ITMI940916A1 - Prodotti provvisti di un gruppo nitroestere terminale dotati di attivita' anti-infiammatoria e/o analgesica - Google Patents
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Description
OGGETTO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto prodotti provvisti di un gruppo nitroestere terminale dotati di attivita' anti-infiammatoria e/o analgesica ed un procedimento per la loro preparazione.
Pure oggetto della presente invenzione e' l'impiego di tali prodotti come analgesici e/o anti-inflaminatori nonché' le composizioni farmaceutiche ad attività' analgesica e/o anti-inf iammatoria contenenti come principio attivo almeno uno dei suddetti prodotti provvisti di un gruppo nitroestere terminale.
STATO DELLA TECNICA
Come e' noto, i farmaci ad attività' anti-infiammatoria ed analgesica comunemente impiegati, sono purtroppo caratterizzati da effetti collaterali negativi dovuti al fenomeno della tossicità'. Tale fenomeno ha assunto proporzioni preoccupanti, sia dal punto di vista sociale che economico; ad esempio solo negli Stati Uniti d'America si registrano annualmente migliaia di morti e centinaia di migliaia di ospedalizzazioni provocate dalla tossicità' di tali farmaci, con incidenza sulla spesa sanitaria di circa 6 miliardi di dollari. Dati analoghi si ricavano da Europa e Giappone.
Tra i farmaci noti ad attività' anti-infiammatoria e/o analgesica, vi sono alcuni prodotti particolarmente tossici, quali ad esempio l'acido 5-benzoil-l,2-diidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrolo-l-carbossilico o Ketorolac [W.H.ROOKS et al. Agents Actions 12,684 (1982)] e l'acido l-( 4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-lH-indol-3-acetico o Indometacina - [C.D.KLAASSEN, Toxicol. Appl.Pharmacol. 38,127 (1976)]. Notevoli problemi di tossicità' gastrointestinale e generale sono stati riscontrati anche per la 5-cloro-3-(2-tenoil)-2-ossindolo-l-carbossiammide o Tenidap [P.KATZ et al. Arthrititis Rheum. 31, Suppl.,S52 (1988)]. In particolare il Ketorolac e' stato ritirato dal commercio in alcuni paesi proprio a causa della sua tossicità' gastrointestinale, mentre l 'Indometacina è uno dei farmaci anti-infiammatori che ha provocato il maggior numero di morti dall'anno della ,sua introduzione in commercio. Rispetto ad altri farmaci anti-infiammatori e/o analgesici noti, Ketorolac ed Indometacina provocano, a causa degli effetti collaterali già' descritti, lesioni assai estese ed in particolare per quanto riguarda la tossicità' gastrointestinale, sono stati riscontrati decessi avvenuti anche in pazienti in età' infantile.
Analoghi problemi sono stati riscontrati quando vengono impiegati 4-idrossi-2-metil-N-2-piridinil- 2H-tieno
[2,3-e] -1,2-tiazina-3-carbossiammide 1,1-diossido o Tenoxicam o 4-idrossi-2-metil-N-2- piridinil- 2H-1,2 benzotiazina-3-carbossiammide l,l-diossido o Piroxicam, nonché' quando si impiega acido-6-metossi-2-naftilacetico o un suo precursore. '
Appare quindi evidente la necessita' di poter disporre di farmaci che, pur mantenendo buona attività' antiinfiammatoria e/o analgesica, risultino in generale non tossici.
SCOPI DELL'INVENZIONE
Scopo della presente invenzione e' quello di mettere a disposizione prodotti dotati di attività' antiinfiammatoria e/o analgesica che risultino ben tollerati rispetto ai noti farmaci ad attività' anti-infiammatoria e/p analgesica.
Altro scopo della presente invenzione e' quello di realizzare un procedimento per la preparazione di prodotti ad attività' anti-infiammatoria e/o analgesica che risultino ben tollerati.
Pure un altro scopo ancora della presente invenzione e' quello di mettere a disposizione composizioni farmaceutiche ad attività' anti-infiammatoria e/o analgesica che risultino molto ben tollerate.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
Questi ed altri scopi ancora e relativi vantaggi che meglio saranno chiariti dalla descrizione che segue, vengono raggiunti da prodotti aventi la seguente formula generale:
dove :
R e ' scelto tra
y e' scelto tra
- catene alchiliche C1-C10 lineari o.ramificate, sostituite o non sostituite;
Piu' particolarmente, sempre secondo la presente invenzione, quando detto R e' :
e detto Y e' uguale ad.una catena alchilica lineare a 4 atomi di carbonio non sostituita, il prodotto risultante ha la seguente fòrmula:
Si e' visto infatti che la presenza di un gruppo portatore di ossido nitrico esogeno quale ad esempio il gruppo nitroestere terminale sui composti di formula (I), e· in grado di prevenire o quantomeno di ridurre l'eventuale tossicità' generale ed in particolare gastrointestinale caratteristica dei noti composti ad attività anti-infiammatoria e/o analgesica.
I composti di formula generale (I) hanno mostrato eccellente efficacia per quanto riguarda l'attività' anti-infiammatoria e/o analgesica e soprattutto hanno mostrato un'ottima tollerabilità generale. Detti composti di formula (I) sono risultati di estrema utilità' nel trattamento terapeutico degli stati infiammatori, nel trattamento delle patologie che richiedono l'impiego di analgesici, nonché' nel trattamento delle patologie che prevedono l'impiego abbinato di analgesici ed anti-infiammatori, ed hanno dimostrato migliore maneggevolezza e/o efficacia proprio grazie alla loro buona tollerabilità'.
I composti di formula (I) sono anche utilizzabili nel trattamento delle affezioni a carico dell'apparato cardiovascolare e del sistema nervoso centrale, nel trattamento delle ischemie miocardiche e cerebrali, in episodi di trombosi arteriosa ed in condizioni di demenza senile.
Inoltre, quando R e' uguale a (V), i prodotti di formula (I) mostrano .elevata tollerabilità generale ed anche una migliore efficacia nei trattamenti patologici degli stati infiammatori e/o analgesici- per i quali vengono impiegati.
Sempre secondo la presente invenzione, i prodotti di formula generale .(I) quando R e' (II), (III) e (IV)., vengono preparati secondo un procedimento che prevede le seguenti fasi:
- reazione tra il composto di formula generale
opportunamente attivato ed il composto di formula generale
dove y e' scelto tra
- catene alchiliche C1-C10 lineari o ramificate, sostituite o non sostituite;
ed X può' essere uguale o diverso da X', ma entrambi scelti tra: Cl, Br, I, con ottenimento dei prodotti aventi la seguente formula:
- reazione del prodotto di formula (XIV) con un composto in grado di formare un nitròestere terminale quale ad esempio argento nitrato,
con ottenimento dei prodotti di formula generale (I).
Con riferimento all'Esempio 1 qui di seguito riportato, dato a solo titolo indicativo e non limitativo del presente trovato, viene descritta la preparazione del composto di formula (XI).
ESEMPIO 1
Preparazione del composto di formula:
a) In una sospensione di sodio idruro all'80% (0.16 g) in DMF (15 mi) vennero gocciolati sotto agitazione 1.15
g di Ketorolac sciolti in 20 mi di DMF.
La miscela di reazione venne lasciata sotto agitazione a 40°C per 15 minuti, venne aggiunto 1 il di 1,4-dibromobutano e la miscela di reazione venne lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte.
Il solvente venne quindi evaporato a préssione ridotta ed il residuo trattato con acqua e cloruro di metilene. La fase organica venne separata, anidrificata su sodio solfato ed il solvente venne allontanato a pressione ridotta a dare un residuo che venne purificato per cromatografia su gel di silice utilizzando una miscela eluente etere/etere di petrolio 4/6 (v/v). Furono raccolte le frazioni di testa, venne evaporato il solvente a pressione ridotta e furono ottenuti 0,75 g di prodotto di formula:
b) Ad una soluzione di (XI) (0.75 g) in 20 ml di acetonitrile, venne aggiunta una soluzione di AgN03 (0.5 g) in 5 ml di acetonitrile. La miscela di reazione venne lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 48 ore. Il solvente venne quindi allontanato sotto pressione ed il residuo trattato con acqua e cloruro di metilene. La fase organica venne separata, anidrificata su sodio solfato e privata del solvente a pressione ridotta. Il residuo venne purificato per filtrazione su gel di silice utilizzando una miscela eluente etere/etere di petrolio 4/6. Furono riunite le frazioni di testa, venne evaporato il solvente a pressione ridotta e furono ottenuti 0.35 g di (XI).
Sono stati effettuati degli studi biologici sui composti di formula (I) ed in particolare sui composti seguenti:
Sono state determinate l'attività· anti-infiammatoria, la tollerabilità' gastrointestinale e l'attività' antiaggregante piastrinica dei suddetti composti.
L'attività' anti-infiammatoria e' stata determinata mediante il metodo dell'edema da carragenina nel ratto, come descritto da C.A.WINTER et al. (1962) Proc.Soc.Exp.Biol .Med. 111,544.
La tollerabilità' gastrointestinale e’ stata valutata per somministrazione orale nel ratto.
L'attività' anti-aggregante piastrinica e' stata determinata su piastrine umane stimolate da acido arachidonico, secondo il metodo descritto da V.BERTELE et al. (1983) Science 220, 517.
I risultati sono riportati in Tabella 1, come valori relativi all'attività' anti-infiammatoria, antiaggregante e della tollerabilità' gastrointestinale dei composti in esame, espressi come rapporto di potenza relativo al prodotto di base preso come standard unita- 1 rio.
E' stata valutata approssivamente la tossicità' acuta dei composti in esame per somministrazione orale di una dose singola di sostanza a gruppi di 10 topini. L'incidenza di letalità' e la comparsa di sintomatologia tossica sono state riportate entro un periodo di osservazione di 14 giorni. Anche dopo somministrazione di una dose di 100 mg/Kg di ciascun composto, gli animali non manifestano alcun segno di tossicità' apparente.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Prodotti di formula generale V e' scelto tra - catene alchiliche C1-C10 lineari o ramificate, sosti tuite o non sostituite; 2. Prodotto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto R e' e detto Y e' uguale ad una catena alchilica lineare a 4 atomi di carbonio non sostituita, con ottenimento di un prodotto avente la formula seguente: 3. Prodotto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto R e· e detto Y e' uguale ad una catena alchilica lineare a 4 atomi di carbonio non sostituita, con ottenimento di un prodotto avente la formula seguente: 4. Prodotto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto R e' e detto Y e' uguale ad una catena alchilica lineare a 4 atomi di carbonio non sostituita, con ottenimento di un prodotto avente la formula seguente: 5. Procedimento per la preparazione dei prodotti di formula generale (I) dove R e · scelto tra Y è scelto tra - catene alchiliche C1-C10 lineari o ramificate, sostituite o non sostituite; comprendente le seguenti fasi: - reazione tra il composto di formula generale opportunamente attivato secondo metodi tradizionali ed il composto di formula generale dove X è uguale o diverso da X1, ma entrambi scelti tra: Cl, Br, I, con ottenimento dei prodotti aventi la seguente formula: - reazione di detto prodotto di formula (XIV) con un composto in grado di formare un nitroestere terminale quale argento nitrato, con ottenimento di detto prodotto di formula generale (I) . 6. Impiego dei prodotti di formula generale dove : R e' scelto tra Y e' scelto tra -catene alchiliche C1-C10 lineari o ramificate, sosti- , tuite o non sostituite; come anti-inf laminatori e/o analgesici. 7. Impiego dei prodotti di formula generale dove: R e ' scelto traY e ' scelto tra -catene alchiliche C1-C10 lineari o ramificate, sostituite o non sostituite; nel trattamento delle affezioni a carico dell'apparato cardiovascolare e del sistema nervoso centrale, nel trattamento delle ischemie miocardiche e cerebrali, in episodi di trombosi arteriosa ed in condizioni di demenza senile. 8. Composizioni farmaceutiche ad attività' antiinfiammatoria e/o analgesica caratterizzate dal fatto che contengono almeno un prodotto di formula generale dove : R e' scelto tra ( III) Y e' scelto tra -catene alchiliche C1-C10 lineari o ramificate, sostituite o non sostituite; come principio attivo.
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