrazide si sono ottenuti 0,04 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 436 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 40% di solvente B facendo aumentare fino a
60% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 mi/minuto. Tempo di ritenzione: 11,04 minuti. Solvente A: H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (ili) partendo da
mediante reazione con propargil bromuro.
Esempio23
In modo analogo a quello descritto nel primo
si sono ottenuti 0,124 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 437 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,90 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TEA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza, in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
mediante reazione con broraoacetonitrile.
Esempio 24
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,158 g di (E)
MS: 502 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,90 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
mediante reazione con 2-bromoetil benzene.
Esempio25
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell’esempio 2, partendo da 0,187 g di
si sono ottenuti 0,127 g di
sotto forma di un solido bianco. MS: 557 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,03 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
p ) ] ]
mediante reazione con
N-bronometilftalimmide .
Esempio 26
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,134 g di
e si sono ottenuti 0,108 g di
o-
sotto forma di un solido bianco. MS: 571 (M+H)+.
HPLC : eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,56 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza, in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
mediante reazione con 2-bromoetilftalimmide .
Esempio27
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,159 g di
si sono ottenuti 0,103 g di
sotto forma di un solido bianco.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,12 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo che segue:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio
2, parti (i)-(v) partendo da 4-tert-butil idrogeno
sotto forma di un solido
bianco.
MS: 570 (M+H)+.
Esempio28
In modo analogo a quello descritto nel primo
paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,2 g di
si sono ottenuti 0,132 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 500 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,39 minuti. Solvente A: H2O/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (i)-(v), partendo da 4-tert-butil idrogeno
, si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS : 584 (M+H) .
Esempio 29
In modo analogo a quello descritto nel primo
si sono ottenuti 0,272 g di () (
sotto forma di un solido biancastro.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,41 minuti. Solvente A: H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA.
Si è preparata la
il 3b t il]2 ' ( t lf il) 4 til l id usata come sostanza di partenza nel modo che segue :
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da acido
si è ottenuta la
i id otto forma di un solido bianco.
MS : 636/638 (M+H) .
Esempio 30
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, da 0,35-g di
i sono ottenuti 0,272 g di (E)-
il-
sotto forma di un solido biancastro.
MS: 454 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 10% di solvente B per 5 minuti facendo aumentare a 90% del solvente B per 5 minuti fino a 20 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 16,56 minuti. Solvente A: H20/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERSIL 300A.
Si è preparata la
idrazide usata come sostanza di partenza nel modo seguente :
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da acido
si è ottenuta la
sol- sotto -forma di un solido bianco .
MS: 537 (M+H)+.
Esempio 31
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,149 g di
-pinso1-
116 g di
ilsotto forma di un solido bianco.
MS: 494 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 953⁄4 del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,67 minuti. Solvente A: H20/O,l% TFA," solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
lf il)4 til l id id mediante reazione con cicloesilmetil bromuro.
Esempio 32
In modo analogo a quello descritto del primo
f
si sono ottenuti 0,092 g di 2
di un solido bianco.
MS : 517 (M+H) .
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 10% di solvente B per 5 minuti facendo aumentare fino a 90% del solvente B per 5 minuti fino a 20 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 15,52 minuti. Solvente A: H20; solvente B: CH3CN. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da acido
si è ottenuta la 2(R)-
sotto forma di un solido bianco.
MS : 601 (M+H) .
Esempio 33
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,084 g di
nilvaleroidrazide si sono ottenuti 0,055 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 491 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B per 5 minuti facendo aumentare fino a 95% del solvente B per 5 minuti fino a 20 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 15,54 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la 2
usata come
sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) Si è trattata una soluzione di 0,705 g di
l il 4 il2 f il l i id in 15 mi di metanolo con 0,51 mi di idrato di idrazina. Si è sottoposta ad agitazione la miscela sotto azoto durante la notte e quindi la si è evaporata. Si è sottoposto ad agitazione il residuo con 25 mi di diclorometano/metanolo/acido actico/acqua (120:15:3: 2). Dopo 2 ore, il solido precipitato è stato rimosso mediante filtrazione ed il filtrato è stato evaporato. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia su gel di -silice 60 usando diclorometano/metanolo/acido acetico/acqya (240:24:3:2) per l'eluizione. Le frazioni contenenti il prodotto amminico sono state riunite ed evaporate ed il residuo è stato sciolto in 30 mi di diclorometano ed è stato lavato con tre porzioni da 10 mi di soluzione satura di bicarbonato di sodio. Dopo anidrìfreazione su solfato di sodio anidro, la soluzione è stata evaporata ottenendo cosi 0,42 g di t-
sotto forma di un materiale
espanso di colore giallo pallido.
MS: 428 (M+H)V
(ii) Una miscela di 0,42 g dell’ammina preparata nella parte (i) e di 0,138 g di acido benzoico in 7 mi di dimetilformammide è stata raffreddata a 0°C sotto agitazione e si sono aggiunti 0,335 g di
si è lasciato che la miscela tornasse a temperatura ambiente e la si è sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato e soluzione satura di bicarbonato di sodio. Lo strato in etil acetato è stato lavato successivamente con soluzione satura di bicarbonato di sodio, soluzione di acido citrico al 53⁄4, acqua e soluzione satura di cloruro di sodio e quindi è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro. L'etil acetato è stato evaporato ed il residuo è stato triturato con una miscela di etere ed esano ottenendo così 0,331 g di
sotto forma di un
prodotto solido di colore biancastro.
MS: 532 (M+H)+.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da
si è ottenuta la 2(R)-
sotto forma di un prodotto solido bianco.
MS: 575 (M+H)+.
Esempio34
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,195 g di
si sono ottenuti 0,127 g di
sotto forma di un solido di colore crema.
MS: 560 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,69 minuti. Solvente AA H20/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 33, parti (ii) e (iii), partendo da
si è ottenuta la
sotto forma di un prodotto solido biancastro.
MS: 644 (M+H)+.
Esempio35
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo-da 0,1 g di
si sono ottenuti 0,041 g di
sotto forma di un solido biancastro. MS: 498 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 mi/minuto. Tempo di ritenzione: 10,14 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
zide usata come sostanza di partenza nel modo
seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio
33, parti (ii) e (iii), partendo da
() ( (
e e da acido
caboss , si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 582 (M+H)+.
Esempio36
In modo analogo a quello descritto nel primo
paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,2 g di
si sono ottenuti 0,115 g
di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 497 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A
contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a
95% di solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,39 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA;· solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 33, parti (ii) e (iii), partendo da
si è ottenuta la
fenilvaleroidrazide sotto forma di un solido bianco. MS: 581 (M+H)+.
Esempio 37
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,157 g di
fenilvaleroidrazi.de si sono ottenuti 0,072 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 507 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione·: 10,91 minuti. Solvente A: H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
'- usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) Una miscela di 0,8 g di
preparata come descritto nell'esempio 33, parte (i), 0,325 mi di N,N-diisopropiletilammina e 0,21 mi di fenil isocianato in 10 mi di dimetiiformammide, è stata sottoposta ad agitazione a 60°C sotto azoto per 2,5 ore. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato e acido cloridrico 1M. La soluzione in etil acetato è stata separata e lavata con soluzione
di bicarbonato di sodio e con soluzione satura di cloruro di sodio, è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed evaporata. Il residuo è stato triturato con dietil etere e si sono ottenuti 0,705 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 547 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo dall'idrazide preparata nel precedente paragrafo, si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco. MS: 590 (M+H)+.
Esempio38
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,28 g di
valeroidrazide sotto forma di un solido bianco.
MS: 533 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,65 minuti. Solvente A: H20/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 0,504 g di
me-
n 20 mi di diclorometano
è stata raffreddata a 0°C sotto agitazione e si sono aggiunti 0,242 g di 2-tiofensolfonil cloruro. Si è lasciato che la miscela arrivasse a temperatura ambiente e la si è sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato e soluzione di acido citrico acquosa al 5%. Lo strato di etil acetato è stato lavato con soluzione satura di bicarbonato di sodio e quindi con soluzione satura di cloruro di sodio, è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro ed evaporato. Il residuo è stato triturato con etere e si sono ottenuti 0,487 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 574 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo dall·'idrazide preparata nel paragrafo precedente, si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 581 (M+H)+.
Esempio39
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,1 g di
si sono ottenuti 0,051 g di (E)-
sotto
forma di un solido bianco.
MS: 550 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,62 minuti. Solvente A: H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
e usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) In modo analogo a.quello descritto nell'esempio 1, parti (ii), partendo da 0,3 g di
sotto forma di un solido bianco .
MS: 591 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (iii), e nell'esempio 2, parte (v), dall'idrazide preparata nel precedente paragrafo, si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
Esempio40
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,098 g di
si sono ottenuti 0,054 g di (E)-
sotto forma di un solido biancastro.
MS: 460 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,72 minuti. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata
come sostanza di partenza nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (i)-(v), partendo da 4-tert-butil idrogeno 2(R)-isopropilsuccinato si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 544 (M+H)+.
Esempio 41
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,23 g di
si sono ottenuti 0,09 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 438 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,29 minuti. Solvente AΑ H20/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 4, parti (i)-(ii), partendo da acido
preparato come descritto nell'esempio 2, parte (i).
Esempio42
Si è trattata una soluzione di 0,190 g di
fenilvaleroidrazide in una miscela di 2 mi di diclorometano e 0,5 mi di metanolo con 9 mi di acido metansolfonico. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 2 ore a temperatura ambiente, ed il solvente p stato evaporato. Il residuo è stato triturato con soluzione di bicarbonato di sodio al 5% ed è stato sciolto in dietil etere. La soluzione è stata anidrificata su solfato di magnesio ed è stata evaporata ottenendo così un prodotto gommoso. Effettuando la cromatografia su gel di silice, usando diclorometano/metanolo (19:1) per l'eluizione, si sono ottenuti 0,02 g di
n sotto forma di un solido bianco. MS: 467 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 40% di solvente B facendo aumentare fino a 60% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,80 minuti. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la (
usata
come sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) Si sono riscaldati 0,8 g di (
preparati come descritto nell'esempio 2, parte (iii), in 8 mi di diclorometano anidro a 0°C sotto azoto con 0,88 mi di etil isocianato e si è sottoposta ad agitazione la miscela durante la notte a temperatura ambiente, quindi la si è evaporata ottenendo così un prodotto gommoso. Effettuando la cromatografia su gel di silice, usando esano/etil acetato (2:1) per l'eluizione, si sono ottenuti 0,65 g di
sotto forma di uri materiale espanso bianco. (ii) 0,64 g dell'estere tert-butilico preparato secondo la parte (i) sono stati tratti con una soluzione di acido trifluoroacetico al 50% in diclorometano per 3 ore a temperatura ambiente e sono stati evaporati. Si è aggiunto toluene due volte e si è evaporato ogni volta. Si è purificato il residuo mediante cromatografia su gel di silice usando diclorometano/metanolo (19:1) per l'eluizione e si sono ottenuti così 0,36 g di
sotto forma di un prodotto vetroso. (iii) 0,35 g dell'acido carbossilico preparato secondo la parte (ii) sono stati sciolti in 3 mi di.dimetilformammide, sono stati raffreddati a 0°C e sono stati trattati con 0,26 g di
e con 0,215 g di
. La miscela è stata sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente, quindi è stata versata in acqua. Il solido è stato rimosso mediante filtrazione ed è stato lavato successivamente con soluzione di acido cloridrico 2M, acqua, soluzione di bicarbonato di sodio al 5% e acqua e quindi è stato essiccato sotto vuoto. Effettuando la cromatografia su gel di silice, usando esano/etil acetato (1:1) per l’eluizione, si sono ottenuti 0,2 g di
sotto forma di un materiale espanso bianco.
MS: 551 (M+H)+.
Esempio43
0,17 g di 2 i [
sono stati sottoposti ad agitazione in 5 mi di acido acetico/ acqua/tetraidrofurano (3:1:1) per 1,5 ore a temperatura ambiente. Il solvente è stato evaporato e il residuo è stato triturato con dietil etere ottenendo così 0,03 g di
bianco.
tic: diclorometano/metanolo (3 : 1) Rf = 0, 43.
MS: 529 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,14 minuti. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
Si è preparata la
[ ()
in modo analogo a quello descritto nell'esempio 42 (i)-(ii).
Si sono sciolti 0,72 g dell’acido carbossilico preparato nel precedente paragrafo in 2 mi di dimetilformammide rappreddata aO°C e si è trattato con 1,0 g di 0,2 mi di e 0,3 g di l-etil-3-(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide cloridrato. Si è sottoposta ad agitazione la miscela a temperatura ambiente durante la notte e si la si è evaporata. Si è ripreso il residuo in diclorometano, lo si è lavato, uno dopo l'altro, con soluzione di bicarbonato di sodio al 5%, acqua, acido cloridrico 2M, acqua, soluzione di bicarbonato di sodio al 5% e soluzione satura di cloruro di sodio, si è anidrificato su solfato di magnesio e si è'evaporato ottenendo così una massa semi-solida di colore bruno.
Effettuando la cromatografia su gel di silice usando diclorometano/metanolo (33:1) per l'eluizione ed effettuando quindi una triturazione con etiletere/ esano, si sono ottenuti 0,19 g di
otto forma di un prodotto solido, tic: diclorometano/metanolo (9:19): Rf = 0,65.
Esempio 44
0,09 g
t lf il)4 til l id id sono stati sciolti in una miscela di 2,5 mi di diclorometano, 0,35 mi di acido trifluoroacetico e 0,1 mi di anisolo a 0°C. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 6 ore a temperatura ambiente, è stata mantenuta a 4°C durante la notte e quindi è stata evaporata. Si sono aggiunti due volte 10 mi di toluene e ogni volta si è evaporata la miscela. Triturando il residuo con dietil etere si sono ottenuti 0,06 g di
idrazina sotto forma di un solido bianco.
MS: 480 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione:· 12,39 minuti. Solvente AA H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente: (i) Si è trattata una soluzione di 10 g di acido
in 100 mi di diclororaetano a 0°C con 0,61 g di 4-dimetilamminopiridina, 6,1 g di
e 2,4 mi di metanolo. Si è sottoposta ad agitazione la miscela 0°C per 1 ora, la si è lasciata riscaldare a temperatura ambiente, la si è sottoposta ad agitazione ancora per 3 ore e quindi la si è evaporata. Il residuo in dietil etere è stato lavato uno dopo l'altro con acido cloridrico 2M, acqua e soluzione di bicarbonato di sodio al 5%, è stato anidrifato su solfato di magnesio ed evaporato ottenendo un olio bruno. Effettuando la cromatografia su gel di silice usando esano/dietil etere (9:1) per l'eluizione e quindi evaporando si sono ottenuti 6,9 g del diestere. Questo è stato sciolto in una msicela di 45 mi di diclorometano e 45 mi di acido trifluoroacetico e la soluzione è stata sottoposta ad agitazione per 2 ore, quindi è stata evaporata. Tracce di acido trifluoroacetico sono state allontanate mediante aggiunta di toluene ed evaporazione (2 x 30 mi) ed il prodotto è stato essiccato sotto vuoto ottenendo così l'estere monometilico succinato sotto forma di un prodotto solido di colore fulvo.
(ii) 2,0 g dell'estere monometilico succinato che precede sono stati sciolti con 20 mi di dimetilformammide e la soluzione è stata raffreddata a 0°C. Si sono aggiunti 1,06 g di idrossibenzotriazolo idrato, 1,5 g di
a e 1,5 g di la miscela è stata sottoposta ad agitazione per mezz'ora a 5°C e per 2,5 ore a temperatura ambiente e quindi è stata evaporata sotto alto vuoto. Il residuo in etilacetato è stato lavato uno dopo l'altro con soluzione di bicarbonato di sodio al 5%, acido cloridrico 2M, acqua, soluzione di bicarbonato di sodio al 5% e soluzione satura di cloruro di sodio, si è anidrificato su solfato di magnesio e si è evaporato ottenendo un solido. Effettuando la cromatografia su gel di silice usando etil acetato/esano (1:4) per l'eluizione, si sono ottenuti 1,83 g di
sotto forma di un olio, che lacsiato a sè è solidificato formando un prodotto solido bianco.
MS: 440 (M+H)+.
(iii) Si sono aggiunti 3,45 ml dì una soluzione di trimetilalluminio (2M in esano) goccia a goccia ad una sospensione di 1,03 g di cicloesilidrazina in 5 mi di diclorometano, sotto azoto. Si è osservato un energico sviluppo di gas ed il prodotto solido si è sciolto gradualmente nel corso di 1 ora formando la soluzione A.
(iv) 0,44 g dell'estere metilico preparato secondo (ii) sono stati sciolti in 4 mi di diclorometano, la soluzione A è stata aggiunta e la miscela è stata riscladata in un bagno di acqua per 6 ore (temperatura del bagno 45°C). La soluzione è stata raffreddata, è stata trattata con molta cautela con un eccesso di acido cloridrico 1M (energico sviluppo di gas) e quindi è stata estratta due volte con 20 mi di etil acetato ogni volta. La fase organica è stata lavata uno dopo l'altro con soluzione di bicarbonato di sodio al 5%, acqua e soluzione di cloruro di sodio satura, è stata anidrificata su solfato di magnesio ed evaporata ottenendo così un prodotto gommoso giallo. Effettuando la cromatografia su gel di silice usando diclorometano/metanolo (24.:1) per l'eluizione, si sono ottenuti 0,19 g della idrazide.
MS: 522 (M+H)+.
(v) 0,11 g della idrazide preparata secondo (iv) sono stati posti in sospensione in una miscela di 5 mi di diclorometano e 0,026 mi di piridina sotto azoto. Si sono aggiunti 0,046 g di anidride metansolfonica, si è sottoposta ad agitazione la miscela per 3 ore a temperatura ambiente e quindi la si è diluita con 15 ml di diclorometano. La soluzione è stata lavata una dopo l'altro con acido cloridrico 2M, acqua e soluzione di bicarbonato di sodio al 5%, è stata anidrificata su solfato di magnesio ed evaporata ottenendo così un prodotto schiumoso bianco. Effettuando la triturazione con dietil etere, si sono ottenuti 0,095 g di
sotto forma di un prodotto solido bianco.
MS: 600 (M+H)+.
Esempio45
Una soluzione di 0,246 g di
in una miscela di 10 mi di metanolo e 2 mi di diclorometano è stata trattata con 0,006 mi di acido metansolfonico. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 3 ore a temperatura ambiente e quindi il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato ripartito tra etil acetato ed acqua. Lo strato in etil acetato è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato triturato con esano ottenendo così 0,119 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 454 (M+H)+.
HPLC : eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,17 minuti. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente: (i) Una soluzione di 0,60 g di
idr zid 0,166 mi di isobutilaldeide ed un cristallo di acido 4-toluensolfonico in 10 mi di diclorometano è stata sottoposta ad agitazione per 1 ora su setacci molecolari 4À. La miscela è stata filtrata ed il solvente è stato evaporato e sostituito con 10 mi di metanolo. Si sono aggiunti pochi cristalli di verde di bromocresolo ottenendo così una soluzione gialla. A questa soluzione si sono aggiunti 0,116 g di cianoboroidruro di sodio in piccole porzioni. Il colore giallo della soluzione è stato mantenuto mediante aggiunta periodica di una soluzione di acido cloridrico 4M in diossano. Il metanolo è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra diclorometano e soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 5%. Lo strato acquoso è stato lavato due volte con diclorometano e quindi gli strati organici riuniti sono stati lavati due volte con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 5%. Lo strato in diclorometano è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice usando esano/etil acetato (7:3) per l’eluizione. Si sono ottenuti 0,312 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 417 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iv) e (v), partendo da 0,435 g di
si sono ottenuti 0,249 g di
ide sotto forma di un
solido bianco.
MS: 538 (M+H)+.
Esempio46
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 45, ma usando acetone invece di isobutirraldeide nello stadio (i), si è ottenuta la
sotto forma
di un solido bianco.
MS: 440 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,16 minuti. Solvente AA H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio47
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 45, ma usando ciclopentanone invece di isobutirraldeide, nello stadio (i), si è ottenuta la
sotto
forma di un solido bianco.
MS: 466 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente accelerante usando solvente A contenente 20% di solvente B per 2 minuti, quindi aumento fino a 80% del solvente B per 18 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 17,57 minuti. Solvente A: H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/O,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio 48
In modo analogo a quello descritto nell’esempio 45, ma usando tetraidro-4H-piran-4-one invece di isobutirraldeide nello stadio (i), si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 482 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente accelerante usando il solvente A che contiene 20% del solvente B per 2 minuti facendo aumentare fino a 80% di solvente B nel corso di 18 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,72 minuti. Solvente A H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio 49
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 45, ma usando tetraidrotiopiran-4-one invece di isoutirraldeide nello stadio (i), si è ottenuta la (E)
sotto forma'di un solido bianco.
MS: 498 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente accelerante usando il solvente A che contiene 20% del solvente B per 2 minuti facendo aumentare fino a 80% di solvente B nel corso di 18 minuti; portata 1 mi/minuto. Tempo di ritenzione: 17,35 minuti. Solvente A.H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio 50
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 45, ma usando
invece di aldeide isobitirrica nello stadio (i), si è
sotto forma di un solido bianco.
MS: 481 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente accelerante usando il solvente A che contiene 20% del solvente B per 2 minuti facendo aumentare fino a 80% di solvente B nel corso di 18 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,39 minuti. Solvente A H20/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA: Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio51
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo.da 0,097 g di
si sono ottenuti 0,047 g di (E)-
sotto forma di un solido bianco.
MS: 460 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 95% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,79 minuti. Solvente A H2O/O,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente: (i) Una soluzione di 0,25 g di
0,061 mi di piridina e un cristallo di 4-dimetilamminopiridina in 6 mi di diclorometano è stata raffreddata a 0°C sotto atmosfera di azoto. Si sono aggiunti 0,091 mi di isopentanoil cloruro e si è riscaldata la miscela di reazione a temperatura ambiente. Dopo agitazione per 2 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con diclorometano e lavata con acido cloridrico acquoso 2M, quindi con soluzione salina. La fase in diclorometano è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato quindi sciolto in 10 mi di una soluzione al 20% di acido trifluoroacetico in diclorometano e si è sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. I solventi sono stati evaporati ed il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna rapida su gel di silice usando 1% di metanolo in diclorometano per l'eluizione. Si sono ottenuti 0,16 g di
sotto forma di una schiuma bianca.
MS: 445 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parte (v), partendo da 0,16 g di
si sono ottenuti 0,097 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS : 544 (M+H) .
Esempio 52
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 51, ma usando cicloesancarbonil cloruro invece di isopentanoil cloruro nello stadio (i), si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 486 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente accelerante usando il solvente A che contiene 35% del solvente B per 5 minuti facendo aumentare fino a 75% di solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 15,44 minuti. Solvente A H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio53
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 45, partendo da 0,095g di
si sono ottenuti 0,027 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS : 416 (M+H) .
HPLC: eluizione a gradiente accelerato usando il solvente A che contiene 20% del solvente B per 5 minuti facendo aumentare a 70% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Solvente A 3⁄4O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
iusata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 1,0 g di
0,35 g di anidride glutarica e 0,85 mi di trietilainmina in 30 mi di toluene anidro è stata raffreddata sotto riflusso sotto atmosfera di azoto per 7 ore. La miscela è stata raffreddata a temperatura ambiente ed è stata lavata con acido cloridrico acquoso 2M, con soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 5% con soluzione salina. La fase organica è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato quindi evaporato. Il residuo è stato triturato con dietil etere ottenendo così 0,623 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 457 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iv) e (v), partendo da 0,62 g di
si sono ottenuti 0,095 g
-
sotto forma di un solido bianco.
MS: 500 (M+H)+.
Esempio 54
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell’esempio 45, da 0,048 g di
, si sono ottenuti 0,01 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 438 (M+H)+.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 5,64 g dell'estere tert.-butilico dell'acido leucinico e 3,6 mi di piridina in 40 mi di diclorometano è stata aggiunta goccia a goccia ad una soluzione di 6,0 mi di anidride trifluorometansolfonica in 60 mi di diclorometano sotto atmosfera di azoto a 0°C. Dopo 10 minuti, la miscela è stata lavata due volte con acqua e quindi è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro. La miscela è stata concentrata a circa un terzo del volume originale e quindi è stata aggiunta goccia a goccia ad una soluzione raffreddata (0°C) dell'anione preparata trattando 5,22 g di tert-butilmetil maionato in 50 mi di dimetilformammide con 1,32 g di una sospensione al 60% di idruro di sodio in olio minerale sotto atmosfera di azoto per 2 ore. La miscela è stata lasciare riscaldare fino a temperatura ambiente durante la notte e quindi il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato sciolto in etil acetato e la soluzione è stata lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed evaporato ottenendo così 10,0 g di
sotto forma di un olio rosso.
(ii) 1,53 g di una sospensione al 60% di idruro di sodio in olio minerale sono stati aggiunti ad una soluzione.sottoposta ad agitazione di 12,55 g di 1,2-
in 120 mi di dimetilformammide sotto atmosfera di azoto. La miscela è stata sottoposta ad agitazione fino a che lo sviluppo di gas è cessato (circa 1 ora), si è aggiunta una soluzione di 7,54 g di cinnamil bromuro in 70 mi di dimetilformammide goccia a goccia e la miscela è stata sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente.
Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato sciolto in etil acetato e lavato due volte con acqua. La fase organica è stata -anidrificata su solfato di magnesip anidro ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida in colonna su gel di silice usando esano/etil acetato )9:1).per l’eluizione. Si sono ottenuti 15,06 g di
sotto forma di un olio giallo pallido.
(iii) Una soluzione di 2,7 g di
in 30 mi di una soluzione al 20% di acido trifluoroacetico in diclorometano è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. I solventi sono stati evaporati ed il residuo è stato sciolto in 20 mi di toluene. Si sono aggiunti 1,6 ml di trietilammina e, quindi, si è sottoposta ad agitazione la miscela alla temperatura di riflusso per 2 ore. Dopo raffreddamento, la miscela è stata lavata con acido cloridrico acquoso 2M e con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed è stata evaporata ottenendo un olio di colore giallo pallido. Si è sciolto l'olio in 10 mi di esano e si sono aggiunti 0,6 g di cicloesilammina. Il sale ottenuto è stato raccolto mediante filtrazione e quindi è stato posto in sospensione in 20 ml di etere ed è stato·lavato con acido solforico 1M. La fase eterea è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed è stato evaporato ottenendo così 1,5 g di
sotto forma di un solido bianco.
(iv) Una soluzione di 40 g di
nil cloruro in 400 mi di dietil etere è stata aggiunta goccia a goccia ad una soluzione di 30,4 g di tert-butil carbazato e 17 mi di piridina in 400 ml di dietil etere a temperatura ambiente. La miscela è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 72 ore e quindi è stata lavata con acqua. La fase organica separata è stata anidrificata su solfato di magnesio .anidro. Il residuo oleoso ottenuto dopo evaporazione del solvente è stato purificato mediante cromatografia rapida in colonna su gel di silice usando esano/etil acetato (8:2, aumentando fino a 6:4) per l’eluizione. Si sono ottenuti 10,25 g di
sotto
forma di un solido bianco.
(v) 1,7 g di una sospensione al 60% di idruro di sodio in olio minerale sono stati aggiunti ad una soluzione di 10,25 g di
in 300 mi di tetraidrofurano anidro a temperatura ambiente sotto atmosfera di azoto. Dopo agitazione a temperatura ambiente per 48 ore, il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato sciolto in etil acetato e lacato con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed è stata evaporata. Il residuo è stato ricristallizzato da etil acetato/esano ottenendo così 1,86 g di
sotto forma di un solido di colore giallo pallido.
(vi) Una soluzione di 1,86 g di
in 20 mi di acido cloridrico 4M in etil acetato è stato sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato sottoposto ad agitazione in etere per 5 minuti e quindi è stato filtrato ottenendo così 1,24 g di
sotto forma di un solido bianco.
(vii) Una soluzione di 1,39 g di
in 15 ml di diclorometano è stata raffreddata a 10°C sotto atmosfera di azoto. Si sono aggiunte 4 gocce di dimetilformammide e 0,418 mi di ossalil cloruro e si è lasciata riscaldare la miscela a 0°C per corso di 1 ora. Si è evaporato il solvente e lo si è sostituito con 2 ml di diclorometano. Il solvente è stato evaporato e sostituito con 2 mi di diclorometano. La soluzione ottenuta è stata quindi aggiunta goccia a goccia ad una soluzione di 1,24 g di
e 1,4 ml di trietilammina in 20 mi di diclorometano sotto atmosfera di azoto a 0°C. La miscela è stata tenuta a 0°C durante la notte e quindi è stata lavata con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed è stata evaporata. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida in colonna su gel di silice usando etil acetato/esano (2:8, facendo aumentare fino a 10:0) per l’eluizione. Si
sotto forma di un solido bianco.
(vili) 0,573 mi di una soluzione 2M di trimetilalluminio in toluene sono stati aggiunti ad una soluzione di 0,134 g di
in 5 ml di toluene anidro a 0°C sotto atmosfera di azoto. La miscela è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora e quindi, in un'unica porzione, si sono aggiunti 0,10 g di
La
miscela è stata riscaldata a 55°C per 3 ore e quindi è stata lasciata raffreddare a temperatura ambiente durante la notte. La miscela è stata diluita con etil acetato e lavata uno dopo l'altro con acido cloridrico acquoso 2M e soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 5% e quindi è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato triturato con dìetil etere ottenendo così 0,048 g di
sotto forma di un solido bianco.
Esempio55
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 1, partendo da 0,37 g di
-
si sono ottenuti 0,10 g di
sotto forma di un solido bianco.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 95% di solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/rainuto. Tempo di ritenzione: 11,97 minuti. Solvente A Hz0/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la () [1() ( )
usata come sostanza di partenza nel modo seguente :
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 54, parti (i) e (ii), ma usando benzil 2-idrossiesanoato e benzil tert-butilmalonato, si è ottenuto il
sotto forma di un olio giallo.
(ii) Una soluzione di 2,27 g di idrossido di sodio in 20 mi di acqua è stata aggiunta ad una soluzione di 6,47 g di
in 40 mi di etanolo. La miscela è stata riscaldata a riflusso durante la notte e quindi è stata raffreddata ed evaporata. Il residuo è stato diluito con acqua e acidificato a pH 1 con acido cloridrico concentrato. La fase acquosa è stata estratta due volte con etil acetato e .quindi le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e con anidrificate su solfato di magnesio anidro. I solventi sono stati evaporati ed il residuo è stato sciolto in 50 mi di toluene. Si sono aggiunti 1,53 mi di trietilammina alla miscela che è stata quindi riscaldata a riflusso per 3,5 ore ed è stata lasciata raffreddare durante la notte. La miscela è stata lavata con acido cloridrico acquoso 2M e quindi è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato evaporato e l'olio giallo ottenuto è stato sciolto in esano e trattato con 1,09 g di cicloesilammina formando così un sale che è stato raccolto mediante filtrazione. Il sale è stato quindi ripartito tra etil acetato e acido solforico IN e la fase organica è stata quindi lavata con acqua, anidrificata su solfato di magnesio anidro ed evaporato ottenendo così 1,3 g di
sotto forma di un solido di colore giallo pallido.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parti (i)-(iii), partendo da
si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS : 459 (M+H) .
Esempio 56
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 44, partendo da 0,162 g di
si sono ottenuti 0,040 g di (E)-
sotto forma di un solido bianco.
MS: 508 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 95% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,25 minuti. Solvente A H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 455, parti (i)-(iii), ma partendo da benzil aidrossi-benzenpropanoato, si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
(ii) Si è raffreddata una soluzione di 0,29 g di
MF a 0°C sotto atmosfera di azoto e si sono aggiunti 0,18 g di (0-4-metossibenzil)idrossilammina e 0,124 g di
o. La miscela è stata lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente ed è stata sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato sciolto in diclorometano e lavato con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed è stata evaporata. Il residuo è stato triturato con dietil etere ottenendo così 0,17 g di
sotto forma di un solido bianco.
Esempio 57
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 45, partendo da 1,05 g di
-2,2' -difenilacetoidrazide si sono ottenuti 0,598 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 494 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente accelerata usando il solvente A che contiene 35% del solvente B per 5 minuti facendo aumentare fino a 80% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 8,54 minuti. Solvente A H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna*. HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
)p ] ] usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 55, parti (i)-(iii), ma partendo da benzil mandelato, si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 479 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parte (v), da 1,1 g di
si sono ottenuti 1,1 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 578 (M+H)+.
Esempio58
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 45, da 0,29 g di
si sono ottenuti 0,17 g di
e sotto forma di un solido bianco.
MS: 481 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 95% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 9,97 minuti. Solvente A H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
de usata come sostanza di partenza nel modo seguente: (i) Una soluzione di 4,0 g di acido
in 200 mi di diclorometano è stata raffreddata a -78°C e si è fatto gorgogliare ozono attraverso la soluzione fino a che la soluzione è diventata blu. Si è lasciata riscaldare la miscela fino a temperatura ambiente e si sono aggiunti 20 mi di dimetilsolfuro. La miscela è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 ore e quindi il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida in colonna su gel di silice usando esano/etil acetato (1:1) per l'eluizione. Si sono ottenuti 1,8 g di acido
sotto forma di un solido di colore giallo pallido.
(ii) Si sono aggiunti 0,25 g di tert-butossido di potassio ad una soluzione di 0,79 g di cloruro di trifenil (2-tiazolilmetil)fosfonio in 10 mi di toluene anidro. Dopo agitazione a temperatura ambiente per 3 ore, si è aggiunta una soluzione di 0,83 g di acido
in 5 mi di toluene e si è sottoposta ad agitazione la miscela ancora per 48 ore a temperatura ambiente. Si è evaporato il solvente e si è purificato il residuo mediante cromatografia rapida in colonna su gel di silice usando diclorometano/metanolo (95:5) per l'eluizione. Si sono ottenuti 0,43 g di acido
sotto forma di un olio di colore giallo pallido.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esmepio 1, parti (i)-(iii) e nell'esempio 2, parte (v), partendo dall'acido
si è ottenuta la
-sotto forma di un solido bianco.
MS: 565 (M+H)+.
Gli esempi che seguono illustrano tipiche preparazioni farmaceutiche contenenti i derivati dell'idrazina realizzati mediante la prsente invenzione.
Esempio59
Una soluzione di 0,33 g di
in 10 mi di metanolo è stata tratta con 0,03 g di acido 4-toluensolfonico. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 2 ore a temperatura ambiente, quindi il solvente è stato evaporato ottenendo come residuo un prodotto vetroso. Questo residuo è stato triturato con dietil etere ottenendo 0,15 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 446 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contienè 20% del solvente B per 5 minuti facendo aumentare fino a 65% il solvente B per 5 minuti fino a 20 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 17,48 minuti. Solvente A H2O/0,l% TFA; solvente B: CHaCN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
p
usata come sostanza di partenza del modo seguente:
(i) Una soluzione di 0,70 g di
0,38 mi di piridina ed un cristallo di 4-dimetilamminopiridina in 8 mi di diclorometano, è stata raffreddata a 0°C sotto atmosfera di azoto. Si sono aggiunti 0,67 mi di anidride isobutirrica e si è riscaldata la miscela di reazione a temperatura ambiente. Dopo agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata diluita con diclorometano ed è stata lavata con acido cloridrico acquoso 2M e quindi con soluzione salina. La fase in diclorometano è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato .
Effettuando la cromatografia su gel di silice usando ètil acetato/esano (1:5) per l’eluita ed effettuando quindi l'evaporazione si sono ottenuti 0,56 g di
sotto forma di una schiuma bianca.
MS: 487 (M+H)+.
(ii) Si sono sciolti 0,56 g dell’estere tert-butilico in 20 ml di una soluzione .al 50% di acido trifluoroacetico in diclorometano e si è sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 1,5 ore. I solventi sono stati evaporati e tracce di acido trifluoroacetico sono state rimosse mediante aggiunta e evaporazione di toluene (2 x 10 ml). Il residuo è stato triturato con dietil etere/esano (1:1) ottenendo così 0,39 g di
sotto forma di un solido bianco.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parte (v), partendo da 0,39 g di
b il 4 il l id id si sono ottenuti 0,32 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 530 (M+H)+.
Esempio60
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 59, ma usando anidride acetica invece di anidride isobutirrica nello stadio (i), si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 418 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 4,86 minuti. Solvente A H2O/0,l% TFA; tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio 61
In modo analogo a .quello descritto nell'esempio 59, ma usando cloruro di benzoile invece di anidride ìsobutirrica nello stadio (i), si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 480 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 95% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,37 minuti.
Solvente A H2O/0, l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo di colonna : HYPERPEP 300A.
Esempio 62
Una soluzione di 0,34 g di
in 5 ml di metanolo è stata trattata con 0,04 g di acido 4-toluensolfonico. La miscela è stata sottoposta ad agitaizione per 2,5 ore a temperatura ambiente e quindi il solvente è stato evaporato ottenendo così una massa semisolida bianca. Questo residuo in etil acetato è stato lavato con soluzione di bicarbonato di sodio al 5%, è stato anidrificato su solfato di magnesio ed evaporato ottenendo così un solido. Questo solido è stato triturato con dietil etere ottenendo così 0,19 g di metil
sotto forma di un solido bianco.'
MS: 462 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 95% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1
ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,26 minuti. Solvente A H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
usato come sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 1,0 g di
0,40 ml di piridina ed un cristallo di 4-dimetilamminopiridina in 10 ml di diclorometano è stata raffreddata a0°C sotto atmosfera di azoto. Si sono aggiunti 0,27 ml di metil ossalil cloruro e si è riscaldata la miscela di reazione fino a temperatura ambiente. Dopo agitazione per 16 ore a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata evaporata a secco. Il residuo in etil acetato è stato lavato con soluzione acquosa di acido cloridrico 2M, con soluzione di bicarbonato di sodio a 5% e con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato. Effettuando la triturazione del residuo con esano si sono ottenuti 0,91 g di metil
gliossilato sotto forma di un solido bianco.
MS: 503 (M+H)+.
(ii) 0,90 g dell'estere tert.butilico preparato nel paragrafo (i) è stato sciolto in 20 ml di una soluzione al 50% di acido trifluoroacetico in diclorometano ed è stato sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente per 3 ore. Si sono evaporati i solventi e si sono allontanate tracce di acido trifluoroacetico mediante aggiunta ed evaporazione di toluene (2 x 20 ml). Il residuo è stato essiccato sotto vuoto ottenendo così 0,95 g di metil
sotto forma di un prodotto gommoso.
MS: 446 (M+H)+.
(iii) L’acido carbossilico preparato nel paragrafo (ii) è stato sciolto in 5 ml di dimetilformammide, è stato raffreddato a 0°C e trattato uno dopo l'altro con 0,75 g di
i e 0,48 g di
La miscela è stata lasciata arrivare a temperatura ambiente ed è stata sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato sciolto in etil acetato. Lo strato in etil acetato è stato lavato con acqua, acido cloridrico 2M, soluzione di bicarbonato di sodio al 100% e soluzione satura di cloruro di sodio, è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro ed evaporato ottenendo così una schiuma. Effettuando la cromatografia su gel di silice usando etil acetato/esano (2:3) per l'eluizione ed effettuando quindi l'evaporazione, si sono ottenuti 0,350 g di metil
sotto forma di un solido bianco.
MS: 546 (M+H)+.
Esempio63
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 62, partendo da
si è ottenuta la -
sotto forma di un solido bianco.
MS: 462 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 953⁄4 il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml /minuto. Tempo di ritenzione: 12,19 minuti. Solvente A H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 62 (i)-(iii) usando piruvoil cloruro invece di metil ossalil cloruro.
MS: 530 (M+H)+.
Esempio64
Una soluzione di 0,21 g di
in 5 ml di metanolo è stata trattata con 0,097 g di acido 4-toluensolfonico. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 2,5 ore a temperatura 'ambiente, quindi è stata diluita con acqua. Il solido è stato filtrato, lavato con acqua e dietil etere ed essiccato sotto vuoto ottenendo così 0,138 g di
nilvaleroidrazide sotto forma di un solido bianco. MS: 475 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 95% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempi di ritenzione: 9,53 e 9,92 minuti (rapporto tra i diastereomeri (3:1). Solvente A HzO/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 3Q0A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente :
(i) Una soluzione di 6,81 g di
in 50 ml di tetraidrofurano anidro è stato sottoposto ad agitazione sotto azoto a temperatura ambiente. Si sono aggiunti 0,66 g di idruro di sodio al 60% e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 10 minuti. Si è aggiunta una soluzione di 2,66 g di 4-(3-piridil)-allil acetato e 0,87 g di tetrakis(trifenilfosfina)-palladio (0) in 40 ml di tetraidrofurano anidro è stata aggiunta e la miscela è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 4 ore. Il tetraidrofurano è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra diclorometano e soluzione satura di cloruro di sodio. La soluzione organica è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed evaporata ottenendo così un olio di colore bruno chiaro. Effettuando la cromatografia su gel di silice usando etil acetato/esano (2:3) per l'eluizione e l'evaporazione del solvente, si sono ottenuti 7,50 g di
(ii) Una soluzione di 2,80 g di idrossido di sodio in 40 ml di acqua è stata aggiunta ad una soluzione di 4,00 g
in 40 ml di etanolo. La miscela è stata riscaldata a riflusso per 20 ore, raffreddata ed evaporata. Il residuo è stato diluito con acqua e acidificato a pH 6,5 con acido cloridrico concentrato. La fase acquosa è stata estratta due volte con dietil etere e le fasi organiche riunite sono state estratte con 50 ml di soluzione di idrossido di sodio 0,25M. La soluzione è stata acidificata a pH 6,5 con acido cloridrico concentrato ed è stata riestratta con dietil etere (2 x 50 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con soluzione salina, anidrificate su solfato, di magnesio ed evaporate ottenendo così 1.73 g di
sotto forma di un prodotto gommoso rosso.
MS: 348 (M+H)+.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (i), partendo da 0,52 g dell'acido carbossilico preparato nella parte (ii) di questo esempio, si sono ottenuti 0,447 g di
sotto forma di un solido bianco.
(iv) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (ii), partendo da 0,44 g di
e si sono ottenuti 0,51 g
di -
sotto forma di un solido bianco.
MS: 516 (M+H)+.
(v) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (iii), partendo da 0,50 g di
MS: 460 (M+H)+.
(vi) L'acido carbossilico preparato nel paragrafo (v) é stato sciolto in 2 ml di dimetiìformammide, è stato raffreddato a 0°C e trattato, in successione con 0,27 g di e 0,16 g di -La miscela è stata arrivare a temperatura ambiente ed è stata sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra acqua ed etil acetato. Lo strato in etil acetato è stato lavato con acqua e con soluzione di bicarbonato di sodio al 5%, è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro ed evaporato. Il prodotto gommoso di colore giallo pallido così ottenuto è stato triturato con dietil etere ottenendo così 0,22 g di
-3-
osotto forma di un solido bianco.
.
Esempio 65
Una soluzione di 0,33 g di
in 10 ml di metanolo è stata idrogenata in presenza di 80 mg di palladio al 10% su carbone per 1,5 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato triturato con dietil etere ottenendo così 0,26 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 457 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 95% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 9,59 minuti. Solvente A H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 1,71 g di
in 35 ml di iso-
propanolo è stata idrogenata su 400 mg di palladio 10% su carbone per 5 ore. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione ed il solvente è stato evaporato. Tracce finali di isopropanolo sono state allontanate aggiungendo ed evaporando toluene (2 x 10 ml) . Il residuo è stato posto sotto riflusso per 2 ore in una miscela di 40 ml di toluene e 0,42 ml di trietilammina ed il solvente è stato allontanato mediante evaporazione ottenendo così un olio rosso. L'olio in 10 ml di diclorometano è stato raffreddato a 0°C sotto agitazione sotto azoto e quindi si sono aggiunti 0,95 ml di N-etilmorfolina seguiti da 0,49 g di 1-idrossibenzotriazolo e 0,72 g di
Dopo agitazione per 15 minuti a 0°C, la soluzione è stata trattata con 0,98 g di isobutilidrazina sale tosilato e la miscela è stata lasciata arrivare a temperatura ambiente, quindi è stata sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato ed acqua. Lo strato in etil acetato è stato lavato con acqua, soluzione di bicarbonato di sodio al 5% e soluzione salina e quindi è stato anidrificato su solfato di magnesio ed evaporato. Effettuando la cromatografia su gel di silice usando diclorometano/metanolo (19:1) per l'eluizione quindi effettuando l'evaporazione si sono ottenuti 0,63 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 420 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (ii), partendo da 0,62 g di
si sono ottenuti 0,68 g di
sotto forma di un solido.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (ii), partendo da 0,68 g di
e si sono ottenuti 0,55 g di
-
(iv) Si è sciolto l'acido carbossilico preparato nel paragrafo (iii) in 3 ml di dimetilformammide, si è raffreddato a 0°C e si è trattato, in successione, con 0,45 g di O-benzil-idrossilammina e 0,26 g dì
to. La miscela è stata lasciata arrivare a temperatura ambiente ed è stata sottoposta ad agitazione durante la notte. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato ripartito tra acqua e etil acetato. Lo strato in etil' acetato è stato lavato con acqua e con soluzione di bicarbonato di sodio a 5%, è stato anidrificato su solfato di magnesio ed evaporato. Il prodotto gommoso ottenuto è stato triturato con dietil etere, ottenendo così 0,34 g di
id a ide sotto forma di un solido bianco.
MS: 547 (M+H)+.
Esempio 66
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,079 g di
-
si sono ottenuti 0,041 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS : 504 (M+H) .
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 95% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,22 minuti. Solvente A H20; solvente B: CH3CNI Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
usata come sostanza di partenza nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell’esempio 64, parti (i)-(iv), partendo da
acetato si è ottenuta la (E)-
-
sotto forma di un solido biancastro.
MS: 588 (M+H)+.
Esempio 67
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,17 g di
si sono ottenuti 0,11 g di
e sotto forma
di un solido bianco.
MS: 462 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente usando il solvente A che contiene 5% del solvente B facendo aumentare fino a 95% il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,82 minuti. Solvente A: H20; solvente B: CH3CN. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata da
usata
come sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 1,0 g di acido
in 30 ml di acido acetico è stato idrogenato su
300 mg di ossido di platino per 1,5 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione ed il solvente è stato evaporato. Tracce finali di acido acetico sono state allontanate mediante aggiunta ed evaporazione di toluene (3 x 10 ml). Effettuando la cromatografia su gel di silice usando dietil etere/esano (1:7) per l’eluizione ed effettuando l'evaporazione si sono ottenuti 0,67 g di acido
e- sotto forma di un solido bianco.
TLC: metanolo/diclorometano (1:19)': Rf 0,51.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (i), partendo da 0,66 g di
si sono ottenuti 0,27 g di
sotto forma di un solido bianco (da esano).
MS: 425 (M+H)+.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (ii) partendo da 0,26 g di
si sono ottenuti 0,31 g di
MS: 503 (M+H)+.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (iii) da partendo da 0,30 g di
si sono ottenuti 0,24 g di
MS: 447 (M+H)+.
(vi) Si è sciolto l'acido carbossilico preparato nel paragrafo (v) in 3 ml di dimetilformammide, si è raffreddato a 0°C e si è trattato uno dopo l'altro con 0,19 g di
a e 0,113 g di
'Si è lasciato che la
miscela arrivasse a temperatura ambiente e la si è sottoposta ad agitazione durante la notte. Si è evaporato il solvente e si è ripartito il residuo tra acqua e etil acetato. Si è lavato lo strato di etil acetato con acqua, con soluzione di bicarbonato di sodio al 5% con soluzione salina, si è anidrificato su solfato di magnesio anidro e si è evaporato. Si è triturato il solido ottenuto con dietil etere ottenendo così 0,18 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS : 546 (M+H) .
Esempio 68
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,110 g di
si sono ottenuti 0,059 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 532 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,09 minuti. Solvente A: H20; solvente B: CH3CN. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
eusata come sostanza di partenza sotto forma di un solido bianco in modo analogo a quello descritto nell'esempio 2 (i)-(v), ma sostituendo il cinnamil bromuro nello stadio (i) con il 4-metossicarbonil-cinnamil bromuro.
MS: 616 (M+H)+.
Esempio69
Si è trattata una soluzione di 0,080 g di
in una miscela di 3 ml di metanolo e 1,5 ml di diclorometano con 0,020 g di acido 4-toluensolfonico. Si è sottoposta ad agitazione la miscela per 5. ore a temperatura ambiente e si è evaporata la soluzione. Si è triturata la gomma ottenuta con dietil etere ottenendo così 0,063 g di
sotto forma di un solido di colore bruno chiaro.
MS: 519 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1
ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,07 minuti. Solvente A: H20; solvente B: CH3CN. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la
zide usata come sostanza di partenza sotto forma di un solido bianco in modo analogo all'esempio 64 (i)-(vi), ma sostituendo 4-(3-piridil)allil acetato e il tetrakis (trifenilfosfina)-palladio(0) nello stadio (i) con 4-nitro-cinnamil bromuro.
MS : 603 (M+H)+
Esempio 70
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,1 g di
si sono ottenuti 0,08 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 525 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B.facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,19 minuti. Solvente A: H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio71
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, dopo lavaggio della soluzione in etil acetato del prodotto con soluzione
di bicarbonato di sodio allo scopo di ottenere la base libera, da 0,13 g di
idrazide si sono ottenuti 0,1 g di
sotto
forma di un solido bianco.
MS: 511 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10-,-71 minuti. Solvente A: H2O/0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte
MS: 595 (M+H)+.
Esempio72
In modo analogo a quello descritto nel primo pargrafo dell'esempio 2, partendo da 0,12 g di ( )
si sono ottenuti 0,09 g di
o sotto forma di un solido bianco.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,93 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio 73
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,166 g di
si sono ottenuti 0,091 g di
sotto forma di un solido biancastro. MS: 516 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,01 e 13,19 minuti (picco doppio). Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/O,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
MS : 600 (M+H) .
Esempio 74
In modo analogo a quello descritto nel primo pargrafo dell'esempio 2, partendo da 0,156 g di
si sono ottenuti 0,109 g di
MS: 538 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,09 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
MS: 622 ( ).
Esempio75
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,133 .g di
si sono ottenuti 0,073 g di
sotto forma di un solido biancastro.
MS: 456 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,67 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
MS : 540 (M+H ) .
Esempio 76
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,148 g di
si sono ottenuti 0,041 g di
sotto forma di un prodotto solido di colore crema.
MS: 442 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,06 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte
MS: 526 (M+H)+.
Esempio 77
In modo analogo .a quello descritto nel primo, paragrafo dell'esempio 2 partendo da 0,097 g di
si sono ottenuti 0,077 g di
sotto forma di un solido biancastro.
MS: 489 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 9,59 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte
(ili), partendo da
MS: 573 (M+H)+.
Esempio78
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,13 g di
si sono ottenuti
0,092 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 452 (M+H)+.
HPLC : eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,47 minuti. Solvente A: H20/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo
analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii) partendo da
Esempio 79
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,135 g di
si sono ottenuti 0,101 g di
sotto forma di un solido bianco. MS: 486 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,70 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preprata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte
Esempio 80
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,13 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 470 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,20 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte
Esempio81
In modo 'analogo a quello -descritto· nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,13 g di
si sono otte¬
nuti 0,09 g di
sotto forma di
un solido bianco.
MS: 470 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,11 minuti. Solvente A: H20/0,1 TFA;. solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in.modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte
Esempio 82
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo-da 0,12 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 468 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,63 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio83
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 1, partendo da 0,13 g di
si sono ottenuti 0,075 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 466 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,34 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in·modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii) partendo da
Esempio84
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esmepio 2, partendo da 0,222 g di
si sono ottenuti 0,137 g di
sotto forma di un solido bianco. MS: 466 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 mi/minuto. Tempo di ritenzione: 11,95 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii) partendo da
Esempio 85
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,17 g di
si sono ottenuti 0,115 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 530 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,83 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (ii), partendo da 0,54 g di -
e da 1-butansolfonil cloruro si sono ottenuti 0,425 g di
sotto forma di una schiuma bianca .
MS: 481 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esmepio 15, parte (iii), partendo da 0,41-6 g di
e da benzil
bromuro. Si sono ottenuti 0,463 g di
sotto forma
di una gomma di colore giallo.
MS: 571 (M+H)+.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (iii), seguita da quella descritta nell'esempio 2, parte (v), partendo da 0,46 g di
si sono ottenuti 0,174 g di
e sotto forma di un solido bianco.
MS: 614 (M+H)+.
Esempio 86
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,14 g di
si sono ottenuti 0,063 g di
-
sotto forma di un solido di colore biancastro .
MS: 452 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,75 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
e da metilallil
cloruro.
Esempio 87
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,183 g di
si sono-ottenuti 0,.12 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 508 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,93 e 14,02 minuti (picco doppio). Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La sostanza di partenza è stata preparata in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii) partendo da
Esempio 88
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,128 g di
si -sono ottenuti 0,063 g di
sotto forma di una sostanza spugnosa di colore arancione chiaro.
MS: 541 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 mi/minuto. Tempo di ritenzione: 12,52 minuti. Solvente A: H20/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La sostanza di partenza è stata preparata in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio 89
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,18 g di
si .sono ottenuti 0,123.g di
sotto forma di un solido di colore giallo.
MS : 514 (M+H) .
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,69 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La sostanza di partenza è stata preparata in modo analogo a quello descritto nell’esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio 90
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,1 g di
si sono ottenuti 0,054g di
sotto forma di un solido colore biancastro.
MS: 502 (M-+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,93 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La sostanza di partenza è stata preparata in modo analogo a quello descritto nell'esempio 85,
Esempio91
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,125 g di
si sono ottenuti 0,093
g di
sotto forma di' un solido di colore biancastro .
MS : 542 (M+H) .
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,42 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 17, parti (i)-(iii), partendo da
Esempio92
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,191 g di
si sono ottenuti 0,119 g di
metilvaleroidrazide sotto forma di un solido di colore biancastro.
MS: 456 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 9,61 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio 93
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,196 g di (
l id id si sono ottenuti 0,094 g di ( E)—2(R)—
s sotto forma di un solido biancastro.
MS: 566 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,37 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio94
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,168 g di ()
si sono ottenuti 0,105 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 466 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto..Tempo di ritenzione: 12,31 minuti. Solvente A: H20/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio 95
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio2, partendo da 0,137 g di
sotto forma di un solido bianco.-MS: 452 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,80 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparato la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte
Esempio96
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,211 g di
si sono ottenuti 0,129 g di
sotto
forma di un solido bianco.
MS: 440 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 mi /minuto. Tempo di ritenzione: 9,77 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio 97
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,181 g di
si sono ottenuti 0,129 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 454 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,12 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio98
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,1 g di
di
sotto forma di un solido biancastro. MS: 441 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 9,58 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza nel modo seguente:
Una sospensione di 0,926 g di
in 10 ml di metanolo è stata trattata con 0,25 mi di idrato di idrazina. La miscela è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte. Il solido bianco posto in sospensione è stato filtrato, il filtrato è stato concentrato e il residuo è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegamdo metanolo al 5% in diclorometano per la eluizione. Si sorto ottenuti 0,23 g di
sotto forma di un solido bianco dopo triturazione del prodotto con etere.
MS: 525 {M+H)+.
Esempio99
In modo analogo a quello descritto nel primo
paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,163 g di
si sono ottenuti 0,041
g di
sotto forma di un solido di colore biancastro.
MS: 491 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,05 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte
Esempio 100
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,145 g di
si sono ottenuti 0,067 g di
azide sotto forma di un solido arancione.
MS: 498 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,63 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte
Esempio 101
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo'da 0,19 g di
si sono ottenuti 0,115 g di-
sotto forma di un solido bianco.
MS: 490 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,53 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TEA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo seguente:
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio
1, parte (ii), da 0,54 g di
cloruro si sono ottenuti 0,492 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 531 (M+H)+.
(ii)· In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (iii), e quindi in modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parte (v), da 0,482 g di
si sono ottenuti 0,194 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 574 (M+H)+.
Esempio 102
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,245 g di
) ] si sono ottenuti 0,086 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 562 {M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,94 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parti (ii) e (iii), e quindi in modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parte (v), da
e da trans-beta-stirenesolfonil cloruro.
Esempio 103
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,071 g di
metilvaleroidrazide si sono ottenuti 0,042 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 478 (M+H)+.
HPLC: eluzione isocratica impiegando 50% di CH3CN/ acqua; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 3,82 minuti. Tipo di colonna: Waters symmetry 10 citi, Cie, 0,46 cm i.d.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 45, parti (i) e (ii)/ partendo da
Esempio 104
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,136 g di
si sono ottenuti 0,087 g di (E)-
sotto forma di un solido bianco.
MS: 426 (M+H)+.
HPLC : eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 14,12 minuti. Solvente A: tampone di fosfato di trietilammonio 0,05M al 100%, pH 2,5 (TEAP); solvente B: 80% CH3CN/(TEAP). Tipo di colonna: Waters symmetry 10 cm, 0,46 cm i.d.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
e da etil ioduro.
Esempio 105
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,09 g di
si sono ottenuti 0,05
g di
sotto forma di un solido bianco. MS: 556/558 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 30% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso’ di 7 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 7,30 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERSil OLD.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio 106
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,04 g di
si sono ottenuti 0,041 g di
sotto forma di un solido bianco. MS: 480 (M+H)+.
HPLC: eluzione isocratica impiegando 60% di CH3CN/
TEAP; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 3,25 minuti. Tipo di colonna: Waters symmetry 10 cm, CiB, 0,46 cm i.d.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da (
Esempio 107
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,06 g di
si sono ottenuti 0,015 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 468 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 30% di solvente B facendo aumentare fino a 98% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,34 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) 1,14 g di idruro di sodio a 60% sono stati aggiunti ad una soluzione sottoposta ad agitazione di 12,35 g di 1,2-dibenzil 1-tert-butil 4-metil-1,1;2 (R)-pentanotricarbossilato in 150 di dimetilformammide anidra, raffreddata con'ghiaccio sotto una atmosfera di azoto. La miscela è stata sottoposta ad agitazione alla temperatura del ghiaccio per 30 minuti e a temperatura ambiente ancora per 1,5 ore. La miscela è stata di nuovo raffreddata alla temperatura del ghiaccio prima di aggiungere 5,78 g di 2-bromometilbenzofurano. La miscela è stata lasciata ritornare a temperatura ambiente lentamente ed è stata sottoposta ad agitazione durante la notte, la soluzione è stata quindi evaporata ed il residuo è stato ripartito tra etil acetato e soluzione di acido citrico al 5%. La soluzione in etil acetato è stata lavata con acqua e con soluzione satura di cloruro di sodio ed è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato purificato mediante cromatografia flash su gel di silice impiegando esano/etere (9:1) per la eluizione. Si sono ottenuti 14,64 g
(R)pentanot carboss sotto forma di un olio incolorore.
(ii) 14,64 g di
sono stati distillati in 150 mi di etanolo e si è aggiunta una soluzione di 9,8 g di idrossido di sodio in 55 mi di acqua. La miscela è·stata riscaldata sotto riflusso per 24 ore, è stata raffreddata ed i solventi sono stati evaporati. Il residuo è stato sciolto in 400 mi di acqua e il pH è stato regolato a 3 mediante aggiunta di una soluzione di acido solforico 4M. La soluzione acquosa è stata estratta con 400 mi di etil acetato e l'estratto è stato lavato in successione con acqua e con soluzione satura dì cloruro di sodio ed è stato anidrificato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato sciolto in 150 mi di toluene contenente 3,8 mi di trietilammina. La miscela è stata riscaldata sotto riflusso per 2 ore, è stata raffreddata ed è stata lavata in successione con soluzione di acido citrico al 5%, con acqua e con soluzione satura di cloruro di sodio. Dopo anidrificazione su solfato di magnesio anidro, il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato sciolto in 50 mi di esano ed è stato trattato con 2,43 g di cicloesano. La miscela è stata tenuta in un frigorifero per 2 ore ed il solido bianco formatosi è stato filtrato ed è stato lavato con esano. Il solido è stato posto in sospensione in 150 mi di etil acetato ed è stato sottoposto a sbattimento con due porzioni da 50 mi di acido solforico 2M. La soluzione in etil acetato è stata lavata in successione con acqua e con soluzione satura di cloruro di sodio, è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed è stata evaporata. Si sono ottenuti 3,701 g di 4-tert-butil idrogeno 3(S)-(2-benzofuranil)metil-2(R)-isobutilsuccinato sotto forma di una sostanza gommosa di colore giallo pallido.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parti (i)-(iii), partendo da
e usando l-bromo-2-metanopropano nella parte (iii), si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco. MS: 552 (M+H)+.
Esempio 108
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio' 2, però impiegando acido metansolfonico al posto dell'acido p-toluensolfonico, partendo da 0,2 g di
si sono ottenuti 0,177 g di
sotto forma di un solido arancione. MS: 489 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 8,05 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell’esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio 109
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, però impiegando acido metansolfonico al posto dell'acido p-toluensolfonico, partendo da 0,176 g di
si sono ottenuti 0,13 g di
sotto forma di un solido di colore arancione chiaro.
MS: 503 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 9,97 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esemplo 110
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, però impiegando acido metansolfonico al posto dell'acido p-toluensolfonico, partendo da 0,146 g di
-
si sono ottenuti 0,104 g di
sotto forma di un solido di colore arancione chiaro. MS: 503 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 9,74 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
Esempio 111
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,085 g di
si sono ottenuti 0,042 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 446 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,2030 minuti. Solven-te A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 107, parti (i) e (ii), tranne che il prodotto è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice, impiegando per l'eluizione esano/etere (4:1) invece di effettuare una ‘cristallizzazione del sale di cicloesilammina, partendo da
e da si è ottenuto il 4-tertbutil idrogeno
sotto forma di una gomma di colore giallo pallido.
MS: 339 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da
e da isobutilidrazina e impiegando trimetilsilil trifluorometansolfonato in 14di invece di acido trifluoroacetico per deproteggere il tert-butil
sotto forma di un solido giallo.
MS: 530 (M+H)+.
Esempio 112
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,09 g di
si sono ottenuti 0,046 g di
sotto forma din un solido bianco. MS: 448 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo .aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 mi/minuto. Tempo di ritenzione: 10,22 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza nel modo seguente :
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esmepio 107, parti (i) e (ii), tranne che il prodotto è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice impiegando per la eluizione esano/etere (4:1) invece della cristallizzazione del sale di cicloesilammina, partendo da
e da
si è ottenuto il
sotto forma di una gomma di colore giallo pallido.
MS: 341 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da
e da isobutilidrazina e impiegando trimetilsilil trifluorometansolfonato in 1,4-diossano invece dell'acido trifluoroacetico per deproteggere l'estere butilico terziario, si è ottenuta la
sotto forma di un solido biancastro.
MS: 532 (M+H)+.
Esempio 113
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,14 g di
si sono ottenuti 0,083 g di
sotto forma di un solido di colore biancastro.
MS: 450 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,15 minuti. Solvente A: H20/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 0,397 g di
in 10 ml di metanolo è stata
sottoposta a sbattimento in una atmosfera di idrogeno in presenza di 0,196 g di catalizzatore di palladio al 10% su carbone, fino a che non si è più osservato ulteriore assorbimento di idrogeno. Il catalizzatore è stato filtrato ed il filtrato è stato evaporato. Si sono ottenuti così 0,331 g di 4-tert-butil idrogeno
succinato sotto forma di una gomma incolore.
MS: 343 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da 4-tert-butil idrogeno
si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 534 (M+H)+.
Esempio 114
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,145 g di
si sono ottenuti 0,093 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 448 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,82 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 113, parti (i) e (ii), partendo
(
Esempio 115
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,189 g di
si sono ottenuti 0,098 g di 2(
sotto
forma di un solido bianco.
MS: 452 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,42 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085%.TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza nel-modo seguente :
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 107, parti (i) e (ii), partendo da
e
da si è ottenuto l'acido
sotto forma di un solido di colore
giallo pallido.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio
2, parti (iii)-(v), partendo dall'acido
si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 536 (M÷H)+.
Esempio 116
In modo analogo a quello descritto nel primo
paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,23 g di
si sono ottenuti 0,143 g di
sotto
forma di un solido di colore biancastro.
MS: 458 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,89 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 107, parti (i) e (ii), tranne che il prodotto è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice impiegando per la eluizione esano/etere (4:1), invece che mediante cristallizzazione dal sale di cicloesilammina, partendo da
e da si è ottenuto il
sotto forma di un olio di colore giallo pallido.
MS: 351 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), pertendo da
si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 542 (M+H)+.
Esempio 117
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,34 g di (E)—
si sono ottenuti 0,22 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 482 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml /minuto. Tempo di ritenzione: 10,76 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 45, parti (i) e (ii), partendo dalla
Esempio 118
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,58 g di
si sono ottenuti 0,41 g di
sotto forma di un solido bianco. MS: 398 (MtH)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto.· Tempo di ritenzione: 9,97 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA . Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (i) e nell'esempio 2, parti (iii)-(iv), partendo dall'acido
si è ottenuta la
idrazide sotto forma di un solido bianco.
MS: 482 (M+H)+.
Esempio 119
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 65, partendo da 0,50 g di
si sono ottenuti 0,36 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 400 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 10,40 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 3;0 g di acido
in 30 mi di etanolo è stata idrogenata in paresenza di 0,3 g di palladio al 5% su carbone per 4 ore. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato sciolto in 30 mi di toluene e il solvente è stato di nuovo evaporato. Ripetendo questo procedimento si sono ottenuti 2,83 g di acido
sotto forma di un olio incolore.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (i) e nell'esempio 65, parti (ii)-(iv), partendo dall'acido
si è ottenuta la
sotto forma
di un solido bianco.
MS: 490 (M+H)+.
Esempio120
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 45, partendo da 0,126 g di
sono ottenuti 0,034 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 450 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,00 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0/085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza è stata
preparata nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 1,0 g di (
e 0,41 g di anidride ftalica in 50 mi di toluene è stata riscaldata a riflusso per 2 ore. La miscela è stata raffreddata ed il solvente è stato evaporato ed è stato sostituito con etil acetato. La soluzione in etil acetato è stata lavata con soluzione acquosa di acido cloridrico 2M, con una soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio e quindi con soluzione satura di cloruro di sodio. La fase in etil acetato è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato triturato con dietiletere ottenendo 0,60 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 443 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iv) e (v), partendo da 0,44 g di
si sono ottenuti 0,13 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 534 (M+H)+.
Esempio121
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,27 di metil
si sono ottenuti 0,19 g di metil
sotto forma di un solido bianco.
MS: 434 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente il solvente B aumentando fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,08 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Il metil
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) 0,50 g di
e 0,12 mi di piridina sono stati sciolti in 10 mi di diclorometano e sono stati raffreddati a 0°C sotto azoto. Si sono aggiunti in successione 0,12 mi di metil cloroformiato e pochi cristalli di 4-dimetilamminopiridina e la miscela è stata lasciata arrivare a temperatura ambiente, quindi è stata sottoposta ad agitazione per 1 ora. La miscela è stata diluita con diclorometano e quindi è stata lavata in successione con soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio, con acqua, con soluzione acquosa 2M di acido cloridrico e con acqua e quindi è stata anidrificata su solfato di magnesio. Il'solvente è stato evaporato ottenendo 0,54 g di metil ( [ () [
sotto forma di una sostanza spugnosa bianca.
MS: 475 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iv) e (v), partendo da 0,54 g di metil
si sono
ottenuti 0,27 g di metil
sotto forma di un
solido di colore bianco.
MS: 518 (M+H)+.
Esempio 122
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 45, però impiegando cicloeptanone al posto della isobutirraldeide nello stadio (i), si è ottenuto il
idrazide sotto forma di un solido bianco.
MS: 494 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,99 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio123
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 45, però impiegando aldeide pivalica al posto della aldeide butirrica nello stadio (i), si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 468 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,79 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio 124
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 59, però impiegando anidride trifluoroacetica al posto dell'anidride isobutirrica nello stadio (i), si è ottenuta la
sotto forma di-un solido bianco. MS: 472 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 mi/minuto. Tempo di ritenzione: 13,36 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio 125
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 59, però usando fenilacetil cloruro al posto della anidride isobutirrica nello stadio (i), si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 494 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,03 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio 126
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,12 g di
S,S-diossido si sono ottenuti 0,03 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 424 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ral/minuto. Tempo di ritenzione: 9,90 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Il
usato come sostanza di partenza, è stato preparato nel modo seguente:
(i) 1,85 g di cloruro e 0,85 g di piridina sono stati aggiunti ad una soluzione di 3,0 g di
in 40 mi di
. Dopo aver sottoposto ad agitazione a
temperatura ambiente per 2 ore, il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato triturato con dietil etere.La miscela è stata filtrata ed il solvente è stato evaporato ottenendo 1,92 g di
sotto forma di un olio di colore giallo pallido.
MS: 455 (M+H)+.
(ii) 1,59 g di carbonato di potassio sono stati aggiunti ad una soluzione di 1,92 g di
in 50 ml di dimetilformammide anidra. Dopo aver sottoposto ad agitazione a temperatura ambiente durante la notte, il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato sciolto in dietil etere ed è stato lavato con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di magnesio ed è -stata evaporata. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice impiegando per la eluizione etil acetato/esano (1:2). Si sono ottenuti 0,93 g di (E)-
sotto forma di un olio di colore giallo pallido.
MS: 409 (M+H-tBu)+.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iv) e (v), partendo da 0,90 g di
si
sono ottenuti 0,12 g di
sotto la forma di un solido bianco.
MS: 508 (M+H)+.
Esempio 127
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 126, però usando 2-bromoetil cloroformiato al posto di 3-cloropropilsolfonil cloruro nello stadio (i), si è ottenuta la
sotto forma di.un solido bianco.
MS: 390 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 9,79 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERSEP 300A.
Esempio 128
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 2,98 g di
si sono ottenuti 1,92 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 446 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 mi/minuto. Tempi di ritenzione: 11,36 e 12,64 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
usata come sostanza di partenza, è stata preparata nel modo seguente:
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 131, parte (v), esempio 1, parte (iii) e esempio 2(iii), parte (v), partendo da 3,45 g di estere 4-tert.-butilico dell'acido
(preparato come descritto in WO 97/42168) si sono ottenuti 2,98 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS : 530 (M+H) .
Esempio 129
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,77 g di
si sono ottenuti 0,48 g di 2(R)-[1(S)
sotto forma di un solido bianco.
MS: 408 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 40% di solvente B per 5 minuti, quindi aumentatndo a 80% il solvente B nel corso di 10 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 5,61 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERSIL 120A.
La
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 1,5 g di
in 50 mi di metanolo è stata idrogenata in presenza di 0,15 g di palladio al 10%/carbone per 6 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione ed il solvente è statoevaporato ottenendo 1,5 g di
sotto forma di un olio incolore.
MS: 499 (M+H)+.
(u) In modo analogo a quello descritto nell'esempio
1, parte (iii) e nell'esempio 1, parte (v), partendo
da 1,5 g di
si sono ottenuti 0,77 g di
[ ( ( )p ] p
sotto forma di un solido bianco.
MS : 492 (M+H) .
Esempio 130
In modo analogo a quello descritto nel primo
paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,25 g di
si sono ottenuti 0,16 g di
sotto
forma di un solido bianco.
MS: 406 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A conte-
nente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 98%
del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1
ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,59 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) Una soluzione di 1,5 g di
0,51 g di trietilammina e 0,93 g di trimetilsilil triflato in 20 mi di 1,4-diossano è stata riscaldata a riflusso sotto azoto per 4 ore. La miscela è stata raffreddata ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato sciolto in etil acetato ed è stato lavato con acido cloridrico acquoso 2M, con acqua e con soluzione di cloruro di sodio. La fase in etil acetato è stata quindi anidrificata su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato ottenendo 1,31 g di
sotto forma di una sostanza spugnosa gialla.
MS: 391 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parte (v), partendo da 1,31 g di
si sono ottenuti 0,25 g di
) sotto forma di una sostanza spugnosa di colore giallo pallido.
MS : 490 (M+H) .
Esempio 131
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 45, partendo da 0,12 g di
si sono ottenuti 0,07 g di 2(R)-
sotto forma di un solido bianco.
MS: 444 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 98% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,86 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza, è stata preparata nel modo seguente:
(i) 4,48 g di acido
ono stati sottoposti ad agitazione sotto azoto in 10 ml di anidride trifluoroacetica per 1,5 ore. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato sciolto in 20 mi di metanolo anidro e la soluzione è stata sottoposta ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente. Il solvente è stato evaporato ottenendo 5,3 g di metil
sotto forma di un olio arancione .
(ii) 2,1 mi di allil bromuro sono stati aggiunti ad una soluzione di 4,52 g di
e 7,9 g di carbonato di cesio in 30 ml di dimetilformammide. La miscela è stata sottoposta ad agitazione durante la notte e quindi è stata evaporata. Il residuo è stato sciolto in diclorometano ed è stato lavato con acido cloridrico acquoso 2M. La fase in diclorometano è stata quindi anidrificata su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice, impiegando per la eluizione etil acetato/ esano {1:9 aumentando fino a 2:8). Si sono ottenuti 2,88 g di metil
sotto forma di un olio di colore giallo pallido.
(iii) 0,51 g di ossido di argento(I) e 0,33 mi di benzil bromuro sono stati aggiunti ad una soluzione di 0,27 g di metil
in 5 mi di dimetilformammide. Dopo aver sottoposto ad agitazione la miscela per 24 ore, si sono aggiunti 0,36 g di carbonato di cesio e si è continuato a sottoporre ad agitazione per 3 ore. La miscela è stata diluita con dietil etere ed è stata filtrata. Il filtrato è stato quindi lavato in successione con acido citrico acquoso al 5%, con acqua, con soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio, con acqua e con soluzione di cloruro di sodio. La fase in dietil etere è stata anidrifata su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna rapida su gel di silice impiegando per la eluizione etil acetato/esano (1:19). Si sono ottenuti 0,16 g di metil
sotto forma di un olio limpido. (iv) 0,39 mi di morfolina e 0,05 g di tetrakis(trifenilfosfina)-palladio (0) sono stati aggiunti ad una soluzione sottoposta ad agitazione di 0,15 g di metil
noato in 5 mi di tetraidroiurano sotto atmosfera di azoto. Dopo aver sottoposto ad agitazione per miscela per 0,5 ore, il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato sciolto in diclorometano ed è stato lavato in successione con soluzione acquosa 2M di acido cloridrico e con acqua. La fase organica è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro è il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato sciolto in dietil etere ed è stato filtrato. La soluzione in dietil etere è stata evaporata ottenendo 0.16 g di metil
sotto forma di un olio di colore giallo .
(v) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 1, parte (i), però impiegando isobutilidrazina al posto della fenilidrazina e parte (ii), partendo da 0,43 g di metil
si sono ottenuti 0,34 g di
sotto forma di un olio di colore giallo.
MS: 443 (M+H)+.
(vi) 0,530 ml di una soluzione 2M di trimetilalluminio in toluene è stata aggiunta ad una soluzione di 0,124 g di
in 5 mi di toluene anidro a 0°C sotto atmosfera di azoto. La miscela è stata sottoposta ad agitazione a 0°C per 0,5 ore e quindi in una sola porzione si sono aggiunti 0,335 g di
La miscela è stata quindi lasciata riscaldare a temperatura ambiente durante la notte. La miscela è stata diluita con etil acetato ed è stata lavata in successione con acido cloridrico acquoso 2M e con soluzione acquosa al 5% di bicarbonato di sodio e quindi è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato triturato con esano/dietil etere (2:1) ottenendo 0,119 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 528 (M+H)+.
Esempio132
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell’esempio 65, partendo da 0,063 g di
si sono ottenuti 0,014 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 428 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 10 minuti; portata: 2 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 7,55 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: DYNAMAX 300A.
usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (i) e (ii), ma impiegando benzil bromuro al posto del cinnamil bromuro nello stadio (i), si è ottenuto l'acido
sotto forma di un olio limpido.
MS: 321 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 131, parte (v) e nell'esempio 65, parti (iii) e (iv), da 1,49 g di acido
si sono ottenuti 0,063 g di
d azide sotto forma di un solido bianco.
MS: 518 (M+H)+.
Esempio 133
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,315 g di
si sono ottenuti 0,116 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 460 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,95 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
usata come sostanza di partenza è stata preparata .nel modo seguente:
(i) 7,8 mi dì piperidina e 20 mi di una soluzione acquosa al 40% di formaldeide sono stati aggiunti ad una soluzione di 6,0 g di
in 80 mi di alcol isopropilico e la miscela è stata sottoposta ad agitazione durante la notte sotto atmosfera di azoto. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato sciolto in etil acetato. La se in etil acetato è stata lavata in successione con soluzione acquosa 1M di acido cloridrico, con acqua tiepida e con soluzione di cloruro di sodio ed è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato evaporato ottenendo 3,94 g di acido
sotto forma di un olio limpido.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 131, parte (v), partendo da 3,4 g di acido
si sono ottenuti 3,57 g di
sotto forma di un olio limpido.
(iii) 0,183 g di tiofenolo e 0,356 mi di trietilammina sono stati aggiunti ad una soluzione di 0,500 g di
in 20 mi di toluene e si è continuato a sottoporre ad agitazione sotto atmosfera di azoto per 48 ore. Alla miscela di sono aggiunti ancora 0,183 mi di tiofenolo e si è continuato a sottoporre ad agitazione per 48 ore a 60°C. La miscela è stata quindi raffreddata a temperatura ambiente ed è stata diluita con etil acetato. La miscela è stata lavata in successione con acido cloridrico acquoso 1M, con soluzione acquosa 1M di idrossido di sodio e con soluzione di cloruro di sodio. La fase organica è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed il solvente è stato evaporato. Mediante triturazione con esano si sono ottenuti 0,307 g di
sotto forma di un solido bianco. MS: 501 (M+H)+.
(iv) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iv) e (v), partendo da 0,307 g di 2(R)-
si sono ottenuti 0,315 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS : 544 (M+H) .
Esempio 134
In modo analogo a quello descritto nel primo
paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,240 g di
si sono ottenuti 0,155 g
di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 504 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A conte-
nente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95%
del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1
ml/minuto. Tempo di ritenzione: 13,19 minuti. Solven-
te A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo
di colonna: HYPERPEP 300A.
usata come
sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
0,500 g di
- preparata come descritto nell'esempio 118, 0,449 g di 1-bromo-naftalene, 0,219 g di trietilammina, 0,012 g di acetato di palladio (II) e 0,033 g di tri-o-tolilfosfina sono stati sciolti in 5 mi di dimetilformammide e sono stati sottoposti ad agitazione a 100°C per 24 ore. La miscela è stata quindi raffreddata a temperatura ambiente ed è stata ripartita tra acqua ed etil acetato. La fase acquosa è stata estratta due volte con etil acetato e quindi la fasi organiche combinate sono state anidrificate su solito di magnesio anidro. Il solvente è stato evaporato ed il residuo è stato purificato mediante cromatografia rapida su gel di silice impiegando per la eluizione diclorometano/ metanolo (9,5/0,5). Si sono ottenuti 0,260 g di
sotto forma di un solido bianco.
MS: 504 (M-THP+H)+.
Esempio 135
In modo analogo a quello descritto nell'esempio 134, però impiegando 5-bromopirimidina al posto di 1-bromonaftalene, si è ottenuta la
sotto forma di un solido bianco.
MS: 456 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando, solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 9,89 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Esempio 136
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 45, partendo da 0,357 g di
si sono ottenuti 0,219 g di una miscela di
( p ) (
(composto A) e di
(composto B) sotto forma di un solido bianco. I composti sono stati indi separati mediante cromatografia liquida ad alta prestazione preparativa impiegando una colonna DYNAMAX 5.pm C18 300 A con dimensioni di 21,4 x 50 mm adottando il metodo di eluizione a gradiente specificato di seguito:
Composto A: MS: 405 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente impiegando il solvente B nel corso di 15 minuti; portata 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 11,00 minuti.
Composto B: MS: 403 (M+H)+.
HPLC: eluizione a gradiente come descritto per il composto A. Tempo di ritenzione: 10,77 minuti.
Là miscela di
metil-3-pentenidrazide usata come sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
(i) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 131, parte (v), partendo da 1,1 g di estere 4-benzilico dell'acido
allil)succinico (preparato come descritto in WO 97/ 19053) si sono ottenuti 1,14 g di
sotto forma di una sostanza spugnosa' bianca che poteva venire ricristallizzata da esano.
(ii) Una soluzione di 1,14 g di
in 10 mi di etanolo è stata idrogenata in presenza di 0,05 g di palladio al 10% su carbone per 48 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione ed il solvente è stato evaporato ottenendo 0,91 g di una miscela di
sotto forma di una sostanza spugnosa bianca.
(iii) In modo analogo a quello descritto nell’esempio 2, parte (v), partendo da 0,91 g di una miscela di
e di
si sono ottenuti 0,357 g di una miscela si
p
e
sotto forma di un solido bianco.
MS: 512 (M+Na)+ e 510 (M+Na)+.
Esempio 137
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 45, partendo da
si è ottenuto il sale con l'acido metansolfonico della
sotto forma di un solido bianco.
MS: 492 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata; 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione; 8,84 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
La
usata come sostanza di partenza, è.stata preparata in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), pertendo da
-2’-mediante reazione con 1-(2-bromoetil)immidazolo.
Esempio 138
in modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, partendo da 0,075 g di (Z)-
si sono ottenuti 0,47 g di (Z)-
sotto forma di un solido bianco.
MS: 454 (M+H)+.
HPLC: eiuzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,19 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza nel modo seguente:
(i) Si è sottoposta ad sbattimento una soluzione di 0,1 g di
in 10 mi di piridina in atmosfera di idrogeno in presenza di catalizzatore palladio al 5% su solfato di bario. Dopo 45 minuti, il catalizzatore è stato filtrato e la piridina è stata evaporata. Il residuo è stato evaporato ancora tre volte da toluene e si sono ottenuto 0,1 g di
sotto forma di un solido di colore paglia. MS: 417 (M+H)+.
(ii) In modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iv) e (v), da
vale-
2(R)—
sotto forma di un solido bianco. MS: 538 (M+H)+.
Esempio 139
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell’esempio 2, ma usando .acido metansolfonico invece di acido p-toluensolfonico, partendo da 0,266 g di
si sono ottenuti 0,24 g di
sotto forma di un solido di colore biancastro.
MS: 489 (M+H)+.
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 9,95 minuti. Solvente A: H2O/0,l TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 15, parte (iii), partendo da
e da bromidrato di 2-bromometil-piridina .
Esempio 140
In modo analogo a quello descritto nel primo paragrafo dell'esempio 2, ma usando acido metansolfonico invece di acido p-toluensolfonico, partendo da 0,049 gi
si sono ottenuti 0,039 g di (E)-2(R)-
metansolfonato sotto forma di un solido di colore biancastro.
MS : 504 (M+H) .
HPLC: eluzione a gradiente usando solvente A contenente 5% di solvente B facendo aumentare fino a 95% del solvente B nel corso di 15 minuti; portata: 1 ml/minuto. Tempo di ritenzione: 12,00 minuti. Solvente A: H2O/0,1 TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo
di colonna: HYPERPEP 300A.
Si è preparata la sostanza di partenza in modo analogo a quello descritto nell'esempio 2, parti (iii)-(v), partendo da
e da

Claims (25)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale
    in cui Y indica CO oppure S02; R1 indica alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile inferiore, inferiore cicloalchil-inferiore alchile, arile oppure aril-inferiore alchile; R2 indica alchile inferiore, alogeno-inferiore alchile, aril-inferiore alchile, aril-inferiore alchenile oppure arile, quando Y indica S02 e indica alchile inferiore, alogeno-inferiore alchile, alcossi inferiore, inferiore alcossicarbonile, acile, cicloalchile inferiore, arile, aril-inferiore alchile, arilinferiore alcossi oppure NRSR6 quando Y indica CO; e R3 indica idrogeno, alchile inferiore eventualmente sostituito con un gruppo ciano, amminico, con ossidrile, alcossi inferiore, alcossicarbonile inferiore, eterociclile, oppure eterociclilcarbonile, alchenile inferiore, alchinile inferiore, cicloalchile inferiore, cicloalchile inferiore-alchile inferiore, aril-inferiore alchile, aril-inferiore alchenile, arile oppure eterociclile; oppure R2 e R3 insieme formano il residuo di un gruppo di una ammide citrica a 5, .6 oppure 7 membri, di una immide ciclica, di una solfonammide ciclica oppure di un gruppo uretanico ciclico; R4 indica alchile inferiore, alchenile inferiore, cicloalchile inferiore, inferiore cicloalchile-inferiore alchile oppure un gruppo di formula X-arile, X-eteroarile oppure
    X indica un gruppo distanziatore; Rs e R6 ciascuno singolarmente indicano idrogeno, alchile inferiore oppure aril-inferiore alchile; e R7 e R8 insieme rappresentano un gruppo alchilene inferiore, in cui un gruppo metilene è eventualmente sostituito con un eteroatomo; e loro sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2. Composti di formula I indicati nella rivendicazione 1, in cui Y indica CO oppure SO2; R1 indica alchile inferiore, cicloalchile inferiore, cicloalchile inferiore-alchile inferiore, arile, oppure aril-alchile inferiore; R2 indica alchile inferiore, aril-alchile inferiore oppure arile, quando Y indica S02 e indica alchile inferiore, alcossi inferiore, cicloalchile inferiore, aril-alcossi inferiore oppure NRSR6 quando Y indica CO; e R3 indica idrogeno, alchile inferiore eventualmente sostituito con il gruppo ciano, ammino oppure ftalimmido, alchenile inferiore, alchinile inferiore, cicloalchile inferiore, cicloalchile inferiore-alchile inferiore, aril-alchile inferiore, arile oppure eterociclile; oppure R2 e R3 insieme formano il residuo di un'ammide ciclica a 5 membri, a 6 membri oppure a 7 membri, una immide ciclica oppure una solfonammide ciclica; R4 indica, ftalimmido-alchile inferiore oppure un gruppo di formula X-arile oppure X-eteroarile; X indica un gruppo distanziatore; eteroarile è C-legato; e R5 e R6 ciascuno singolarmente indicano idrogeno, alchile inferiore oppure aril-alchile inferiore; e loro sali farmaceuticamente accettabili .
  3. 3. Composti secondo la rivendicazione 1 oppure secondo la rivendicazione 2, in cui Y indica CO e R2 indica alcossi inferiore oppure Y indica S02 e R2 indica alchile inferiore.
  4. 4. Composti secondo la rivendicazione 3, in cui Y indica CO e R2 indica metossi.
  5. 5. Composti secondo la rivendicazione 3, in cui Y indica S02 e R2 indica metile.
  6. 6. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui R1 indica alchile inferiore.
  7. 7. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui R1 indica isobutile.
  8. 8. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui R3 indica alchile inferiore, alchenile inferiore, aril-alchile inferiore oppure arile.
  9. 9. Composti secondo la rivendicazione 8, in cui R3 indica isobutile, 2-metilbutile, 2-metilallile, benzile non sostituito oppure fenile non sostituito.
  10. 10. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui X è un gruppo di formula
    oppure
  11. 11. Composti secondo la rivendicazione 10, in cui X è un gruppo di formula
    oppure
  12. 12. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui R4 indica un gruppo di formula X-arile.
  13. 13. Composti secondo la rivendicazione 12, in cui X inidca un gruppo di formula e arile indica fenile non sostituito.
  14. 14. Composto scelto dal gruppo costituito da:
  15. 15. Composti di formula generale
    in cui Y, R1, R2, R3 e R4 hanno il significato indicato nella rivendicazione 1 e R9 indica un gruppo protettivo. '
  16. 16. Composti secondo la rivendicazione 15, in cui R9 indica tetraidropiranile, 4-metossibenzile, benzile oppure tri(alchile inferiore)silile.
  17. 17. Acidi carbossilici di formula generale
    in cui Y, R1, R2, R3 e R4 hanno il significato indicato nella rivendicazione 1.
  18. 18. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14 per l'impiego come sostanze terapeuticamente attive, in particolare per l'impiego come sostanze terapeuticamente attive nel trattamento di infiammazioni, febbre, emorragia, sepsi, artrite reumatoide, osteoartrite, sclerosi multipla oppure psoriasi .
  19. 19. Procedimento per la produzione di composti rivendicati in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, detto procedimento consistendo nel deproteggere un composto di formula generale
    in cui Y, R1, R2, R3 e R4 hanno il significato indicato nella rivendicazione 1 e R9 indica un gruppo protettivo, e, se si desidera, trasformare un composto di formula I ottenuto in un sale farmaceuticamente accettabile.
  20. 20. Farmaco contenente un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14 ed una sostanza-veicolo terapeuticamente inerte.
  21. 21. Farmaco per il trattamento di infiammazioni, febbre, emorragia, sepsi, artrite reumatoide, osteoartrite, sclerosi multipla oppure psoriasi, contenente un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, ed una sostanza-veicolo terapeuticamente inerte.
  22. 22. Procedimento per la produzione di un farmaco in particolare per il trattamento di infiammazioni, febbre, emorragia, sepsi, artrite reumatoide, osteoartrite, sclerosi multipla oppure psoriasi, detto procedimento consistendo nel portare un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, in una forma di somministrazione galenica insieme con una sostanza-veicolo terapeuticamente inerte e, se si desidera, insieme con una o più ulteriori sostanze terapeuticamente attive.
  23. 23.'Impiego di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14 nel trattamento di malattie, in particolare nel trattamento di infiammazioni, febbre emorragia, sepsi, artrite reumatoide, osteoartrite, sclerosi multipla oppure psoriasi.
  24. 24. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 14, quando vengono prodotti secondo il procedimento rivendicato nella rivendicazione 19 oppure secondo un procedimento equivalente ad esso.
  25. 25. Nuovi composti, intermedi, procedimenti, farmaci e metodi come qui precedentemente descritti.
IT1998MI001441A 1997-06-30 1998-06-24 Derivati della idrazina IT1301792B1 (it)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9713833.3A GB9713833D0 (en) 1997-06-30 1997-06-30 Novel hydrazine derivatives
GBGB9803335.0A GB9803335D0 (en) 1997-06-30 1998-02-17 Novel hydrazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI981441A1 true ITMI981441A1 (it) 1999-12-24
IT1301792B1 IT1301792B1 (it) 2000-07-07

Family

ID=26311813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT1998MI001441A IT1301792B1 (it) 1997-06-30 1998-06-24 Derivati della idrazina

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6235787B1 (it)
EP (1) EP0993442B1 (it)
JP (1) JP3801653B2 (it)
CN (1) CN1161331C (it)
AT (1) ATE238277T1 (it)
AU (1) AU725039B2 (it)
BG (1) BG104050A (it)
BR (1) BR9810952A (it)
CA (1) CA2295062A1 (it)
DE (2) DE69813815T2 (it)
DK (1) DK0993442T3 (it)
ES (2) ES2195365T3 (it)
FR (1) FR2765219B1 (it)
GB (1) GB2326881A (it)
HU (1) HUP0002424A3 (it)
ID (1) ID24705A (it)
IL (1) IL133712A0 (it)
IS (1) IS5322A (it)
IT (1) IT1301792B1 (it)
MA (1) MA26517A1 (it)
NO (1) NO996534L (it)
NZ (1) NZ501455A (it)
PL (1) PL337793A1 (it)
PT (1) PT993442E (it)
SK (1) SK180699A3 (it)
TR (1) TR199903281T2 (it)
WO (1) WO1999001428A1 (it)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999040063A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel azapeptide type hydroxamic acid derivatives
US6239151B1 (en) 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
GB9826153D0 (en) 1998-11-27 1999-01-20 Hoffmann La Roche Hydrazine derivatives
CN1132819C (zh) * 1998-12-11 2003-12-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为TNF－α抑制剂的环状肼衍生物
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
KR100465353B1 (ko) * 1999-04-22 2005-01-13 주식회사유한양행 하이드라진 유도체 및 그의 제조방법
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
EP3492100B1 (en) 2001-06-26 2021-12-08 Amgen Inc. Antibodies to opgl
TWI297335B (en) 2001-07-10 2008-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
US6924312B2 (en) * 2001-07-10 2005-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Taxol enhancer compounds
TWI332943B (en) * 2001-07-10 2010-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Taxol enhancer compounds
TWI252847B (en) * 2001-07-10 2006-04-11 Synta Pharmaceuticals Corp Synthesis of taxol enhancers
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
GB0229673D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-29 British Biotech Pharm Antibacterial agents
MXPA05007019A (es) 2002-12-30 2005-08-18 Amgen Inc Terapia de combinacion con factores co-estimuladores.
TWI330079B (en) * 2003-01-15 2010-09-11 Synta Pharmaceuticals Corp Treatment for cancers
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
ES2430373T3 (es) * 2004-06-23 2013-11-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Sales de bis(tio-hidrazida amida) para tratamiento de cánceres
JP5204489B2 (ja) * 2004-11-19 2013-06-05 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション Ｈｓｐ７０発現を増加するためのビス（チオ‐ヒドラジドアミド）
US7662824B2 (en) * 2005-03-18 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Acylhydrazones as kinase modulators
WO2006113695A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination cancer therapy with bis(thiohydrazide) amide compounds
EP1888520A2 (en) 2005-05-16 2008-02-20 Synta Pharmaceuticals Corporation Synthesis of bis(thio-hydrazide amide) salts
DE102005038344A1 (de) * 2005-08-13 2007-02-15 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Vorrichtung zum Ultraschallbearbeiten von Werkstücken
BRPI0614826A2 (pt) * 2005-08-16 2011-04-19 Synta Pharmaceuticals Corp composições, método para a preparação de liofilizado de uma composição e liofilizado
ATE509956T1 (de) * 2006-06-08 2011-06-15 Helmholtz Zentrum Muenchen Spezifische proteaseinhibitoren und ihre verwendung in der krebstherapie
RU2475478C2 (ru) 2006-08-21 2013-02-20 Синта Фармасьютиклз Корп. Соединения для лечения пролиферативных расстройств
EP2076254A2 (en) * 2006-08-31 2009-07-08 Synta Pharmaceuticals Corporation Combination with bis(thiohydrazide amides) for treating cancer
TW200829543A (en) * 2006-09-15 2008-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp Purification of bis(thiohydrazide amides)
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
CN102153490A (zh) * 2011-02-16 2011-08-17 东营柯林维尔化工有限公司 肼基甲酸酯类的合成
CA2880639A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 The Hospital For Sick Children Inhibitors of peptidyl arginine deiminase (pad) enzymes and uses thereof
CN104031081B (zh) * 2014-03-06 2017-03-29 苏州大学 一种多酰胺抗菌剂、制备方法及其应用
MX2021013299A (es) * 2019-04-30 2022-01-31 Sitryx Therapeutics Ltd Derivados de acido itaconico y usos de estos en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria asociada con una respuesta inmunitaria indeseable.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
US5399589A (en) 1992-12-17 1995-03-21 Basf Aktiengesellschaft Oxalyl hydrazide-hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as fungicides
WO1999040063A1 (en) 1998-02-06 1999-08-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel azapeptide type hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US6235787B1 (en) 2001-05-22
IT1301792B1 (it) 2000-07-07
EP0993442A1 (en) 2000-04-19
PT993442E (pt) 2003-09-30
IL133712A0 (en) 2001-04-30
ES2195365T3 (es) 2003-12-01
ES2140348A1 (es) 2000-02-16
WO1999001428A1 (en) 1999-01-14
SK180699A3 (en) 2000-09-12
MA26517A1 (fr) 2004-12-20
PL337793A1 (en) 2000-09-11
HUP0002424A3 (en) 2001-12-28
TR199903281T2 (xx) 2000-09-21
CA2295062A1 (en) 1999-01-14
DE69813815D1 (de) 2003-05-28
JP2000513750A (ja) 2000-10-17
JP3801653B2 (ja) 2006-07-26
IS5322A (is) 1999-12-23
GB2326881A (en) 1999-01-06
ES2140348B1 (es) 2000-10-16
ATE238277T1 (de) 2003-05-15
NO996534L (no) 2000-02-23
CN1161331C (zh) 2004-08-11
GB9814027D0 (en) 1998-08-26
BG104050A (bg) 2000-12-29
HUP0002424A2 (hu) 2001-06-28
DK0993442T3 (da) 2003-08-04
EP0993442B1 (en) 2003-04-23
ID24705A (id) 2000-08-03
NZ501455A (en) 2001-08-31
FR2765219A1 (fr) 1998-12-31
NO996534D0 (no) 1999-12-29
BR9810952A (pt) 2000-09-26
DE19829229A1 (de) 1999-01-07
CN1265096A (zh) 2000-08-30
FR2765219B1 (fr) 1999-10-29
AU8627398A (en) 1999-01-25
AU725039B2 (en) 2000-10-05
DE69813815T2 (de) 2004-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI981441A1 (it) Derivati della idrazina
AU2018392321B2 (en) Triazole N-linked carbamoyl cyclohexyl acids as LPA antagonists
ES2785951T3 (es) Acidos de carbamoiloximetil triazol ciclohexilo como antagonistas de LPA
KR100241860B1 (ko) 약제학적으로 유용한 항경련제 설파메이트의 이미데이트 유도체
CN115835866B (zh) Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法
Wilkerson et al. Structures of the 1: 1: 1 adducts of the nitroso-isonitrile-isocyanate reaction. Possible intermediacy of a carbodiimide N-oxide
CN114746087A (zh) 新的经取代的亚砜亚胺衍生物
US4044020A (en) Process for preparing biotin
KATO et al. Studies on Ketene and Its Derivatives. XCV. Reaction of Diketene with Acyl Azides
Shin et al. Dehydrooligopeptides. X. Useful synthetic method for (E)-and (Z)-isomers of dehydroaspartic acids, and their. DELTA. 1, 2-dehydrodipeptides by the base-catalyzed. BETA.-elimination.
AU640550B2 (en) Heterocyclic amido prostaglandin analogs
Kato et al. Studies on Ketene and Its Derivatives. XLI. Reaction of α-Aminoketone with Diketene
KR100371122B1 (ko) 하이드라진 유도체
Horton et al. Preparation of acetylenic sugar derivatives by way of 2-(N-nitroso) acetamido sugars
US3164614A (en) New reagents for peptide synthesis
Padmavathi et al. Cyclohexanones--Source for Selena/Thiadiazoles and Diazaphospholes
JP2016179959A (ja) 多環式リゾホスファチジルセリン誘導体
TAKAMIZAWA et al. Studies on Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. LIII. The Reaction of Thiamine with Diethyl Acetylphosphonate (Supplement) and the Synthesis of Pseudothiamine
IT8422568A1 (it) Procedimento per la preparazione di derivati di diidroarilossialchilammino-1,2,4-triazolo
HK40030550A (en) Lpa antagonists
高見沢映 et al. Studies on Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. LIII. The Reaction of Thiamine with Diethyl Acetylphosphonate (Supplement) and the Synthesis of Pseudothiamine
BR112020011776B1 (pt) Ácidos de carbamoil ciclo-hexila n-ligados a triazol como antagonistas de lpa, composição e usos
BR112018076558B1 (pt) Ácidos cicloexil carbamoiloximetil triazol como antagonistas de lpa, composição farmacêutica e seus usos
NZ750013B2 (en) Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as lpa antagonists
永井右近 Optical rotatory dispersion of nitrobenzene derivatives. VII. Application of modified curtis rearrangement for determining the free carboxylic position in some partial esters of 3-nitro-phthalic and 4-nitrohemimellitic acid.

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted