IT8348162A1

IT8348162A1 - Derivati della pleuromutilina, loro preparazione e loro impiego come medicamenti

Info

Publication number: IT8348162A1
Application number: ITRM1983A048162A
Authority: IT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-04-28
Filing date: 1983-04-27
Publication date: 1984-10-27
Also published as: PT76598B; ES521847A0; FI831367A0; PT76598A; DE3314479A1; SE8302345D0; GB8311194D0; FR2526019A1; IL68508A0; FI831367A7; FR2526019B1; IT8348162A0; DK185683A; GB2121035A; AU1393783A; FI831367L; SE8302345L; NL8301448A; ES8406431A1; IT1197634B

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: ?Derivati della pieuromuti1ina, loro preparazione e loro impiego come medicamenti".

RIASSUNTO DELL'INVENZIONE

L'invenzione riguarda composti di formula I ??3 XOR, n rn ru <;r _ ru^ ?

in cui R^ significa un gruppo etile o vinile, R^ significa un gruppo alcossi, animino, alehi1animino eventualmente sostituito, dialchi1ammino o un eterociclo saturo, e e rappresentano ciascuno l'idrogeno o un gruppo alchile, e i loro sali.

Questi composti possono venire impiegati in terapeutica come agenti chemioterapici.

La presente invenzione ha per oggetto derivati della pieuromuti1ina, loro preparazione e loro impiego in terapeutica a titolo di principi attivi di medicamenti .

L'invenzione riguarda pi? in particolare i derivati della pieur?muti1ina che corrispondono alla formul a I

CH3 COR2

O.CO.CH-^.S.CI - CH

CH3 CH. ?C?)(R4)

(1)

CH OH

in cui

R.j rappresenta un gruppo etile o vinile,

rappresenta un gruppo alcossi inferiore, un gruppo animino, un gruppo alchi1ammino inferiore in cui il resto alchile ? eventualmente sostituito con un gruppo ammino, alchilammino inferiore, dialchi?ammino inferiore o con un gruppo idrossi, un gruppo diaichi1ammino inferiore o un eterociclo saturo, a cinque o sei catene, che contiene uno o due atomi d'azoto - - ?- ? e che pu? essere non sostituito o portare uno o pi? gruppi alchile inferiore, e R3 e R^ rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, l'idrogeno o un gruppo alchile inferi ore,

allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale quaternario.

Conformemente al procedimento dell'invenzione, per preparare i composti di formula I si fa reagire un composto di formula II

CO.CH2.R5

CH

CH (II)

in cui ha il significato indicato precedentemente e R5 rappresenta il cloro, il bromo o un gruppo OSO^Rg dove Rg significa un gruppo alchile o arile,

con un composto di formula III

CH. COR, (III) HS Cc - CH C

CH NH.R

3 3

in cui R2 e R^ hanno i significati indicati precedentemente ,

e, se necessario, si sottopone il composto di formula I cosi ottenuto dove R^ rappresenta l'idrogeno ad una monoa 1chi1azione o diaichi1azione susseguente, o il composto di formula I cosi ottenuto dove R^ rappresenta un gruppo alchile inferiore ad una monoalchi1azione susseguente.

La reazione del composto di formula II con il composto di formula III viene effettuato secondo metodi usuali, per esempio sciogliendo il composto di formula III in una soluzione di sodio in un alcanolo inferiore anidro come 1'etanolo o il metanolo, e aggiungendo in seguito il composto di formula II in un solvente inerte come un chetone alifatico, come per esempio il meti1eti1chetone o l'acetone. Si opera a temperature comprese per esempio tra la temperatura ambiente e il punto di ebollizione della miscela di reazione, in particolare tra 25 e 55?.

L'alchilazione del prodotto di reazione viene effettuata secondo metodi usuali, per esempio come descritto da C.A. Biihler e D.E. Pearson in Survey of Organic Chemistry, Wiley Interscienee. Il grado di alchilazione dipende, fra l'altro, dalla quantit? di agente di alchilazione impiegata. I prodotti monoalchilati vengono preferibilmente ottenuti impiegando una quantit? equivalente di agente-di alchi1azione, e i prodotti dialchilati per reazione con un eccesso di agente di alchilazione.

I prodotti finali cos? ottenuti possono venire isolati e purificati secondo metodi noti.

I composti di formula I possono venire ricuperati in modo usuale allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale quaternario. Le basi libere possono venire trasformate secondo metodi usuali in sali, e viceversa.

I prodotti intermedi di formule II e III sono noti o possono venire ottenuti in modo analogo ai metodi noti. I composti di formula III possono venire ottenuti per esempio secondo lo schema di reazione seguente, impiegando le condizioni appropriate per la reazione impiegata.

rw

CH?CH Di, CH

R-H

v* *

CH PH

11la

+R~.X (R alchile inferiore)

CH3

CO. 2 IIIb

(R^ = alchile inferiore)

I composti di formula le i prodotti di partenza corrispondenti, contengono un atomo di carbonio asimmetrico e possono dunque esistere sotto forma di isomeri e delle loro miscele che si possono separare secondo metodi usuali. Partendo da prodotti di partenza otticamente attivi, si ottengono i prodotti finali corrispondenti sotto forma otticamente attiva. L'invenzione riguarda tanto gli isomeri quanto le loro miscele. I composti sotto la forma D sono di particolare interesse.

I composti di formula I si distinguono per interessanti propriet? chemioterapiche. In particolare, essi esercitano un'azione antimiorobica, come risulta dall'effetto inibitore che esercitano su un numero variato di batteri, come per esempio Staph. aureus, Staph. epidermidis, Strept. pyogenes, Strept. aronson, Strept. pneumoniae, Strept. faecalis, Aerococcus viridans, Haemophilus spp. e Neisseria gonorrh. Quest'azione ? stata messa in evidenza in vitro nelle prove di diluizione in serie a concentrazioni comprese per esempio tra 0,06 e 50jag/ml e in prove in vivo nel toppo. In particolare, si ? constatata un'azione inibitrice nelle prove effettuate su Mycoplasmas come per esempio Mycopiasma hominis, Mycopiasma pneumoniae e Ureap?asma urealyticum, nonch? Chlamydien come per Chlamydia trachomatis, a concentrazioni comprese tra 0,02 di sostanza attiva.

Grazie a questa propriet?, i composti dell'invenzione possono venire impiegati in terapeutica come agenti chemioterapici, in particolare come antibiotici ad attivit? antibatterica:

I composti di formula I esercitano ugualmente un'azione contro gli anaerobi obbligatori, come risulta dalle prove in vitro di diluizione in serie e dalle prove in vivo nel toppo. Un'attivit? in vitro ? stata osservata ad una concentrazione compresa tra 0,008 e 50yug/ml contro certi ceppi variati come Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomic , B?cteroides vulgatus, Sphaerophorus varius, Sphaerophorus freundii, Clcstridium perfringens, Bacteroides rnelaninogenicus e Sphaerophorus necrophorus.

Nelle prove in vivo, si sono ottenuti risultati soddisfacenti a dosi comprese tra 10 e 300 mg/kg per via orale o per via sottocutanea.

Grazie a questa propriet?, i composti dell1invenzione possono per conseguenza venire impiegati in terapeutica per combattere le infezioni provocate dagli anaerobi obbligatori.

Per il loro impiego in terapeutica, si somministeranno i composti dell'invenzione ad una dose giornaliera compresa tra circa 0,1 e 3 g, specialmente compresa tra 1 e 3 g; le forme posologiche appropriate per la somministrazione interna comprendono tra circa 25 e 1500 mg di composto dell?invenzione in miscela con un veicolo o diluente farmaceutico solido o liquido.

I composti dell'invenzione possono venire impiegati allo stato di base libera o sotto forma di un sale di addizione con acido chemioterapicamente accettabile o sotto forma d'un sale quaternario chemioterapicamente accettabile. Tali sali presentano il medesimo grado.di attivit? delle basi libere corrispondenti. Come esempi di sali di addizione con acidi appropriati, si possono citare 1'idrogenofurnarato, il fumarato, il naftalen-1,5- disolfonato e specialmente il cloridrato.

L'invenzione riguarda dunque i composti di formula I o un sale di addizione con acido chemioterapicamente accettabile o un sale quaternario chemioterapicamente accettabile di questi composti,,per

1'impie go come agenti chemioterapici, in particolare come antibiotici ad attivit? antibatterica e come agenti contro le infezioni provocate dagli anaerobi obbl igatori.

L'invenzione riguarda ugualmente un medicamento contenente, a titolo di principio attivo, un composto di formula I allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale quaternario accettabile dal punto di vista chemioterapico.

Per il'loro impiego in terapeutica, i composti dell'invenzione possono venire somministrati sotto forma di una composizione farmaceutica contenente, oltre alla sostanza attiva, i diluenti e veicoli accettabili dal punto di vista chemioterapico e, eventualmente, altri eccipienti. Essi possono venir somministrati per esempio per via orale o paren-? terale sotto forma di compresse, di capsule o di preparati iniettabili. Tali composizioni farmaceutiche fanno ugualmente parte della presente invenzione.

I gruppi alchile e alcossi inferiori sono in particolare gruppi alchile o alcossi in C-j-C^ e nel caso di R3 e , specialmente un gruppo metile o metossi. Quando R^ significa un gruppo eterociclico, si tratta per.esempio d'un gruppo pirro1idino,imidazolidino, pirazolidino , piperidino e specialmente piperazino, eventualmente sostituiti con gruppi alchile inferiore, in particolare con uno o pi? gruppi metile.

Un gruppo particolare di composti dell'invenzione comprende i composti di formula I in cui I?2 rappresenta un gruppo alcossi inferiore, un gruppo animino, un gruppo alchi1ammino inferiore il cui resto alchile porta eventualmente un gruppo idrossi, animino o dialehi1ammino inferiore, un gruppo dialchilammino inferiore, piperazino o 4-{alchile inferiore)-piperazino, e R-j, Rg.e hanno i significati gi? indicati, allo stato di base libera o sotto forma d?un sale di addizione con acido o d'un sale quaternarie..

Un altro gruppo di composti comprende quelli di formula I in cui rappresenta un gruppo alcossi inferiore, un gruppo ammino, un gruppo alchilammino inferiore il cui resto alchile ? eventualmente sostituito con un gruppo ammino o idrossi, o un gruppo diaichi 1ammino inferiore e R., R e R. hanno i significati indicati precedentemente, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale quaternario.

Un altro gruppo di composti comprende i composti di formula I in cui Rg rappresenta un gruppo alcossi inferiore, un gruppo ammino, un gruppo alchilammino inferiore il cui resto alchile ? eventualmente sostituito con un gruppo ammino o idrossi, un gruppo dialeh i1ammino inferiore o un eterociclo saturo a 5 o 6 catene che contiene uno o due atomi d'azoto

e che pu? essere non sostituito o sostitu?to con gruppi alchile inferiore, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale quaternario.

Un altro gruppo di composti dell'invenzione comprende i composti di formula I in cui f?2 rappresenta un gruppo ammino, un gruppo alchilammino inferiore o alcossi inferiore e e rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dai1'altro , 11idrogeno o un gruppo alchile inferiore, specialmente un gruppo metile, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale quaternario.

I composti particolarmente preferiti sono

la 14-0-L(l-ammino-l-metilamminocarbonil-2-metilpropan-2- i1)-1ioaceti1]di idromuti1ina e il suo clorurato nonch? in particolare la 14-0-[(1-ammino-1-met i1- amminocarboni 1-2-metilpropan-2-il )-tioaceti l]muti1ina e il suo cloridrato.

Gli esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarne la portata in alcun modo. Le temperature sono indicate in gradi Celsius.

Esempio 1: 14-0-u 1-amnnno-l-(2-idrossietilaiTm?inocarbonil)-2-metilpropan-2-il] tioacetiij?mutilina

In una miscela eterogenea costituita da 45 mi di NaOH IN e da 100 mi di diclormetano, si introducono 2 g di 2-1drossieti1ammide dell'acido 3-metil-3-mercapto-2-ammi nobutirrico, 4,63 g di 22-0-para-toluensolfonil-pieuromuti 1ina e 3,73 g di idrogenosolfato di tetrabuti1ammonio. Dopo 3 ore di reazione, si separa la fase di diclorometano e la si sottopone al trattamento ulteriore usuale. Il prodotto grezzo cosi ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela 8:1 di cloroformio e di metanolo. Si ottiene cosi il cloridrato del composto del titolo sotto forma amorfa.

Esempio 2: (D)-14-0-[(l-ammino-l-metossi carboni 1-2-metilpropan-2-il)-tioacetil] muti! ina

In una soluzione di 0,92 g di sodio in 70 mi di metanolo, si introducono 4 g di cloridratc dell'estere metilico della D-penici11ammina e si mantiene per 1 ora a 25? per permettere la formazione completa del tiolato di sodio. A questa soluzione si aggiungono in seguito 10,6 g di 22-0-para-toluensolfoni1 -pleuromuti1ina in soluzione in 100 mi di meti1eti1chetone. Dopo 24 ore di reazione a 25?, si tratta il prodotto secondo i metodi usuali e lo si cromatografa su gel di silice impiegando, come eluente, una miscela a parti uguali di toluene e di acetato d'etile. Si ottiene cosi-?i1 cloridrato del composto del titolo;esso fonde a 133?.

I composti seguenti possono venire ottenui n modo analogo o come descritto precedentemente.

Es. R R, R. R.

Dati fisici

3 -NH.CH2CH2OH

CZH5 H H amorfo h -CH-CH, -NH2 H H

5 -NH.CH3 H H

6 -NH.CH2CH2.NH2 H H

7 -O.CH} H H " - (L) 0 -O.CH2CH2CH2CH3 H H

9 -NH.C2H5 CH hi

C2H5

30 -NH?

C2H5 CH3 H amorfo 11

C2H5 -NH.C2H5 H H

32 CH=CH. -NH.CH, CH3 H

?H5

13 CH=CH, -NH.CH,CH,.N H H

? 1 \

C2H5

14 C2H5 -N H H

NCH3

15 -NH.CH., H H

C2H5

16 CH=CH -N N-CH H H

37 H H

C2H5

18 C2H3 -N ??? H H

19 CH=CH. -OCH, CH-, H

20 C2H5 NH H H

Esempio 21: 14-0-[(l-diroetilammino--l-metossicarboni 1-2-meti1propan- 2-i1)-1ioacet i1]muti1ina Si riscalda una soluzione di 1,04 g di cloridrato di 14-0-[(1-ammino-?-metossicarbon i1-2-meti?propan-2-il)-tioacetil]mutilina, di 0,29 g di carbonato di potassio e di 0,53 g di solfato di dimetile in 15 mi di dimeti1formammide per 10 minuti a 100?.

Dopo il trattamento ulteriore usuale e cromatografia su gel di silice (eluente: miscela 3:2 di esano e di acetato d'etile), si ottiene il cloridrato del composto del titolo.

I composti seguenti possono venire ottenuti ir. modo analogo o come descritto precedentemente.

Es. Dati

R2 RJ R4 fisici

22 CH=CH2 -OCH3 CH3 H amorfo

23 -NH.CH3 CH3 H

C2H5

24 -NH.CZH5 CH3 CH3

C2H5

25 C2H5 -NH2 CH3 CH3

26 -NHZ CH3 H

C2H5

27 CH=CM2 -N'H.CHJ CH3 H

Esempio 28: (D)-14-0- [fi-ammino-1-metilamminocarbonil-2-metil-propan-2-il)-tios.ceti1]mutilina Ad una soluzione di 13,54 g del prodotto di addizione acetonico della D-penicillammina [F. Asinger, K. Gluzek, Monatsh. f. Chemie 114, 47-63 (1983)] in 300 mi di diossano e 24 mi di piridina, si aggiungono sotto raffreddamento 62,5 mi di fosgene in toluene.

Si mantiene la miscela di reazione per un'ora e mezzo a 25? e lo si fa reagire in seguito con 62,5 mi d'una soluzione 8,03 molare di metilammina in etanolo. Dopo un'ora, si filtra la miscela -e si lava il filtrato

con dic1orometano. L'evaporazione del filtrato d? la metilammina protetta che si ricristai1izza nell'etere diisoprop i1ico. = 136,8?; = 295,8? (ambedue in CHCl^, c = 2 g/100 mi).

L'eliminazione del gruppo protettore viene effettuata secondo meto-di noti e la reazione con la 22-0-para- toluenso 1foni1-pieuromuti1 ina per ottenere il prodotto finale, viene effettuata in modo analogo a quello descritto nell'esempio 1 e 2. Si ottiene cos? il cloridra-20

to del composto del titolo, et* = 44?; a*3g = 114? (ambedue nel cloroformio, c = 11,4 mg/ml).

Spettri RMN (CDCl.,)

Es Spettro

7f66 (m, IH, NH-CO); 5,78 (d, IH, H^ , H^ ^ = 9 Hz); 3,75 (m,2H, CH2-OH); 3,48 (m, 2H, -CH^NH-); 3,35 (s, IH, -N-CH-CO); 2,31, 2,19 (s,s,2 x CHy (O y ^ ,(CH^ );0,9 (d, 3H, (CH3)J?, J= 7.2 Hz); 0,72 Cd, 3H, (O -y J = 6,3 Hz).

5,7? ?. 1?,?)?,<3?)4,?13 = 8/2 ??);V 2 <s.3?,COOCH3); 3,25 (s,??,S-CH2-CO)I 3,44 (S,IH,N-CH-CO); 3,35 (m, IH,

7,68 (m, IH,NH); 5,62 (d, IH, HJ3 = 8.1 Hz); 3}74 (m, 2H, CH2OH); 3,45 (m, 2H, -CH2NH-}; 3,38 (s, IH, H2N-CH-CO); 1,42, 1,45 (s, s, 2 x CHj, -S-CiCH^ -); 3,26 (s,2H,5-CH2-CO).

5,76 (d,IH,H]4, JH14 H1J = 8,1 Hz);7.1 (b,IH,NH);3,35 (s, IH,NH-CH-CO); 3,35 (m,IH,HJJ); 3,25 (s,2H,5-CH2-CO).

7,25 (m, IH, NH);5,78 (d, IH,?]?, Hn = 8}1 Hz);3,35 (s,IH,N-CH-CO); 2,65 (d,3H,N-CH3, J = 4,5 Hz);1,5 (s,6H, 2 x CH3, -S-C(CH3)2-).

6 5,76 (d, IH, ?]?, JHJ3 Hlii = 8,1 Hz);3,3 (s,IH,N-CH-CO);

3,4-3,5 (m, 5H, -N-CH^ Hn > 5-CH2-CO); 2,84 (t, 2H, -N-CH2-, J = 6,3 Hz);7,52 (m,IH,NH).

7 5;7B (d, IH,HJ?I = 0,1 Hz);3,72 (?, 3H,COOCH^;

3,46 (s, IH, N-CH-CO);?3,25 (s, 2H, S-CH2-CO); 3,36 (d, IH,

Hll? JH]1,H10 = 6A3

8 5,8 (d, IH, H^ ,JHlfi H13 = 0,1 Hz);4.15 (t,2H,0-CHr J =

6,3 Hz); 3,35 (m, IH, Hn ); 3,28 (s, 2H, S-CH^ CO); 3,45 (s, }H, N-CH-CO).

5,52 (d, IH, HJ4, = 9 H2);sisterna AB: ^ = 5,29, = 3,62,S-CH2-CO, JAB = 15 Hz); 3,65 (m, IH, Hu ); 3,16 (m, 2H, N-CH2CH3); 2,82 (s, IH, CO-CH-NHCHj); 2,2 (s, 3H, N-CH ).

,26 7,15 (m,IH, NH); 5,62 (d,IH,H^ ,JHU H1J = 9 Hz);3,62 (m,

IH, H^ ); 2,85 (s, IH, CO-CH-NHCH-j); 2,60, 2,62 (s, s, 3H, NHCH3); 1,63,1,68 (s,s,6H,S-C(CH3)2).

7,25 (h, IH,NH); 5,63 (d,IH, = 9 Hz);3,32 (s, IH, CD-CH-NH,,); 3,26 (sistema AB.2H, S-CH^ CO, ??? = 16 Hz).

,27 7,0 (m, IH, NH); 5,76 (d, IH, H^ , JH141H]5 = 9 Hz); 3,38,

3,60 (s, s, IH, CO-CH-NHCHj); 2,83, 2,86 (s, s, 3H, .CO-NHGHj); 2,32,2,66 (s,s,3H, -NHCH^.

7,65 (b, Ibi, NH); 5,77 (d, IH,H^ , 1H!?M]}= 9 Hz): 3,3] (s, IH, CO-CH-NH ); 3,3 (m, 2H, CO-NH-CH^; 2,55 (q, 6H, N-(CH2-CH3), J = 8 Hz); 1,66 (s, 6H, S-C(CH3)7-); 1,02 U, 6H, N-(CH2-CH3)2).

5,61 (d, IH, H]A, 0H ??H]3= 9 Hz); 3,86, 3,88 (s, s, JH, CO-CH-NH2); 3,63 (d, )H, Hn , JH],H1Q = 7 Hz); 3,26, 3,26 (s, s, S-CH2-CO); 2,98, 3,15 (s, s, 2x3H,N-(CH3>?); ],38 (s, 6H, S-C(CH3)2-).

7,3 (b, IH, NH); 5,66 (d, IH, H^ , JH14H]3 = 9 Hz); 3,38 (s. IH, CO-CH-NH2); 3.65 (d, IH, Hn > ?1?11?10 = 7 Hz); 2,82, 2,88 (s, s, 2x31-1, N-(CH3)2);sistema AB; ^ = 3,6, - 16 Hz, S-CHz'CO); 1,65, ),69 (s, s, 2x3H, 5-C(CH3)2-).

5/75 (d, IH, ?]?, JH]t?H]3= 9 Hz); 3,84, 3,83 (s, s, 1 CO-CH-NH2); 3,7 (m, 4H, N-iCH^ -); 3,38 (m, ]H, H ); sistema AB:^A = 3,21,i?B = 3,29, S-CH2-CO, JAQ = 16HZ}; 2,32 (s,3H,N-CH3).

5,61 (d, IH, H^ , JH1^H13 = 9 Hz); 3,84, 3,86 (s, s, IH, COCH-NH2); 3,7 (m,4H, N-CH2); 2,4 (m,4H, N-Cl?^); 2,31 (s, 3H, N-CH-j); 1,36 (s, 6H, S-C(CH ) -);3,41 (d, IH, HJJf

JH11H10 = 7 Hz)?

5,61 (d, IH, ?1?, JH]iHu = 8^75 Hz); 3,05, 3,07 (s, s, IH, CO-CH-NH2); 3,6 (m, 4H, >N-CH2); 2,9 (m, 4H,>N-CH2); 3,42 (d,IH,H]r JHH H1Q = 6,25 Hz);2,4 (m,IH,H^ ).

,22 5,75 (d, IH,Hu ,??1? H]3 = 8,1 Hz);3^76 (s,3H,COOCH^;

3,15 (s, IH,N-CH-CO); 3,32 (s, 2H, S-CH2-CO); 2,38 (s, 3H, N-CH3).

7,2 (m, IH,NH); 5.66 (d,IH,H^ ,JHU H13 = 8,1 Hz);3,42 (d, IH, Hu , JHn H10= 6,3Hz); 3,4 (s, ]H, NH-CH-CO); sistema AB: ^/\~ 3/22* '?'Q = 3/3**' JAD ~ 15?? H^; V*18 (s,s, 2x3H, S-C(CH3)2); 1,4, 0,96 (s,s, 2x3H, (CH^ ,

5,77 (d, IH,Hj?, JH]ft H13 = 8,1 Hz);3,72 (s,3H,COOCH^; 3,39 (s, 2H,S-CH -CO); 3,28 (s, IH, N-CH-CO); 2,42 (s,6H, -N(CH3)3); 1,4,1,2 (s,s,2 x CHy (CH^ g,(CH^ g).

6,38 (m, IH, NH); 5,62 (d, IH, H^ ), = 9 Hz); Sistema AB^A = 3,40,v?B = 3,47, 5-CH2-CO, JAB = 15 Hz); 3,34 (m, 2H, N-CK .-CH-,); 2,94 (s, IH, CO-?H-NCCH^ ); 2,45 (s,6H,N(CH3)2).

5,62 (d, IH, Hj?, J|-j]4H]3= 9 HZ^>sistema AB:^A = 3,39, ? = 3,46,5-CH2-CO, JAB = ]5 Hz);2,4B (s,6H,N-{CH3)2).

28 5,76 (d, IH, H1/Jf JHU ?13=8;5 MZ); 3,35 (s, IH, H^l-CH-CO-); 2,825 (d, 3H, NHCHj, j?= 5H3>; sistema AB gruppo C0-CH2S posizione delle linee 3,29; 3,23; 3,2; 3,14.

I prodotti di partenza possono venire otte-

nuti come segue.

^^ N-(2-idrossieti1 )ammide dell'acido 3-meti1-3-mercapto-2-ammi nobutirrico (per l'esempio 1 e 3)

a) 2,2,5.5;tetrameti 1in formi trofeni1ossicar:

^2Qlll????2ll^?!2?

Si sciolgono in acetato d'etile 21,7 g del prodotto di addizione acetonico protetto N-formile della penici11ammina , 14,6 g di 4-nitrofenolo e 22,7 g di ?,?'-dicicToesilcarbodiimmide e si mantiene a 25? per 24 ore. Dopo trattamento e cromatografia su gel di silice (eluente: miscela 2:1 di esano e di acetato d'etile), si ottiene un olio incolore che cristallizza. Spettro RMN (CDCl3): 8,35 (s, IH, N-CHO); 8,2 (d, 2H, arom. H, J=8Hz); 7,25 (d, 2H, arom. H, J=8Hz); 4,92 (s, IH, N-CH-CO); 1,92 (s, 6H, 2 x CH3); 1,6, 1,75

(s, s, 2 x CH^).

b) 2*2^ 5;tetrameti 1:3:formi1;4-i drossieti1ammino:

carb?ni 1tiaz?lidi n?.

Si mantiene a 25? per 20 ore una soluzione di 1,3 g di 2,2,5,5-tetrameti1-3-formi 1-4-(4-nitrofeni 1ossicarboni1)ti azolidina e di 0,48 mi di etanolammina in 50 mi di benzene. Dopo filtrazione del precipitato, si concentra la soluzione benzenica per evaporazione e si riprende il residuo in acetato di etile. Per eliminare il 4-nitrofeno1o restante, si agita la soluzione pi? volte con acqua e la si evapora a siccit?. Dopo cromatografia su gel di silice (eluente: miscela 7:1 di cloroformio e di metanolo), si ottiene il composto del titolo sotto forma d'un olio incolore.

Spettro RMN (CDCl^): 1,46, 1,6, 1,92, 1,97 (s,s,s,s, 4 x 3H, CH3); 5,66 (s, IH, N-CH-CO); 3,45 (m, 2H,

-CH2-N-); 3,7 (m, 3H, CHg-O-, OH); 8,35 (s, IH, H-C=0); 7,17 (t, IH, -NH-C0, J = 5,4 Hz).

c) N-[2-idrossieti1)ammi de_del_l1acido 3-meti1-3-mercapto-2-ammi nobutirrico

Si mantengono a 25? per 18 ore 2,6 g di 2,2,5,5-tetrametil-3-formil-4-idrossietilamminocarboni1tiazol idina in 150 mi di acido cloridrico metanolico. Dopo eliminazione del solvente, si riprende il resiudo in acido cloridrico 0,1 N e si riscalda la miscela per 15 minuti a 100?..Dopo trattamento, si ottiene il composto del titolo.

Spettro RMN (DgO): 3,98 (s, IH, N-CH-CO); 3,2-3,7

(m, 4H, N-CH2-CH2-0H); 1,47, 1,52 (s,s, 2 x CH3).

I composti seguenti possono venire preparati in modo analogo.

B) 3-meti1-3-mercapto-2-amfflinobutirrammide (per T'esempio 4)

Spettro RMN (DgO): 4,0 (s, IH, H2N-CH-C0); 1,52,

1 ,58 (s, s, 2 x CH3).

C) N-meti1ammide dell'acido 3-meti1-3-mercapto-2-amminobutirrico (per l'esempio 5 e 15)

Spettro RMN (DgO): 3,84 (s, IH, H2N-CH-C0); 2,73 (s, 3H, N-CH3); 1,38, 1,43 (s, s, 2 x CH3).

D) N-(2-idrossietil)ammide dell'acido 3-meti1-3-mercapto-2-ammi nobutirrico (per l'esempio 6)

Spettro RMN (D20): 3,95 {s, IH, H2N-CH-C0); 3,1-3,7 (m, 4H, -NH- CH2-CH2-NH2); 1,43, 1,49 (s, s, 2 x CH.^). E) 3-meti1-3-mercapto-2-ammi nobutirrato di n-butile (per 1 1esempio 8)

Spettro RMN (D20): 4,13 (s, IH, HgN-CH-CO); 4,25 (t, 2H, -C00-CH2-); 1,5, 1,56 (s, s, 2 x CH3).

F) N-(2-idrossieti1)ammide dell'acido 3-meti1-3- mercapto-2-ammi nobuti rrico (per l'esempio 13)

Spettro RMN (CDC13): 4,0 (s, IH, NH-CH-CO); 3,7

(m, 2H, C0NH-CH2); 3,3 (m, 2H, CH2-N-(CH2-CH3)2) ;

1,52, 1,48 (s,s, 2 x CH3> S-C(CH3)2); 1,32 (t, 2 x 3H, N-(CH2CH3)2, J = 7,2 Hz).

G) Dimeti1ammide dell'acido 3-meti1-3-mercapto-2-ammi no-

butirrico (per l'esempio 14)

Spettro RMN (DgO): 4,4 (s, IH, NH-CH-CO); 3,12, 3,95 (s,s, 2 x 3H, N-(CH3)2); 1,44, 1,35 (s,s, 2 x 3H,

S-C(CH3)2).

H) Acido 3-metil-3-mercapto-2-ammino-l-(4-metilpiperazinil )-butirrico (per l'esempio 16 e 17)

Spettro RMN (D20): 3J65 (m, 4H, N-(CHg)2); 2,4 (m, 4H, N- (cH^)2)'? 2,32 (s, 3H, N-CH3); 1,35, 1,44 (s, s,

2 x 3H, S-C(CH3)2).

I) Acido 3-nietil-3-mercapto-2-ammino-l-piperazinilbuti rrico (per 11esempio 18)

Spettro RMN (DgO): 3,8 {m, 4H, N-(CH2)2); 3,3 (m, 4H, N-(CH2)2); 1,46, 1,44 (s, s, 2 x 3H, S-C(CH3)2).

Claims

R iv e n d ic az io n i

1) I derivati della pieuromuti1ina che corrispondono alla formula I

CH3 C0R2

0.C0.CHo?.S.Ci - CH

N(?)(R4)

CH3 CH

(I)

in cui

R1 rappresenta un gruppo etile o vinile,

R2 rappresenta un gruppo alcossi inferiore, un gruppo ammino, un gruppo alchi1animino inferiore in cui il resto alchile ? eventualmente sostituito con un gruppo animino, alchilammino inferiore, dialchilammino inferiore o con un gruppo idrossi, un gruppo dia1ehi1ammino inferiore o un eterociclo saturo, a cinque o sei catene, che contiene uno o due atomi d'azoto e-che pu? essere non sostituito o portare uno o pi? gruppi alchile inferiore, e e R^ rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, l'idrogeno o un gruppo alchile inferiore.

2) Un derivato della pieuromuti1ina secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che rappresenta un gruppo alcossi inferiore, un gruppo emulino, un gruppo alchilammino inferiore il cui resto alchile ? eventualmente sostituito con un gruppo animino 0 idrossi, 0 un gruppo dialehi1ammino inferiore e Rj , Rg e ^4 hanno i significati indicati nella rivendicazione 1.

3) Un derivato della pieuromuti1ina secondo la rivendicazione 1 0 2, caratterizzato dal fatto che Rg rappresenta un gruppo animino, un gruppo alchilammino inferiore 0 un gruppo alcossi inferiore.

4) Un derivato della pieuromuti1ina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che e R^ rappresentano l'idrogeno 0 un gruppo alchile inferiore.

5) Un derivato della pieuromuti1ina secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che e rappresentano l'idrogeno.

6) Un derivato della pieuromuti1ina, caratterizzato dal fatto che ? scelto tra la 14-0-[(l-ammino-l-meti lamminocarbonil-2-metilpropan-2-il )-1ioaceti1 ]diidromuti1ina e la 14-0-[(1-ammino-1-metilamminocarbonil-2-metilpropan-2-il)-tioacetil]mutilina.

7) Un derivato della pleuromutilina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, caratterizzato dal fatto che si presenta sotto forma di isomero D.

8) Un derivato della pieuromuti1ina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, caratterizzato dal fatto che si presenta allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d?un sale quaternario.

9) Un procedimento per la preparazione dei derivati della pieuromuti1ina specificati nella rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si fa reagire un composto di formula II

.CO.CH^.Rg

0 CH

(? ) in cui R1 ha il significato indicato nella rivendicazione 1 e R^ rappresenta il cloro, il bromo o un gruppo OSO^R^ dove Rg significa un gruppo alchile o arile,

con un composto di formula III

(III)

CH HH.R3

3

in cui R? e R3 hanno i significati indicati nella rivendicazione 1,

e, se necessario, si sottopone il composto di formula I cos? ottenuto dove R^ rappresenta l'idrogeno, ad una mono- 0 diaichilazione 0 il composto di formula I cos? ottenuto dove rappresenta un gruppo alchile inferiore ad una monoalchi1azione,

e si ricupera il composto cos? ottenuto allo stato di base libera 0 sotto forma d'un sale di addizione con acido 0 d'un sale quaternario.

10) Un derivato della pieuromuti1ina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, allo stato di base libera 0 sotto forma d'un sale di addizione con acido 0 d'un sale quaternario accettabile dal punto di vista chemioterapico, per l'impiego come agente chemioterapico.

11) Un derivato della pieuromuti1ina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale quaternario accettabile dal punto di vista chemioterapico, per l'impiego per combattere i batteri e gli anaerobi obbligatori.

12) Un medicamento, caratterizzato dal fatto che contiene, a titolo di principio attivo, un derivato della pieuromuti1ina come specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale quaternario accettabile dal punto di vista chemioterapico.

13) Una composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto che contiene come sostanza attiva un derivato della pieuromuti1ina specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, allo stato di base libera o sotto forma d'un sale di addizione con acido o d'un sale quaternario accettabile dal punto di vista chemioterapico, in associazione con un diluente o veicolo accettabile dal punto di vista chemioterapico.