[go: up one dir, main page]

ITMI952242A1 - Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni - Google Patents

Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni Download PDF

Info

Publication number
ITMI952242A1
ITMI952242A1 IT95MI002242A ITMI952242A ITMI952242A1 IT MI952242 A1 ITMI952242 A1 IT MI952242A1 IT 95MI002242 A IT95MI002242 A IT 95MI002242A IT MI952242 A ITMI952242 A IT MI952242A IT MI952242 A1 ITMI952242 A1 IT MI952242A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
pharmaceutical composition
day
composition according
bindarit
csaid
Prior art date
Application number
IT95MI002242A
Other languages
English (en)
Inventor
Angelo Guglielmotti
Paolo Dionisio
Original Assignee
Angelini Ricerche Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11372453&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ITMI952242(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Angelini Ricerche Spa filed Critical Angelini Ricerche Spa
Priority to IT95MI002242A priority Critical patent/IT1276031B1/it
Publication of ITMI952242A0 publication Critical patent/ITMI952242A0/it
Priority to KR1019980703195A priority patent/KR19990067237A/ko
Priority to IL12429196A priority patent/IL124291A/en
Priority to NZ321580A priority patent/NZ321580A/en
Priority to EP96937258A priority patent/EP0858337B1/en
Priority to CNB96199472XA priority patent/CN1229113C/zh
Priority to DK96937258T priority patent/DK0858337T3/da
Priority to DE69636167T priority patent/DE69636167T2/de
Priority to PL96326371A priority patent/PL186377B1/pl
Priority to HU9901303A priority patent/HU228051B1/hu
Priority to AT96937258T priority patent/ATE326965T1/de
Priority to HK99103337.8A priority patent/HK1018219B/xx
Priority to BRPI9611320-0A priority patent/BR9611320B1/pt
Priority to PT96937258T priority patent/PT858337E/pt
Priority to AU74938/96A priority patent/AU721841B2/en
Priority to JP51705397A priority patent/JP4007615B2/ja
Priority to EA199800417A priority patent/EA000826B1/ru
Priority to CA002236256A priority patent/CA2236256C/en
Priority to PCT/EP1996/004672 priority patent/WO1997016185A2/en
Priority to ES96937258T priority patent/ES2264144T3/es
Priority to TR1998/00765T priority patent/TR199800765T2/xx
Priority to SK579-98A priority patent/SK284069B6/sk
Priority to CZ19981326A priority patent/CZ292258B6/cs
Priority to SI9630737T priority patent/SI0858337T1/sl
Priority to US09/068,011 priority patent/US6020356A/en
Priority to ZA969060A priority patent/ZA969060B/xx
Publication of ITMI952242A1 publication Critical patent/ITMI952242A1/it
Publication of IT1276031B1 publication Critical patent/IT1276031B1/it
Application granted granted Critical
Priority to NO19981951A priority patent/NO324130B1/no
Priority to MX9803478A priority patent/MX9803478A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Composizione farmaceutica comprendente un farmaco anti-infiammatorio capace di sopprimere la produzione di citochine (CSAID), un immunosopressore ed un veicolo farmaceuticamente accettabile.

Description

DESCRIZIONE
dell'invenzione industriale dal titolo:
"Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni "
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente un farmaco anti-infiammatorio capace di sopprimere la produzione di citochine (CSAID), un immunosopressore ed un veicolo farmaceuticamente accettabile.
E' noto che Le malattie autoimmuni costituiscono un ampio gruppo di patologie caratterizzate da fenomeni infiammatori e dalla distruzione di tessuti dovuta alla produzione, da parte del sistema immunitario, di anticorpi contro i costituenti stessi dell'organismo. Esempi di malattie considerate di origine autoimmune sono: artrite reumatoide, glomerulonefrite, tiroidite di Hashimoto, lupus eritematoso sistemico, miastenia grave, alcune forme di anemia emolitica, porpora trombocitopenica autoimmune e diabete di tipo I.
Nella terapia delle malattie autoimmuni vengono attualmente utilizzati farmaci anti-infiammatori steroidei e non steroidei, composti dell'oro, penicilline, ed immunosoppressori.
I farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAID) hanno, accanto all’attività anti-infiammatoria, anche effetto antipiretico ed analgesico di tipo non narcotico. Essi sono ampiamente utilizzati sia nella terapia dell'infiammazione acuta che per il trattamento dell'infiammazione cronica. Per tale motivo vengono regolarmente impiegati per La cura di patologie autoimmuni in cui la componente infiammatoria è spesso molto rilevante. Anche se non si possono escludere altri meccanismi d'azione, La loro attività deriva principalmente dalla capacità di inibire gli enzimi responsabili della sintesi di prostaglandine (PG) e leucotrieni, cicloossigenasi e lipossigenasi in particolare. Tale meccanismo d'azione è in buona parte responsabile anche degli effetti collaterali a carico di diversi apparati (principalmente quello gastrointestinale e renale) che insorgono in seguito all'utilizzo prolungato di tali farmaci.
Oltre agli effetti prevalentemente sintomatici che sono stati ottenuti con i farmaci anti-infiammatori nella fase acuta delle patologie autoimmuni, i più importanti effetti terapeutici sono stati ottenuti con gli immunosoppressori steroidei, quali il prednisone, e non steroidei quali, ad esempio La ciclofosfamide.
Tuttavia, questo tipo di farmaci non può essere somministrato per periodi indefiniti e prolungati di tempo a causa dell’insorgenza di effetti collaterali gravi di vario tipo e di notevole intensità.
Infatti, questi trattamenti devono essere sospesi a causa dell'insorgenza di tossicità d'organo o sistemica in più del 20% dei pazienti entro 12 mesi dall'inizio dei trattamenti. Le fasi di remissione hanno una durata molto variabile (da 1 a 18 mesi in media) e, sebbene un secondo e spesso un terzo ciclo di terapia diano risultati generalmente favorevoli, più del 50% dei pazienti che aveva inizialmente risposto alla terapia deve interromperla dopo 3-6 anni a causa delle ricadute e/o della tossicità ritardata. Gli organi che vengono più frequentemente coinvolti sono i reni, il fegato, il sangue e L'apparato riproduttivo.
Gli effetti tossici delle terapie utilizzate nelLe patologie autoimmuni rappresentano quindi un serio ostacolo alla loro efficacia e vi è quindi una seria necessità di un prodotto che permetta di ridurre gli effetti collaterali non desiderati dei farmaci impiegati in queste terapie diminuendone le dosi o La frequenza di somministrazione.
Recentemente, sono stati individuati composti in grado di influenzare l'attività del sistema immunitario regolando, a livello trascrizionale o traduzionale, attraverso una varietà di meccanismi di azione, la capacità delle cellule immunocompetenti a produrre citochine. Peraltro, è noto che le citochine, in particolare le cosiddette citochine proinfiammatorie (Tumor Necrosis Factor, interleuchina-1 e -6) sono coinvolte nel mantenimento e talvolta nell'induzione di fenomeni infiammatori. I suddetti composti, denominati CSAIDs (cytokine suppressive anti-infLammatory drugs), si differenziano dai farmaci anti-infiammatori classici in quanto sono privi di attività sugli enzimi che regolano il metabolismo dell'acido arachidonico e non inibiscono la proliferazione delle cellule immunocompetenti e la secrezione di immunoglobuline da parte dei linfociti B (1, 2). Inoltre, essi sono poco attivi sulLa fase acuta dell'infiammazione ed esplicano la loro azione in massima parte suLLa fase secondaria dei processi infiammatori.
Tipici esempi di CSAIDs sono l'SKSF 86002 (2, 3), il tenidap (4), il BB 2284 (5), il Gl 129471 (6), la pentossifillina (7), il vinigrol (8), la suramina (9), La talidomide (10), il romazarit (11) ed il bindarit noto anche come AF 2838 o acido 2-((1-benzil-indazol-3-il)-metossi)-2-metil propionico (12).
E’ stato ora inaspettatamente trovato che i CSAIDs consentono una diminuzione del dosaggio degli immunosoppressori nel trattamento prolungato di malattie autoimmuni, senza diminuire l'efficacia della terapia e migliorandone la tollerabilità.
Costituisce, quindi un primo oggetto delta presente invenzione una composizione farmaceutica caratterizzata dal fatto di comprendente un farmaco anti-infiammatorio capace di sopprimere La produzione di citochine (CSAID), un immunosopressore ed un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Costituisce, inoltre, un secondo oggetto della presente invenzione un metodo di trattamento di malattie autoimmuni caratterizzato dalla somministrazione contemporanea di un farmaco anti-infiammatorio capace di sopprimere la produzione di citochine (CSAID) e di un immunosopressore.
Tipici esempi di immunosopressori secondo La presente invenzione sono: ciclosporina, azatioprina, metotrexate, ciclofosfamide, FK 506, cortisolo, betametasone, cortisone, desametasone, fLunisolide, prednisolone, metiLprednisoLone, prednisone, triamcinolone, alclometasone, amcinonide desonide e desossimetasone.
Tipici esempi di malattie che possono beneficiare del trattamento contemporaneo di un CSAID e di un immunosoppressore sono: L'artrite reumatoide, Le gLomeruLonefriti, La tiroidite di Hashimoto, H Lupus sistemico eriteratoso, la miastenia grave, L'anemia emolitica autoimmune, La porpora trombocitopenica autoimmune, L'epatite autoimmune, il diabete di tipo I e simiLi.
La quantità di CSAID varierà in funzione di fattori ben noti aL tecnico deL ramo quali, ad esempio, il tipo di malattia autoimmune, La gravità della malattia stessa, il peso corporeo deL paziente. La composizione farmaceutica, La via di somministrazione, iL numero di somministrazioni giornaLiere e L'efficacia dei prodotti usati. Tuttavia, La quantità ottimale può essere facilmente stabilita mediante procedure routinarie di "dose-finding".
Generalmente, taLe quantità di composto CSAID sarà taLe da assicurare un livello di somministrazione compreso tra 0,01 e 100 mg/kg/die.
Ad esempio, neL caso particolare del Bindarit essa sarà compresa fra 1 e 50 mg/Kg/die. Ancor più preferibilmente, essa sarà compresa fra 4 e 35 mg/Kg/die.
Anche la quantità di farmaco immunosoppressore varierà in funzione di fattori ben noti al tecnico del ramo quali, ad esempio, il tipo di malattia autoimmune, la gravità della malattia stessa, il peso corporeo del paziente, la composizione farmaceutica, la via di somministrazione, il numero di somministrazioni giornaliere e l'efficacia dei prodotti usati. Tuttavia, la quantità ottimale può essere facilmente stabilita mediante procedure routinarie particolarmente se si considera che le dosi usuali degli immunosopressori sono note in letteratura (Goodman £ Gilman 8“ ed.).
Generalmente, anche la quantità di farmaco immunosoppressore sarà tale da assicurare un livello di somministrazione compreso tra 0,01 e 100 mg/kg/die.
Ad esempio, nel caso particolare della ciclofosfamide essa sarà inferiore di circa il 30-40% a quella usuale. Essa sarà quindi preferibilmente compresa fra 0,01 e 10 mg/Kg/die. Ancor più preferibilmente, essa sarà compresa fra 0,05 e 5 mg/Kg/die.
A sua volta, nel caso del prednisone, detta quantità sarà anch'essa inferiore del 30-40% rispetto a quella usuale. Essa sarà quindi preferibilmente compresa fra 0,01 e 1 mg/Kg/die. Ancor più preferibilmente, essa sarà compresa fra 0,05 e 0,5 mg/Kg/die.
Esempi di adatte composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono: compresse, capsule, granuli, confetti, soluzioni e sciroppi per la somministrazione per via orale, gel, pomate, creme e cerotti medicati per la somministrazione per via topica, supposte per la somministrazione per via rettale, e soluzioni sterili per somministrazione per via iniettiva, oftalmica e per aerosol.
Oltre agli usuali eccipienti, le composizioni possono contenere additivi adatti per uso farmaceutico quali conservanti, stabilizzanti, tensioattivi, emulsionanti, sali per regolare la pressione osmotica, tamponi, aromatizzanti e coloranti.
Esse possono anche comprendono liposomi, vescicole ed altre formulazioni utili ad ottenere un rilascio controllato dei composti farmacologicamente attivi. Inoltre, esse possono essere formulate sotto forma di compresse stratificate contenenti strati a velocità di disintegrazione variabile.
Se particolari terapie lo richiedono, le composizioni della presente invenzione possono contenere altri ingredienti attivi compatibili la cui somministrazione contemporanea sia terapeuticamente utile.
Le composizioni farmaceutiche possono essere prodotte secondo Le tecniche convenzionali del chimico farmaceutico che comprendono la miscelazione, la granulazione e la compressione, quando necessaria, o varie miscelazioni e dissoluzioni degli ingredienti secondo ciò che è più appropriato per ottenere il prodotto desiderato.
Parte Sperimentale
1. Effetti del bindarit come CSAID
L'effetto del bindarit sulla produzione di citochine infiammatorie è stato valutato in un modello murino in cui, dopo somministrazione di concanavalina A (0,3 pg/topo i.v.), sono stati misurati i livelli serici di interleuchina 6 (IL-6) in animali di controllo ed in animali trattati con 200 mg/kg di bindarit p.o. I risultati dell'esperimento (Tabella 1) mostrano che negli animali a cui è stato somministrato bindarit i livelli di IL-6 sierica sono di circa il 40% inferiori rispetto ai controlli non trattati (10,2 ± 2,1 vs- 16,5 ± 6,4 ng/ml; 6 animali per gruppo).
La capacità del bindarit a ridurre La produzione di citochine infiammatorie permette di inserire questo prodotto tra i farmaci CSAID, essendo già noto che il bindarit è privo di attività immunosoppressiva e che è inattivo su cicloossigenasi e Lipossigenasi (13).
2. bindarit e cicLofosfamide in un modello murino di lupus eritematoso
I topi ibridi NZB/W F1 sviluppano spontaneamente una patologia autoimmunitaria clinicamente e immunologicamente simile al Lupus Sistemico Eritematoso (SLE) umano. Questo modello murino di SLE risulta essere altamente predittivo ed è generalmente utilizzato come modello preclinico per studiare nuove modalità di trattamento. Farmaci comunemente utilizzati nella terapia umana risultano, infatti, efficaci in questo modello animale, caratterizzato da consistente proteinuria, presenza di autoanticorpi ed immunocomplessi circolanti e sviluppo di glomerulonefrite, che in questi animali costituisce la causa principale di morte. Immunosoppressori quali la ciclofosfamide e il prednisone sono capaci di ritardare la progressione delta patologia ma il loro potenziale terapeutico è limitato dalla loro tossicità generale e dall'alta incidenza di neoplasie e infezioni virali conseguenti al loro uso.
Il bindarit, somministrato in topi NZB/W F1 femmine (26 per gruppo) come dieta medicata allo 0,5%, che produce livelli ematici di bindarit compresi tra 50 e 200 [jg/ml (determinati con HPLC in fase inversa), in associazione a boli di ciclofosfamide a basse dosi (2x22,5 e 2x45 mg/Kg ip) si è dimostrato capace di assicurare un'efficacia paragonabile a quella ottenuta con alte dosi di ciclofosfamide favorendo, di conseguenza, una diminuzione dei fenomeni di tossicità associati all'uso di terapia immunosopressiva. Il trattamento con bindarit in associazione a ciclofosfamide ha infatti prolungato in maniera significativa La vita di questi animali (Tabella 2) ed ha inoltre potenziato gli effetti della ciclofosfamide sui parametri immunologici caratteristici di questo modello (Tabella 3) migliorando di gran lunga il decorso della patologia sia rispetto ad animali di controllo che ad animali trattati con boli di ciclofosfamide ad alte dosi (2x90 mg/Kg ip).
Questi risultati depongono a favore dell'uso del bindarit per ridurre la quantità somministrata di immunosoppressori con conseguente riduzione di quei fenomeni tossici che spesso ne limitano L'uso in questa classe di patologie.
3. bindarit e corticosteroidi nell'uomo
10 pazienti (8 maschi e 2 femmine di età compresa fra i 17 ed i 60 anni) con nefrite lupica di classe III e IV (secondo la classificazione WHO) sono stati trattati con bindarit (600 mg) due volte al giorno e con prednisone (5 mg due o tre volte al giorno) per 8 settimane.
Prima dell'inizio del trattamento ed al suo termine sono state determinate: la UAE (Urinary Albumin Excretion) ed i livelli di interleuchina 6 (IL-6) nelle urine.
Al termine dello studio, i livelli di UAE sono risultati pari a circa il 60% di quelli iniziali. A loro volta, i Livelli urinari di IL-6 sono risultati di circa 10 pg/ml anche in pazienti il cui livello iniziale era di 200 e di 500 pg/ml.
Questi risultati dimostrano che il bindarit riduce significativamente la gravità della complicanza nefritica che insorge in pazienti con Lupus eritematoso sistemico in terapia con corticosteroidi.

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica caratterizzata dal fatto di comprendere un farmaco anti-infiammatorio capace di sopprimere La produzione di citochine (CSAID), un immunosopressore ed un veicolo farmaceuticamente accettabile.
  2. 2. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che lo CSAID è scelto dal gruppo comprendente l'SK&F 86002, il tenidap, il BB 2284, il Gl 129471, La pentossifillina, il vinigrol, la suramina, la talidomide, il romazarit ed il bindarit.
  3. 3. Una composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e 2, caratterizzata dal fatto che l'immunosopressore è scelto dal gruppo comprendente: ciclosporina, azatioprina, metotrexate, ciclofosfamide, FK 506, cortisolo, betametasone, cortisone, desametasone, flunisolide, prednisolone, metiIprednisolone, prednisone, triamcinolone, alclometasone, amcinonide desonide e desossimetasone.
  4. 4. Una composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzata dal fatto che detta composizione contiene una quantità di composto CSAID tale da assicurare un livello di somministrazione compreso tra 0,01 e 100 mg/kg/die.
  5. 5. Una composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 e 4, caratterizzata dal fatto che detta composizione contiene una quantità di immunosopressore tale da assi curare un live llo di sommini strazi one compreso tra 0,01 e 100 mg/kg/die.
  6. 6. Una composizione farmaceutica secondo la precedente rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto di contenere una quantità di bindarit tale da assicurare un livello di somministrazione compreso fra 1 e 50 mg/Kg/die.
  7. 7. Una composizione farmaceutica secondo La precedente rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto di contenere una quantità di ciclofosmamide tale da assicurare un livello di somministrazione compreso fra 0,01 e 10 mg/Kg/die.
  8. 8. Una composizione farmaceutica secondo la precedente rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto di contenere una quantità di prednisone tale da assicurare un livello di somministrazione compreso fra 0,01 e 1 mg/Kg/die.
IT95MI002242A 1995-10-31 1995-10-31 Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni IT1276031B1 (it)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI002242A IT1276031B1 (it) 1995-10-31 1995-10-31 Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni
US09/068,011 US6020356A (en) 1995-10-31 1996-10-26 Pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases
PT96937258T PT858337E (pt) 1995-10-31 1996-10-26 Composicao farmaceutica para o tratamento de doencas auto-imunes
EA199800417A EA000826B1 (ru) 1995-10-31 1996-10-26 Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний
NZ321580A NZ321580A (en) 1995-10-31 1996-10-26 A pharmaceutical composition containing bindarit for the treatment of autoimmune diseases
EP96937258A EP0858337B1 (en) 1995-10-31 1996-10-26 A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases
CNB96199472XA CN1229113C (zh) 1995-10-31 1996-10-26 用于治疗自身免疫性疾病的药物组合物
DK96937258T DK0858337T3 (da) 1995-10-31 1996-10-26 Farmaceutisk præparat til behandling af autoimmune sygdomme
DE69636167T DE69636167T2 (de) 1995-10-31 1996-10-26 Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von autoimmunkrankheiten
PL96326371A PL186377B1 (pl) 1995-10-31 1996-10-26 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób autoimmunologicznych
HU9901303A HU228051B1 (en) 1995-10-31 1996-10-26 A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases
AT96937258T ATE326965T1 (de) 1995-10-31 1996-10-26 Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von autoimmunkrankheiten
HK99103337.8A HK1018219B (en) 1995-10-31 1996-10-26 A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases
BRPI9611320-0A BR9611320B1 (pt) 1995-10-31 1996-10-26 composição farmacêutica compreendendo bidarit, um imunossurpressor selecionado a partir de ciclofosfamida, metilprednisolona, prednisolona e prednisona.
KR1019980703195A KR19990067237A (ko) 1995-10-31 1996-10-26 자기면역질환 치료용 제약학적 조성물
AU74938/96A AU721841B2 (en) 1995-10-31 1996-10-26 A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases
JP51705397A JP4007615B2 (ja) 1995-10-31 1996-10-26 自己免疫性疾患の処置用薬剤組成物
IL12429196A IL124291A (en) 1995-10-31 1996-10-26 Pharmaceutical preparations containing bindrite and immunosuppressant for the treatment of autoimmune diseases
CA002236256A CA2236256C (en) 1995-10-31 1996-10-26 A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases
PCT/EP1996/004672 WO1997016185A2 (en) 1995-10-31 1996-10-26 A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases
ES96937258T ES2264144T3 (es) 1995-10-31 1996-10-26 Composicion farmaceutica para el tratameinto de enfermedades autoinmunes.
TR1998/00765T TR199800765T2 (xx) 1995-10-31 1996-10-26 Otoim�n hastal�klar�n tedavisine mahsus bir farmas�tik bile�im
SK579-98A SK284069B6 (sk) 1995-10-31 1996-10-26 Farmaceutický prípravok na liečenie autoimunitných patologických stavov
CZ19981326A CZ292258B6 (cs) 1995-10-31 1996-10-26 Farmaceutický prostředek pro léčení autoimunních chorob
SI9630737T SI0858337T1 (sl) 1995-10-31 1996-10-26 Farmacevtski sestavek za zdravljenje avtoimunskihbolezni
ZA969060A ZA969060B (en) 1995-10-31 1996-10-28 A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases
NO19981951A NO324130B1 (no) 1995-10-31 1998-04-29 Farmasoytisk preparat for behandling av autoimmunsykdommer
MX9803478A MX9803478A (es) 1995-10-31 1998-04-30 Una composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT95MI002242A IT1276031B1 (it) 1995-10-31 1995-10-31 Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ITMI952242A0 ITMI952242A0 (it) 1995-10-31
ITMI952242A1 true ITMI952242A1 (it) 1997-05-01
IT1276031B1 IT1276031B1 (it) 1997-10-24

Family

ID=11372453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT95MI002242A IT1276031B1 (it) 1995-10-31 1995-10-31 Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6020356A (it)
EP (1) EP0858337B1 (it)
JP (1) JP4007615B2 (it)
KR (1) KR19990067237A (it)
CN (1) CN1229113C (it)
AT (1) ATE326965T1 (it)
AU (1) AU721841B2 (it)
BR (1) BR9611320B1 (it)
CA (1) CA2236256C (it)
CZ (1) CZ292258B6 (it)
DE (1) DE69636167T2 (it)
DK (1) DK0858337T3 (it)
EA (1) EA000826B1 (it)
ES (1) ES2264144T3 (it)
HU (1) HU228051B1 (it)
IL (1) IL124291A (it)
IT (1) IT1276031B1 (it)
MX (1) MX9803478A (it)
NO (1) NO324130B1 (it)
NZ (1) NZ321580A (it)
PL (1) PL186377B1 (it)
PT (1) PT858337E (it)
SK (1) SK284069B6 (it)
TR (1) TR199800765T2 (it)
WO (1) WO1997016185A2 (it)
ZA (1) ZA969060B (it)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
IT1293795B1 (it) * 1997-07-28 1999-03-10 Angelini Ricerche Spa Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1
ATE445393T1 (de) * 2003-04-24 2009-10-15 Jagotec Ag Tablette mit gefärbtem kern
EP2049123B2 (en) 2006-08-03 2016-08-24 Horizon Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease
ITMI20062254A1 (it) * 2006-11-24 2008-05-25 Acraf Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca
EP2391369A1 (en) * 2009-01-26 2011-12-07 Nitec Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
BR112012002130A2 (pt) 2009-08-03 2015-09-15 Aziende Chimique Riunite Angelini Francesco A C R A F S P A processo para a preparação de composto,e, composto intermediário
UA108742C2 (uk) 2009-09-23 2015-06-10 Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1
CN104334173B (zh) * 2012-05-01 2017-05-03 特兰斯拉图姆医学公司 用于治疗和诊断致盲性眼病的方法
US8999292B2 (en) 2012-05-01 2015-04-07 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
EP3990433A4 (en) 2019-06-25 2023-07-26 Translatum Medicus Inc. METHODS FOR THE MANUFACTURE OF 2-((1-BENZYL-1H-INDAZOL-3-YL)METHOXY)-2-METHYLPROPANOIC ACID AND ITS DERIVATIVES

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04506066A (ja) * 1989-06-16 1992-10-22 ジ・アップジョン・カンパニー 脈管形成を抑制するためのスラミン・タイプの化合物および脈管形成抑止ステロイド類
IT1253703B (it) * 1991-04-22 1995-08-23 Angelini Francesco Ist Ricerca Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie
WO1995003807A1 (en) * 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
WO1995004533A2 (en) * 1993-08-04 1995-02-16 Andrulis Pharmaceuticals Corporation Treatment of rheumatoid arthritis with thalidomide alone or in combination with other anti-inflammatory agents
US5434170A (en) * 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
JPH10506632A (ja) * 1995-05-10 1998-06-30 ファイザー・インコーポレーテッド 慢性関節リウマチを治療するためのメトトレキセートとテニダップとの組合せ物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1018219A1 (en) 1999-12-17
ATE326965T1 (de) 2006-06-15
JPH11515020A (ja) 1999-12-21
CN1207042A (zh) 1999-02-03
CA2236256A1 (en) 1997-05-09
MX9803478A (es) 1998-11-30
CZ132698A3 (cs) 1998-10-14
CA2236256C (en) 2005-02-22
JP4007615B2 (ja) 2007-11-14
AU721841B2 (en) 2000-07-13
TR199800765T2 (xx) 1998-08-21
PT858337E (pt) 2006-09-29
HU228051B1 (en) 2012-09-28
PL186377B1 (pl) 2003-12-31
HUP9901303A3 (en) 2001-04-28
HUP9901303A2 (hu) 1999-09-28
SK284069B6 (sk) 2004-09-08
AU7493896A (en) 1997-05-22
NO981951L (no) 1998-06-29
BR9611320A (pt) 1999-03-02
DK0858337T3 (da) 2006-09-18
DE69636167D1 (de) 2006-06-29
PL326371A1 (en) 1998-09-14
IT1276031B1 (it) 1997-10-24
KR19990067237A (ko) 1999-08-16
SK57998A3 (en) 1998-12-02
ES2264144T3 (es) 2006-12-16
NZ321580A (en) 2000-02-28
EA000826B1 (ru) 2000-04-24
NO324130B1 (no) 2007-09-03
CN1229113C (zh) 2005-11-30
IL124291A (en) 2001-06-14
WO1997016185A2 (en) 1997-05-09
EA199800417A1 (ru) 1998-10-29
DE69636167T2 (de) 2007-03-29
EP0858337B1 (en) 2006-05-24
EP0858337A2 (en) 1998-08-19
NO981951D0 (no) 1998-04-29
BR9611320B1 (pt) 2010-08-10
US6020356A (en) 2000-02-01
ZA969060B (en) 1997-05-29
ITMI952242A0 (it) 1995-10-31
WO1997016185A3 (en) 1997-07-03
CZ292258B6 (cs) 2003-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU632503B2 (en) Method of treating skin injuries using thromboxane a2 receptor antagonists
JPH0826990A (ja) 潰瘍および／または炎症の予防および／または治療用組成物
WO2005009342A2 (en) Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
JP2005519923A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤ならびに風邪および咳止め薬の組み合わせを用いる風邪および咳の治療ならびにそれらの組成物
ITMI952242A1 (it) Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni
US6844365B2 (en) Substances for use in treating psoriasis
JP2000510859A (ja) 神経変性疾患の治療に有用な医薬組成物の調製のためのｐ―アミノフェノール誘導体類の利用
US20220211674A1 (en) Thromboxane Receptor Antagonists in AERD/Asthma
JP2006521356A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を使用することによるステロイド節約効果をもたらす方法、およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含む組成物
JPS6263520A (ja) 抗リウマチ剤
JP2004026810A (ja) 鼻炎用組成物
JPH0466530A (ja) ３―オキシゲルミルプロピオン酸作用安定化錠剤及び該錠剤の組成物を主成分とする風邪症侯群治療剤
HK1018219B (en) A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases

Legal Events

Date Code Title Description
0001 Granted