IT8123270A1 - Imidazol-eteri ed esteri, procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents
Imidazol-eteri ed esteri, procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengonoInfo
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Description
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE INDUSTRIALE AVENTE PER TITOLO:
?ttortiUA Tmidazol-eteri ed esteri, procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono"
a nome : ZAMBON S .p .A,
di nazionalit?: italiana
con sede in: Bresso (Milano) , via Lillo del Duca 10
depositata il 3 1 LUG. 1981 col N? 23 27 0 A/ 81
*******************
RIASSUNTO
Nuovi eteri ed esteri del 4?idrossimetil?5-aril-imidazolo, loro sali, nuovi intermedi per prepararli, procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche ad attivit? analgesica, antipiretica ed antiinfiammatoria che li contengono.
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Il presente trovato riguarda nuovi derivati imidazolici aventi attivit? analgesica, antipiretica, antiinfiammatoria, i loro sali farmaceuticamente accettabili e le composizioni farmaceutiche che li contengono.
Sono inoltre oggetto della presente invenzione procedimenti per preparare tali composti e alcuni intermedi utili nella preparazione degli stessi. Pi? precisamente i composti oggetto della presente invenzione hanno formula
/-??-?<?>?
H Y (I)
in cui R ? un radicale alchilico ramificato o no contenente da 1 1
a 10 atomi di carbonio, cicloalchilico contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, arilico, arilalchilico, alchileterociclico eventualmente sostituito, oppure ? un residuo acilico o aroilico.
R ed R , uguali o diversi tra loro, sono atomi di idro-2 3
geno, atomi di alogeno oppure radicali idrossilici, radicali alchilici ramificati o no contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, radicali alcossilici contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, oppure R^ ed R^ insieme rappresentano un anello aromatico condensato col fenile
R^ ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo arilico.
I prodotti di formula (I) possono essere preparati a partire dai corrispondenti alcooli di formula
CH OH
2
(II)
<R>4
(in cui R , R^ ed R^ hanno i significati sopra previsti).
Gli alcooli di formula (II) sono prodotti nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.
I prodotti di formula (I) in cui R^ ? un radicale alchilico, cicloalchilico, arilico, arilalchilico, o alchileterociclico, possono essere preparati per eterificazione degli alcooli di formula (II) tramite formazione di un prodotto intermedio alogenato.
I prodotti di formula (I) in cui R^ ? un radicale acilico o aroilico possono essere preparati invece per esterificazione degli alcooli di formula (II) con un adatto acido o con un suo derivato reattivo.
A loro volta gli alcooli di formula (II) in cui R rappresenta un 4
atomo di idrogeno, possono essere preparati per riduzione dei prodotti di formula
? r~COOR
T <1>
/V (III)
in cui R' ? un atomo di idrogeno o un radicale alchilico e R^ ed R hanno i significati sopra previsti.
3
Infine i prodotti di formula (III) possono essere ottenuti per condensazione di derivati di formula
C-C-COOR<1 >(IV)
0 I X I
in cui R ed R hanno i significati sopra previsti e R' ? un 2 3
radicale alchilico, con formammide in presenza di acido formico, operando a temperature comprese tra i 130? e i 160?C.
I prodotti di formula (I) nei quali R rappresenta un radicale acilico o aroilico possono essere preparati in accordo con le tecniche usuali facendo reagire l'alcool di formula (II) con un acido alifatico o aromatico in presenza di un adatto condensante oppure facendo reagire l'alcool di formula (II) con un adatto derivato reattivo dell'acido quale ad esempio un alogenuro o un'anidride.
Gli alcooli di formula (II) in cui R^ ? un radicale arilico vengono ottenuti invece a partire da 2,4-fenilimidazoli per formilazione con formaldeide o un suo precursore e in presenza di un adatto solvente quale per esempio un alcool alifatico; preferibilmente si opera alla temperatura di ebollizione del solvente.
L'eterificazione degli alcooli di formula (II) a dare i prodotti di formula (I) in cui R rappresenta un radicale alchilico, cicloalchilico, arilico, arilalchilico, alchileterociclico, si pu? effettuare trattando dapprima l'alcool con un opportuno agente alogenante quale ad esempio un acido alogenidrico, il cloruro o il bromuro di tionile, ecc.f a dare prodotti intermedi di formula
- ? ?,? X
2
H /?? ' (V)
in cui X ? un alogeno ed R^, R^ ed R^ hanno i significati sopra previsti.
Questa alogenazione viene condotta preferibilmente alla temperatura di ebollizione della miscela di reazione e in presenza di un eccesso di agente alogenante.
Gli alogenometilimidazoli cos? ottenuti possono essere trasformati negli eteri desiderati per reazione con adatti alcooli o alcolati. Ad esempio si possono utilizzare alcolati o fenati di sodio di formula R^ONa (in cui R^ ha i significati visti sopra), operando a temperature comprese tra 0? e 40?C, in presenza di un eccesso dell'alcool R^OH, oppure di un adatto solvente. Per ogni mole di alogeno-derivato di formula generale (V) si usano da 1 a 2 moli di prodotto di formula R^ONa o, alternativamente, i prodotti di formula generale (V) possono essere fatti reagire con un eccesso di alcool R^OH a ricadere.
Gli eteri di formula generale (I) possono anche essere preparati ponendo a reagire un alcool di formula (II) con un alcool di formula R^OH in presenza di un adatto agente condensante quale l'acido p-toluensolfonico.
La riduzione dei prodotti di formula generale (III) a dare gli alcooli di formula generale (II) pu? essere condotta con adatti agenti riducenti quali, ad esempio, litio alluminio idruro, sodio boroidruro, litio boroidruro, ecc. Preferibilmente si opera in presenza di solventi inerti come tetraidrofurano, benzene, toluene, diossano, ecc. e a temperature comprese tra 40?C e la temperatura di ebollizione del solvente.
Allo scopo di caratterizzare dal punto di vista farmacologico i prodotti oggetto del presente trovato, essi sono stati sottoposti a numerosi tests farmacologici, che hanno messo in evidenza la loro attivit? antipiretica, analgesica ed antiinfiammatoria.
In particolare, e a solo titolo esemplificativo, riportiamo i risultati ottenuti con il 4-etossimetil-5-(4-clorofenil)-imidazolo e con il 4-fenossimetil-5-(4-clorofenil)-imidazolo (qui di seguito per brevit? indicati rispettivamente con le sigle Z 1327 e Z 1356).
L'attivit? antipiretica ? stata evidenziata nei ratti mediante il test dell'inibizione della ipertermia da lievito di birra: le ED^o dello Z 1327 e dello Z 1356 sono rispettivamente 65 e 30 mg/kg per via orale e 30 e 25 mg/kg per via intraperitoneale.
L'attivit? analgesica ? stata evidenziata nei topi col test di inibizione dello stretching indotto da acido acetico; 1'ED dello Z 1327 ? 79 mg/kg per os, mentre l'ED dello Z 1356 ? 55 mg/kg
50
per os.
Infine, l'attivit? antiinfiammatoria ? stata evidenziata nei ratti mediante il test dell'edema da carragenina: l'ED dello Z 1327 ? 130 mg/kg per os e 30 mg/kg per i.p., mentre quella dello Z 1356 ? 100 mg/kg per os e 25 mg/kg per i.p.
Questi prodotti, inoltre, si sono dimostrati molto poco tossici nel topo; infatti la DL^ di entrambi i prodotti dopo somministrazione orale supera i 1000 mg/kg, mentre per via intraperitoneale ? di 400 mg/kg.
Sono inoltre oggetto del presente trovato i sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula generale (I), con acidi sia organici che inorganici.
Tra i sali di acidi organici e inorganici si possono ad esempio citare i cloridrati, i bromidrati, i solfati, i fosfati, i metansolfonati, gli arilsolfonati, i maleati, i fumarati, i citrati, i tartrati, i benzoati, ecc.
Il presente trovato comprende anche composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo i prodotti di formula (I) o i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Queste composizioni possono contenere il principio attivo unitamente ad eccipienti farmaceutici, organici o inorganici, solidi o liquidi e possono essere adatte alla somministrazione topica orale, parenterale o rettale.
Le forme farmaceutiche finite possono essere solide, quali ad esempio compresse, confetti, capsule, polveri, granulari, supposte, candelette, o liquide quali ad esempio soluzioni, sospensioni, emulsioni, o semi-solide, quali creme, pomate, unguenti.
Esse possono essere anche preparate in modo tale che la cessione del farmaco dopo la somministrazione sia protratta nel tempo.
Oltre agli eccipienti esse possono contenere agenti conservanti, stabilizzanti, umettanti, emulsionanti, sali per regolare la pressione osmotica, tamponi, coloranti, aromatizzanti, ecc.
Esse possono essere preparate secondo metodi noti e possono inoltre contenere altri principi terapeutici.
Tutti i prodotti descritti negli esempi che seguono sono stati caratterizzati mediante NMR.
Non ? sempre necessario isolare e purificare, come descritto negli esempi che seguono, i prodotti intermedi; la maggior parte di essi, infatti, pu? essere utilizzata allo stato grezzo nelle successive fasi del procedimento.
I seguenti esempi sono dati allo scopo di illustrare il presente trovato, ma non sono in alcun modo limitativi.
Esempio 1
4-carbetossi-5-fenil-imidazolo
Ad una soluzione di 2,3 g (0,049 moli) di acido formico e 7,5 mi di acqua in 39,8 mi (0,883 moli) di formammide, riscaldata ad una temperatura compresa tra 135?C e 140?C, vengono aggiunti 22,7 g (0,1 moli) di 2-cloro-3-oxo-3-fenil-propanoato di etile, gocciolando abbastanza rapidamente e con energica agitazione. Terminata l'aggiunta, la miscela viene riscaldata a rifluire per 2 ore e 1/2. Si raffredda a circa 0?C e si filtra; il precipitato viene lavato a fondo con acqua, fino a test negativo per lo ione cloro nel lavaggio acquoso, e poi seccato in stufa a 50?-60?C.
Si ottengono cos? 11,7 g (resa 54,1% d.t.) di prodotto grezzo. Dopo due cristallizzazioni da alcool etilico 96% si ottegono 8,4 g di prodotto puro (resa 38,8% d.t.), p.f. 226?-228?C.
Analogamente possono essere preparati i seguenti composti:
4-carbetossi-5-(4-metossifenil)-imidazolo, p.f. 203?-205?C
4-carbetossi-5-(3,4-dimetossifenil)-imidazolo, p.f. 181?-183?C 4-carbetossi-5-(4-metilfenil)-imidazolo
4-carbetossi-5-(4-clorofenil)-imidazolo
4-carbetossi-5-(2-naftil)-imidazolo
4-carbetossi-5-(3-clorofenil)-imidazolo
4-carbetossi-5-(1,l-difenil-4-il)-imidazolo
4-carbetossi-5-(2-clorofenil)-imidazolo
4-carbetossi-5-(2-metossifenil)-imidazolo
4-carbetossi-5-(3-metossifenil)-imidazolo, p.f. 146?-151?C
4-carbetossi-5-(4-metiltiofenil)-imidazolo, p.f. 192?-194?C; da questo prodotto, tramite le usuali tecniche di ossidazione, ? stato ottenuto il 4-carbetossi-5-(4-metilsulfonil-fenil)-imidazolo, p.f. 211 213?C.
Esempio 2
4-idrossimetil-5-fenil-imidazolo cloridrato
293,5 g (1,357 moli) di 4-carbetossi-5-fenil-imidazolo vengono aggiunti a porzioni successive ad una sospensione di 103 g (2,714 moli) di LiAlH in 4500 mi di tetraidrofurano, raffreddando con 4
bagno ad acqua. Si scalda a rifluire per 4 ore e 1/2. Si raffredda con acqua-ghiaccio e si decompone cautamente l'eccesso di idruro con 110 mi H 0, 110 mi NaOH acq. 15% e 330 mi H 0. Si filtra la
2 2
sospensione; il solido cos? isolato viene estratto 2-3 volte con metanolo a caldo e centrifugato ogni volta. Gli estratti metanolici vengono riuniti al precedente filtrato tetraidrofuranico ed evaporati. Il residuo viene ripreso con acqua e acido acetico a bagno maria, ad un pH di circa 4, fino ad aver una soluzione praticamente completa, la quale viene decolorata con carbone attivo, filtrata e basificata con soluzione acquosa concentrata di NH OH.
Dopo raffreddamento si filtra e il precipitato viene lavato abbondantemente con acqua. Dopo essiccamento si ottengono 213 g (resa 90,2% d.t.) di 4-idrossimetil-5-fenil-imidazolo (p.f.
174?-175?C; decomposizione). Tale prodotto pu? essere trasformato, tramite tecniche usuali, nel corrispondente cloridrato (p.f.
190?-192?C - cristallizzato da alcool etilico).
Analogamente possono essere preparati i seguenti prodotti:
4-idrossimetil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato, p.f. 165?--168?C (decomposizione)
4-idrossimetil-5-(3,4-dimetossifenil)-imidazolo cloridrato, p.f.
197?C (decomposizione)
4-idrossimetil-5-(4-metilfenil)-imidazolo cloridrato
4-idrossimetil-5-(2-naftil)-imidazolo cloridrato
4-idrossimetil-5-(3-clorofenil)-irnidazolo cloridrato
4-idrossimetil-5-(1,l-difenil-4-il)-imidazolo cloridrato
4-idrossimetil-5-(2-clorofenil)-imidazolo cloridrato
4-idrossimetil-5-(2-metossifenil)-imidazolo cloridrato
4-idrossimetil-5-(3-metossifenil)-imidazolo cloridrato, p.f. 130?--134?C
4-idrossifenil-5-(4-metiltiofenil)-imidazolo cloridrato; da questo prodotto, mediante le usuali tecniche di ossidazione ? stato ottenuto il 4-idrossimetil-5-(4-metilsulfonilfenil)-imidazolo. Esempio 3
2,5-difenil-4-idrossimetil-imidazolo cloridrato
5 g (0,0227 moli) di 2,4-difenil-imidazolo, 0,85 g (0,0283 moli) di paraformaldeide e 0,1 g di idrossido di potassio finemente macinato vengono sciolti a caldo in 29 mi di metanolo e tenuti a ricadere per 90 ore. La soluzione viene poi decolorata con carbone attivo, filtrata ed evaporata. Il residuo viene ripreso e agitato con acqua e cloroformio; il solido insolubile in entrambe le fasi viene filtrato, lavato con acqua e cloroformio ed essiccato. Si ottengono cos? 2,8 g (resa 49,3% d.t.) di prodotto grezzo, da cui per cristallizzazione da alcool metilico si hanno 1,1 g di 2,5-difenil-4-idrossimetil-imidazolo, p.f. 206?-207?C (decomposizione).
Da questi, con tecniche usuali, si ottiene il cloridrato che fonde per decomposizione a 220?C circa.
Esempio 4
4-etossimetil-5-fenil-imidazolo cloridrato
30 g (0,172 moli) di 4-idrossimetil-5-fenil-imidazolo vengono sciolti in 79 mi di acido bromidrico 47% acq. e la soluzione viene scaldata a ricadere, con energica agitazione, per 5 ore. La sospensione viene raffreddata sotto agitazione per un'ora in acqua-ghiaccio e filtrata.
Il precipitato viene lavato con acetone, con etere etilico e quindi essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente. Si ottengono cos? 48 g (resa 87,6% d.t.) di 4-bromometil-5-fenil-imidazolo bromidrato.
Una soluzione di 15 g (0,047 moli) di tale prodotto in 500 mi di etanolo anidro viene raffreddata a circa 0?C e ad essa viene aggiunta, gocciolando e sotto agitazione, una soluzione di etilato sodico ottenuta da 1,1 g (0,0472 moli) di sodio in 50 mi di etanolo anidro.
Si scalda a ricadere per 1 ora e 1/2. Si evapora e il residuo viene sciolto in acqua contenente poco acido cloridrico.
La soluzione viene decolorata con carbone e basificata con soluzione acq. concentrata di NH OH.
4
Si estrae dapprima ripetutamente con etere etilico, poi una volta con etile acetato ed infine con cloroformio.
Le fasi organiche vengono riunite e quindi diluite con etere etilico. La soluzione eterea viene decolorata ed evaporata. Il residuo viene scaldato all'ebollizione con 100 mi di pentano. Il solido viene filtrato ed essiccato sotto vuoto a 50?C: si ottengono 6 g (resa 62,9% d.t.) di prodotto che viene sciolto in 25 mi di alcool etilico anidro ed acidificato nettamente con soluzione satura di acido cloridrico in etanolo. Dopo prolungato raffreddamento a circa 0?C il precipitato viene filtrato, lavato con acetone ed essiccato sotto vuoto a 60?C. Si ottengono cos? 4,2 g (resa 37,3% d.t.) di 4-etossimetil-5-fenil-imidazolo cloridrato. Esempio 5
4-etossimetil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato
A 30 mi di tionile cloruro, sotto agitazione, si aggiungono 12,25 g (0,05 moli) di 4-idrossimetil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato. La sospensione viene portata all'ebollizione e tenuta sotto agitazione per altre due ore. Si raffredda fino a circa 0?C per circa 30', poi si filtra e si lava sul filtro con etere etilico. Dopo essiccamento sotto vuoto si ottengono 12,7 g (resa 96,6% d.t.) di 4-clorometil-5-{4-clorofenil)-im?dazolo cloridrato. Una soluzione di 65 g (0,247 moli) di questo prodotto in 780 mi di etanolo anidro viene posta a ricadere sotto agitazione per 24 ore. Si evapora a secchezza e i 66,3 g di residuo vengono cristallizzati da isopropanolo ottenendosi 58,9 g di prodotto puro, p.f. 175?-177?C (decomposizione), resa 87,4% d.t.
Procedendo in modo analogo a quello descritto negli esempi 4 o 5 possono essere preparati i seguenti composti:
4-etossimetil-5-(3-metossifenil)-imidazolo cloridrato, p.f. 148?-?149?C
4-etossimetil-5-(3,4-dimetossifenil)-imidazolo cloridrato, p.f.
180?-182?C
4-etossimetil-5-(4-metossifenil)-imidazolo cloridrato
4-etossimetil-5-(4-metilfenil)-imidazolo cloridrato
4-etossimetil-5-(2-naftil)-imidazolo cloridrato
4-etossimetil-5-(3-clorofenil)-imidazolo cloridrato
4-etossimetil-5-(1,l-difenil-4-il)-imidazolo cloridrato
4-etossimetil-5-(2-clorofenil)-imidazolo cloridrato
4-etossimetil-5-(2-metossifenil)-imidazolo cloridrato
4-etossimetil-5-(4-metiltiofenil)-imidazolo cloridrato
4-etossimetil-5-(4-metilsulfonilfenil)-imidazolo cloridrato
4-etossimetil-2,5-(difenil)-imidazolo cloridrato, p.f. 168?-170?C (decomposizione)
4~metossimetil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato, p.f. 181?-183?C (decomposizione)
4-p.butossimetil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato, p.f. 158?--160?C
4-benzilossimetil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato, p.f.
150?-161?C.
Esempio 6
Bis-? 5-fenil-imidazol-4-il)-meti_l/-etere dicloridrato<?>
26 g (0,1468 moli) di acido p.toluensolfonico monoidrato in 1500 mi di toluene vengono anidrificati mediante distillazione.
Alla soluzione cos? ottenuta, dopo raffreddamento, si aggiungono in una sola volta 20,1 g (0,1144 moli) di 4-idrossimetil-5-fenil--imidazolo, 700 mi di toluene, e si riporta nuovamente all'ebollizione. Si distilla, sotto agitazione, per ancora 4 ore, mantenendo costante il volume di reazione mediante graduale aggiunta di toluene, poi si prosegue la distillazione per ulteriori 1 e 1/2 ore senza aggiungere altro toluene.
Dalla miscela di reazione si separa un prodotto solido; la sospensione viene diluita con etere e dibattuta con soluzione acquosa diluita di idrossido di sodio, sufficiente a neutralizzare l'acido p.toluensolfonico. La fase acquosa viene eliminata; decantata la fase organica, il solido viene sciolto in acido cloridrico acq. al 10%; la fase organica viene estratta 1-2 volte con HC1 acq. al 10%. Gli estratti cloridrici vengono riuniti, decolorati con carbone attivo e basificati con soluzione acquosa diluita di NH^OH. Il precipitato che cos? si forma viene filtrato e lavato ripetutamente con acqua. Dopo essiccamento all'aria, il prodotto viene sciolto in 700 mi MeOH, decolorato con carbone attivo e filtrato. Per evaporazione della soluzione metanolica si ottiene un residuo solido di 16,7 g (resa 88,4% d.t.). Questo viene sospeso in 50 mi di EtOH anidro, salificato con sufficiente soluzione satura di HC1 in EtOH (10-11 mi), e cristallizzato da alcool etilico.
Si ottengono 12,3 g di dicloridrato di bis-/(5-fenil-imidazol-4--il)-metil/-etere, che viene poi ulteriormente cristallizzato da alcool etilico 96% fino a dare il prodotto puro a p.f. costante 215?-220?C (decomposizione).
Esempio 7
4-fenossimetil-5-{4-clorofenil)-imidazolo cloridrato
Ad una soluzione di etilato sodico in etanolo, ottenuta da 3,7 g (0,16 moli) di sodio in 300 mi di etanolo, si aggiunge una soluzione di 15,2 g (0,16 moli) di fenolo in 50 mi di etanolo. Si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore e 1/2. La soluzione viene poi raffreddata a -18?C/-15?C. Ad essa si aggiunge per gocciolamento, sotto agitazione, una soluzione di 21,1 g (0,08 moli) di 4-clorometil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato in 500 mi di etanolo, mantenendo la temperatura intorno a -10?C. Si lascia a riposo a temperatura ambiente per una notte. La sospensione viene filtrata ed il filtrato ? evaporato a pressione ridotta.
Il residuo viene sbattuto con etere e con una quantit? di acido cloridrico all'1% sufficiente ad ottenere una soluzione completa. Si separa la fase acquosa da quella eterea e la si lava ancora con etere. La fase acquosa ? quindi basificata con una soluzione concentrata di NH OH.
4
Dopo raffreddamento, la sospensione viene estratta ripetutamente con etere etilico. Gli estratti eterei riuniti vengono lavati con acqua, essiccati su MgSO^, decolorati con carbone attivo, filtrati ed evaporati.
Il residuo viene cristallizzato da 100 mi di miscela isopropanolo--esano (24:10 v/v). Dopo raffreddamento a circa 0?C si ottengono 13,2 g (resa 57,9% d.t.) di base che viene convertita in cloridrato per evaporazione a residuo della sua soluzione alcoolica nettamente acidificata con soluzione di HC1 in etanolo. Dopo due cristallizzazioni da acqua si ottengono 10,4 g (resa 40,5% d.t.) di 4-fenossimetil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato, p.f. 167??168?C.
Analogamente possono essere preparati:
4-{4-clorofenossi)-metil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato, p.f. 188??190?C
4-(2?metilfenossi)-metil-5-(4?clorofenil)?imidazolo cloridrato, p.f. 166?-168?C
4-(2,3-dimetilfenossi)-metil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato, p.f. 182?-184?C
4-(4-acetilaminofenossi)-metil-5-(4-clorofenil)-imidazolo cloridrato, p. f. 176?-178?C
RIVENDICAZIONI
1) Nuovi prodotti di formula generale:
_ l"CH OR
2 1
N
/ y (I)
in cui R ? un radicale alchilico ramificato o no contenente da 1
1 a 10 atomi di carbonio, cicloalchilico contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, arilico, arilalchilico, alchileterociclico eventualmente sostituito, oppure ? un residuo acilico o aroilico.
<R>2 <R>3* <u>S<ua>?^ ? diversi tra loro, sono atomi di idrogeno, atomi di alogeno oppure radicali idrossilici, radicali alchilici ramificati o no contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, radicali alcossilici contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, oppure R^ ed R^ insieme rappresentano un anello aromatico condensato col fenile. R ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo arilico;
4
e loro sali farmaceuticamente accettabili con acidi organici ed inorganici.
2) Procedimento per preparare prodotti di formula generale: R
-CH OR
2 1
(I)
in cui R ? un radicale alchilico ramificato o no contenente da 1
1 a 10 atomi di carbonio, cicloalchilico contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, arilico, arilalchilico, alchileterociclico eventualmente sostituito, oppure ? un residuo acilico o aroilico.
R ed R , uguali o diversi tra loro, sono atomi di 2 3
idrogeno, atomi di alogeno oppure radicali idrossilici, radicali alchilici ramificati o no contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, radicali alcossilici contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, oppure R ed R insieme 2 3 rappresentano un anello aromatico condensato col fenile. R^ ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo arilico; e i loro sali farmaceuticamente accettabili,
secondo il quale un prodotto di formula
?2>T- -CH OH
2
/Y R <K >(II)
dove R^, R^ ed R^ hanno i significati visti pi? sopra, o un suo derivato reattivo viene fatto reagire con un alcool, un fenolo, un acido alifatico, un acido aromatico o un loro derivato reattivo e, il prodotto cos? ottenuto viene trattato con un acido organico o inorganico farmaceuticamente accettabile.
3) Prodotti di formula generale
-CH OH
2
/?<? >(II)
<? >R.
in cui R^ ed R^, uguali o diversi tra loro, sono atomi di idrogeno, atomi di alogeno oppure radicali idrossilici, radicali alchilici ramificati o no contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, radicali alcossilici contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, oppure R^ ed R^ insieme rappresentano un anello aromatico condensato col fenile, R ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo arilico.
4
4) Composizioni farmaceutiche contenenti un prodotto di formula generale
= -,? CH OR
TT 2 1
/ ?
(I)
in cui R ? un radicale alchilico ramificato o no contenente da 1
1 a 10 atomi di carbonio, cicloalchilico contenente da 3 a 6 atomi di carbonio, arilico, arilalchilico, alchil
Claims (1)
- eterociclico eventualmente sostituito, oppure ? un residuo acilico o aroilico.R ed R , uguali o diversi tra loro, sono atomi di 2 3idrogeno, atomi di alogeno oppure radicali idrossilici, radicali alchilici ramificati o no contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, radicali alcossilici contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, oppure R ed R insieme 2 3 rappresentano un anello aromatico condensato col fenile. R ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo arilico;4o uno dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, insieme a uno o pi? eccipienti farmaceuticamente compatibili.
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