NL8301448A

NL8301448A - Pleuromutilinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica.

Info

Publication number: NL8301448A
Application number: NL8301448A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-04-28
Filing date: 1983-04-25
Publication date: 1983-11-16
Also published as: FR2526019A1; IT1197634B; FI831367A0; IT8348162A1; SE8302345D0; ES521847A0; ES8406431A1; GB8311194D0; PT76598B; DE3314479A1; GB2121035A; FI831367L; SE8302345L; IL68508A0; AU1393783A; IT8348162A0; DK185683A; FR2526019B1; PT76598A; DK185683D0

Description

*

Pleuromutilinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking 5 op pleuromutilinederivaten,, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als farmaceutica, in het bijzonder als anti-bacterieel ak-tieve antibiotica en tegen obligate anaeroben.

De uitvinding is het bijzonder gericht op 10 verbindingen met formule 1, waarin Rj een ethyl- of vinyl- groep, een lage alkoxygroep, aminogroep, lage alkylamino-groep, die ongesubstitueerd of door amino, lage alkylamino, di-(lage)-alkylamino en/of hydroxyl, gesubstitueerd kan zijn, een di-(lage)-alkylaminogroep of een verzadigde heterocyclische 15 5- of 6-ring, die 1 of 2 stikstofatomen als heteroatomen bevat en ongesubstitueerd of door lage alkyl gesubstitueerd kan zijn en R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstellen, in vrije base-vorm of in de vorm van een zuuradditiezout of kwatemaire 20 zoutvorm.

De verbindingen met formule 1 kunnen worden verkregen door reaktie van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 3, waarin Rj, R^ en R^ de bij formule 1 gedefinieerde betekenissen hebben en R^ een 25 chloor- of broomatoom of een OSO^Rg groep, waarin R^ een alkyl- of arylgroep is, voorstelt en desgewenst een aldus verkregen verbinding verder wordt gemono- of di-alkyleerd, waarbij R^ een waterstofatoom weergeeft, of een aldus verkregen verbinding verder wordt gemono-alkyleerd, waarbij R^ 30 een lage alkylgroep weergeeft.

De reaktie van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 3 wordt op een gebruikelijke wijze uitgevoerd, bijvoorbeeld door de verbinding met formule 3 op te lossen in een oplossing van natrium in een watervrije 35 8301448 * * * 2 alkanol, zoals ethanol of methanol en vervolgens de verbinding met formule 2 in een inert oplosmiddel,, zoals een ali-fatisch keton, bijvoorbeeld methylethylketon of aceton, toe te voegen. De reaktietemperaturen liggen bijvoorbeeld tussen 5 kamertemperatuur en het kookpunt van het reaktiemengsel, in het bijzonder tussen 25° C en 55° C.

Het alkyleren van het reaktieprodukt wordt op een gebruikelijke wijze uitgevoerd, bijvoorbeeld zoals beschreven in C.A. Bühler en D.E. Pearson, Survey of Organic 10 Chemistry, Wiley Interscience. De mate van alky lering hangt onder andere van de toegepaste hoeveelheid alkyleringsmiddel af. Monogealkyleerde produkten worden bij voorkeur verkregen door toepassing van een equivalente hoeveelheid alkyleringsmiddel, terwijl digealkyleerde produkten door reaktie met 15 een overmaat alkyleringsmiddel worden verkregen.

De eindprodukten kunnen volgens bekende methoden worden afgescheiden en gezuiverd.

De verbindingen met formule 1 kunnen op een gebruikelijke wijze in vrije basevorm of in de vorm van een 20 zuuradditiezout of kwatemaire zoutvorm worden gewonnen.

De vrije basevormen kunnen op een gebruikelijke wijze in de zoutvormen worden omgezet en omgekeerd.

De tussenprodukten met formules 2 en 3 zijn bekend of worden analoog aan bekende methoden verkregen. De 25 verbindingen met formule 3 kunnen bijvoorbeeld worden bereid volgens het op het formuleblad weergegeven reaktieschema A onder toepassing van omstandigheden die geschikt voor de betreffende reaktie zijn.

De verbindingen met formule 1 en de overeen-30 komstige uitgangsmaterialen bevatten een asymmetrisch kool- stofatoom en kunnen dus in de vorm van diastereoisomere isomeren en mengsels daarvan voorkomen, die op een gebruikelijke wijze kunnen worden gescheiden. Het gebruik van optisch aktieve uitgangsmaterialen zal tot de overeenkomstige 35 eindprodukten leiden. De uitvinding heeft zowel betrekking op 8301448 3 isomeren als mengsels daarvan en betreft mengsels, tenzij anders is aangegeven. Verbindingen die vrijwel geheel uit de D-vorm bestaan zijn van bijzonder belang.

De verbindingen volgens de uitvinding met 5 formule I vertonen een chemotherapeutische werking. Ze hebben in het bijzonder een anti-microbiele werking, zoals in vitro bij een reeks verdunningsproeven onder toepassing van verschillende bacteriele stammen, zoals bijvoorbeeld Staph, aureus, -epidermidis; Strept. pyrogenes,- aronson, 10 -pneumoniae, -faecalis; Aerococcus viridans; Haemophilus spp.

en Neisseria gonorrh. in concentraties tussen 0,06 en 50 ^,ug/ ml en in vivo bij proeven op muizen blijkt. In het bijzonder is een remmende werking aangetoond bij proeven onder toepassing van Mycoplasmas bijv. Mycoplasma hominis, ïfycoplasma 15 pneumoniae en Ureaplasma urealyticum, evenals Chlamydien^ bijvoorbeeld Chlamydia trachomatis in concentraties tussen 0,02 en 5 ^ug/ml. De verbindingen volgens de uitvinding zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als antibacterieel aktieve antibiotica.

20 De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 vertonen eveneens een werking tegen obligate anaeroben, zoals in^vitro bij een reeks verdunningsproeven en in vivo bij proeven op muizen blijkt. Bij de in vitro werking bleek een concentratie van 0,008 tot 50 ^ug/ml doel-25 treffend te zijn tegen verschillende stammen, zoals

Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomic, Bacteroides vulgatus, Sphaerophorus varius, Sphaeorphorus freundii, Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus en Spaerophorus necrophorus.

30 Bij in vivo proeven werden bevredigende resultaten verkregen met doses van 10-300 mg/kg lichaamsgewicht p.o. of s.c..

De verbindingen zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing bij het bestrijden van infekties veroorzaakt 35 door obligate anaeroben.

8301448 4

Een geïndiceerde dagelijkse doseringsvorm ligt tussen ongeveer 0,1 en 3 g, in het bijzonder tussen 1 en 3 g, en dos er ings vormen geschikt voor inwendige toediening bevatten ongeveer 25 tot 1500 mg van de verbinding, 5 desgewenst gemengd met een vaste of vloeibare farmaceutische drager of verdunningsmiddel.

De verbindingen kunnen zowel in vrije base-vorm als in de vorm van chemotherapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en/of kwatemaire zouten worden toegepast. 10 Dergelijke zoutvormen vertonen een overeenkomstige mate van werking als de vrije basevormen.

Voorbeelden van geschikte zuuradditiezouten zijn het waterstoffumaraat, fumaraat, naftaleen-1,5-sulfonaat en in bijzonder het hydrochloride.

15 De verbindingen kunnen zowel oraal als paren- teraal en desgewenst gemengd met gebruikelijke, chemothera-peutisch aanvaardbare, verdunningsmiddelen en dragers en desgewenst andere excipienten worden toegediend en in vormen zoals tabletten, capsules of injekteerbare preparaten worden 20 aangeboden.

Dergelijke preparaten maken eveneens deel uit van de uitvinding en de uitvinding heeft dus eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, een zuuradditie-25 zout daarvan en/of een kwaternair zout daarvan, bevatten.

De uitvinding is eveneens gericht op een werkwijze voor het bestrijden van bacteriën en obligate anaeroben welke berust op het toedienen aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft van een doeltreffende 30 hoeveelheid van een of een aantal verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding, een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout en/of kwaternair zout daarvan en op dergelijke verbinding^voor toepassing als chemotherapeutica, in het bijzonder anti-bacterieel aktieve antibiotica en 35 middelen tegen infekties veroorzaakt door obligate anaeroben.

8301448 5

Lage alkyl- (of alkoxy) groepen zijn in het bijzonder alkylgroepen of alkoxygroepen met 1-4 koolstof-atomen in het geval van R^ en in het bijzonder een methylgroep (of methoxygroep). Voorbeelden van heterocyclische 5 groepen als R^ zijn de pyrrolidino-, imidazolidino-, pyrazo- lidino-,. piperidino- en in het bijzonder de piperazinogroep, welke door lage alkyl, in het bijzonder methyl, gesubstitueerd kunnen zijn.

Een bijzondere groep verbindingen is die 10 waarin in formule 1 R£ een lage alkoxygroep, aminogroep, lage alkylaminogroep, die ongesubtitueerd is of door hydroxyl, amino of di-(lage)-alkylamino is gesubstitueerd, di-(lage)-alkylaminogroep, piperazinogroep, 4-(lage)-alkylpiperazino-groep voorstelt en Rj, R^ en R^ de in formule 1 gedefinieerde 15 betekenissen hebben, in vrije base-vorm, of in de vorm van een zuuradditiezout of kwatemaire zoutvorm.

Een aridere groep heeft betrekking op verbindingen met formule I, waarin een lage alkoxygroep, aminogroep, een desgewenst door amino of hydroxyl gesubsti-20 tueerde lage alkylaminogroep of een di-(lage)-alkylamino groep weergeeft en waarin Rj, R^ en R^ de bij formule 1 gedefinieerde betekenissen hebben, in vrije basevorm, in de vorm van een zuuradditiezout of in een kwaternaire zoutvorm, - 25 Weer een andere groep verbindingen wordt ge vormd door die met formule 1, waarin R^ een lage alkoxygroep, aminogroep, een desgewenst door amino of hydroxyl gesubstitueerde lage alkylaminogroep, een di-(lage)-alkylami.no-groep of een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring, 30 die 1 of 2 stikstofatomen als heteroatomen bevat en onge substitueerd of door lage alkyl gesubstitueerd kan zijn, voorstelt, in vrije basevorm, in de vorm van een zuuradditiezout of als kwaternaire zoutvorm.

Nog een andere groep omvat verbindingen waarin 35 R^ een aminogroep, lage alkylaminogroep of alkoxygroep en 8301448 . 6 * *·· en R^j onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een lage alkylgroep, in het bijzonder de methylgroep, weergeeft, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditie-zout of kwateraaire z ontvorm, j 5 Twee bijzonder aanbevolen verbindingen zijn 14-0-/“( 1 -amino-1 -methylaminocarbonyl-2-methylpropaan-2-yl) -thioacetyljdihydromutiline en bet hydrochloride daarvan, evenals in het bijzonder 14-0-/X1-amino-1-methyl^arbonyl-2-metbaanpropaan-2-yl)thioacetyl7mntiline en het hydrochloride 10 ervan.

Voorbeeld I

14-0- ^ [\ -Amino-1 - (2-hydroxyethaan-1 -ylamifriocarbonyl) -2-15 methylpropaan-2-yl7thioacetyl^ mutiline- hydrochloride

Men nam 2 g 3-methyl-3-mercapto-2-aminoboter-zuur-(2-hydroxyethyl)-amide, 4,63 g pleuromutiline-22-0-tosylaat en 3,73 g tetrabutylammoniumwaterstofsufaat op in een heterogeen mengsel van 45 ml 1 N natriumhydroxyde 20 en 100 ml dichloormethaan.. Na 3 uren reageren scheidde men de dichloormethaanfase af en werkte deze op. Het ruwe produkt werd verder door chromatograferen over silicagel (elutiemiddel: mengsel van chloroform en methanol:8:1) gezuiverd, waardoor het amorfe, in de titel genoemde, produkt 25 werd verkregen.

Voorbeeld II

(D) -14-0-./“(Amino-1 -carbomethoxy-2-methylpropaan-2-yl) -thio-30 acetyl7mutiline.hydrochloride.

Men nam 4 g penicillaminemethylesterhydro-chloride op in een oplossing van 0,92 g natrium in 70 ml methanol en liet dit mengsel 1 uur staan bij 25° C, teneinde een volledige vorming van het thiolaatzout mogelijk te maken.

35 Daarna voegde men aan deze oplossing 10,6 g pleuromutiline- 8301448 * 7 22-0-tosylaat opgelost in 100 ml methylethylketon toe. Na 24 uren reageren bij 25° C werd het produkt op een gebruikelijke wijze opgewerkt en over silicagel (elutiemiddel: een mengsel van gelijke delen tolueen en ethylacetaat) gechro-5 matografeerd, waardoor het in de titel genoemde produkt met een smeltpunt van 133° C werd verkregen.

De volgende verbindingen werden op analoge wijze of op een hiervoor beschreven wijze verkregen: 10 Tr Tr [r Tr fysische ge-

Voorbeeld 12 3 gevens III C2H5 -NH.CH2CH20H Η H amorf 15 IV -ch=ch2 -nh2 H H " V " -NH. (ïï3 Η H " vi " -nh.ch2ch2.nh2 H R " 20 VII " -O.CH3 Η H (L) VIII " -O.C^CI^CH^H H "

25 IX C2H5 -NH.C2H5 CH3 H

x c2h5 -nh2 ch3 H

XI C2H5 -NH.C2H5 h H " 30 XII CH=CH2 -NH.CH3 GH3 h

CA

XIII CH=*CÏÏ„ -NH.CHnCH0>N Η H 11 2 2. 2^ 35 C2H5 [ 8301448 8 (vervolg) Tabel c Cïï, / XIV CL -N ïï ïï amorf \ CH3 10 XV C2H5 -NH.CH3 ïï H " / \ XVI CÏÏ=CÏÏ. -N N-CÏÏ. ïï ïï " 2 \_3 15 xvii c2ïï5 " ïï ïï " /-\ XVIII C„ÏÏ. -N Nïï ïï ïï " 2 5 N_/ 20 XIX CÏÏ=CÏÏ2 -0CÏÏ3 Cïï3 ïï " XX C2ÏÏ5 -Nïï2 ïï ïï " 25 ___,____

Voorbeeld XXI

30 14-0-£( 1 -Dimethyl amino-1 -carbometh.oxy-2-metby lpropaan-2-y 1) - thioacetyl7mutlline.hydrochloride.

Men verwarmde een oplossing van 1,04 g 14-0-£( 1-amino-1-carbomethoxy-2-methylpropaan-2-yl)thioacetyl7~ mutiline.hydrochloride, 0,29 g kaliumcarbonaat en 0,53 g 35 dimethylsulfaat in 15 ml dimethylformamide 10 minuten op 100° 8301448 9 C. Na op een gebruikelijke wijze opwerken en chromatograferen over silicagel (elutiemiddel: een mengsel van hexaan en ethylacetaat: 3:2) verkreeg men de in de titel genoemde verbinding.

5 De volgende verbindingen werden op analoge wijze of op een hiervoor beschreven wijze bereid: tj v p fysische 10 voorbeeld i 2 3 4 gegevens XXII CH=CH2 -OCH3 CH^ H amorf xxiii c2h5 -nh.ch3 ch3 H " 15 XXIV C2H5 -NH.C2H5 Cïï3 CH3 " XXV C2H5 -NH2 CH3 CH3

20 mi C2H5 -NH2 <*3 H

XXVII CH=CH2 -NH.CH3 CH3 h " 25

Voorbeeld XXVIII

(D) -14-0- (1 -Amino- (1 -me thy laminocarbonyl) -2-methy 1-propaan-2-yl)thioacetylmutiline.hydrochloride .

30 Men voegde aan een oplossing van 13,54 g D-penicillamine-acetonaddukt (F. Asinger, K. Gluzek, Monatsh.

f. Chemie 114, 47-63 (1983) in 300 ml dioxan en 24 ml pyridine onder koelen 62,5 ml f osgeen in tolueen toe. Men hield het reaktiemengsel 1,5 uur op 25° C en liet het daarna 35 reageren met 62,5 ml van een 8,03 molair oplossing van methyl- 8301448 10 amine in ethanol. Na 1 uur filtreerde men het mengsel en waste het filtraat met dichloormethaan. Door indampen van het filtraat verkreeg men het beschermde methylamine, dat uit di-isopropylether werd herkristalliseerd.

5 ¢( * 136,8°; 2£e = 295,8° beide CHC13, C i= 2g/100 ml)

Het verwijderen van de beschermende groep en reaktie van de in de titel genoemde verbinding onder 10 toepassing van pleuromutilinetosylaat vond op overeenkomstige wijze als beschreven in de voorbeelden I en IX plaats.

d 20 = 44o. ^ 20^ = u4o (beide C = n,4 mg/ml).

15 8301448 - π - -' NHR-SPECTRA (CDC1J ·

Voorbeeld Spectrum I 7j&6 Cm, 1H, NH-CO); 5,78 Cd, 1H, H^, ΗΗ14>Η13 = 9 Hz); 3jl5 (m, 2H, CH2-OH); 3.48 (m,· 2H, -CH2-NH-); 3,35 (s, 1H, -N-CH-CO); 2.31, 2,19 (s, s. 2 x CH3, CCH3)l6> °'9 (d, 3H, (CH3)17, J = 7,2 Hz); 0,72 (d, 3H, (CHj)^, 3 = 6.3 Hz).

II * 5,73 (d, 1H, H14, JH]4 H1j = 8,1 Hz); 3,72 (s, 3H, COOCHj); 3,25 Cs, 2H, S-CH2-CO); 3,44 (s, 1H, N-CH-CO); 3,35 (m, 1H, V· m 7,68 (m, 1H, NH); 5.62 (d, 1H, Η14,3μι4 H13 = 3,1 Hz); 3,74.

Cm, 2H, CH2OH); 3,.45 Cm, 2H, -CH2NH-)i 3.38 Cs, 1H, H2N-CH-CQ); 1.42, 1,45 Cs, s, 2 x CH3, -S-CCCH^-); £.26 (s, 2H, S-CH2-CO).

IV 5,76 Cd, 3H, Hj4, JH14 H13 = 8,1 Hz); 7,1 Cb, 1H, NH); 3,35 Cs, 1H, NH-CH-CO); 3,35 Cm, 1H, Hn); 3,25 Cs, 2H, S-CH2-CO).

V 7,25 (m, 1H, NH); 5,78 (d, 1H, H14, 3R14 R13 = 8,1 Hz); 3J5 Cs, 1H, N-CH-CO); 2,85 (d, 3H, N-CHJf 3 = 4,5 Hz); 1,5 (s, 6H, 2 * CH3, -S-CCCH3)2-).

VI 5,76 Cd, 1H, H14, 3^^ « 8,1 Hz); 3,3 Cs, 1H, N-CH-CO); 3,4-3,5 (m, 5H, -N-CH^ Hn> S-CH£-CO); 2,84 (t, 2H, -N-CH2-, 3 = 6,3 Hz); 7,52 Cm, 1H, NH).

VU 5S7Q (d’ 1H» H14' JH14,H13 = &1 Hz)i ^72 (s> 3H> COOCHj); 3,46 Cs, 1H, N-CH-CO); 3,25 Cs, 2H, S-CH2-CO); 3,36 (d, 1H,

Hll’ JH11,H10 = HzJ* · VIII 5,&Cd, JH, Η]4,3Η1ήίΗ13=^1Ηζ);μ5 (^2Η, 0-CH2, 3 = 6,3 Hz); 3,35 Cm, 1H, Hu); 3,28 Cs, 2H,.S-CH2-CO); 3yt5 Cs, 1H, N-CH-CO).

M

8301448 • · - 12 - IX . 5,52 (d, IH, H14> 0HJAH13 = 9 Hz); AB-systeem·,^ = 3/9,

Yg = 3,42, S-CH2-CO, Jaq = 15 Hz); 3/5 (m, IK, Hn>; 3,14 (m, 2H, N-CH^CH ); 2,82 (s, IH, CO-CH-NHCH/ 2,2 (s, 3Η, N-CH3).

X, xxvi 7/5 ΝΗ)ί 5.62 (d, IH, Hj^, ^hI4H13 " 9 ^2'* ^2 ^ IH, HJ3)ï 2.85 .(s, IH, CO-CH-NHCH/; 2,40, 2/2 (s, s, 3H, NHCHj); 1.43, 1,48 (s, s, 6H, S-CCCH^).

XI 7.25 (b, IH, NH); 5/3 (d, IH, JH14H13 = 9 Hz)i 5,32 (s> IH, CO-CH-NH2);. 3,24 (AB-systeem, 2H, S-CH2-CO, 0Αβ = 16 Hz).

XII, XXVII 7,0 (m, IH, NH); 5.74 (d, IH, Hj4, JH14H13 = 9 Hz^ ^38, 3,40' (s, s, IH, CQ-CH-NHCHj); 2-83, 2,86 (s, s, 3H, CO-NHCHj); 2,32, 2/4 (s, s, 3H, -NHCH^).

XIII 7,45 (b, IH, NH); 5,77 (d, IH, H^, ^Η]ήΗ]3= 9 Hz); ^ <s> )H, CO-CH-NH ); 3,3 (rn, 2H, CO-NH-CI-y; 2,55 (q, 4H, N-(CH2-CH3), J = 8 Hz); 1/4 (s, 6H, S-CCCH^-); 1/2 (t, 6H, N-(CH2-CH3)2).

/ 5,61 (d, IH, Hj^, 3 = ^ ^z^* 3,83 (s, s, IH, CO-CH-NH2); 3,43 (d,lH, Hn, JHnH10= 7 Hz); 3,24, 3,26' (s, s, S-CH2-CO); 2,98, 3,15 (s, s, 2x3H, N-(CH3>7)j 1,38 (s, 6H, S-C(CH3)2-).

XV 7,3 (b, IH, NH); 5.64 (d, IH, H1A, JH14HJ3 = 9 Hz); ^38 .IH, CO-CH-NH2); 3/5 (d, IH, H^, ^Η11Η20 = 7 Hz); 2,82, 2/8 (s, s, 2x3H, N-(CH3)2); AS-systeem,\^ = 3/, vg = 3,4, JAQ= 16 Hz, S-CHz-CO); 1/5, 1/9 (s, s, 2x3H, s-c(ch3)2-).

·. t \ · 8301448 - 13 - 5^75 (d, IH, Hj4H13 = ^ 3*84, 3,88 (s, s, IH, CO-CH-NH2): 3,7 (m, 4H, N-CCH^-); 3,38 (mf IH, Hn); ABsysteem, ^ = 3,21, Vg = ^3,29, S-C^-CO, = 16 Hz); 2^32 (s, 3H, N-CHj). .

XVII 5,61 (d, 2H, H^, ^ Hz); 3,84, 3,86 (s, s, 1H, COCH-NH2); 3,7 (m, 4H, N-CH2); 2,4 (m, 4H, N-CH2); 2,31 (s, 3H, N-CHyj J,36 (s, 6H, S-CCCH^-); 3,41 (d, 1H, Hn> JH11HI0 = 7 · 5,61 (d, 1H, Hj^, ^j_j2^H23 = 8,75 Hz); 3,85, 3j87 (s, s, 1H, CO-CH-NH2); 3,6 (m,. 4H, >N-CH2); 2,9 (m, 4H, >N-CH2); 3,42 Cd, 1H, H^, dj-jnHio =J>25 Hz); 2,4 (m, 1H, H1Q).

XIX, XXII 5,75 (d, IH, Ημ, JH]/f H]3 = 8,1 .Hz); 3,76(s, 3H, COOCHj); 3.15 (s, 1H, N-CH-CQ); 3,32 (s, 2H, S-CH -CO); 2,38 (s, 3H, • n-ch3).

XX 7,2 (m, JH, NH); 5,66 (d, IH, H^, jhj4H!3 = 8,1 Hz^’ 3->42 Cd» 3H, Hn, 3HUH10= 6,3 Hz); ^,4 (s, }H, NH-CH-CO); ABsys-teemy v>A = 3,22, = 3,34, JAS = 15,3 Hz); 1,42, 1,48 (s;s, 2x3H, S-C(CH3)2); 1,4, 0,96 (s,s, 2x3H, (CH.^, (ch3)iq)· xxt ^77 Cd, ^14» 8Hj 4,HI3 s ^.72 (s, 3H, COQCHj); 3,39 (s, 2H, S-CH2-CO); 3,28 (s, IH, N-CH-CO); 2,42 (s, 6H, -NCCH3)3); 1j4, 1,2 (s, s, 2 x CHy (CH^, iCH-^g).

^ Cm, IH, NH); 5,62 (d, IH, 9 Hz); A8-systeem,^ = 3,40, ^ = 3,47, S-CH2-CO, 0Αβ = 15 Hz); 3,34 (m, 2H, N-CH2-CH3); 2,94 (s, IH, CO-d:H-N(CH3)2); 2/t5 (s, 6H, NCCH3)2). .

XXV 5,62 (d, IH, H]/t, dH14H]3 = 9 Hz), ABsysteem, = 3,39, \£j = 3,46, S-CH2-CO, 0Αβ = 15 Hz); 2.48 (s, 6H, N-(CH ),).

8301448 14 XXVIII 5,76 (d, 1H, H^, m3=8,5 Hz); 3,35 (s, 1H, H2N-CH-CO-); 2,825*(d, 3H, NHCH3> J = 5H3); AB-systeem-CO-CH -S~groep plaats van de lijnen -- *· v 3,29; 3,23; 3,2; 3,14.

5

De benodigde nieuwe uitgangsmaterialen werden als volgt verkregen: A) 3-Methy 1-3-mercap to-2-aminoboterzuur (2-hydroxyethy1) -10 amide (voor voorbeeld I en III): a) 2,2,5,5-Tetrameth.y 1-3-f ormy l-4-(4-nitrof enyloxycarbonyl) -thiazolidine.

Men loste 21,7 g van het N-formyl beschermde 15 acetonaddukt van penidllamine, 14,6 g 4-nitrofenol en 22,7 g Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide op in ethylacetaat en hield deze oplossing 24 uren op 25° C. Na opwerken en chromato-graferen over silicagel (elutiemiddel een mengsel van hexaan en ethylacetaat = 2:1) verkreeg men een kleurloze olie, 20 die uitkristalliseerde.

NMR (CDC13): 8,35 (s, 1H, N-CHO); 8,2 (d, 2H, arom. H, J = 8 Hz); 7,25 (d, 2H, arom. H, J - 8 Hz); 4,92 (s, 1H, N-CH-CO); 1,92 (s, 6H, 2 x CH3); 1,6, 1,75 (s, s, 2 x CH3).

25 b) 2,2,5,5-Tetramathyl-3-formyl-4-hydroxyethylaminocarbonyl-thiazolidine.

Men hield een oplossing van 1,3 g 2,2,5,5-tetramethyl-3-formy1-4-(4-nitrofenyloxycarbony1)thiazolidine 30 en 0,48 ml ethanolamine in 50 ml benzeen 20 uren op 25° C.

Na affiltreren van het neerslag werd de oplossing in benzeen door indampen geconcentreerd en het residu opgenomen in ethylacetaat. Ter verwijdering van het overgebleven 4-nitrofenol werd de oplossing herhaalde malen met water geschud en 35 daarna drooggedampt. Na chromatograferen over silicagel 8301448

A

15 (elutiemiddel een mengsel van chloroform en methanol = 7:1) werd het in de titel genoemde produkt als een kleurloze olie verkregen.

5 NMR (CDC13): 1,46, 1,6, 1,92, 1,97 (s,s,s,s, 4 x 3H, CH3); 5,66 (s, 1H, N-CH-CO); 3,45 (m, 2H, -CS^N-); 3,7 (m, 3H, CH2-0-, OH); 8,35 (s, 1H, H-C=0); 7,17 (t, 1H, -NH-CO, J * 5,4 Hz).

10 c) 3-Methyl-3-mercapto~2-aminoboterzuur-(2-hydroxyethyl)amiHp

Men nam 2,6 g 2,2,5,5-tetramethyl-3-formyl-4-hydroxyethylaminocarbonylthiazolidine op in 150 ml van een oplossing van waterstofchloride in methanol en hield dit mengsel 18 uren op 25° C. Na verwijderen van het oplosmiddel 15 nam men het residu weer op in 0,1 N zoutzuur en verhitte het mengsel 15 minuten op 100° C. Na opwerken werd de in de titel genoemde verbinding in vrije vorm verkregen.

NMR (D20): 3,98 (s, 1H, N-CH-C0),* 3,2-3,7 (m, 4H, N-CE^CE^ 20 OH); 1,47, 1,52 (s,s, 2 x CH3).

De volgende verbindingen werden op analoge wij2e bereid: B) 3-methyl-3-mercapto-2-aminoboterzuuramide (voor voorbeeld 25 IV)_: NMR (D^): 4,0 (s, 1H, H2N-CH-C0); 1,52, 1,58 (s, s, 2 x ch3).

C) 3-methyl-3-mercapto-2-aminoboterzuurmethylamide (voor de voorbeelden V, XV): NMR (D20): 3,84 (s, IH, H2N-CH-C0); 2,73 30 (s, 3H, N-CH3); 1,38, 1,43 (s, s, 2 x CEj).

D) 3-methyl-3-mercapto-2-aminoboterzuur-(2-aminoethyl)amide (voor voorbeeld VI): NMR (D20): 3,95 (s, 1H, ^N-CH-CO); 3,1-3,7 (m, 4H, -NH.CH2-CH2~NH2); 1,43, 1,49 (s, s, 2 x CH^.

35 JÉ

.....fiMW

8301448 Η 9 16 Ε) 3-methyl-3-mercapto-2-aminoboterziiur-(n) -butylester (voor voorbeeld VIIX); MR (D20): 4,13 (s, 1H, H2N-CH-CO); 4,25 (t, 2ïï, -COO.CRj); 1,5, 1,56 (s,s,2 x CH3).

5 F) 3-meth.yl-3-mercapto-2-aminoboterzuur- (2-~dieth.ylaminoeth.yl) ~ amide (voor voorbeeld XXII): MR (CDCl^): 4,0 (s, 1H, NH-CH-CO); 3,7 (m, 2H, CQNH-CH^); 3,3 (m, 2H, ΟΗ,-Ν-ίΟΗ,,-αΐ,),,; 1,52, 1,48 (s,s, 2 x CH3, S-C(CH3)2)j 1,32 (t, 2 x 3ïï, N-(CH2CH3)2, J = 7,2 Hz.

10 G) 3-metbyl-3-mercapto~2~aminoboterzuurdimeth.ylamide (voor voorbeeld XIV); MR (D20): 4,4 (s, 1H, NH-CH-CO); 3,12, 3,95 (s,s, 2 x 3H, N- (CH3)2; 1,44, 1,35 (s,s, 2 x 3H, S-CCCR^.

15 H) 3-meth.y 1-3-mercaptio-2-amino-l-(4-meth.ylpiperazinyl)boter-zuur (voor de voorbeelden XVI en XVII): NMR (D20): 3,65 (m, 4H, N-(CH2)2); 2,4 (m, 4H, N-(CH2)2); 2,32 (s, 3H, N-CH3); 1,35, 1,44 (s,s,2 x 3H, S-CCCH^).

20 I) 3-meth.yl-3-mercapto-2-amino-1 -piperazinylboterzuur (voor voorbeeld XVIII): NMR (D20): 3,8 (m, 4H, N-(GH2)2); 3,3 (m, 4H, N-(CH2)2); 1,46, 1,44 (s,s, 2 x 3H, S-CCCH^).

25 83 0 1 4 4 8

Claims

1. Verbindingen met formule 1, waarin Rj een ethyl- of vinylgroep, R^ een lage alkoxygroep, aminogroep, lage alkylaminogroep, die ongesubstitueerd of door amino, lage alkylamino, di-(lage)-alkylamino en/of hydroxyl gesub- 5 situeerd kan zijn, een di-(lage)-alkylaminogroep of een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring, die i of 2 stikstofatomen als heteroatomen bevat en ongesubstitueerd of door lage alkyl gesubstitueerd kan zijn en R^ en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een lage alkyΙ- ΙΟ groep voorstellen, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout of kwatemaire zoutvorm.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R^ een lage alkoxygroep, aminogroep, een desgewenst door amino en/of hydroxyl gesubstitueerde lage alkylaminogroep 15 of een di-(lage)-alkylaminogroep voorstelt en Rj, R^ en R^ de in conclusie I gedefinieerde betekenissen hebben, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout of kwatemaire zoutvorm.

3. Verbindingen volgens een der voorgaande 20 conclusies, waarin R^ een aminogroep, lage alkylaminogroep of lage alkoxygroep voorstelt, in vrije basevorm, de vorm van een zuuradditiezout of kwatemaire zoutvorm.

4. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, waarin R^ en R^ een waterstofatoom of een lage 25 alkylgroep voorstellen,, in vrije basevorm, zuuradditiezout- vorm of in de vorm van een kwaternair zout.

5. Verbindingen volgens conclusie 4, waarin Rg en R^ een waterstofatoom weergeven, in vrije basevorm, de vorm van een zuuradditiezout of kwatemaire zoutvorm. 30 6. 14-0- -amino-1 -methylaminocarbony 1-2- __M 8301448 ’ 18 V ' V methylpropaan-2-yl)-thioacetyl.7dihydromutiline of 14—0—/“(1 — amino-1 -me thyï&arb ony 1-2-me thy lpr op aan-2-y 1) -thioacety ÏJ-mutiline, in vrije basevorm, de vorm van een zuuradditiezout of kwaternaire zoutvorm.

7. Verbindingen volgens een der conclusies 1-6 in de vorm van het (D)-isomeer.

8. Werkwijze voor het bereiden van een cyclische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding als gedefinieerd in conclusie 1 bereidt door een verbinding 10 met formule 2 te laten reageren met een verbinding met for mule 3, waarin Rj, R^ en R^ de in formule 1 gedefinieerde betekenissen hebben en R^ een chloor- of broomatoom of een 0S0oR£-groep, waarin R, een alkyl- of arylgroep is, voorstelt Zo o en desgewenst verder een aldus verkregen verbinding waarin 15 Rg een waterstofatoom is te mono- of di-alkyleren of verder een aldus verkregen verbinding waarin R3 een lage alkylgroep is verder te mono-alkyleren en de aldus verkregen verbinding in vrije basevorm, in de vorm van een zuuradditiezout of kwaternaire zoutvorm te winnen,

9. Farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen volgens een der conclusies 1-7 in vrije basevorm, chemotherapeutisch aanvaardbare zuuradditiezout-vorm en/of kwaternaire zoutvorm, desgewenst tezamen met een chemotherapeutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of 25 drager, bevat.

10. Verbindingen volgens conclusies 1-7 in vrije basevorm, chemotherapeutisch aanvaardbare zuuradditie-zoutvorm en/of kwaternaire zoutvorm, voor toepassing als chemotherapeutisch middel.

11. Verbindingen volgens conclusies 1-7 in vrije basevorm, chemotherapeutisch aanvaardbare zuuradditie-zoutvorm en/of kwaternaire zoutvorm, voor toepassing bij het bestrijden van bacteriën en obligate anaeroben.

12. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving 35 en/of voorbeelden. 8301448