IT8249719A1

IT8249719A1 - 2-/4-/(4,4-dialchil-2,6-piperidindion-1-il)-butil/1-piperazinil/pirimidine ad attività ansiolitica selettiva, procedimento per la loro preparazione e preparati farmaceutici che le contengono.

Info

Publication number: IT8249719A1
Application number: ITRM1982A049719A
Authority: IT
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-12-28
Filing date: 1982-12-22
Publication date: 1984-06-22
Also published as: FR2518993A1; CH656383A5; KR840002827A; GB2114122A; ZA828549B; JPH06293753A; AU555797B2; FI70891B; SE8207425D0; ATA469882A; US4423049A; IE54619B1; DE3248160A1; ES518510A0; CY1379A; SE453088B; GR77045B; GB2114122B; DK162389B; CA1244426A

Description

DOCUM ENTAZIONE

RILEGATA

_ DESCRIZIONE _ _

! :k-corredo_di una domanda di brevetto per invenzione .._ -avente, per.-titolos_ J_ 1 ! ?' 2-/4-/(.4# 4-dialchi1-2,6-piperi dindion- 1-i1}-butil/. _

-4I-piperazinil/pirimidine ad attivit? ansiolitica se-fr-I

elettiva,.-procedimento_..per-la .loro..preparazione _e_pr.e-! t !; !i -parati -farmaceutici .che -le contengono *!- t. , i I j JL-nome :.BRISTOL-MYERS.. COMPANY._ L

<j>- -RIASSUNTO- fj- Sono state-sintetizzate?'1?/4?(4,4-dialchil-2> ; -(i 1? 6^-piperjdLndion--1-=ril)butil/piperazine-con sostituenti--2-pirimidilici nella posizione-4? -ed esse hanno dimostrato-utili propri-et? ansiolitiche ,_.I1.composto deno-._.

kiinato -4,4-dimetil-4-/4-/4-(2-pirimidinil )-1-pipera -i . : zinl/butil/-2, 6-piperi dindione, il quale possiede at--tivit? ansiolitica selettiva, costituisce la realizzaj zione pref?ri.ta_del1a presente_i nvenzione ,_ <;>

- DESCRIZIONE -DELLA INVENZIONE- 1-Il ramo in relazione .alla presente invenzione.. _ pu? essere generalizzato dai composti che hanno il se-. _ ^_ guente _t?po strutturale: ._ . . .. !_ in cui n. ? 4 ovvero .5 e_.B _?_.una . parte 2-pirimidilica!

sostituita o non- sostituita.. Questi ed altri composti

correlati sono stati preparati come agenti psicotro-:

pici, ? . sono -descritti- in:

, e d . altri Journal ..of. Me di cal . Chemi s try, . 15/5

477-479 ( 1972) .

_Wu, . ed altri,? brevetto statunitense. No. 371 7634 ^cL c/i concesso-il -20 febbraio -1973? a cet Wu, -ed- altri,- brevetto statunitense-No. 3907801 n __

C cono e s s o- i 1?23 s e 11 eme br e - -1-975 ? - ? - - JZ _

r? -i _ Wu,__e.cL altri,._.breve.tto.-statuni tense. JCJo.*_.3976776 _ _j>a_

-o cono e s sa_il_2 4 - ago s to, 1976. _ _ L_

! Q?

-<L _ Ll.uso_.come- ansi oli ti.c o_ di uno .dei__c.ompos.ti ..di _ ca CD

.cui sopra (n=4, _B=2-pirimidile ).. che ...viene, riferito

con-i l_nome - di bu spirone , ?viene -de seri tto - da -C as ten

ed altri ,__br.evet.to_.statunitense _No... 4182763 -Concesso. _

1 *R .febbraio. 1980. -Correntemente, gli? studi -.clinici

p.er_ sostegno di_una_ proposta all ?ente statunitense _ <?>.

<;>Food-& Drug .Administration per l 'impiego del-buspiror?

!

ne jiella_ . cura della, de vrosi_da_ansiet? sono . in_cor so. __

i :

Un: altro gruppo di composti in relazione, . con l 'ind?-^sipne di . alcuno glutarimmidi . ma in cui. il_ sostituente ..

t ;

2B ? fenilico ovvero fenilico sostituito, viene descrit-

_..Wu, . ed altri, brevetto statunitense N0.3398I 51 :

concesso il 20 agosto 1968.

_Wu,._ed-altri,?Journal- of-Medical- Chemistry,--12/4?-8-7-6-881_(.1969).-Di._eresc?n te__._dis_simigl1anza_sono_.i_.comp.o.sti _della__s_eguente._s_t.rut.tpra. descritti__da?_Najer ,_._ed

altri ne 11a -domanda di-breve11o-britanni co-No .--792-1307?-pubblicata come GB 2023594A il-3-gennaio,

.1980...

CW X

Questi composti CNS attivi sono<f>

descritti come utili

jiella_c.ura__delllansiet?..e-della.-.depressione.

r-~ % JJn compos.t.o_-piperiSiiico?della,seguente ,strut-_

co jtura..veniva.riportato.,da Pollard,_ed-.altri,..nella-Lrivista__The?Journal of_.Organic___Chemistry,_24/6?-764?-t Ii L76.7__Ct9_59Jj.. ma non ? data_l_'uti1izzazione._ L

? <??>? ?>

-Infine,, correlati ma-jnon strettamente, -.sono ..Lalcun?__.3,3-dialchilglutarimmidi come.? mostrato nel.--_^_la. seguente struttura e che sono riportate da Benica, _ _L1ed altri, Journal of th? American Pharmaceutical As- .<9>

I

i

_ isociation, 1950, 451-456. _ _

_ _ _ _ _ .(segue formula) . .

CH

-R

in cui R^ ? un alchile avente da 1 a 4- atomi di carbo-

nio- ed R?..?._K oppure-.un alchile avente_da l_a_.4-_.atorni

oo? di-carbonio._ Le_prove farmacologiche di .queste, glutariramidi- non -rivelavano. ..alcuna utile attivi t?__fi sialogi O -ai o ca -di significato. _ __ !. . . ca -?t Come ? descritto, nei j?iferimenti .sopra., citati .fci.

il_buspirone -ha -un-profilo- .bioligi c.o_di_agente .ansio? 'CD | j

? ?

-litico clinicamente-efficace. --Tuttavia,? in alcuni-mo<? >& -=??--| il ca ideili biologici .-come negli studi? su-? .-spiperone_le- _ <3 ii ii

igante. e l 'i?ibizione-.de1 1o--stereo tipo_ da--apomorfi.na,.

-iil huspirone.-da-risultati indicativi-. di_ attivit?- neu.^_

-irolettica o--antipsi.cotica. .Di_c-onseguenza#_un__.ogge.t.to

I

Ideila presente_invenzione ?- stato .quello---di._s.coprire_

Inno serie di composti CNS-attivi pi? selettivi; cio?

t ;

--composti, privi_dell_Latti vit? neuroletti ca_ma^ che al-.

_:trimenti--mantengono__il prof i.lo_ originai e-ansiolitico. _

idei bu3pirone. _ '_ _

-La-presente invenzione si riferisce -ad -una

nuovo serie di composti -CNSrattivi. caratterizzati dal-.

---la-seguente formula-di struttura generale (I );_ !_

(segue formula)

O-ar<*>

ed i loro sali di ^addizione non tossici f aramceutica-

.mente acce.ttabili._con.-aci di .?Nella,formula., prece denta

- 1 cL >d-R? sono indipendentemente -scelti dai gruppi- -al--ihili ci .aventi. da....1? a_-4? atomi..di _carbonio; a .Z_ ?_i.dro-O

g !eno;.._ossidrile;..alogeno ,...o_pseudoalogeno;, preferibil !-oc SS

mente fluoro,<' >cloro, -o?trifluorometile.?

oa -I<r >comp o sti-de Ila- pres enta-i nve nzion e?diff? ri^--?cjQno_pi.? _no_te.vo.l.mente .dal bu spirone e dai suoi.analo--?? oo ghi correlati in quanto In loro parte apiroalchileni ca..

2ST ??stata so atitui.ta_da._gruppi-filialchili ci_ geminali. _

_Le._proy_e__nei_sist emi_.di._mode11i bio 1ogic i -han-_

_no -mostrato- che d_ composti-delia, presente., invenzione.

_ ._ sono privi- di-attivit?, __in_paragone ..con..:Lgli spi-_

_ ro-analoghi correlati, ?nelle. prove..di?comportamento .e_

I ! ? i _ di-formazione .di legame in .vitro che. sono, tali da far._

i <1 >- prevedere -l ?attivit?.-antipsicotica ma ?ltrimenti man- -

_ L_ tengono, il..profilo di azione .ansiolitico unico, del bu- -_ spinone, _ _ ._ :_ _ __ i_

? l-_ _ .Un procedimento unitario comprendente parecchie. _ .

?i 1 _ irealizzazioni di procedimento (A, B e C).pu? essere .!. _ _ impiegato per la preparazione di composti della formu-I

I

_ _ .?a I. Questi procedimenti possono essere adattati ad

ad. una .variazione. allo. scopo di. produrre. altri compo sti - compresi., nell 'ambito della presente -invenzione. ma non descritti J.n maniera specifica. : Le., variazioni-. -dei -procedimenti -per -produrre i- medesimi composti in maniera alquanto, diversa saranno evidenti a .coloro. _ : che sono esperti nel -ramo -relativo. -Certi? esempi. sa ?iranno dati per. illustrazione specifica

P-roce dimento unitario

_ In .questo schema Ri, _.Rr.,_e_.Z_.hanno - i_me.de simi. ^significati gi? in precedenza, ad? assi-assegnati. ?Il j

simbolo _J!W<n >..pu?...e ssere_0= ; NH= ovvero =N-(CH2 ) 4-X ...

iEr.o c e dime n t o__N0.. _ A.

_ quando W ?

NH (Xlb)

allora Y ?:

H (IIIc) (JHb)

Il .simbolo "X<n >si riferisce ad un adatto . gruppo di . spostamento come ad esempio . cloruro, bromuro, ioduro solfat_oi f0.3fato,. tosi1atQ._o_?mesi1at_o_...

Procedimento A

solvente.

?MiArt

Procedimento B

Illb'

Procedimento? C_

lllc

_ iIl_procedimento __di_..condensazione nel Procedimento.A_

i '

_ :_ briene.condotto, mediant.e__trattamento a ricadere degli _

i :

_ -agenti in un_mezzo. di-reazione inerte rcome-piri dina- --j <1>

;

_ ;_ ,_Jo...xilene. Per i.Procedimenti B .e C .il procedimento ... ..

1 i _ Eviene condotto in condizioni di reazione adatte.per - -

- -- la preparazione delle ammine terziarie mediante alchi- -

_ dazione delle ammine secondarie. .1 reagenti vengono . ..

i

_ _ _ .riscaldati .in un adatto liquido organico a temperatui ; re da_circa _60?C_a_circfiL_1.5.0<o>C__i.n presenza._d? un a-.^

gente capace di -legare lucido. Benzene, dimetilfor-,

?

mammi.de, etanolo,__acetonitrile,...toluene.addaleool,_nii butilico__sono..esempi_ppef eriti._di mezzi di reazione

liquidi .organici._L'agente-legante, preferito, dell.La-c?

I <?>=ei<~ >ci. cido _.?.,_il__carbonato..potassico,_ma?altre.. bas.i_.organi- od <?>?<"' >che._e.d.inorganiche_terzi arie possono essere_impiega te, o 0 con.1 linelusione di altri carbonati, bicarbonati o_ 01

* - idruri. di_.metalli_alcalini_e di_metalli__alcalino-ter- _ -i I

i

?rosile, le.ammi ne...terziarie..._Tu.tti.e_tre_i_procedi-__ ?O??>*?

_.tmenti sono stati adeguatamente descritti da Wu ed al-_

tri nei brevetti e negli articoli citati sopra, e

? questi., sono.,incprporati._.nel1a.1oro interezz.a__per ri-_

i

?[ferimento,._ II_

J_ Come esemp_io di un procedimento di variazione_

_!per_.produrre__.i_medesimi composti in maniera alquanto_

|

J diversa,..una_Z.4-.C_1-pipe.razinil)-butil/giutarimmide_ __

!i !

_;JI-sostituita..della formula.VI_pu? essere .fatta .reagi-_

? re-con-una appropriata -pirimi dina-delia .formula VII--

'cosi da rendere un prodotto della formula I. per e

sempio -

In_aggiunta, . un composto della formula I pu? subire_ ...

una ulteriore alterazione chimi ca de! suo gruppo Z

(per esempio-.liidrogenolisi-del- gruppo. -benzilossilicp? a._grup.p.o._ ossidrili co) _in-modo._da-_rendere._un_dif ferente .

j rodptto dell a -formula I . _ I

di

Le ani dri di o _1 e__ i rami di di acido / ale hi 1 g lu ta^_ 'ic.o__in terme di e corri spondenti._alla. formula. II? sono

. di^p.onibi li _ in_comme r c i o, _ si ?trovano . nel la le 11 e r a.tu.

o -ra-chimi c a,- oppure s ono. qui de seri 1 1 e . La sintesi - ge r-_ nerale..di_ que s ti.._compo sti _vi ene_i ll_u str a.t a .ne 11 o?s che -ma_._1_ -*1

.Schema _1

?a CCk CO

22

CO2H

3* <?' >* ??? -? ^ -t ' K: C02H

(IV)

NH^OH

(Hb)

R

(He)

ntici a quelli qui sopra definiti . La . sintesi CTAT?A ? rale viene realizzata mediante, l ?agitazione di \ma-

miscela raffreddata di-un. equivalente. delcchetone con

I

2_equi valenti.. di.. e tilcianoacetato _in un.. solvente orrL_

I

geni c o. _ iner t e . _c_ontenente__ammoni ac a_ ga s s os a .di sciolta..

I cL Dopo avere agitato la miscela di reazione raffreddata c/d ? per un tempo da 24 a 48 ore, si ottiene il- prodotto T o -! O dellaff ormula-V costituito, dalla 2, 4-dicianoglutarim.- Ci H?? -2c mi.de._e . que sto ,_yi ene .1 droli z z at o_ in .. a cido_inorgani co

??a forte cos?..da^o.t tenerne il_ pr odo tt.o.. costituit o._ dalllL ? _ ac acido bicarbossilico (IV ) La disidratazione. con -ani - ?ne do dride ac e tic a._rende_Hanidri de__ClI aj dell ?.acidQ?dia!-

- ? chi lglut arie o- la quale a su avolta-pu?_convertita

nella dialchilglutarimmide. .. (Ilbi-mediante-il?tratta.?^-

!mento ..con .idr.ossid.o di_.ammonio^in__eondi zionl_.di_di si -i dratazione._La_glutarimniide..N-so.sti tui.ta_della_f ormu-

]la__( 11 c ) ? f a ci lm e n t e . o 11 enu t a medi an t e .il tra t tame n -

to-del- composto (Ilb) .con un. appropriato butano -1 ,-4?= ?

rii sostituito,. ..per. esempi o._ A , _4-.di.br omo butano..

.GlLint.erme di. . pipar azini ci _(I II.)__sono__de s.cri_t-_

brevetti ..sopra. menzionati., di.. Wo_e d..s.l.tri_.e.

Coorti .riferimenti .ivicci tati ,. _Sebbene_ques.te_ tecniche..

i

- siano applicabili alla -preparazione di altri- interme?^

idi .piperazinici non. specificamente ivi descritti ma _

..che sono, richiesti, come intermedi per la. presente in-

venzione, viene data una sintesi rappresentativa del

[.composto IIIc.) come esempio ..di .effettuazione per .ul-

? i-teriore esemplificazione. -Gli-intermedi (IIIa)_e. (Illb)

_ [-sono-.facilmente ottenibili .dal-.composto .IIIc usando _ .j_i_pr_oc.edimenti...standar.dizzati__mostrati .da_Wu_ed_altri j_ Sintesi, modello _ _ _ [__

del?compos to_( IIIc )

C

t/?

o

<?>O ?

e-s SCH, _? z <P>4<S>10 ? ? -z <CT>-<P >O ? NaOH

3 ex ?? P0C1.

SCH?

pjperazintv.

^ O-f CH? CI >

(IIIc)

1) Ra Ni ? i n <z>

2) 102 KOH W<C~>\J

SCIi3

...Questo. schema?di_._sintesjL.inizia._oon. un uracile _ _

commercialmente, disponibile.. Z-sostituito .e?pro.ce.de.._

?mediante note reazioni fino al- desiderato intermedio -_ piperazinico. ..Sebbene .la .via.per il tramite..della..... . .

_ carbetossipiperazina sia pi?-involuta, la pi? elevata _res a_de 1 _compost O?(IIXc )__senza so.ttoprodot ti_l arrende

/

preferita. _ _

-I.comp.os ti_de 1.1a formula..I_s.ono.ut.ili _agenti ....

.psicotr.opici._che_.mostrano.. unJ.azione_ansi oli.tica solete

.iiva.? In.p.articolare,? questi compo.stl__miglior.ati__ap-:_

pai ono_tali_.da..offrir.e_vant aggi o._risp_e.t_tQ,al buspiro^_

ne? ed -ai suoi?prossimi .analoghi?per il.f atto?che l'J_

azione-antipsicotica O-neuroletti ca^ con.i- suoi-po^--tenziali effetti-collaterali. avversi, apparejiarc atal?

mente ri do11 a_o..assent a.__Questo re alizza-Un. obietti vo_

della -presente- reazione,- cio?-quello-di aumentare la

i J3eletti_vit?_per?que sta .classe .di_age.nti ansiolitici

I I

i-Svariate -prove. su_ animali- in_vi.vo ed in..vitro confer?. s<?>

C

m ano che -mentre i composti della- formula X-.mostrano ?

|

4-una-bassa attivit? -antipsicotica, essi- altrimenti man-.

!

-^tengono l'originale profilo ansioselettivo mostrato --j

_Ldal -buspirone ...e.suoi -stretti, analoghi.,,.__

-In linea generale,, gli-agenti antipsicotici.

sono ritenuti? tali.da-agire-paiLmezzO?di-Un-ant agonii

-smo nel cervello da.parte.. dei._recettori_dop.aminici

- jpost-sinaptici. I medicamenti .antipsicotici hanno ? ;?

_ ;svariati gradi, di effetti collaterali che sono in ge-..

i? f

- inorale estensioni degli effetti farmacologici partii

. . coleri per quella classe di medicamenti. Alcuni esem-,

! <' ' ? >i

_ ipi. specifici .degli effetti collaterali posseduti dai

Lmadicamenti_antipsico.tici_ comand asse sono:. la__seda.-

zione, la_raazioni- extrapiramidali, (distonia da. torsiona_.a cuta, acati sia,_ parkins.onismo,_disch?Tiesia

-tradiva ) corna affat.ti- sul- sistema. nervoso autonomo?

?? 1?? saguenti-P-rova__di_ di s.criminaziona..vanivano _ ^2 o oc. utilizzata noma .base- par- determinare d i?profila ansi o-, <1>litico saiattivo, dai_c..omppsti della pres anta...invenzio - < ! ! S Tna * - Questa-prove comprendono: - -- ?5-CD

.?Rifiuto .di risposta condizionata- nei -ratti SS <?>tenuti a .digiuno, trattati, per. via orala. -Questi -dati_ ?<?>? S

Lv-aniv.ano-Otte.nuti con 1 procedimenti_des.critti_nei _

-l<i>bravatti-a-nella -pubbli cazi oni? sopra -deseri 11e di? Wued altri. .

-2..? Il?saggio _di_f.ormaziona di legame-c on i re-?-

..dopaminici mhe-ril 1a.11a?liattivi t?- ant ip si00^-tica^-i Burt,- Crease,._e-Synder,_Molecular Pharmacolo-r -gy,?12: 800. (igY&h.-Bur.t^-Crease-a-Syndar,. -Science, - -

_ ?J95:?526? (-1-9-7-7-) Crease,...Burt._a_Snyder, Science, .192:...

?48-I? (-1-9-7-6-)-?- - -I di. comp or tament o...stereo.tipato .all lapo=

-morfina i? ratti non-tenuti-a -digiuno- che-da termina -..la?capacit?., da .parte dai composti. ad._attiyit? ..centrala..

_.1<? -bloccare il comportamento stereotipato indotto dalla. .apoiiorfina. Questa prova praclinica ? un. indica _

-dal bloccaggio dei recettori dopaminici post-sinaptici ?-1-Lefficacia -antipsicotica .potenziale. -(.Janssen-,- ex

Arzneimittel-Forsch. ,.-..17?841? ( 1966 ) )

Jl_c omp o s t i_de lla_.pre sente invenz ione__mo struncL

buona attivit?..nella_prova.

: un _indi c e?delll azi one_ ans.i_o.li ti c a_.e /.ovvero. antipsicotf:^.

c a__ s enz a_ pronunc iati effetti sedativi . I composti delvJ-

la-presente invenzione . mostrano., livelli -disattiviti w LX

molto-bassi. nelle prove. 2_.e _3,? come_sopra_descritto,-

i nrM c ando_ una diminuita componente antip sicotica dell ?

r-J

attivit? farmacologica.- t-O O

In-a_cc_or do_con . il .profilo f armacologico.. stabili -OC

to dall e prove s opra menzionate, questi composti del- 3

C3 2C la. f ormul a _I_ Jianno jin. po_t e nzi a 1 _e_ promett.ent e_c ome j

_gen t i__. ans i oliti c i s e le tt i vi . J3 o s ?. i detti compo 3 ti

.0. e. s s ere _y an t aggi 9 s amen t e usati per -la pre para -

di _una_composizion<'>e ..f armaceutlca._per_migllQr.are

1

.stato? di -ansi e t ?.-in_.un_ mammif. ero, adatta _p er_j

somministrazione sistemica, ai.detto . mammif ero,_ecLun?

j idose . effettiva dal. ..valore di circa.. 0, 01__a__4CLmg/kg ..di ?-

T> eso corporeo- di_un -composto ..de.lla_forraula-X...ovy_er_o

.idi . un suo sale , di addizione .con aci do..farma.ceu tic amen-

te accettabile .

_ !.. Il .termine di . somministrazione _ sistemica come !. _

I

viene qui impiegato fa riferimento a vie orali, retta-? li e parenterali, ( <$io? alla via intramuscolare, intra <i>

venosa e sottocutanea) * In generale,.si._trover?..che _

i quando un composto della presente,invenzione viene .... :.

i sommini strato .oralmente,..che ?.la.jvia.preferita,_.una ...

maggiore .quanti t?_dell '.agente.at.tivo_?._richiesta. per.

i produrre il medesimo .effetto di..una.quantit?,minore .

somministrata_per. la.via parenterale. _In. accordo,con

la buona -pratica clinica, si-preferisce-.somministrac-co Ire__i__comp.osti_.de11a..presente.invenzione_.ad..un livel.-.

o Xo_di._c.oncentrazione_che produrr? .effetti....ansiolitici

ri ! attivi .senza,provocar.e_al.cun.effetto..collaterale pe-_ .

ricoloso -o .indesiderato..._Terapeuticamente,_i..compostici delia presente invenzione..vengono in generale sommi??-?

'-? Inistrati .con..le composizioni .farmaceutiche?costituite aO C3 da..una.quantit? ansiolitic a..effettiva..di..un_composto

de11a formula_I._ov.ver.o._di_.un_suo__sale_di_addizione.

4-Con acido farmaceuticamente_ accettabile._e_.di..un..vei-r_ i

ieolo-farraaceuti camente.__acc.e.ttabile....Le composi.zionj?

_ iXarmaceutiche-le^qiali fornisconQ?da eirca__1_.a_5Q.0-.mg._ i

<: >dell.'ingrediente attivo_per._do.se_unitaria.eono.prefe-.

irlte e sono convenzionalmente preparate come pasti cc.

-che, losanghe capaule,._polveri,..sospensi oni..acquose.

o._oleose,__sciroppi,_..elisir.e..soluzioni_ acquose._

_ I_ La_composizioni .orali.preferite.-.sono..nella.for-..

_jmaridi pasticche o capsule..e.possono contenere eccipien-I

_^ti_convenzionali come_gli .agenti ..leganti. (ad esempio. ..

I

sciroppo, gomma acacia,- gelatina, _ sorbi tolo, ..gomma _ _

_ dragante,_oppure polivinilpirrolidone.)., . agenti_di_ca;L _

_ ci c a__(per_e sempi oJLat tosi o,_ zuc cher_o.,_ami do _di_gr an- ! _

? . . ?

? turco, fosfato di calcio, sorbitolo ._o__ glicina).,._agenti? <?>ur I <" >j C/2 _ [LM.bri.fi canti (s.te ara to_di_magne si.o,_t.al co., _ gli ool.e_.po-_

j j o _ 1 ie t i lenlco o silice ) , agenti di sint e g ranti ( ad es emp i o_ Od I <? >i

l OC - lami do )_ e d_age n ti _b agnan t i ? ( p e r^e s empio_il-so di o 1 au-=- -- ?Tilsolfato)-.- Soluzioni o sospensioni -di un -composto-dei--O - ? la . formula- I-con c ?onvenzionali - veicoli -farmaceutici? s so ? 2E OC

_ _ _ n I o_impiegati_per_le composizioni?parenterali... come - ad ? ! -i

i C3 - asempio-una soluzione -acquosa per- l 'iniezi?ne , -intra-* -j ?

_ venosa- ovvero. _una_sospensi.one -.oleosa per_le iniezioni -i

_ intramuscolari . .Tali .composizioni-che .hanno -le? deside=- ?

! !

_ rate_...caratt.eri stiche _di limpidezza, __s_t abilit? ed__a.dat- _

I i

i <!>

- tabilit? per-1 'impiego parenterale -vengono ottenute - -i ]

_ mediante_dissoluzione_di_una-quantit?. da 0,-1 ..% _a? iO?% -] j i !

_ i n .. p.e so_.de 1_. c omp o s t o _a 11 iy o i n_. a c qua __o vv e ro di_.un_. ve i - _

i [

_ bolo costituito _da un ale ool_alif atico- polii dri.co,? co- _

j .

_ : _ me _ ad _e s emp i o _ 1 a.. glie e ri na ,_ 11 . gli c ol e. _pr opi 1 eni c o _ e d <!>

I <1>

- i glicoli -polietilenici o -loro miscele. I glicoli-po?*? ?

! !

_ lietilenici consistono di tuia, miscela- di glicoli .poli- _

j i

. .. ?etilenici non volatili, normalmente liquidi, i quali ..

...: _ fcono <">solubili sia in acqua che nei liquidi organici : ?

_ ?d i quali hanno pesi molecolari variabili da circa .

! I

200 fino a .1500. _ _ _ _ _ j _

_?_ composti _ che costituiscono la presente _inven- _ .zione ed 1_ loro ..procedimenti di. preparazione appari- _ r.anno_ pi? compie t amente _da. una., considerazione degli _ esempi.. che seguono _?_ quali_ sonoldati. .con. il. -proposito _ dJ _ sola. _.illu s trazione _e__non _ dev_ono__es_se re .. concep? ti _

dcome. _tali_da .limitare_la._presente__iny.enzione_per L..amr_

Q

_p__sep3>p ..

? _ ? o .Sintesi _ degl intermedi.

ri -A?^Gli - intermedi della formula II-o _ E sempio^ 1 _ _

.Ani dri de__( I 1 al._del l.La c i do_ _3 -me.t i 1 ~3~ %

CD

..n-propilglut ari c_o_

a) 2 ,.4-di ciano-S-metil-S-n-p r op ilgluta rirrmi de _ (Vi.

.Una mi s c e la_ di__t07.,-.8_g__( J., _25_mo li ) di. 2-p en t a-_none, . 282,8 g (2, 5 moli )..-di_etilcianoacetato e .650._ml idi . et ano 1 o_ ani dr o._c_onte nen t i. __ci.rc a 45 . g _di .. ammoni a c.a -gas sosa disciolta _veni va agi t a t a p e r -48 - or e- ment re _ ive ni ? EL_man t e nut a 1 a t emp.e r.a tura. ,di_0_?_C... _ I l_.prodo 11 o .

I

greggio veniva rimosso a mezzo di f il trazi one ,.._jri di

_.s.ci olto in_ acqua bollente. _ed_. acidificato., con HCl .c.on- .. _c_entrato__.con il. risultato_^i.__una_ precipitazione... di _

...un solido bianco che veniva_isolato?a_mezzo .di ...filtra-. . zione in. modo da .dare 218, 7. g (80 %) di materiale il .

...quale, ..per ricristallizzazione da etanolo, aveva un . punto di fu si one di 204-20 5 ? C . _ ; _

_ b) Aoi do 3-metil-5-n-propil glutari c o ( IV ) . _

_ La g lutarimmide del la formula V (225 ? , 1 , 02 mo-_ li ) era aggiunta in porzioni ad un volume di 480 mi ! _

<~ ' " >i

_ di_.acido.-solf-ori co-concentrato... La__risultante^soluzio= _

i

_ ne di colore arancione veniva agitata per 12 ore e i _

_ poi_dilui t a ..me di ant ?-l a -1 ent a_aggiunt a di- un.. volume _ | -! Ci. _ di 4-20 mi di acqua. Lo sviluppo di anidride carbonica _

_ c ornine iav a _ immedi at ainente ? Dopo il c omp 1 et ame nt o de 1 -|

Raggiunta di acqua, la miscela veniva gradualmente

I *

riscaldata allo scopo di minimizzare lo schlumeggia- _

( i

! <? >i

...mento ecce s si vo_f ino. a ri cadere .. _Lo__sviluppo di _gas_; _

! 1 i I

_ p e s s av a_.dop o 5 or e ..di . r i f lu s s o . e .. 1 ami s c e 1 su. di-- re a z lo-..- ...

I i

I I

_ n

! e_veniva -diluita .con. un. volume. di_1_lltro? di. .acqua, -| s _ !saturato_con. NaCi.ed. e s tratto -tre_valte-con? porzioni^ -i |

<?>di etere del volume _di 60 0 mi. Gli estratti eterei _ ; _

! I

? erano- essiccati su -solfato- sodico, filtrati e concen^?? -I !

..Strati ..fino a ..dare.uno .sciroppo. giallo_.re siduo_il. quale -

_. !s oli difi cava, .co si_da .dare._.88._g_.del_.prodotto .bi acido. J _

|

_ jgBeggio, _con plinto di. fusLone-..-90-92? C-^ _ : _

I

_ ! _ Una. porzi?ne . del_.peso. di 70-g-(0, 37 moli) ..di... _

! |

..questo acido glutarico greggio (IV ) veniva di sciolta : -? ?

...in uri. volume di .110. mi di anidride acetica e poi cau- .

? ? i

.. .temente trattata a ricadere per un periodo di 4 ore. . ...

| |

- La soluzione veniva concentrata fino a dare un olio ? _

scuro. che_veniva .distillato, in modo_da_dare 53*2. g.

:(84,5 ??)-di uno sciroppo senza colorazione, con pun-.? to di eboll?zio.ne__1.1_1.iiCL_alla_pressione .di 0,.1..mm...Per ci. riposo ,?l 'anidride_(11a)-cri stal1izzav a fino-a?dare- -=? un solido bianco._ _ _ _ __ _ !.

Od o -Esempio-2-? -s-Od. -< 3 -ineti1-3-n-propilglutarimmi de .(Ilb).

?O _Una_.quantit?.di_10_g__(0,06_moli) de 11 'anidride_ ipreparata-.nell <1>esempio Invaniva aggiuntaa a?piccole-? feOdj--?* CQ

porzioni.ad un volume .di__120-ml..di .liE40H...concentrata.

JDopo_che_JL?_aggiunta ,era_stata-completata,_la_ miscela._ veniva riscaldata ad un blando riflussq, ed agitata_ Lpsr._4.ore Per raffre.d.dament.o__.di .una..miscela_di_.rea-_ i

Lzione,__precipit ava. un._oiio .di...colore giallo,__il_quale_ _solidificava_fino_ a dare un vetro,_La?eristalli zzazio. ne_.del vetro,.da.alcool _isopr.opilico..dava 8_g(_8.Q.-?)-del-prodotto greggio con-.punto -di?fusione 1-10-1-12?-C-punto di ..fusione_in_1e.t_teratura.1.15?1.1.6?C,_ si_veda... iN^.S^-lBenica.e_G..Q....Wilson,?!...Am.__Ph.arm.__Assoc. -39,-.

:pag. -45-1^454 -(1950))- - :- -..Esempio-3-N -(4-bromo buti1)-3-me ti1-3r PrPrppi1 _ glutarimmide (ile )_

_ Una. miscela del prodotto (Ilb) preparato nell? esempio .2 (25 g* 0,-15 moli)., 1*4-dibromobutano (33*5 g?j t.v

0,_1 5._moli.) ,?e . K2CG3? (-40, 6_.g,__.pari . a 0, 29 _ mol 1 )_ve ni va

agi t ata per un periodo d? _ 16 ore i n un volume di_ 25 O

ml-di? acetoni trile.--Il- solido -inorganico. veni va._rimo.s-

so_a_me zzi-di -filtrazione _ed_il^filtrato -.era -txoncen-'

I ?. t rato_ fino a da re un oli o i 1 quale era distillato co- O? j

s? da dare_42,-5 g? (95 -?o)- di un olio. di_.colore gialloi ? C~? chiaro, con punto di ebollizione di 165-190? alla ?

pressione? di? 0,-09- mm;

?3 B^-lnt e rme.di_ .della _f_ormul a-1 1 1

3 Esempio 4 ai

1-{ 4-amminobuti?.lr4_? (_2-pirimi di 1 ).p_ip_e - CO

r&zina- -(Il la.)

14-5 ,-7-g ,-p ari_a _0 ,5 - moli, . di-4-/4-_(2~pirimi di -

! <!>

nil }~1 -piperazinil/butirroni-trile -venivano -di sciolti -

i n_.un-V o lume-di __1, 5 litri di ale 00 1 _i s_pp r opi li co. Ci r <?>

! 1

<!>ca_50_ ml-dl una sospensione _di_ niche!_.Raney _in_etano.-I <* >:

i

ilo ani dro_venivano-. aggiunti e_.1 a _ri sultante .mi scela__.

idi reazione . era ri scaldai a._a_ri.cadere_-e_ lentamente

I

Lsi - aggiungevano goc cia-a_goc ci a. . 120- _g? di - i dr azinai !

_|A1? c omple t amento- dell a?r e azione , _._i l__ca t ali z zatore e-

.-saurito... veniva rimosso, mediante . filtrazione ed il_. fil-

_ ?Strato veniva concentrato -sotto vuoto?.cos? da dare un _

? i <1>

_ 'olio<' >giallo che era. distillato in modo da rendere _ ; _

- :80, 1 g (60 /i) di prodotto con . punto di ebollizione _ _

? i !

_ 135-145?C . alla pressione di 0, 10 ima , (il nitrile usato

In questa reazione viene descritto da Wu et al . nella

^--JournaL-Of Jiedicinal-jChemistry,.^ 5_..pag. -477 47-9? (-1-97-2.)-).--Esemplo__5?

Bromuro - di? 8- ( 2 -pi rimi di ni 1 ) -8 -a z a -c\ Jxr.az.oni a. _spiro/4, 5/decano__ (JIIb.L)

-Una- mi s c ? 1 a -di 1 -( 2-pirimi dinil )piperazina-(-32, 8- g, 0, 2 moli-)-,? 1 ,-4 -di bromo butano ( 108 -g, - 0, 5 mo-.carb_onato_.so_di.co finemente--P-Olverizzato-_(-z.l.,-2_:g, J0,_2_m.oli )_in^40-0Jil__di_i s.opr.opanolo ?ra^ agi.tata_.e._...

,-4 trattata a-ri cader e-per vin- periodo di 1 6 ore ,? La-mi- <Qj>g i aS scela di reazione bollente veniva fi 1 1 r ata_ ed il fil co

trato, .p.er^riposo^a ...temperatura. .ambiente,. forniva?

50 , 3 g ?C8.4? 5l_d_i _ resa) di prodotto. La cristalliz z a- ...

] zi.one . di ._questo_^at_eriale__ da is.op rop.an.ol o__p.ro due e un

j Erodo ttp_. anali tic amente _ puro,__ c on_ pimt_o..?di fusione.,

di ? 4.1 .5 - 24 2 , 5 ? C. __( vai o r e __c_or r.ejt t o ) . _ _

-Valori, analitici, calcolati- per- -la-formula

! C| 2^1 9N4 . Br ? P# 48 ,_1_7J B, 6, 4.0 ? N, ? 18.,.72? ? Br , ? 2.6, 71 *

i

! Valori trovati : C, 48, 39? ?,- 6,-53? - N, -18, 64?

<?>jBr, .26, 60. _ _ _ ! - - 1_

! I

J _ _ L'intermedio a catena aperta, l -( 4-bromobui [ . . | I - ;.til ) -4-( 2-pirimi dinil )piperazina (Illb) pu? essere

J sintetizzato secondo i procedimenti descritti da Wu,;

; i

_led altri, brevetto, statunitense No. 3717634 ovvero ..

Rollard,.. et al. , _Joumal_of_Organic Chemistry, VoL.

3ag ,...764-7:. (1959 ) . _ _ _ ! _

Esempio? 6-1-.( 5 -f luor ?.-2-pi rimi din! Dpi per a^

zina (ll I c )

a) 1 -carbetos3i-4-(5~f luoro-4-metiltio-2-piriminil)pi

Una. mise eia di _? -c loro -3 -f luor o- <?>me ti Iti 0-2 ? <?>ac I

ai rimi dina _(-5?-5 g, 0.,_03 moli.), N-carbe.tossipiperazina.

CD

|(4, 9. g, ?0, 03-moli ) , . KgCO^? (12, 7-g,_0, 0.9_moli -di. mate.T_

riale finemente suddiviso ) , KI (circa 0, 1 g) e 150 mi

di acetonitrile veniva trattata a ricadere per 18-20

ore La-miscela di-reazione era -filtrata mentre era

ancora bollente ed il filtrato era concentrato fino

a dare un residuo il quale era cristallizzato in etanolo, cos? da rendere 6, 7 g (72, 5 %) di prodotto con

punto di fusione 110-1 12?C.

b) 3 -fluoro -2 -( 4-carbetossi-1-piperazinil)piri-..ini dina.

Una miscela di 5, 24 g (0, 017 moli ) de l 'prodotto

.preparato _sopra .in . (a ed. un_cucc)iiainp_da te pieno

di nichel_.Raney umido.?.' in_ 100. mi di etanolo veniva _

trattata. a._ricadere per almeno 12 ore. Il catalizzatore di nichel, veniva rimosso a_mezzo di filtrazione ed _

JL1 filtrato, veniva: rieri stallizz?to da..e.tanolo__cos? _ da__dare._una_resa del? 62 %- di__mat e ri ale? .c on punto-di . fusione da 10_Q_ a 102?C.

Una? porzione-dei. _peso_di_3.,l-g ?(0_, 012._moli_) dell li nt e rme di.o.._.c o s.t i tui t o da -c arb e t os s ipip e r a zi na _ \

cd. (preparato...nel paragrafo?(b.)_..di_.c.ui_sopra)_J7eniva_di- od -<a sclolta in una s o luz ione al 10 % in et ano 1 o_ di.?.K_QH

> o (5_g_di._K0H_in_un._yolume di_50 mlddi_ .e.tanolo._al-95-?) o e la. soluzione veniva-trattata a ricadere-per 6^8 ore,

<x3 L a filtrazione rimuoveva il solido che si era formato durante- il? riflusso., ed . il -filtrato? veniva? concentrato 3 *5 sa cos?? da dare?un. re siduo ._Il_re siduo. _veni va ripr e so in-?lJO.O-ml di .EtgO- e? lavato - con_acqua?? Lo_ strato- di - EtgO | vaniva _e s giocato su solfato di magnesio, filtrato 6 <! >_

I concentrato-fino -ad-una quanti t?-d ?i-1 , 9 -g- di- olio- leg !-ge_r_o_re si duo , Inolio veniva trattato con HC1 in soluti., ; ] zione etanolica _c.os?_da_. rendere .1 , 6 g ( 6-1 , 5- SO- del

c lori dr a t o_ di_ 1 - (_5 -f luor o - 2 -p i rimi di ni 1 ) -p i p e r a zi na _con_ punto _di ..fusione ..250-252?G_ (con .decomposizione ) ,

Sintesi_.dei...prodotti .1

Met.odo_A.

_ -Esempio? 7 _

| _ Cloridrato di 4, 4-dimetil--1 -/4~/4- _ !

t _ ?(2-pirimidinil ) Tl -piperazinil/-bu-_ _ _ j.

_ ._ til/-2, 6-piperazindione _ _ _ _ . ! Una soluzione di anidride 3? 3?dimetilglutarica (17?1 g? pariaa.0, 12.moli.) e _1-(4-ainminobutil)-4-(2-_

pirimidiniljpiperazina (28,2 -g!, 0,-12-moli)~in un volume di 200 mi di xilene veniva trattata a ricadere

per?20-ore ,_-raccogliendo_llacqua di_ reazione,per mez-|i

zo di una trappola_jdi_Dean .St_ark La miscela di rea-

Zione._era. filtrata mentre era calda (circa 80?C) ed

Q

? (S? -dl-filtrato era?concentrato-sotto-vuoto-in modo-da .d?-=

re_47*2~g -di-residuo.. La.distillazione_..del..residuo? ..

rendeva 31,8 g-di?base,-con punto .di-ebollizione 210

!-?-C/0,01-mm? Il-prodotto distillato-poteva-es

cristallizzato-da-acetoni-trile-in modo -da.-dare?una-barr-! I

se solida con punto di fusione di circa Q7-QQ<0>C oppure

poteva-? ssere?tratt ato.-C??,,??1..etanolico in_mo.do._da i

i |

dare-llfcloridr.a.tQ.. con .p_un.to_di.?fusione di 203-205_?C_.__j

!<, 7 >- !

; Composi zione.. analitica calcolata per la formula

_ C-rgH2gN5.Cl2..HCli_C, .57,64; H,-7,64;-N,_1T7,-6-9._V-alorL

\

- trovati : 0, 57-,59; ?, 7,48-;--N,? 17,-58.? -

_ RMN (DMS0~dg)_ !_

? i

1.00 (6,s); 1.60 (4,m); 2.56 (4,s);

3.09 (4,m); 3.55 (6,m); 4.67 (2,bd [13.3Hz]); 6.75 (l,c [4.6Hz]);

<: >??*5 (2,d [4.6H2]); 11.70 (l,bs).

IR (KBr): 1120, 1360, 1450, 1555, 1587, 1670, 1720, 2450, <'>

iJLr2960 cm

Ih questo-ed in altri esempi che seguono, i punti

_ di?fusione,. ammenoch? non.sia diversamente specificato

. -non sono stati corretti.-Le caratteristiche spettrali

" Zi?

di risonanza magnetica nucleare (HMN) ai ri f n-pj scono. agli spostamenti .chimici _(?.). .espressi, come. parti-.per. mi li one -( ppm )- contro- il te trame ti 1 si lano? (-TMS ) -comas-tandard_di_-rif erimento. -Llarea. relativa^riportata_ iper gli- svariati-spostamenti nei -dati- spettrali di-RMN H corrisponde al numero di atomi di idrogeno di

(? iun..p ar t i c o 1 ar e _ . t i p o ..jfun z fonale _n e 11 a _mo le c o 1 a ....La _ natura. degli spostamenti?per quanto .riguardarla molte-. s plicit?- ?. riportata come . singoletto ampio_(bs ) ,. sin-Igoletto-Cs-).,? mu.ltiple-tto_{m.).,_doppietto (xL) f. triple t- _

<z> z to_(_t), ..quarte tto_(q), _ ovvero__doppietto_di_.d.oppie tin

4-dd) ,_&li - J.nt e rvalli_di _ac c oppi.ame nt o in Hz . che risul g ca to li ano. .dall a_s opar azione dei pi.cchi_me_di ante .protoni. adiac enti _ s ono .dati. .tra. p ar ent e s i ... Le.. abbrevi ^impiegate.. sono__DIISO-dg- (deuterodime tilsolf ossido).,.

-CDCI3 (deuterocloroformio ), - e sono altrimenti convenzionali , Le _.de.s c rizioni spettrali infrarosse ( I R ) in-: , -1 . .eludono solamente numeri , d?onda .di__assorbimento (cm _ )_ Laventi valore.

f di .identificazione di un gruppo funzio- _ ;

? ! jnale. Le .determinazioni, nell ?infrarosso, venivano , de-. ... ; <?? >i <'>.terminate, impiegando ..bromuro potassico .(KBr). come di- _ fluente.. Le .analisi elementari . sono riportate come _ <' >_ ! _ ;

? percentuali in peso. - ? - - ? - - - ;

; . ! <' >- . - Procedimento B .

; _ _ _ _ _ .. Esempio 8

Cloridrato di_ 4-etilr4.-metil-1 -/4-/ 4 - (2-pi rimi di nil) -1 -p ip e r a z i ni 1 / -butil/-2, 6-piperi dindi one

JJna miscela . di_4.-etil,-4-me.tilglutarimmide _ (2, 5

g, 01 6 moli ) 4--( 2 -p i rimi di ni 1.) .-^spiropiperazina L

i

come , sai e quaternari q_(_4, 8_ g, _ ?,,? 16 moli ) preparata

?--nell-? esempio 5 -& K2C02-(2,.6 g?pari ._ai 0,.01.9 -moli ) ve-_niva_ agitata, in un volume _di__150 _ mi . di dime tilf ormam-| cui. mide_p.er _ 12-16 ore. a_.150.<o>C,_La_.miscela. di._reaz?Qne O r^.

_ Lrafireddata, veniva filtrata ed_.il .f.iltrat_o_era_con-4

?-? .centrato sotto vuoto fino a dare un residuo il quale oO

veni v a, ,r i pre ?? _ in c lprqformij

-?* cd ni di acqu a c_i_a_scun a <? ljvolume di 2 5_ Q_ mi . L <1 >e s t ratto,,

c lqrpf o rmi c o veniva essicca t o su JNa 2 SO ^ e ooncentra-! t o_f ino a dare._un residuo gommoso il quale veniva di -i_s c i ol t o . i n un a .qu entit? mi nima. di ac e toni tri le e trat--tato con _2,..6..ml._di _H.Cl._in._ soluzione.. etanolica 6, 1.5_N.-( ;

! !

! Il.-doridrato. veniva, ottenuto, medi _ante_ .filtrazione

io osi _da . rendere 4, 0 g ( resa del 75 % ) di un solido

ibi anco. _ L a.. r i c r i s t al 1 i z z a z ? o n e__da _a c e to ni t.r il e__dav a

; un materiale con punto di fusione di 195-.197.iP .

Composizione calcolata per JLa formula _ _ j_

? Cor,iT, -Nc0o.HCl: C, 58, 60; H, 7, 87; N, 17, 08. _

I <? >20 51 5 2 <? " . >.<. ?>

j - Valori trovati :. C, 58, 42; -H, - 7,81 ; N, 17, 25

j? _ RMN ..(DMSO-dg) _ _ _

0.81 (3, t [7.2Hz]) ; 0.93 (3,s) ; 1.32 (2,q [7.2Hz] > ; 1.61 (4,m) ; 2.54 (4,s) ; 3.07 (4,0) ; 3.55 (6,m) ; 4.67 (2,bd !

[13.0Hz]) ; 6.73 (l. t [4.5Hz] l; 8'.44 (2,d [4.5Hz] ) ; 11. $0 (l,bs) . ]

IR (KSr) : 1120, 1365, 1445, 1480, 1555, 1590. 1670, 1720 2450, JV. 2960 co<-1>.

Procedimento C

_ <' >_ Esempio 9 _ .

Biclori dra.to di.__4_-me til 4~propil-1 ?" _

/A-/ 4~( 2 -pi rimi di ni 1 ) -1 -piperazini 1/-o butil/-2, 6-pip eri dindi one _

Una miscela di N-(4-?romobutil ) -5^netil-5~n~ nropilglutarimmide_(pr.eparatacnellJ..esempio__3 ) __(5g,

< bari a 0, 01 6 moli )_, _J_r_(.2-p i rimi di nil )_pipa razi na_ _(2, .62 g,_0, 04-6- moli-)-,.. K2<G0>3?-^, ^g?? 0, 048-moli )? e_.KI. ( Qf-5? g ) veniva agitata in un volume di 200 mi di acetonltrile i trattato?a_ricadere per ..circa 18_pre.__La__miscela ;di_ r.e.azi one .veniva, fi 11 rat a_e__c onc entrata sotto, vuoto _

jcos.? . da _daee. _un olio , re si duo. .che ..veniva riparti to-_..tra_ CHCl^ ed acqua. Lo . strato di .CHClj-jveniva essicca- _ _??~_ su ...Mg 30 ^ f ..filtratocele onc entrato .fino. a. dare . un. or ? -_lio-_ che. veniva. purificato come. dori dra.to_.a mezzo_..di -; i ricristallizzazione da -alcool isopropilico. Si ottone- -...va.. cos? un totale di 5 E di solido bianco,, con punto . ? .di. fusione . 188.-20 4? G.

_ Composizione analitica: valori calcolati per la formula C2JH33N502. 2HC1 : C, 54, 79? H, 7, 67? N, 15, 22.

Yalori<*>_ trovati : C, 5.4, 93;__H, 7, 69; N,_ 14, 9.6

RHN. (DMSQ-dg) s

_ , _ _ _ ??86 (3,m); 0.94 (3,s); 1.24 (2,m); 1.55

(6,m); 2.54 (4,s); 3.09 (4,m); 3,60 (6,m); 4.71 (2,bd [13.0]);

6.81 (l,t [4.9]); 8.50 (2,d [4.9]). 11.80 (2,bs).

IR (KBr) : 1117, 1350, 1435, 1540, 1585, 1620, 1670, 1718, \

2580, JU. 2960 cm<-1>.

Q.

Egempip_1 Q_

Bicloridrat o di 4, 4-dietil-1 -/ 4-/ 4 -od { 2 -pi rimi di ni 1. ) -1 -piperazinil/butil/- ? ?ti ? , 6 -pipe ri di ndi one _ ? ?^4 ?3 Uaando_ la_.tecni_Q.a_a-cpennat.a^ nellj e serapi_o_9_ ma

'i-j spartendo . da ._N_^(4rbrpmobutil )~3 3 3^di e ti 1 giu t ari mini di na 3 \ < -<? I ! ??? come -componenta-Hc,.-sJLotteneva-iin_cloridrato_di--GO-? I

lore __t anni no? c_on.__p.un tp_ _di _f u3 i one_._di_ 181 -20^?G. _

C omp o si z i o n e anal i t i c a c alcol at a., per 1.1 a __f o rmu.- 1

}

p. ?^?21?53?502.^?0]^_:_?,__5?4,.78;. H^7, 66;^N,^L5 ^.-Valori trovati: G, 54,77i Ht 7,74; N, 14,85.

i

RMW (DMSO-dg?

0.77 (6, c [7.3]); 1.31 (4,q [7.31); 1-62

<4,m); 2.55 (4,s); 3.08 (4,m); 3.59 (6,m); 4.71 (2,bd [13.0]);

6.81 <l,t [4.9]); 8.50 (2,d [4.9]); 9.30 (l,bs); 9.70 (l,bs).

IR (KBr): 1118, 1355, 1440, 1550, 1620, 1670, 1720, 2440,

,-jfc? 2970 cm -1

] _ ? _ Esempio__1 1 _

.. _ _ _C_loridrato .di .4, 4-dimetil-1 -/4-/4??_ -7.

I _ _ (5-fluoro~2-piriini;dinil)-1 -piper?- _

J

i

zi nll/butil/-2f 6 -pi peri dindi one

.Quantit?. equimolari .di -N-(4-bromobutil )-3, 3-. d?metilglutarimmi.de--ecL.l-^-(..5-f.luoro-2-pirimi.dinil ) -pi--iper.azina, prpparat a -nell le sempio 6,? veniyano_f-at.t.e _r-ea=_

i I

J gire -impiegando- la., .tecnica. ac cennata..ne.llJLe.s empio _ j Sl_0-t-t e ne v a_.il_.cl or i.dr.a.t CL_ne 1 la-fjorma? di_ un _s o li d o _ ! _

o. bianco con punto di fusione -di-2-41 ?243 ?C. j_A !

C omp o si z i one an ali ti c a c al col a t a p e ri 1 a ...formu,- _ ila-C-t9H28FN502.HGl-:-.a,-_55#-14;-.JI,?7,-0-7;-N,_1.6,9.2.-2 ? V-alori? t r o v.a.t i.: _ G.,....54 ?-8-6.? .. H,..._7, 08 ; . H,. 16,58 _

RMN f DMSCL-dg.) _ : _

0.98 (6,s) ; 1.60 (4.m); 2.54 (4,s); 3.07 j co (4,n); 3.52 (6,m); 4.5,6 (2,bd [13.2]); 8.51 (2,s); 11.75 (l,bs). ?-!-I IR (KBr): 1115, 1250, 1350, 1490, 1560, 1610, 1670, 1720, ' 2600, JL- 2960 ca -1

Esempi' 42-, ,-4- dime t i 1 - 1 =/4-/4 -^ ( 5 -i dr o s s i -2 -p i r i r

mi di ni 1 ) - 1 -p i pe r a zi ni 1 / bu t i l / -2 , _6-p de-per? dindi one _

a) -2-me.til.solf onilr5?fenilrae<*>tossipiriiiii_dina _ j _ ! _ ! i__ _ .Una ..soluzione di -2-metiltio--5-f enilmetossipiri- - -' } .midina . (si veda Chesterfield, ed altri,, J. Chem. .Soc.. _ <">1960, 4590; D.T. Hurst, et al.,J. Chem. Soc., 1965# ; - ----7116) (2,72 g, 0,012 moli) in 25 mi di CHC15 veniva !

1 .aggiunta goccia a goccia ad acido meta-cloroperben- . ? zoico_(4, 38 g,-0,025 moli)_. in.CHClj..?La_risultante .mi?

'scela veniva riscaldata a ricadere per 18 ore, poi

aif-reddat a,?filtrata. .e_.concentrata ..sotto-.vuoto ._I1.J

i

esi-duo?veniva? triturato con-NaliCO^.-.al? 10?5^,_ raccolto

^ i

i

medi ante fi1trazi one, -e rieri stalli zzato da-? tanolo :

<?>in -modo-da: fornire 2,-1? g-(68~!%?)--di-un -solido biancastro con punto di fu sione 100-10 2?G .

_b)? 5?fenilmetossi-2-( 1-piperazinil)pirimidina..

t/5 Una-miscela della, pirimi dina .preparata-nel pa*

iragrafo (a) di cui sopra (24,5 g, 0f09 moli),, piperazina_(_77? 5 gf 0, 9 moli), e toluene (160 mi) veniva rijscaldata a 1<t>50?G in una bomba di acciaio inossldabi-! j

ie-per? 22 ore.?La-mi scela di -reazione -era -filtrata,_

concentrata sotto-vuoto? ed_il_r.esiduo viene _cri stailizzato, da _Skelly 3 in modo da dare 10,15 g (42 %) di

solido biancastro con- punto, di-fusione:. di 94-97?C

-o) 4?4-dira?til-1 -/4?/4?"(5''i?6nilmetossl?2~pirirai-!?-*U nil)-1-piperazinil/butil/-2, 6-piperidindione ..

Quanti t? equimol ari di_ N-_(_4-bromobuti1 )-J>,3~;

dime ti lglut arimm? de e la piperazi ni1p irimi dina prepa-

rata nel paragrafo (b)..di-cui sopra, possono essere _

?

fatte reagire impiegando la tecnica accennata nell?ei ?.

sempio 9. La filtrazione della miscela di reazione

j

bollente e la concentrazione sotto vuoto del filtrato

iI

daranno un residuo il quale pu? essere disciolto in

CHCl-z# ..lavato .con acqua, essiccato su solfato di:

- 4 I gnesio ed, evaporato. Il materiale greggio pu? essere

| ricristallizzato .da Skelly B. cos?. da, rendere il? pror dotto- nella forma-delia sua base. ,

..Questo., derivatoci enilmetossilico pu? subire. la idrogenolisi mediante agitazione di una miscela

di- -10-g-della.base, -l.-g-di -palladio. al .1.0 ??,su carbone -in- 200.mi di. etanolo. a 50? C sotto idrogeno_per _un_ periodo da lO-a. 30_ minuti._La misc?la ..di. reazione _

i pu? .essere: filirata_e.d?il_-filtratQ_ pu?...es sere. .concenl trato sotto vuoto. e quindi il residuo rie ri stalli z za-' ' i 1 to . da_acetonitrile . in_modO-da_f ornir e ._il_ desiderato-i. prodo t.t o ,5 -os si dri lato .

Si possono prep arare i seguenti pr? dott i de 1 la f ormula. .Icimpiegando? li appropri ata_glut.arimmi de della formula (Ile ) e pirimidinilpiperazina (Ilio ) seguendo l a t e cnica _de ll_|es empio $ _ _ _ !

I.

Br

(IIIc)

1

! Esempio R R

?[ _ 13 _ ... n-Bu__ Me 5rCl_

.14 .,, Me . _ .Me, 5-CF3

-L _ 15- . Et _ _ Et. 5 -CE

Claims

RIVENDICAZIONI

1. Compo sto scelto dal gruppo costituiti da _un__compoato_ avente _la_f.omrula_I

R e R sono indipendentemente scelti dai gruppi alchllici aventi da 1 a 4 atomi di carbonio, Z _ [ ossidrile o psuudoalogeno Udi-pr e ferenza fluor.o,__c1or_o_.ov.vero gruppo Jtriflucro metilico

_4.e-i_suoi sali -di? addizione con acidi, non. tossici - 1 _farmaceuticamente _accettabili _

2. _Composto della riv endicazione 1 in cui Z__? - 5 -fluoro. -3.?_C ompp sto de11a rivendi c azione 1 in _cui_Z_ ? ....5 -ossidrile

4.. Composto della rivendicazione 1, /}.,4-dimetil-!1?/4?/4~( 2 -pirimi di ni1 )-1-piperazinil/butil/-2, 6-pi-..iperidindione oppure un suo sale di addizione con acido. farmaceuticamente accettabile..

_ Composto della rivendicazione 1 _4-etll-4 metil-.1 ?/4-/4-? 2rpirimidinil ) -Irpiperazinil/butil/-2, 6 rpipe ridi n di one . oppure un suo sale . di. .addizione con acido, farmaceuticamente ..accettabile?.

_&._Composto secondo, la rivendicazione. _.1 ,...4, 4~.. die ti.l-l-Z_4TZ4^(.?.rP.i rimi dinil ) -1j^piperazi_r^l/butil/-_ ?2, 6-piperidindione. ovvero, .un suo . sale di addizione

con-acido farmaceuticamente accettabile. _ P-V! ~7 C omp o s t o _ de 11 a_ ri v e ndi c a zi one_ 1 , . .4 -me t i 1 n.

4^-prppil-^1 ^/4?/4?( 2-pirimidinil )-1.^piperazinil/butil/- _ ?2, 6.r-piperMndione.-oppure_.un_ suo ..sale _.cLL. addizione ?oon_ acido_farciaceuti.c amente ..acce.t tabi le_. _

.8 ._ .Composto della rivendicazione 1 F 4, 4-dimetil?-ta ? 1 - / 4 ? /4- ?( 5 ~f Ilio r.o - 2 -pi rimi di ni 1 ) -.l=pipe r az ini 1 /bu t il/_-_ - !2, 6-piperidindione ovvero, un .suo ..sale di_addizi.one _ i _ |

-!con. acido farmaceuticamente accettabile. _

_Q.__Composizione farmaceutica in forma di unlt?..idi..dosaggio adatta _per. la. sommini s trazione si s te_r_ _

! mica ?d_un....30 spi te_c osti fruito . da. un mammifero, ... la. _ _ : qu al e . _.c omp r e nde un v e 4 c ol o_f a rm ac eutic o e d una quan- _ 1 i I

!tit?_ di. un composto, della. .formula_I_.tale_. da. .fornire _ ? -- - .una dose efficiente non tossi ca_ di -una . quantit? da .... _

!<? >1 _ 0, 01 a 40 mg/kg. di peso corporeo di detto ospite. _

i ; ! ' - - ; ..10. Composizione .farmaceutica, secondo .la. ri- . .. .

vendlcazlone 9 In cui il composto della formula I ? A ? Ardirne til -1 -/4-/4-( 2 -p i rimi di ni 1 ) -1 -piperazi ni] -butil/-2 , 6 -pip e ri di ndione .. oppur e_un_ suo_ s ai e_di_.a ddi zione con acido farmaceuticamente accettabile

11 . Procedimento per la produzi one di compos ti- -de 11 a_.f orrnul a_I..

in cui Ri ed sono indipendentemente scelti da grdppi._alchilici aventi da. 1 _ a_l_.a t orni _di__c arbonio ,__e? Z.L a log e no o pseudo- <? >alo g e no e d i suoi sai i di ad dizione con acl do non to salci e. fa rm a oeu ti c ameni e _a c c e_t t ab 11 i , il qu?le _ : _procedlmento._ comprende lloperazlone di f ar^reagire? i. un * ani dr i d e . o un 'Immi de di aci do _glut arie o corri sp on denti? alla formula -II-

in .cui ed R.2 -Sono come , sopra _.sono._s tati, definiti e W ? 0=, NH=,. ovvero =N-(CH?) ,. -X, in . cui._X_? un adatto gruppo di spostamento, con un derivato della piri midina corrispondente alla formula III

( segue formula) In cui Z ? come sopra ?__.stato definito, Y ? H N-(CH

ovvero H, -in-un mezzo-di-reazione- inerte- secco,-ovve^ jro-in un adatto?liquido-organico con.O- senza un_agente. icapaee-di-legare l 'acido-ad una adatta-temperatura ? f !p.er un_._tempo.__sufficiente a dare l'adatto composto del-.

!la-formula l,-e/ovvero , se?si-desidera^?il -risultante? ! <' >? ? 'composto della-fom ula-I?viene convertito -in-un-sale-; i -di-addizione con.acido non_tossico e farmaceuticarnen.-__ ? -1e_acce_ttabi1e

42.?Procedimento?per -la..pr?duzione-di?C.ompostl della -?.ormula_X

-In cui Ri ed R* sono,indipendentemente scelti da gruppo-alchilico avente da._1_a- 4 atomi,di .carb?nio,_.Z ? ...un atomo di -idrogeno, un radicale ossidrilico, un a-_ logeno o uno pseudoalogeno, ed i loro sali,di.addi zio?? con acidi non tossici e farmaceuticamente accettab I ili, ^il^quale-procedimento .comprende li operazione., di i ! f ar re agire un derivato della immi de di acido glutarlci o-de 11 a-? ormul a_I V-

in cui Ri ed R s ono_ c ome sopr a _s ono_. s t a t i _de finiti, . Con_una. pirimidina della .formula .V

-or z

(V)

in. cul_X ? un adatto gruppo di spostamento. Z ? come ??_stato defini t.o,_An._un ada.tto^mezzoLJ.i.qui.doLj .. g ani co in .presenz a._di_.?un age n t e _c ap a ce _di_ le g are l_!.ar_ cido__ad_una adatta temperatura per jur^tempo. suffici en-_.te__a_._dare il ri sul tante _composto_jdel.ls formula I e/ovivero-.se_si ..desidera, . il_ risultante,, composto ..della formula vi ene converti ?o in un sale di_ addi zi one con aci do.-.non to s si c o. _f armac_euti P ? ament e_ _ac ce 11 ab il e

-13. -Procedimento secondo la rivendicazione 12,-!-?er...la .preparazione di composti della formula . I, in .. _L cui . R<1 >ed R<2 >hanno il significato ad essi dato nella ! Rivendicazione 14, Z ? un radicafce ossidrilico, e i ! .. loro sali di addizione con acidi non tossici e farmaceuticamente accettabili, il quale procedimento comprende l 'operazione, di. far reagirejun composto . della formula IV . secondo la rivendicazione^H^-in. cui RL ed

I

H?_sono _ come ..sono .sta ti..definiti, nella, rivendicazione 12f con un a^p i rimi di n a__del la f o mula V. _

i n . _cui _X_ . ? _e_pme__?__s.t a t o__de f i ni t o . nel 1 a ri v endi c a z i o - _ ne. A 2 e Z ? un gruppp_pr.pt et ti vo, _ in _un ada tt p me z.zo _ liquide organico ad_una__adaita temperatura per un _

00 tempo__suf fidente.. a _dare? i 1_ deri vato_.pr.ote tt.o del._cp.m-_ posto__della_. formula I,.__e_poi_. convertendo. dette grup- _ 1 o Q

po_pr o_ t e t tiyp_ne 1 _grupp o_ . o s s i.drilico co.s ? da rendere un corapeato . della f armul.a_I _e/.ovveno se. si__desidera _

o il ri sul tante c ompo s t o_de lla...f.ormul a..I_viene conver.-^ tite in un sale di addiziene con acido npn tes3icp

! farmaceuticamente accettabile.

14. -Eroe e dimeni o sec ondo la rivendicazione 12 , per__la- produzione del _composto_cloiridrato_.(V.I )_dl

4, 4-dime til-1-/ 4-/ 4-( Z-pirimidinil ) -A -p i p e r a zi ni 1 / -_ -butil/~2, 6-piperi dindi one _ovvero_?n_ altro._suo._s ale

Idi. ..a d.diz i one_ con a ci do jip n_t o s sico, il _qu ale procedi-;mento_ comprende 1.' operazione ..disfare . reagire una mii :

! scela di anidride 3? 3-dimetilglutarica e .di__.1 -.C.4-am-. .. !minobutil ) -4-(2-pirimidinil ) -piperazina in un solven-I

1 <' ' . . '>

te inerte a ricadere per un tempo sufficiente a dare alla base libera di (VI )

e_p oi _c onv e r t e n do_l a._de 1 1 a _ba s e _ .1 ib.e r a_d e 1 __c ompo s t o 4 4Vl )_nel_cl or idrato de lla -formula _(y.I.? owaro?in-un J ? altro?suo? sale.-di_addizi.one cornac Ldo_non_tossic.o J.5L._Proc e dimento jde s c ri_t.tp._negli e s.e.rapij,.._.8.,....:.

1-6 . ?C omp o s t i_ o 11 enibi li _s e c ondo _ i 1- pr ? c e dimento delle-ri vendic azi oni _da_ 11 ..a. -J 4

_1_7. _ G omp osti , ottoni bil i_ s e c on d o_i 1 .proc e dime n to degli esempi da 7 a 17

2 2 DIC. 1982

Roma

_p;. BRI S TO L-I?YSRS__C OMP A.NY

p ! TWfl?. BARZANQ <f >& ZANARDO ROMA S.P. A