ITMI951900A1 - Derivati idroisochinolinici sostituiti - Google Patents

Abstract

Si descrivono composti di formula (I): (FORMULA I) nella quale gruppi sono come definiti di seguito nella descrizione.I composti sono utili come agenti terapeutici.

Description

"DERIVATI IDROISOCHINOLINICI SOSTITUITI"

La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati idroisochinolinici sostituiti, a procedimenti per la loro preparazione e al loro uso in medicina.

La presenza di almeno tre popolazioni di recettori oppioidi (nu, delta e kappa)è ormai assodata e documentata con certezza e tutti e tre sembrano essere presenti nel sistema nervoso centrale e periferico di molte specie,uomo incluso (Lord J.A.H.et al..Nature 1977, 267.495).

La attivazione dei tre sottotipi di recettori oppioidi può portare a una risposta antinocicettiva in modelli animali.In particolare, studi con peptidi agonisti del recettore delta hanno indicato che la attivazione del recettore delta produce antinocicezione in roditori, primati e può indurre analgesia clinica nell'uomo (D.E. Moulin, et al. Pain, 1985, 23, 213). L’evidenza sperimentale suggerisce una minore propensione dei delta agonisti nel provocare i consueti effetti collaterali associati con la attivazione di mu e kappa (GalLigan et al., J. Pharm.Exp.Ther., 1984, 222, 641).

Sono già stati descritti derivati idroisochinolicini usati sia come analgesici oppioidi sia come antagonisti degli effetti farmacologici indotti da farmaci narcotici e psicotomimetici (US 273806, US 4419517, Du Pont de Nemours; J. Med. Chem., 1988, 31/ 555, Zimmermann, D.M. et al.; J.Med.Chem.,1992,25, 48,Duncan,B.J. et al.).

Una caratteristica strutturale dei composti descritti nei documenti sopra citati è la presenza di una struttura 4a-arilidroisochinolinica eventualmente sostituita con ossigeno e/o alchile inferiore o gruppi alchilidene inferiori. Questi composti esercitano la loro azione farmacologica attraverso una interazione predominante con i recettori oppioidi mu e kappa.

Sono già stati descritti derivati idroisochinolinici aventi selettività per il recettore delta. Tutti i derivati noti sono caratterizzati da sistemi eterociclici biciclici condensati con l'anello isochinolinico. Per esempio, derivati di indolo ottaidroisochinolina sono descritti in EP-A-0485636 (Toray Ind.), JP-A-4368384 (Toray Ind.), mentre derivati di chinolino e chinossalino ottaidroisochinolina sono descritti in JF-A-6275288 (Toray Ind.). In WO 93/01186 (Dr. L. Zambeletti), sono descritti derivati di indolo, benzofuro e chinolino ottaidroisochinolina.

E' stata ora trovata una nuova classe di derivati di 4aarilidroisochinolina sostituiti con un addizionale gruppo arile, aralchile o aralchenile che sono potenti e selettivi agonisti e antagonisti dei recettori delta-oppioidi, che quindi possono essere di potenziale utilità terapeutica come analgesici, immunosoppressivi per prevenire il rigetto in trapianti di organi e innesti di pelle, agenti antiallergici e antiinfiammatori, protettori delle cellule cerebrali, agenti per il trattamento dell'abuso di alcool e droghe, gastrite, diarrea, malattie respiratorie e cardiovascolari, tosse, malattie mentali ed epilessia e, in generale, per il trattamento di quelle condizioni patologiche che abitualmente possono essere trattate con agonisti e antagonisti del recettore oppioide delta.

Secondo la presente invenzione,è fornito un conposto,o un solvato o un sale di formula (I):

nella quale,

3⁄4 è idrogeno, alchile lineare o ramificato, cicloalchile,

cicloalchenile, cicloalchilalchile, alchenile, arile,

aralchile o furan-2 o 3-ile alchile o dove m è da 1 a 5 e R rappresenta idrossi, alcossi, alchenile,arile o aralchile

è un gruppo A-B dove A rappresenta alchilene e B rappresenta

un arile o eteroarile eventualmente sostituito;

^ idrogeno, idrossi o alcossi, preferibilmente metossi,

alogeno, nitro, dove che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno, alchile lineare o ramificato, arile, aralchile, preferibilmente acetile;

che possono essere uguali o diversi, sono idrogeno, idrossi,

alcossi, preferibilmente metossi, alogenoalchile, preferibilmente

trifluorometile, alogeno, SH, alchiltio, , dove sono come sopra definiti;

Rg e Rg che possono essere uguali o diversi sono idrogeno o un gruppo

in cui n è 0 o 1;

quando n = 1, Z può essere ,ossigeno, zolfo, ha lo stesso significato descritto in seguito, oppure etilene, etenilene, etinilene con la condizione che almeno uno di deve essere diverso da idrogeno;

può essere idrogeno, idrossi, alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, nitro, ciano,

dove che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno o alchile, preferibilmente metile, essendovi fino a tre nell'anello fenilico;

può essere idrogeno, ciano oppure è un grippo , in cui Z è ossigeno o zolfo, alchile, alcossi o dove

che possono essere uguali o diversi, sono idrogeno,

alchile lineare o ramificato, cicloalchile, cicloalchil alchile, alchenile, arile, aralchile o un anello eterociclico eventualmente sostituito oppure possono formare assieme un anello

alchilico che può essere interrotto da un ossigeno o da un in cui ha lo stesso significato sopra descritto;

X e Y che possono essere uguali o diversi, sono ognuno idrogeno, idrossi, alcossi, preferibilmente metossi, preferibilmente acetile,oppure possono formare assieme un doppio legame oppure possono formare un doppio legame con l'atomo di carbonio adiacente; inoltre X o Y possono formare insieme con rispettivamente,un doppio legame esociclico, formando un gruppo

dove hanno lo stesso significato sopra descritto, oppure possono formare un doppio legame esociclico, formando un gruppo

dove hanno lo stesso significato sopra descritto;

X può anche formare assieme con R5 un gruppo CO con la condizione che Y e/o non possono essere idrogeno, idrossi, alchile inferiore o alcossi inferiore; analogamente, Y può formare assieme con un gruppo CO con la condizione che X e/o non può essere idrogeno, idrossi, alchile inferiore o alcossi inferiore;

Q e W che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno o possono formare un doppio legame rispettivamente con Y e X.

Quando Ri è arile, esso è preferibilmente fenile; quando è aralchile, esso è preferibilmente fenil- alchile.

Esempi di sono metile,etile.

Esempio di è idrogeno.

Esempi di sono idrogeno, idrossi, metossi, in tutte le possibili posizioni dell'anello.

Esempi di sono carbonio, azoto, etinilene.

Esempi di sono idrogeno, bromo.

Esempio di è idrogeno.

Esempio di è idrogeno.

Un primo gruppo di composti preferiti di formula (I) è quello in cui n = 0,Rg è idrogeno e X β Y formano assieme un doppio legame.

Un secondo gruppo di composti preferiti di formula (I) è quello in cui n = 0,Rg è idrogeno e Y e X assieme formano un doppio legame.

Un terzo gruppo di composti preferiti di formula (I) è quello in cui n = 1, Z = NH,Rg,X e Y sono idrogeno.

Un quarto grippo di composti preferiti di formula (I) è quello in cui n = 0, e Y possono formare assieme un doppio legame esociclico.

Composti particolarmente preferiti di formula (I) sono quelli in cui n = 0, Rg è idrogeno,X e Y assieme formano un doppio legame e Rg e

sono entrambi idrogeno.

Composti più preferiti di formula (I) sono quelli in cui n = 0,Rg e X possono formare assieme un doppio legame esociclico sostituito con

dove è come sopra definito.

I composti di formula (I) o i loro sali o solvati sono preferibilmente sotto forma farmaceuticamente accettabile o sostanzialmente pura. Per forma farmaceuticamente accettabile si intende, tra l'altro, un livello di purezza farmaceuticamente accettabile, esclusi i normali additivi farmaceutici, quali diluenti e veicoli, e non comprendendo materiali considerati tossici ai nomali livelli di dosaggio.

Una forma sostanzialmente pura generalmente conterrà almeno il 50% (esclusi i normali additivi farmaceutici), preferibilmente il 75%, più preferibilmente il 90% e ancora più preferibilmente il 95% del conposto di formula (I)o il suo sale o solvato.

Una forma farmaceuticamente accettabile preferita è la forma cristallina, conprendendo tale forma in una conposizione farmaceutica. Nel caso di sali e solvati anche lo ione addizionale e la porzione solvente devono essere non tossici.

Esempi di sali farmaceuticamente accettabili di composti di formula (I) comprendono i sali di addizione con convenzionali acidi farmaceutici, ad esempio maleico, cloridrico, bromidrico, fosforico, acetico, fumarico, salicilico, citrico, lattico, mandelico, tartarico, benzoico,ascorbico e metansolfonico.

I conposti di formula (I) possono esistere in più di una forma stereoisomera, e l'invenzione si estende a tutte queste forme come pure alle loro miscele,compresi i racemati.

La presente invenzione fornisce anche un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I). In generale, questi composti possono essere preparati mediante il metodo illustrato nei seguenti schemi di reazione generali, o mediante loro modificazione, usando materiali di partenza facilmente reperibili, reagenti e procedure sintetiche convenzionali. Se si desidera un particolare enantiomero di un composto della presente invenzione, questo può essere sintetizzato a partire dal desiderato enantiomero del materiale di partenza ed eseguendo reazioni che non coinvolgono processi di racemizzazione o può essere preparato mediante sintesi chirale, o per derivazione con un ausiliario chirale, dove la risultante miscela diastereoisomerica è separata e il gruppo ausiliare viene scisso per fornire i desiderati enantiomeri puri. Alternativamente, dove la molecola contenga un gruppo funzionale basico; quale ammino, o un gruppo funzionale acido, quale carbossi, sali diastereoisomeri sono formati con un opportuno acido o base otticamente attivi, seguiti da risoluzione del sale diastereoisomero con cristallizzazione frazionata e successivo recupero degli enantiomeri puri.

Composti (I) in cui n - 0, Rg e Y sono H e X = OH possono essere ottenuti facendo reagire composti di formula (II) (J. Org. Chem., 1989, 54, 1442) e derivati di litio di formula (III) cane descritto nello schema 1:

Schema 1

an

Composti (I) in cui formano assieme un doppio legame, possono essere ottenuti partendo da composti di formula (I) ottenuti secondo lo schema 1, in presenza di HC1 conc., come descritto nello schema 2

Schema 2

Composti (I) in cui sono H, possono essere ottenuti partendo da chetoni di formula (II) e aniline di formula (IV) in presenza di come descritto nello schema 3:

Schema 3

Conposti (I) in cui assieme formano un gruppo CO, possono essere ottenuti partendo da chetoni di formula (II) ed aldeidi o chetoni di formula (V)per condensazione in presenza di una base,come descritto nello schema 4:

Schema 4

Composti (I) in cui sono H, possono essere ottenuti partendo da chetoni di formula (I) ottenuti secondo lo schema 4, trattando il corrispondente tiochetale con Ni Raney in MeOH, come descritto nello schema 5:

Schema 5

Composti (I) in cui sono H, possono essere ottenuti partendo'da chetoni di formula (II) e sali di fosfonio di formula (VI) in presenza di una base in THF; altri composti di formula generale (I)possono essere ottenuti dopo trattamento acido del composto risultante, dando luogo a uno spostamento (shift) del doppio legame all'interno dell'anello, come descritto nello schema 6:

Schema 6

Composti di formala (I) in cui n = 1, Z = etinilene,Rg e Y sono H e X = OH possono essere ottenuti a partire da chetoni di formula generale (II) e derivati di litio di formula (VII)come descritto nello schema 7:

Schema 7

Composti (I) in cui n = 1, Z = etinilene,

formano assieme un doppio legame, possono essere ottenuti a partire da conposti di formula (I) ottenuti secondo lo schema 7, in presenza di

in toluene bollente,come descritto nello schema 8:

Schema 8

Composti di formula (I) fin qui descritti ma sostituiti nella posizione adiacente, possono essere ottenuti a partire da chetoni di formula generale (VII) (J. Med.Chem., 1992, 35, 48)seguendo gli schemi 1-8 sopra descritti:

I composti di formula (I) possono essere convertiti nei loro sali farmaceuticamente ' accettabili per reazione con gli opportuni acidi organici o minerali.

Sol vati dei composti di formula (I) possono essere formati per cristallizzazione e ricristallizzazione dal solvente appropriato. Per esempio, gli idrati possono esser formati per cristallizzazione o ricristallizzazione da soluzioni acquose, o soluzioni in solventi organici contenenti acqua.

Anche i sali o solvati dei composti di formula (I) che non sono farmaceuticamente accettabili possono essere utili come intermedi per la produzione di sali o solvati farmaceuticamente accettabili. Di conseguenza, tali sali o solvati sono parte della presente invenzione.

In generale i composti di formula (I), in quanto agiscono come ligandi selettivi dei recettori delta, possono essere utili come analgesici, immunosoppressori per prevenire il rigetto in trapianti di organi e innesti di pelle, agenti antiallergici e ant rinfiamma tori, protettori delle cellule cerebrali, agenti per il trattamento dell'abuso di alcool e droghe, per diminuire la secrezione gastrica, per il trattamento di diarrea, malattie cardiovascolari e depressioni respiratorie, tosse, malattie mentali, convulsioni epilettiche e altri disturbi neurologici (di seguito riferiti come "Condizioni"). In particolare, l'attività dei composti di formula (I) come delta-agonisti in prove convenzionali indica che essi sono di potenziale utilità terapeutica come agenti analgesici per il miglioramento o eliminazione del dolore.

Pertanto, la presente invenzione fornisce anche l'uso di un composto di formula (I) o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile,come sostanza terapeuticamente attiva.

La presente invenzione fornisce inoltre una conposizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, e un veicolo farmaceuticamente accettabile.

La presente invenzione fornisce anche l'uso di un composto di formula (I), o di un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile, nella fabbricazione di un medicamento per il trattamento delle Condizioni.

Tale medicamento, e una composizione di questa invenzione, possono essere preparati per miscelazione di un composto con un opportuno veicolo. Questo può contenere un diluente, un riempitivo, un disintegrante, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti o conservanti in modo convenzionale.

Questi eccipienti convenzionali possono essere impiegati per esempio come nella preparazione di composizioni di noti agenti per il trattamento delle Condizioni.

Preferibilmente,una composizione farmaceutica dell'invenzione è in una forma di unità di dosaggio adatta per l'uso in campo medico e veterinario. Per esempio, tali preparazioni possono essere sotto forma di confezione accompagnata da istruzioni scritte o stampate per l'uso come agente per il trattamento delle Condizioni.

L'opportuno intervallo di dosaggio per i composti della invenzione dipende dal composto che deve essere impiegato e dalle condizioni del paziente. Dipenderà anche, tra le altre cose, dalla relazione tra potenza e assorbibilità e dalla frequenza e via di somministrazione.

Il composto o composizione dell'invenzione può essere formulato per la somministrazione secondo qualsiasi via, ed è preferibilmente sotto forma di unità di dosaggio o in una forma tale per cui un paziente umano può auto-somministrarsela in una singola dose. Vantaggiosamente, la composizione è adatta per la somministrazione orale, rettale, topica, parenterale, endovenosa o intramuscolare. Le preparazioni possono essere concepite per assicurare un lento rilascio del principio attivo.

Le composizioni possono, per esempio, essere sotto forma di compresse, capsule, bustine, fiale, polveri, granuli, pastiglie,polveri ricostituibili, o preparazioni liquide, per esempio soluzioni o sospensioni,o supposte.

Le composizioni, per esempio quelle adatte alla somministrazione orale,possono contenere eccipienti convenzionali,quali agenti leganti, per esempio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, gomma adragante, o polivinilpirrolidone; riempienti, ad esempio lattosio, zucchero, amido di mais, fosfato di calcio, sorbitolo .o glieina; lubrificanti di conpressione, per esempio stearato di magnesio; disintegranti, per esempio amido, polivinilpirrolidine, sodio amido glicolato o cellulosa microcristallina; o agenti di formatura farmaceuticamente accettabili, quale laurilsolfato di sodio.

Composizioni solide possono essere ottenute mediante metodi convenzionali di miscelazione, riempimento, compressione o simili.

Ripetute operazioni di miscelazione possono essere usate per distribuire il principio attivo per tutte quelle composizioni che impiegano grandi quantità di riempitivi. Quando la composizione è sotto forma di compressa o pastiglia, si può usare qualsiasi veicolo utile per la formulazione di composizioni farmaceutiche solide, esempi sono stearato di magnesio, amido, glucosio, lattosio saccarosio, farina di riso e gesso. Le compresse possono essere rivestite secondo metodi noti nella normale pratica farmaceutica, in particolare con rivestimenti gastroresistenti. La composizione può anche essere sotto forma di capsula ingeribile, per esempio di gelatina contenente il composto, se desiderato con un veicolo o altri eccipienti.

Composizioni liquide per somministrazione orale possono essere sotto forma di, per esempio, emulsioni, sciroppi, o elisir, o possono essere presentate come prodotto secco da ricostituire in acqua o altro veicolo adatto prima dell'uso. Tali composizioni liquide possono contenere additivi convenzionali quali agenti sospendenti, per esempio, sorbitolo, sciroppo, metilcellulosa, gelatina, idrossietilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gel di stearato di alluminio, grassi idrogenati alimentari; agenti emulsionanti, ad esempio lecitina, sorbitan monooleato, o acacia; veicoli acquosi o non acquosi, che comprendono oli alimentari, per esempio olio di mandorle, olio di cocco frazionato, esteri oleosi, ad esempio, esteri di glicerina, o glicol propilenico, o alcool etilico, glicerina, acqua normale o soluzione fisiologica; conservanti, per esempio p-idrossibenzoato di metile o propile o acido sorbico; e se desiderato aromatizzanti e coloranti convenzionali.

I composti della presente invenzione possono anche essere somministrati per via non orale. Secondo la normale procedura farmaceutica, le composizioni possono essere formulate,per esempio,per via rettale come supposte. Esse possono anche essere formulate per la presentazione sotto forma di iniettabile in soluzione, sospensione o emulsione acquosa o non acquosa in un liquido farmaceuticamente accettabile, ad esempio acqua sterile apirogena o un olio o un mistura di liquidi accettabili per la via parenterale. Il liquido può contenere batteriostatici, antiossidanti o altri conservanti, tamponi o soluti tali da rendere la soluzione isotonica con il sangue, agenti addensanti, agenti sospendenti o altri additivi farmaceuticamente accettabili. Tali forme saranno presentate in forme di unità di dosaggio quali fiale o dispositivi per iniezione monouso o in forme multidose, quali una bottiglia dalla quale può essere prelevata la dose appropriata o una forma solida o concentrata che può essere usata per preparare una formulazione iniettabile.

I composti della presente invenzione possono anche essere somministrati per inalazione, attraverso la via nasale o orale. Tali somministrazioni possono essere eseguite con una formulazione spray comprendente un composto dell'invenzione e un adatto veicolo, eventualmente sospeso in,per esempio,un idrocarburo propellente.

Formulazioni spray preferite comprendono particelle micronizzate dei composti in associazione con un tensioattivo, solvente o un agente disperdente per prevenire la sedimentazione delle particelle sospese. Preferibilmente, la dimensione delle particelle è da 2 a 10 micron.

Un altro modo di somministrazione dei composti dell1invenzione comprende il rilàscio transdermico utilizzando una formulazione tipo cerotto dermico. Una formulazione preferita conprende un composto dell'invenzione disperso in un adesivo sensibile alla pressione che aderisce alla pelle, permettendo quindi al composto di diffondere dall'adesivo attraverso la pelle per il rilascio al paziente. Per una costante velocità di assorbimento, si possono usare adesivi sensibili alla pressione noti nell'arte quali gomma naturale o silicone.

Come sopra citato, la dose efficace del composto dipende dal particolare conposto utilizzato, la condizione del paziente e la frequenza e via di somministrazione. Una unità di dosaggio generalmente conterrà da 20 a 1000 mg e preferibilmente conterrà da 30 a 500 mg, in particolare 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, o 500 mg. La conposizione può essere somministrata una o più volte al giorno, ad esempio 2, 3 o 4 volte al giorno e la dose totale per un adulto da 70 kg sarà normalmente nell'intervallo da 100 a 3000 mg. Alternativamente la dose unitaria conterrà da 2 a 20 mg di principio attivo e sarà somministrata in dosi multiple, se desiderato, a dare la precedente dose giornaliera.

Non sono previsti effetti tossicologici inaccettabili con i conposti dell'invenzione quando somministrati secondo la presente invenzione.

La presente invenzione fornisce anche un metodo per il trattamento e/o la profilassi delle Condizioni in mammiferi, in particolare esseri umani,che comprende il somministrare a un mammifero avente la necessità di un simile trattamento e/o profilassi una quantità efficace di un composto di formula (I) o un suo sale o solvato farmaceuticamente accettabile.

L'attività dei composti della presente invenzione come deltaligandi selettivi è stata determinata mediante i saggi di legame con radioligando descritti di seguito.

Membrane di cervello di topo furono preparate come descritto da Kosterlitz (Br. J. Pharmacol., 1981, 23, 939). Il legame del deltaligando preferenziale encefalina (DADLE) fu valutato alla sua concentrazione di KD (1,3 nM) alla presenza di 40 nM del ligando mu non marcato encefalina (DAMGO). Il legame del ligandi mu (Eur. J. Pharmacol., 1989, 166, 213) e del ligando Jcappa (Excerpta Medica., 1990, 211) furono condotti a 0,5 nM. Il legame non specifico fu determinato in presenza di naloxone (10 pM)per tutti i ligandi triziati. I dati di legame furono espressi come inibizione percentuale e si accordavano con la seguente equazione )dove X sono i valori di concentrazione del farmaco non marcato (freddo). Le ottenute furono usate per calcolare le costanti di inibizione (K^) secondo la relazione di Cheng e Prusoff (Biochem.Pharmacol.,1973, 22, 3099).

L'attività delta-agonista/antagonista dei composti della presente invenzione è determinata nel saggio biologico sul vaso deferente del topo (MVD)descritto di seguito.

I vasi deferenti furono ottenuti da topi CD-I e furono sospesi in un tampone di Krebs esente da ioni I tessuti furono stimolati elettricamente con treni di impulsi aventi i seguenti parametri:durata del treno 50 ms, durata dello stimolo 2 ms, frequenza dello stimolo 50 Hz, tensione massima 60-70 V, frequenza del treno 0,1 Hz. Le curve di risposta in concentrazione per ciascun composto furono costruite cumulativamente. L'analisi di regressione lineare e le concentrazioni IC3⁄4Q furono valutate secondo Tallarida e Murray (Manual of Pharmacological Calculations, Springer Verlag NY, 1981).

I più potenti composti descritti nella presente invenzione mostravano affinità per il recettore delta comprese fra 0,5 e 200 ΛΜ con selettività delta variabile da 5 a 1500 volte rispetto agli altri tipi di recettore.

La costrizione addominale nel topo (MAC) (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1957,25,729) e lo spostamento della coda del topo in acqua calda (MTF-WW) (Life Sci., 1986, 39, 1795) furono addottati per valutare l'efficacia antinocicettiva dei composti della presente invenzione.

I seguenti esempi illustrano la preparazione dei composti della presente invenzione. I composti degli esempi sono riassunti nella tabella chimica.

ESEMPIO 1

(±)-trans-l.2,3.4.4a,5.6.7,8.8a-Decaidro-6-fenil-2-metil-4a-13-metossifenil )-6-isochinolinolo

Ad una soluzione di 1,1 g (0,04 moli) di (±)-trans-l,2,3,4,4a#5,6,-7,8,8a-decaidro-2-metil-4a-(3-metossifenil)-6-isochinolone in 50 mi di Et2° e 50 mi di THF anidri, in atmosfera inerte per azoto ed a 0‘C, vengono aggiunti lentamente 10,3 mi (0,02 moli) di una soluzione 2,0 M di fenillitio in 7:3. Si lascia rinvenire a temperatura ambiente durante la notte, quindi la reazione viene spenta con una soluzione satura di La fase acquosa viene estratta con AcOEt. Le fasi organiche riunite vengono lavate con lina soluzione satura di NaCl, ed anidrificate su il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo viene purificato per cromatografia flash (eluente:

conc. 86:10:0,6) ottenendo 0,65 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 2

taidroisochinolina

Uha soluzione di 0,65 g (1,8 mmoli) di (±)-trans-l,2,3,4,4a,5,6,7,-8,8a-decaidro-6-fenil-2-metil-4a-(3-metossifenil)-6-isochinolinolo in 60 mi di HCl 37% viene lasciata sotto agitazione per 90 min. a temperatura ambiente. La soluzione viene concentrata sotto vuoto fino ad un volume di ca.10 mi ed il piiportato a pH 14 con NaOH al 40%.La fase acquosa viene estratta con AcOEt. La fase organica viene anidrificata su

ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene purificato per cromatografia flash (eluente: ottenendo 0,3 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 3

idroisochinolina

2,7 mi (29 mmoli) di tribromuro di boro vengono sciolti in 85 mi di cloroformio anidro in atmosfera inerte per azoto. Vengono quindi aggiunti, a temperatura ambiente, 1,6 g (4,8 mmoli) di (±)-trans-6-fenil-2-metil-4a-(3-metossifenil)-l,2,3,4,4a,5,8,8a-ottaidroisochinolina sciolti in 17 mi di cloroformio anidro. Dopo 2 h, la soluzione viene versata in 85 g di ghiaccio contenenti 8,5 mi di conc., si agita per 20 min.e si separano le fasi. Gli estratti organici riuniti vengono anidrificati su ed evaporati sotto vuoto. Il residuo viene purificato per cromatografia flash (eluente: conc.

82:13:0,8). Il solido risultante viene stemperato a caldo con acetone, filtrato e lavato, ottenendo 0,6 g del prodotto del titolo. P.f. = 243-

ESHfflO 4

(t)-trans-7-Benzilidene-l.2,3,4.43.5.6.7.8.8a-decaidro-2-metil-4a- (3-metossifenil)-6-isochinolone

In atmosfera inerte per azoto vengono sospesi 0,96 g (8,6 mmoli)di t-butossido di potassio in 100 mi di THF anidro, e a -10 *C vengono aggiunti 1,95 g (7,13 mmoli) di (±)-trans-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8adecaidro-2-metil-4a-(3-metossifenil)-6-isochinolone sciolti in 50 mi di THF.La temperatura viene portata a 10 ’C in 1 h.,quindi si riporta a -10 ’C,vengono aggiunti 0,87 mi (8,6 mmoli) di benzaldeide sciolta in 25 mi di THF e si lascia rinvenire a temperatura ambiente. Dopo 2 h. la miscela di reazione viene versata in acqua ed estratta con AcOEt. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su e il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene purificato per cromatografia flash (eluente: ottenendo 0,85 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 5

( ± )-trans-7-Benzilidene-l.2.3,4,4a.5,6.7,8.8a-decaidro-4a-(3-idrossifenil)-2-metil-6-isochinolone cloridrato

Si procede come descritto nell'esempio 3 usando 0,1 g (0,28 mmoli) di (±)-trans-7-benzilidene-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidro-2-metil-4a-(3-metossifenil)-6-isochinolone, 0,16 mi (1,7 mmoli) di tribromuro di boro e 6 mi di cloroformio anidro. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash (eluente: . Il solido ottenuto viene sciolto in MeOH e alla soluzione viene aggiunto

Dopo evaporazione del solvente il solido viene stemperato con acetone ottenendo 0,07 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 6

(±)-trans-1,2.3,4,43,5,6,7,8,8a-Decaidro-6-fenilammino-2-metil-4a-(3-metossifenil )isochinolina

Ad una soluzione di 4 g (12,9 mmoli) di (±)-transl,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidro-2-metil-4a-(3-metossifenil)-6-isochinolone in 60 mi di in atmosfera inerte per azoto ed a temperatura ambiente, viene aggiunto 1 mi di . La soluzione viene raffreddata a 10 "C e vengono aggiunti 6,6 mi (77,5 mmoli) di anilina. Si lascia rinvenire a temperatura ambiente, e dopo 15 min. sotto agitazione vengono aggiunti 16 g di setacci molecolari 4À. Dopo 1 h.vengono aggiunti 0,48 g (7,7 mmoli)di NaCNBH3 a porzioni e si lascia una notte sotto agitazione. La miscela di reazione viene filtrata su setto poroso ed il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il residuo viene ripreso con acqua, portato a pH 14 con NaOH 20% ed estratto con AcOEt. Gli estratti organici riuniti vengono anidrificati su ed evaporati sotto vuoto. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash (eluente: ottenendo O,86 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 7

( ±1-txans-l.2.3,4,'4a.5.6.7.8.8a-Decaidro-6-fenilammino-4a-(3-idrossifenil)-2-metil isochinolina

Si procede come descritto nell'esempio 3 usando 0,25 g (0,71 mmoli) di (±)-trans-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidro-6-fenilammino-2-metil-4a-(3-metossifenil)isochinolina, 0,4 mi (4,3 mmoli)di tribromuro di boro e 14 mi di cloroformio anidro. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash (eluente: ottenendo 0,18 g del prodotto del titolo.P.f.= 235-237 "C.

ESEMPIO 8

(±)-trans-6-(3-Bromofenil)-l.2,3.4.4a.5.6.7,8.8a-decaidro-2-etil-4a-(3-metossifenil)-6-isochinolinolo

Ad una soluzione di 2,95 g (12,5 mmoli) di 1,3-dibromobenzene in 10 mi di THF anidro, in atmosfera inerte per azoto ed a -55 "C, vengono aggiunti lentamente 8,9 mi (12,5 mmoli) di una soluzione 1,4 M di nbutillitio in esano. Dopo 90 min, a tede temperatura, questa soluzione viene aggiunta via cannula ad una soluzione di 1,2 g (4,17 mmoli) di (±)-trans-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidro-2-etil-4a-(3-metossifenil)-6-isochinolone in 10 mi di THF anidro ed a -20"C. Si lascia rinvenire a temperatura ambiente durante la notte, quindi la reazione viene spenta con una soluzione satura di La fase acquosa viene estratta con AcOEt ed il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il residuo viene ripreso con e lavato con HC110%; si separano le fasi e la fase acquosa viene portata a pH basico con NaOH 2N ed estratta con La fase organica viene anidrificata su il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo purificato per cromatografia flash (eluente: ottenendo 0,44 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 9

( ±)-trans-6-(3-Bromofenil)-2-etil-4a-(3-metossifenil)-l,2,3,4,4a,5,8,8aottaidroisochinolina

Si procede come descritto nell'esempio 2 usando 0,44 g (0,99 mmoli) di (±)-trans-6-(3-bromofenil)-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidro-2-etil-4a-(3-metossifenil)-6-isochinolinolo e 15 mi di HC137%. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash (eluente:

ottenendo 0,25 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 10

(±)-trans-6-(3-Bromofenil )-2-etil-4a-(3-idrossifenil)-l,2,3,4.4a,5,8,8aottaidroisochinolina

Ad una soluzione di 0,24 g (0,57 mmoli) di (±)-trans-6-(3-bromofenil)-2-etil-4a-(3-metossifenil)-l,2,3,4,4a,5,8,8a-ottaidroisochinolina e 0,17 g (1,14 mmoli) di NaI in 5 mi di acetonitrile, in atmosfera inerte per azoto ed a temperatura ambiente, si aggiungono lentamente 0.145 mi (1,14 mmoli) di clorotrimetilsilano. La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per una notte, quindi si lascia tornare a temperatura ambiente, si aggiunge e la fase acquosa viene estratta con AcOEt. La fase organica viene lavata con una soluzione al 10% di quindi anidrificata su ed il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash (eluente: Il solido ottenuto viene stemperato con acetone, ottenendo 0,09 g del prodotto del titolo. P.f. = 223-225*C.

ESEMPIO 11

nili-6-isochinoIinolo

Ad una soluzione di 6,5 g (41,7 mmoli) di bromobenzene in 30 mi di THF anidro, in atmosfera inerte per azoto ed a -55°C, vengono aggiunti lentamente 30 mi (41,7 natoli) di una soluzione 1,4 M di n-butillitio in esano. Dopo un'ora a tale temperatura, si lascia rinvenire fino a -20 *C e si aggiunge una soluzione di 2,4 g (8,3 mmoli) di (±)-transl,2,3,4,4a,5,6,7,8, 8a-decaidro-2-etil-4a- ( 3-metossif enil ) -6-isochinolone in 20 mi di THF anidro. Si lascia rinvenire a temperatura ambiente durante la notte, quindi la reazione viene spenta con 30 mi di una soluzione al 5% di HC1 e le fasi vengono separate. La fase acquosa viene estratta con AcOEt, quindi portata a pH basico con ed estratta con AcOEt. La fase organica viene anidrificata su ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo purificato per cromatografia flash (eluente: ottenendo 0,79 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 12

idroisochinolina

Si procede come descritto nell'esempio 2 usando 0,79 g (2,16 mmoli) di (±)-trans-1 ,2,3,4,4a,5,6,7,8, 8a-decaidro-2-etil-6-f enil-4a- ( 3-metossif enil )-6-isochinolinolo e 30 mi di HC1 37%, ottenendo 0,77 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 13

idroisochinolina

Si procede come descritto nell'esempio 10 usando 0,77 g (2,2 mmoli) di (±)-trans-2-etil-6-fenil-4a-(3-metossifenil)-1,2,3,4,4a,5,8,8a-ottaidroisochinolina, 1,32 g (8,8 mmoli) di NaI, 1,1 mi (8,8 mmoli) di clorotrimetilsilano e 20 mi di acetonitrile. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash (eluente:

90:7:0,7). Il solido ottenuto viene stemperato con acetone, ottenendo 0.115 g del prodotto del titolo. .

ESEMPIO 14

(ìl-trans-6-Benzilidene-l.2.3.4.4a.5.6.7.8,8a-decaidro-2-etil-4a-(3-roetossifenil )isochinolina

Ad una sospensione di 5,4 g (13,9 mmoli) di cloruro di benziltrifenilfosfonio in 30 mi di THF anidro, in atmosfera inerte per azoto e a temperatura ambiente, si aggiungono lentamente 9,9 mi (13,9 mmoli) di una soluzione 1,4 M di n-butillitio in esano. Si lascia un'ora sotto agitazione,quindi si aggiunge una soluzione di 1 g (3,5 mmoli) di (±)-trans-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidro-2-etil-4a-(3-metossifenil)-6-isochinolone in 10 mi di THF anidro e si scalda a riflusso per 4 ore.Si raffredda, si versa in e si estrae la fase acquosa con AcOEt; si anidrifica la fase organica su e si evapora il solvente sotto vuoto. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash (eluente: ottenendo 0,94 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 15

(+)-trans-6-Benzil-2-etil-4a-(3-idrossifenil)-l.2.3,4.4a,5.8,8a-ott3⁄4-idroisochinolina

Si procede come descritto nell'esempio 10 usando 0,93 g (2,6 mmoli) di (±)-trans-6-benzilidene-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaidro-2-etil-4a-(3-metossifenil)isochinolina, 1,54 g (10,3 mmoli) di NaI, 1,3 mi (10,3 mmoli) di clorotrimetilsilano e 20 mi di acetonitrile. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash (eluente:

. Il solido ottenuto viene cristallizzato da ottenendo 0,09 g del prodotto del titolo. P.f. = 160-

ESEMPIO 16

ί+)-trans-2-Etil-1.2.3.4.4a.5,6.7.8,8a-decaldro-6-feniletinil-4a-(3-metossifenil )-6-isochinolinolo

Ad una soluzione di 3,55 g (34,8 mmoli) di fenilacetilene in 30 mi di THF anidro, in atmosfera inerte per azoto ed a -20'C si aggiungono 24,85 mi (34,8 mmoli) di una soluzione 1,4 M di n-butillitio in esano. Dopo un'ora a tale temperatura si aggiunge una soluzione di 2 g (7 mmoli) di (±)-trans-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-<lecaidro-2-etil-4a-(3-roetossifenil)-6-isochinolone in 20 mi di THF anidro. Si lascia rinvenire a temperatura ambiente durante la notte, quindi la reazione viene spenta con 30 mi di una soluzione al 5% di HCl e si separano le fasi. La fase acquosa viene estratta con ,quindi portata a pH basico con

ed estratta con AcOEt. La fase organica viene anidrificata su ed il solvente evaporato sotto vuoto, ottenendo 2,38 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 17

(±)-trans-2-etil-6-feniletinil-4a-(3-metossifenil)-l.2,3,4.4a.7,8,8a-ottaidroisochinolina cloridrato

Una soluzione di 2,38 g (6,1 mmoli) di (±)-trans-2-etil-l,2,3,4,-4a,5,6,7,8,8a-decaidro-6-feniletinil-4a-(3-metossifenil)-6-isochinolinolo e 1,4 g (7,3 mmoli) di acido p-toluensolfonico in 70 mi di toluene viene scaldata a riflusso per 24 ore. Il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo ripreso con acqua,portato a pH basico con NaOH 2N e la fase acquosa estratta con ‘ Si anidrifica la fase organica su

ed il solvente viene evaporato sotto vuoto. Il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia flash [eluente: (

conc. 90:10:0,5],'ottenendo 0,25 g del prodotto ad Rf superiore che vengono sciolti in acetone; la soluzione viene portata a pH acido per aggiunta di Dopo evaporazione del solvente, il residuo viene stemperato con e filtrato,ottenendo 0,2 g del prodotto del titolo.

ESEMPIO 18

(i)-trans-2-Eti1-6-feniletinil-4a-(3-metossifenil)-l,2.3.4.4a,5,8,8aottaidroisochinolina cloridrato

Continuando l'eluizione descritta nell'esempio 17, si ottengono O,89 g di un prodotto a Rf inferiore che viene sciolto in acetone; la soluzione viene portata a pH acido per aggiunta di . Dopo evaporazione del solvente, il residuo viene stemperato con e filtrato,ottenendo 0,9 g del prodotto del titolo.P.f.183-185 "C.

Claims (3)

1. Rivendicazio 1. Composti di formula (I): nella quale, è idrogeno, alchile lineare o ramificato, cicloalchile, cicloalchenile, cicloalchilalchile, alchenile, arile, aralchile o furan-2 o 3-ile alchile o dove mèdala5eR rappresenta idrossi, alcossi, g alchenile,arile o aralchile o 3⁄4 è un gruppo A-B dove A rappresenta alchilene e B rappresenta un arile o eteroarile eventualmente sostituito; R2 è idrogeno, idrossi o alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, nitro, , che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno, alchile lineare o ramificato, arile,aralchile,C03⁄4 preferibilmente acetile; che possono essere uguali o diversi, sono idrogeno, idrossi, alcossi, preferibilmente metossi, alogenoalchile, preferibilmente trifluorometile, alogeno, SH, ^alchiltio, dove sono come sopra definiti; che possono essere uguali o diversi sono idrogeno o un gruppo in cui n è 0 o 1; quando n = 1, Z può essere ossigeno, zolfo, dove ha lo stesso significato descritto in seguito, oppure etilene, etenilene, etinilene con la condizione che almeno uno di deve essere diverso da idrogeno; Rg può essere idrogeno, idrossi, alcossi, preferibilmente metossi, alogeno, , nitro, ciano, dove # che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno o alchile, preferibilmente metile, essendovi fino a tre Rg nell'anello fenilico; può essere idrogeno, ciano oppure è un grippo in cui Z è ossigeno o zolfo, alchile, alcossi o dove che possono essere uguali o diversi, sono idrogeno, alchile lineare o ramificato, cicloalchile, cicloalchil alchile, alchenile, arile, aralchile o un anello eterociclico eventualmente sostituito oppure possono formare assieme un anello 3 5 alchilico che può essere interrotto da un ossigeno o da un NR14 in cui ha lo stesso significato sopra descritto; X e Y che possono essere uguali o diversi, sono ognuno idrogeno, idrossi, alcossi, preferibilmente metossi, preferibilmente acetile,oppure possono formare assieme un doppio legame oppure possono formare un doppio legame con l'atomo di carbonio adiacente; inoltre X o Y possono formare insieme con rispettivamente,un doppio legame esociclico, formando un gruppo dove hanno lo stesso significato sopra descritto, oppure possono formare un doppio legame esociclico, formando un gruppo dove hanno lo stesso significato sopra descritto; X può anche formare assieme con un grippo CO con la condizione che Y e/o Rg non possono essere idrogeno, idrossi, alchile inferiore o alcossi inferiore; analogamente, Y può formare assieme con Rg un gruppo CO con la condizione che X e/o Rg non può essere idrogeno, idrossi, alchile inferiore o alcossì inferiore; Q e W che possono essere uguali o diversi, sono ciascuno idrogeno o possono formare un doppio legame rispettivamente con Y e X, un loro solvato,un loro sale e loro forme stereoisomere come pure loro miscele, compresi i racemati.
2. 2. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti utili come analgesici, immunosoppressori per prevenire il rigetto in trapianti di organi e innesti di pelle, agenti antiallergici e antiinfiammatori, protettori delle cellule cerebrali, agenti per il trattamento dell'abuso di alcool e droghe, per diminuire la secrezione gastrica, per il trattamento di diarrea, malattie cardiovascolari e depressioni respiratorie, tosse, malattie mentali, convulsioni epilettiche e altri disturbi neurologici.
3. 3. Composizioni farmaceutiche conprendenti uno o più composti della rivendicazione 1 in miscela con veicoli ed eccipienti convenzionali.