ITMI941112A1 - Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo;
"ALCALOIDI DA MAPPIA FOETIDA, LORO USO E FORMULAZIONU CHE LI CONTENGONO "
La presente invenzione riguarda nuovi alcaloidi isolati da Mappia foetìda, il loro uso terapeutico e le formulazioni che li contengono.
Gli alcaloidi (fella presente invenzione hanno la formula (I) se-
Per trattamento acido o basico, o ccn enzimi idrolitici, le Foetidina 1 e 2 liberano in modo quantitativo rispettivamente; il noto alcaloide camptotecina , molecola largamente sperimentata, come tale o in forma di derivati, a livello farmacologico e clinico nel settore annologico e nel trattanento di alcune affezioni virali, o il suo 9 -metossi derivato parimenti utile per le stesse indicazioni.
era stata isolata inizialmente, insieme ad altri composti, da Camptoteca acuminata (Nyssaceae) e da altre piante fra cui la Mappia foetida (Olinaceae) ; nello screening chimico di quest ' ultima pianta, benché essa sia stata a lungo studiata, si sono sorprendentemente trovati nuovi alcaloidi che generano campotecina già nella manipolazione degli estratti grezzi della pianta.
Di particolare importanza tra i composti che generano camptotecina è la Foetidina 1 per la sua relativa abbondanza nella pianta. La sua determinazione strutturale, attraverso analisi spettroscopiche o demolizione chimica, ha portato all ' identificazione di un composto caratterizzato dal possedere un'unità spermidinica doppiamente esterificata con l'acido cumarico, a sua volta esterificato con l'unità camptotecinica aperta (vedi Formula I). Questo composto é contenuto in tutte le parti della pianta, ma in modo particolare nei semi o nella radice, in quantità variabili dallo u,i allo 0,5%. Rispetto alla camptotecina esso presenta il vantaggio di essere f ac ilmente solubile in acqua a pH debol mente acido; la camptotecina è invece totalmente insolubile in acqua e in tutti i veicoli biologicamente tollerati, tanto che grandi sforzi semisintetici sono stati compiuti per ovviare a questo inconveniente.
La Foetidina 1 viene ottenuta estraendo le varie parti della pianta con alcoli o chetoni alifatici a basso peso molecolare, da eoli o in miscela con acqua a temperatura ambiente; gli estratti vengono concentrati a bassa temperatura, preferibilmente sotto 25°C è sotto vuoto; dopo eliminazione del solvente organico il concentrato acquoso viene estratto con solventi clorurati per estrarre gli alcaloidi poco basici fra cui la camptotecina, la 9-metossìcamptotecina e le mappicine; successivamente la fase acquosa viene estratta con n-butanolo o con alcoli non miscibili con acqua che vengono poi concentrati a bassa temper atura sotto vuoto fino a secchezza. Il residuo dagli estratti butanolici viene purificato su gel di silice o adsorbenti analoghi, impiegando come e luenti miscele di solventi clorurati, preferenzialmente cloruro di metilene, e alcoli alitatici, preferibilmente metanolo o etanolo. Di preferenza si usano miscele che vanno da 4:1 a 1:1. Le frazioni con tenenti gli alcaloidi oggetto dell'invenzione vengono riunite, concentrate a secchezza ed il residuo ulteriormente purificato attraverso HPLC preparativa usando, per esempio, una colonna LiChroprep RP8 ed eluendo con. un gradiente di metanolo/acqua partendo da in rapporto dì raetanolo/acqua 1:1 fino- a netanclo puro. Le frazioni contenenti alcaloidi vengalo concentrate a bassa temperatura sotto vuoto ed il concentrato acquoso liofilizzato. Gli alcaloidi puri si ottengalo per cristallizzazione .
I composti così ottenuti sono stati sottoposti ad una valutazioie biologica su linee cellulari tumorali umane (ovaio, seno, colon, polmone, resistenti e non ad altri antitumorali, ecc.) e su alcuni ceppi di virus. E‘ noto infatti che la camptotecina, o maglio alcuni suoi derivati, soni dotati di attività citotossica legata all’inibizione della DNA topoisomerasi I e II.
La citotossicità, per esempio su una linea cellulare del carcinoma del colon, é dell'ordine di 25 nM. L'attività antivirale della Foetidina 1, pur essendo legata alla differente resistenza dei ceppi, ci esplica a concentrazioni variabili da 1 a 100 ng/ml. In modo analogo si comporta la Foetidina 2, che differisce dalla Foetidina 1 per un metossile imposizione 9. Virus sensibili a questi alcaloidi si sono dimostrati quelli erpetici, il citemegalovirus e quelli HIV.
I composti oggetto dell'invenzione si prestano ad essere incorporati in tutti i tipi di formulazioni farmaceutiche, ma soprattutto possono agevolmente essere somministrati per via paralterale in soluzione acquosa a pH compatibili con il sangue senza creare problemi di precipitazione o incompatibilità. Nelle formulazioni possono essere usati tutti gli eccipienti adatti allo scopo normalmente usati in tecnica farmaceutica. I dosaggi di questi nuovi alcaloidi possono variare da 0,5 mg fino a 200 mg per dose e per ciclo terapeutico. Dosi dimostratesi preliminarmente efficaci sono intorno a 50mg/m .
Gli esempi più sotto riportati illustreranno l'invenzione senz alimitarne laportata.
Esempio 1 - Preparazione di Foetldina 1 da semi di Mappia foetida
5 Kg di semi di Mappia foetida finemente macinati vengono estratti sotto agitazione a temperatura ambiente con 50 L di acetone per tre volte; gli estratti ocetonici riuniti sono concentrati sotto vuoto fino a 10 L; il concentrato viene diluito con 10 L di una soluzione di acido citrico all'1%; si filtrano i materiali insolubili che vengono scartati, mentre si controestrae con cloruro di metilene la fase acquosa fino all'esaurimento in sostanze alcaloidiche estraibili (camptotecina, metossccamptoteeina ecc.); ci concentra la fase idroacetonica fino ad acqua e si estrae il concentrato, dopo neutralizzazione a pH 7,5, con nbutanolo fino all'esaurimento in Foetidina 1 e 2. Dopo concentrazione ed essiccamento del resiebo si ottengano circa 200 g di frazione butanolica che viene frazionata nel modo seguente: 30 g di estratto butanolico vengano cromatografati su 500 g di gel di silice eluendo la colonna prima con una miscela di cloruro di metilene/metanolo 4:1 e successivamente con una miscela degli stessi solventi nel rapporto 7:3. il prodotto contenuto nella frazione eluita con la miscela 7:3 viene purificato su una colonna LiChroprep RP8 eluendo con un gradiente di metanolo/acqua. Le frazioni contenenti la Foetidina 1 e 2 vengono riunite e concentrate a secco sotto vuoto a temperatura inferiore a 30°C e il residuo viene cristallizzato da acetone/esano. Si ottengono 5,1 g di Foetidina 1 avente le seguenti caratteristiche:
Dalle acque madri di cristallizzazione della Foetidina 1,per purificazione nello stesso aluente cromatografico in fase inversa, si ottiene la Foetidina 2 (1,2 g) avente le caratteristiche seguenti:
Lo spettro NMR é sovrapponibile al primo, tranne per il segnale di -OCH3 su aromatico a 3,2 ppm.
Esempio 2 - Preparazione di fiale liofilizzate contenenti Foetidina 1 5 g di Foetidina 1 vengono sciolti in 500 ml di acqua distillata contenente 1,2 g di acido citrico e dopo filtrazione la soluzione è sterilizzata e distribuita in ambiente sterile in 100 fiale che vengono rapidamente congelate e liofilizzate.
Claims (8)
- RI3⁄4BDIC3⁄4ZICWI
- 2. Come composto secondo la rivendicazione 1,la Foetidina 1 in cui R è idrogeno.
- 3. Come composto secondo la rivendicazione 1, la Foetidina 2 in cui R è metossi.
- 4. Procedimento per la preparazione dei composti secondo la rivendicazione 1,procedimento che comprende gli stadi seguenti: a)estrazione delle varie parti della pianta con alcoli o chetoni alifatici a basso peso molecolare, da soli o in miscela con acqua a temperatura ambiente; b) concentrazione degli estratti a temperatura inferiore a 25°C e sotto vuoto;. c) estrazione del concentrato acquoso, ottenuto per eliminazione del solvente organico, con solventi clorurati per estrarre gli alcaloidi poco basici; d) estrazione della fase acquosa con n-butanolo o con alcoli non miscibili con acqua; c) purificazione degli estratti butanolici ottenuti per concentrazione a bassa temperatura sotto vuoto,mediante cromatografia su gel di silice o adsorbenti analoghi, impiegando come eluenti miscele di solventi clorurati e alcoli alitatici; f) concentrazione a secchezza delle frazioni contenenti gli alcaloidi e purificazicne del residuo attraverso HPLC préparattiva eluendo con un gradiente di metanolo/acqua partendo da un rapporto di metanolo/acqua 1:1 fino a metanolo puro; g) liofilizzazione dell’estratto acquoso ottenuto e cristallizzazione degli alcaloidi puri.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui nello stadio e) come solventi clorurati e alcoli alifatici si usano rispettivamente cloruro di metilene e metanolo o etanolo,in miscele da 4:1 a 1:1.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui nello stadio f) si utilizza una colonna LiChroprepRP8.
- 7. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo un composto secondo le rivendicazioni 1-3,
- 8. Uso di un composto secondo le rivendicazioni 1-3 per la preparazione di un medicamento ad azione antivirale.
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